CN108250143A - 一类苄基异喹啉化合物、制备方法和用途 - Google Patents
一类苄基异喹啉化合物、制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一类苄基异喹啉化合物、制备方法和用途。
背景技术
神经肌肉接头阻滞剂又称为肌松药物，是外科手术时的必须药物。这类药物使手术期间病人的骨骼肌松弛，便于进行气管插管，肌层切开等手术操作。在肌肉松弛度不佳的情况下上述操作是难以进行的。神经肌肉接头阻滞剂的使用历史悠久，从第一个临床使用的筒箭毒开始，各种结构各异的化合物在临床被使用和淘汰。目前，按照药物的结构类型分类，临床使用的肌松药物主要有三类：琥珀胆碱，氨基甾体类和苄基异喹啉类。若按照作用机制分类，琥珀胆碱属于去极化型肌松药物，而氨基甾体类和苄基异喹啉类属于非去极化型。由于广泛地激动全身的乙酰胆碱受体，琥珀胆碱的副作用明显，包括高钾血症，恶性高热、心率失常等。与之相反的是，非去极化肌松药物通过拮抗乙酰胆碱受体而发挥肌松作用，从而避免引起琥珀胆碱那样的副作用，成为临床使用的主流肌松药物。
尽管非去极化肌松药物具有很多优势，但在超短效方面仍不如琥珀胆碱，这也是琥珀胆碱仍保留在临床的主要原因。目前临床上单次给药能够实现超短效肌松作用的药物只有琥珀胆碱(小于10分钟)，而作用时间最短的非去极化肌松药物米库氯铵的作用也只能达到短效标准(约15分钟)，其余非去极化肌松药物的作用时间更可长达20～60分钟。
由于不具备超短效作用特点，非去极化肌松药物的肌松残留作用明显。肌松残留是导致患者术后死亡或持续昏迷最重要的危险因素。大约40％的术后监护病房病人被认为有肌松残留(Murphy GS,Anesth Analg.2008；107(1):130–137)。肌松残留的危害主要表现在残留的肌松药物引起的呼吸肌抑制，咽喉食管功能瘫痪导致误吸等，在监护不力的情况下诱发严重的呼吸事件(Berg H，Acta Anaesthesiol Scand.1997；41(9):1095–1103；Sundman E，Anesthesiology.2000；92(4):977–984)。目前对肌松残留的应对措施是使用胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明，通过增加内源性乙酰胆碱的浓度来对抗残留的肌松药物，但这种措施仅适合在肌力恢复至一定程度后方可使用(Tajaate N，Eur JAnaesthesiol.2017)；此外，高剂量的新斯的明还会增加术后呼吸系统疾病的发生(SasakiN，Anesthesiology.2014；121(5):959-68)。对于程度较深的肌松残留，除了耗费较多的医疗资源加强监护，等待肌松药物在病人体内缓慢代谢外，临床对肌松残留这一问题仍没有更好的解决方式。针对上述情况，国际上出现了一些肌肉松弛逆转技术。如针对氨基甾体类化合物的特殊结构，开发了特异性的拮抗剂sugammadex，这类环糊精分子可以在血液中包裹如罗库溴铵等氨基甾体类肌松药物分子，形成的复合物可经肾排除，实现快速清除体内的氨基甾体类肌松药(Stefan Josef Schaller&Heidrun Lewald，Expert Opinion onDrug Metabolism &Toxicology，2016，12(9),1097–1108)。又如有一类葫芦脲化合物Calabdions，可以清除氨基甾体类和苄基异喹啉类的肌松药物，实现肌松效果的逆转，但对于氨基甾体类肌松药物的逆转效果更明显(Friederike Haerter，Anesthesiology 2015；123:1337-49)。还有一种肌松逆转技术，是在苄基异喹啉类肌松药物分子中引入一个对巯基氨基酸敏感的结构片段，而具有该片段的肌松药物与半胱氨酸反应后生成的分子没有肌松活性，因此可以在需要时外给较大剂量(一般是肌松药物剂量的100～200倍)的半胱氨酸，在2～5分钟内对肌松作用予以解除(Paul M.Heerdt.Curr Opin Anaesthesiol.2015；28(4):403-10)。
