CN106478502B - 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用。具体地，本发明涉及一种具有式(I)结构的1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用，其中式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。该系列化合物具有治疗、预防或缓解神经病或神经性疼痛方面的活性，可应用于原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关神经性疾病药物的开发，具有广阔的应用前景。

Description

1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物开发领域，具体涉及1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
神经性疼痛是一种由神经系统原发损害或功能障碍引起的慢性疼痛疾病，多种不同的损伤，如外伤、神经损伤或感染等疾病都可引起神经性疼痛。最常见的神经性疼痛类型包括糖尿病性神经痛(DNP)、带状疱疹后遗神经痛(PHN和艾滋病相关的神经性疼痛。与继发性(损伤性疼痛)相反，神经性疼痛可能在外伤发生后数天，甚至数月后发生，常常为慢性疼痛，其特征是痛觉过敏，感官对刺激过度敏感，异常性疼痛和自发性灼痛。目前神经性疼痛的治疗药物主要包括抗惊厥药，抗抑郁药，麻醉性镇痛药和局部麻醉药。标准治疗药物如辉瑞公司的抗惊厥药物Lyrica(普瑞巴林)。这些药物能够有效治疗伤害感受性疼痛，但是对神经性疼痛的治疗非常有限，而且伴随有严重的副作用，包括认知改变，镇静作用，恶心以及产生耐药性和依赖性。因此，需要提供一种能够有效治疗和预防神经性疼痛且副作用较小的药物。神经性疼的病理机制还不是很清楚，研究认为伤害性感受器和脊髓背角的敏感化交互作用可能就是神经性疼痛产生的基础。
肾素-血管紧张素系统(RAS)不仅存在于循环中，而且存在于许多组织器官如心血管、肾、脑中，并通过自分泌和旁分泌发挥作用。RAS通过血管紧张素II(AngII)与血管紧张素受体结合产生生物学效应。目前已明确的主要有血管紧张素II受体I型受体(AT1)，血管紧张素II受体II型受体(AT2)。AT1广泛分布于几乎所有的组织器官。AT2主要分布于胚胎组织、未成熟脑组织，成年正常组织较少分布，但是组织损伤后，其表达升高。在神经性疼痛的动物模型和病人研究发现，其体内AngII，AngII受体AT2表达升高，而且，AT2的经常跟疼痛信号分子(如substance P,TRPV1)共表达。研究发现，小鼠脑组织血管紧张素Ⅱ受体激活后可对抗吗啡的镇痛作用；延髓尾端腹外侧区血管紧张素Ⅱ受体激活后可引起痛觉过敏，给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可减轻这种痛觉过敏。EMA401，由澳大利亚生物医药公司Spinifex公司研究开发，是一种高选择性血管紧张素II受体2拮抗剂，最早公开于US5246943，目前处于临床II期实验，现有研究表明该药物具有较好镇痛作用，尤其对包括糖尿病性神经痛(DNP)、带状疱疹后遗神经痛(PHN)等神经性疼痛治疗效果显著。
发明内容
发明人在研究过程中发现了一类具有式(I)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用。该系列化合物具有治疗、预防或缓解神经病或神经性疼痛方面的活性，可应用于原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关神经性疾病药物的开发，具有广阔的应用前景。
本发明一方面提供了一种具有如下式(I)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure BDA0000792195620000021
其中：
R1、R2、R3各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11，
或者，R1与R2、R1与R3、R2与R3和直接相连的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述杂原子选自O、S、N，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、碱金属、碱土金属或铵，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
R5、R6、R9、R10各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
R7、R8各自独立的选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代，任选再进一步的被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰胺基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、C1-8烷基单取代氨基或C1-8烷基双取代氨基的取代基所取代；
R12选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、C1-8烷基酰基、C1-8烷基氨基或C1-8烷基酰胺基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰胺基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、C1-8烷基单取代氨基或C1-8烷基双取代氨基的取代基所取代；
R11、R13、R14选自自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、羟取代C1-8烷基、苯基或对甲基苯基；
r为0、1、2。
作为进一步优选的方案，所述式(I)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述立体异构体是指1-、3-、4-或2，-位包含立体构型，可分别为R-构型或S-构型，结构对应表示为
Figure BDA0000792195620000041
或
Figure BDA0000792195620000042
优选“3R-”或“3S-”立体异构体。
Figure BDA0000792195620000043
作为进一步优选的方案，所述式(I)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5、R6、R9、R10各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11；任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述式(I)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5、R6、R9、R10各自独立的选自氢、氘、氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、吡啶基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或二甲氨基羰基；
R4选自氢、氘、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、碱金属、碱土金属或铵；
R1、R2、R3、R7、R8、R11、R12、R13、R14、r如如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述式(I)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5、R6、R9、R10各自独立的选自氢、氘、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基或二甲氨基；
R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环己基、苯基、碱金属、碱土金属或铵；
R1、R2、R3、R7、R8、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下式(Ⅱ)化合物：
Figure BDA0000792195620000051
其中，R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环己基、苯基、碱金属、碱土金属或铵；
R15选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、卤取代C1-8烷基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11；
m选自0、1、2、3、4或5；
R2、R3、R7、R8、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述式(Ⅱ)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2与R3和直接相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