可见，目前的肌松药物逆转技术都需要外给大量与治疗作用无关的分子来解除肌松作用，这些较大剂量的解救剂有的已经被报道对机体具有一定副作用，如严重过敏(LMenéndez‐Ozcoidi，Anaesthesia,2011,66(3):217-9)。因此，如果能够获得一种在机体内生物消除半衰期本身就很短的非去极化肌松药物，具备与琥珀胆碱相似或更优的超短效特点，就能够实现停药后机体对药物的快速清除，从而不需要再外给任何解救剂来逆转肌松作用，这样的肌松药物无疑会更安全，并显著减轻肌松残留，极大地增加药物的安全性，降低监护成本，减轻病人经济负担。
发明内容
鉴于上述情况，本发明公开一种肌松作用超短效的苄基异喹啉类化合物，以及它们的制备方法和用途。这类化合物单次静脉注射后可以产生快速的肌肉松弛效应，并在很短时间后，不依赖任何解救剂实现肌松作用消退。在动物实验中具有比目前临床上的超短效肌松药琥珀胆碱作用时间更短效的特点，尤其是增大给药量后，使用本申请所述化合物的动物，其肌松作用可快速消退。
本发所述的肌松超短效苄基异喹啉类化合物，结构如式(I)所示，
其中Ar1,Ar2,Ar3,Ar4为无取代或有取代的芳基，所述的取代可以是单取代也可以是多取代,所述的取代基可为硝基，氰基，烷氧基，卤原子，烷氧羰基，烃基，三氟甲基，苯基或取代苯基，多取代时相邻的两个取代基团可以连接，与芳基形成并环结构；R为H或C1～5的烷基；R1,R2，R3，R4可以独自为H或C1～5的烷基，或R1与R2共同组成C2～5的撑基，或R3与R4共同组成C2～5的撑基；B1为C1～9的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基，B1的骨架中可以含有O等杂原子；B2为C1～8的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基，B2的骨架中可以含有O等杂原子；X为O或CH2或NR5，其中R5为H或C1～5的烷基；Y为O或CH2或C(O)O；S为药学上可接受的阴离子，如溴离子，磺酸根等。
上述化合物根据X与Y的不同，又可初步分为四个亚类：
第一亚类：式(Ⅰ)中Y＝C(O)O，X＝O。其余结构特征为：Ar1,Ar2,Ar3,Ar4为无取代或有取代的芳基，所述的取代可以是单取代也可以是多取代,所述的取代基可为硝基，氰基，甲氧基，卤原子，烷氧羰基，甲基，三氟甲基，苯基，相邻的两个甲氧基形成可以连接，与芳基形成并苯并五元二氧杂环结构；R1,R2，R3，R4独立为H或甲基或乙基，或R1与R2形成乙撑基，R3与R4形成乙撑基；B1为C1～5的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基，B1的骨架中可以含有O等杂原子；B2为C2～6的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基，B2的骨架中可以含有O等杂原子；S为药学上可接受的阴离子，如溴离子，氯离子，苯磺酸根离子等。代表化合物有：
第二亚类：(Ⅰ)中Y＝CH2；X＝O。代表的化合物有：
第三亚类：(Ⅰ)中X＝CH2；Y＝C(O)O。代表化合物有：
第四亚类：(Ⅰ)中X＝NR5，其中R5＝H或CH3；Y＝C(O)O。代表化合物有：
上述各亚类化合物的制备方法不同，但所有具体化合物均是由片段a和片段b经一定链接片段(linker)偶联而得到式(I)结构的化合物：
其中，第一亚类化合物的制备方法的特征是：先将芳香乙胺与芳香乙酸缩合成酰胺a1，然后在三氯氧磷作用下得到a2，经还原后得到a3，a3取代溴代羧酸甲酯的溴原子后得到a4，a4经氮烷基化后得到a5，a5经水解后得到羧酸钠盐衍生物a6:
随后，将芳香乙胺与芳香乙酸缩合得到酰胺b1，然后在三氯氧磷作用下得到b2，经还原后得到b3，b3与溴代醇发生取代反应得到b4，b4经氮烷基化后得到b5:
最后，将b5与氯甲酸氯烷基酯缩合得到b6，b6再与a6发生取代反应得到式(I)化合物:
第二亚类化合物的制备方法特征是：a3与溴代醇反应得到a7，经N烷基化得到a8，a8与三光气反应得到a9，a9与b5在碱性条件下缩合得到式(I)化合物：
第三亚类化合物的制备方法的特征是：a6酸化后制备成酰氯a10，a10在路易斯酸作用下与醛反应，生成羧酸氯甲酯衍生物a11
然后b3取代溴代羧酸甲酯得到b7，经N甲基化得到b8，水解后得到