R4选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、钠、钾、钙或铵；
R15选自氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、吡啶基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或二甲氨基羰基；
R7、R8、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所定义；m如前述所定义。
作为更进一步优选的方案，所述式(Ⅱ)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2与R3和直接相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、吡啶基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或二甲氨基羰基的取代基所取代；
R4选自氢、钠、钾、钙或铵；
R15选自氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、吡啶基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或二甲氨基羰基；
R7、R8、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所定义；m如前述所定义。
作为最优选的方案，所述式(Ⅱ)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0000792195620000071
作为更进一步优选的方案，所述式(Ⅱ)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2、R3各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
R4选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、钠、钾、钙或铵；
R15选自氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、吡啶基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或二甲氨基羰基；
R7、R8、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所定义；m如前述所定义。
作为更进一步优选的方案，所述式(Ⅱ)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2、R3各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11；
R4选自氢、钠、钾、钙或铵；
R15选自氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、吡啶基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或二甲氨基羰基；
R7、R8、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所定义；m如前述所定义。
作为最优选的方案，所述式(Ⅱ)结构的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0000792195620000081
本发明另一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0000792195620000082
X选自羟基或卤素，优选羟基或氯；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物；所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC·HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI或其混合物。
本发明另一方面提供药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗、预防或缓解对象的神经病或神经性疼痛药物中的应用。
作为进一步优选的方案，所述的神经病为原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关神经性疾病。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“5-10元环烷基”指包括5至10个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000101
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000102
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000103
。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000111
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000112
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000113
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000114
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000121
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0000792195620000122
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、-C0-8-S(O)rR11、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-N(R13)-C(O)R12或-N(R13)-C(O)OR11的取代基所取代；
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代的C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“缩合剂”是指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称对应的中文名称如表1所示。
表1各种缩合剂的简称对应的中文名称
简称 中文名称
DIC N,N-二异丙基碳二亚胺
DCC N,N-二环己基碳二亚胺
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDC·HCl 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基
PyBroP 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HCTU 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
DEPBT 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉
CDI 羰基二咪唑
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键(如烯属)的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
在无特殊说明的情况下，实施例中的溶液是指水溶液。反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)或液质联用色谱(LC-MS)反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比可根据化合物的极性不同而进行调节。柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
中间体的制备
1、中间体1：乙基3-(2-(苄氧基)-3-甲氧苯基)-2-((二苯亚甲基)氨基)丙酸酯的制备
Figure BDA0000792195620000161
室温下，往2-(苄氧基)-1-(氯甲基)-3-甲氧基苯(6.8g,25.88mmol)的乙腈溶液(60mL)中，加入碘化钾(5.59g,33.65mmol)，碳酸铯(16.87g,51.76mmol),乙基2-((二苯亚甲基)氨基)乙酸酯(6.92g,25.88mmol),然后在氮气保护下，在50℃油浴中搅拌过夜。冷却后，减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水分层，乙酸乙酯相再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到乙基3-(2-(苄氧基)-3-甲氧苯基)-2-((二苯亚甲基)氨基)丙酸酯(8.9g