羧酸钠盐衍生物b9，b9与a11发生取代反应得到式(I)化合物。
第四亚类化合物的备方法的特征是：b3与N-Boc保护溴代胺反应得到b10，b10氮烷基化后得到b11，b11在氯化氢作用下脱Boc保护得到b12，b12与氯甲酸氯烷基酯在碱性条件下缩合得到b13，b13与a6发生取代反应得到式(I)化合物：
本发明所述的化合物由于可能具有不对称因素，因此可具立体异体。这些异构体大多数可经过拆分试剂对异构体混合物进行拆分，得到各立体异构体的纯品，所使用的的拆分方法的特征是使用手性拆分试剂，如手性酒石酸或其衍生物，与式(I)化合物成盐，在不同重结晶条件下不同立体异构体与拆分试剂形成的盐会分别析出，经过滤分离得到立体异构体的纯品。也可以使用具有手性的原料构建a片段和b片段的立体异构体，最后经偶联得到式(I)化合物的异构体纯品。
动物实验结果显示，上述式(I)结构的苄基异喹啉类化合物能够产生快速、可逆的肌肉松弛作用，与现有的临床短效肌松药物相比，本发明所述的化合物单次给药后肌松持续时间更短，在增加给药剂量后肌力恢复比等效剂量的琥珀胆碱更快。在体外分解实验中，本申请所述化合物在动物的肝匀浆和血浆中均能快速分解，这提示本发明所述的化合物可以依赖机体本身的酶系统迅速代谢，从而不需要外给任何解救剂来实现肌松作用迅速消退。因而，本发明上述式(I)结构的化合物在制备作为对动物或人产生肌肉松弛作用的手术用药中的应用方面，具有明显的优势和良好的前景。综上，上述式(I)结构的化合物，包括其消旋体、立体异构体、立体异构体混合物以及它们药学上可接受的盐，以及上述物质与药学上可接受的载体形成的药物组合物，可产生神经肌肉接头阻滞作用，在制备肌肉松弛药物领域中应用。
以下实施例所提供的内容，是对本发明的内容作进一步的详细说明，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域公知技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
将劳丹素(CAS:1699-51-0)715mg与3-溴丙酸甲酯334mg于30mL乙腈中，55℃搅拌24小时，减压蒸干乙腈，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得N-甲基-N-丙酸甲酯劳丹素季铵盐590mg，加入2N氢氧化钠水溶液20mL，室温水解2小时，用氢溴酸水溶液调Ph值至9，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得溴化N-甲基-N-丙酸基劳丹素季铵盐钠盐280mg，即片段a。
将劳丹素(CAS:1699-51-0)715mg与5-溴戊醇334mg于30mL乙腈中，55℃搅拌24小时，减压蒸干乙腈，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得溴化N-甲基-N-羟戊基劳丹素季铵盐410mg，加入20mL二氯甲烷，101mg氯甲酸氯甲酯以及125mg吡啶，室温搅拌5小时，经柱层析得溴化N-甲基-N-氯甲基碳酸戊基劳丹素季铵盐232mg，即片段b。
将232mg片段b与200mg片段a溶于20mL DMF中，室温反应36小时，减压蒸干DMF，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得式(I)结构目标化合物118mg。
HNMR(d-DMSO)：1.23～1.29(2H,m),1.59～1.72(4H,m),2.67(2H,t,J＝8Hz),2.91～3.65(46H,m),4.21(2H,t,J＝8Hz),4.89～4.95(2H,m),5.77(2H,s),6.08～6.81(10H,m).
实施例2
按照实施例1所述的方法，使用(S)-劳丹素(CAS:2688-77-9)作为起始原料，可得到式(I)结构化合物的S,S型异构体。
HNMR(d-DMSO)：1.21～1.27(2H,m),1.56～1.73(4H,m),2.72(2H,t,J＝8Hz),2.88～3.68(46H,m),4.19(2H,t,J＝8Hz),4.91～4.97(2H,m),5.87(2H,s),6.05～6.89(10H,m).
实施例3
部分实施例所述的化合物，进行兔血浆体外分解实验。将含有200μg药物的DMSO溶液(10μL)加入到4mL兔血浆中，使血浆药物浓度为50μg/mL，混匀后立即于37℃孵育，并在2min，5min，10min，20min分别取200μL含药血浆，加入600μL甲醇，离心后取上层清液测定，以HPLC测定药物含量，具体测定条件为：4.6X50mm，5μm C18柱，0.04％三氟醋酸水溶液为A流动相，0.02％三氟醋酸乙腈溶液为B流动相，流速1.5mL/min，柱温45℃，梯度洗脱(B：10％/2.5min→80％/1.5min→10％/2min)，二极管阵列检测器。测定得到的药物浓度，与进样时的初始药物浓度进行比对，计算出药物在各时间点的剩余百分比。结果显示，实施例中的化合物在血浆中，大多可在5分钟内完全分解(表1)。上述实验血浆替换为20％兔肝匀浆后，分解更快，具体分解情况见表2。
表1 药物在兔血浆中的分解
-:检测不到原型药物。
表2 药物在兔肝匀浆中的分解
-:检测不到原型药物。
实施例4
体重2～3kg的成年雄性新西兰大白兔，使用丙泊酚按5mg/kg经静脉进行麻醉诱导，实施气管插管，呼吸机通气，并用丙泊酚以0.6mg/kg/min静脉输注维持麻醉。随后，按体重经静脉给予各药物在兔体内的3倍ED95剂量(使肌张力降低95％的最小剂量)，随后记录肌张力完全恢复所需时间并使用TOF肌松监测仪检测肌力。将部分实施例所述化合物，以琥珀胆碱为对照进行上述实验，结果见表3。
表3 3倍ED95药物引起的肌松时间(N＝6)
＊：T1～T4一直存在
实验结果显示，在等效剂量下，实施例中化合物具有比琥珀胆碱还短的肌松持续时间，这种用药后肌力的快速恢复不需要任何逆转试剂来实现，依靠机体本身的代谢系统即可实现肌松作用的快速消退。此外，实施例中的化合物在TOF检测下均可实现T1～T4全部消失的情况，提示本申请所述化合物均为非去极化肌松药物，而琥珀胆碱在有效剂量下，在整个测试过程中T1～T4一直存在，显示出去极化肌松药物的特点。因此，本申请所述的化合物，不依赖任何逆转试剂，具备非去极化肌松药物和超短效的特点。
Claims (12)
1.苄基异喹啉类衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：
式中，Ar1,Ar2,Ar3,Ar4为无取代或有取代的芳基，所述的取代可以是单取代也可以是多取代,所述的取代基可为硝基，氰基，烷氧基，卤原子，烷氧羰基，烃基，三氟甲基，苯基或取代苯基，多取代时相邻的两个取代基团可以连接，与芳基形成并环结构；R为H或C1～5的烷基；R1，R2，R3，R4可以独自为H、C1～5的烷基，此外，R1与R2可共同组成C2～5的撑基，R3与R4可共同组成C2～5的撑基；B1为C1～9的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基，B1的骨架中可以含有O等杂原子；B2为C1～8的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基，B2的骨架中可以含有O等杂原子；X为O或CH2或NR5，其中R5为H或C1～5的烷基；Y为O或CH2或C(O)O；S为药学上可接受的阴离子，如溴离子，磺酸根离子等。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是式(Ⅰ)中Y＝C(O)O，X＝O，R＝H或CH3；Ar1,Ar2,Ar3,Ar4为无取代或有取代的芳基，所述的取代可以是单取代也可以是多取代,所述的取代基可为硝基，氰基，甲氧基，卤原子，烷氧羰基，甲基，三氟甲基，苯基，相邻的两个甲氧基形成可以连接，与芳基形成并苯并五元二氧杂环结构；R1，R2，R3，R4独立为H或甲基或乙基，或R1与R2形成乙撑基，R3与R4形成乙撑基；B1为C1～5的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基，B1的骨架中可以含有O等杂原子；B2为C2～6的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基，B2的骨架中可以含有O等杂原子；S为药学上可接受的阴离子，如溴离子，氯离子，苯磺酸根离子等。代表化合物有：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征是(Ⅰ)中Y＝CH2，X＝O，R＝H；Ar1,Ar2,Ar3,Ar4为无取代或有取代的芳基，所述的取代可以是单取代也可以是多取代,所述的取代基可为硝基，氰基，甲氧基，卤原子，烷氧羰基，甲基，三氟甲基，苯基，相邻的两个甲氧基形成可以连接，与芳基形成并苯并五元二氧杂环结构；R1，R2，R3，R4独立为H或甲基或乙基；B1为C1～5的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基；B2为C2～6的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基；S为药学上可接受的阴离子，如溴离子，氯离子，苯磺酸根离子等。代表化合物有代表的化合物有：
4.如权利要求1所述的化合物，其特征是(Ⅰ)中X＝CH2，Y＝C(O)O，R＝H；Ar1,Ar2,Ar3,Ar4为有取代的芳基，所述的取代可以是单取代也可以是多取代,所述的取代基可为硝基，氰基，甲氧基，卤原子，烷氧羰基，甲基，三氟甲基，苯基；R1，R2，R3，R4独立为H或甲基或乙基；B1为C1～5的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基；B2为C2～6的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基；S为药学上可接受的阴离子，如溴离子，氯离子，苯磺酸根离子等。代表化合物有代表化合物有：
5.如权利要求1所述的化合物，其特征是(Ⅰ)中X＝NR5，R5＝H或CH3，Y＝C(O)O；Ar1,Ar2,Ar3,Ar4为有取代的芳基，所述的取代可以是单取代也可以是多取代,所述的取代基可为硝基，氰基，甲氧基，卤原子，烷氧羰基，甲基，三氟甲基，苯基；R1，R2，R3，R4独立为H或甲基或乙基；B1为C1～5的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基；B2为C2～6的取代或无取代，饱和或不饱和的亚烃基；S为药学上可接受的阴离子，如溴离子，氯离子，苯磺酸根离子等。代表化合物有代表化合物有：
6.如权利要求2所述的化合物，其制备方法的特征是先将芳香乙胺与芳香乙酸缩合成酰胺a1，然后在三氯氧磷作用下得到a2，经还原后得到a3，a3取代溴代羧酸甲酯的溴原子后得到a4，a4经氮烷基化后得到a5，a5经水解后得到羧酸钠盐衍生物a6:
另外，将芳香乙胺与芳香乙酸缩合得到酰胺b1，然后在三氯氧磷作用下得到b2，经还原后得到b3，b3与溴代醇发生取代反应得到b4，b4经氮烷基化后得到b5:
将b5与氯甲酸氯烷基酯缩合得到b6，b6与a6发生取代反应得到式(I)化合物:
7.如权利要求3所述的化合物，其制备方法的特征是a3与溴代醇反应得到a7，经N烷基化得到a8，a8与三光气反应得到a9，a9与b5在碱性条件下缩合得到式(I)化合物：
8.如权利要求4所述的化合物，其制备方法的特征是a6酸化后制备成酰氯a10，a10在路易斯酸作用下与醛反应，生成羧酸氯甲酯衍生物a11
b3取代溴代羧酸甲酯得到b7，经N甲基化得到b8，水解后得到羧酸钠盐衍生物b9，b9与a11发生取代反应得到式(I)化合物。
9.如权利要求5所述的化合物，其制备方法的特征是b3与N-Boc保护溴代胺反应得到b10，b10氮烷基化后得到b11，b11在氯化氢作用下脱Boc保护得到b12，b12与氯甲酸氯烷基酯在碱性条件下缩合得到b13，b13与a6发生取代反应得到式(I)化合物：
10.如权利要求1～5中所述的化合物，可经过拆分试剂对其立体异构体混合物进行拆分，得到各立体异构体，所使用的的拆分方法的特征是使用拆分试剂，如手性酒石酸及其衍生物，与式(I)化合物成盐，在不同重结晶条件下不同立体异构体的盐会析出，经过滤分离得到立体异构体的纯品。
11.如权利要求1～5中所述的化合物，可以使用具有手性的原料构建如权利要求6～9中所述的立体异构体中间体，最后经偶联得到式(I)化合物的异构体纯品。
12.如权利要求1～5所述的化合物，包括其立体异构体、立体异构体混合物以及其药学上可接受的盐，以及它们与药学上可接受的载体形成的药物组合物，可产生神经肌肉接头阻滞作用，在制备肌肉松弛药物领域中应用。
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2018
- 2018-02-09 CN CN201810139029.6A patent/CN108250143A/zh not_active Withdrawn
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20180706 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |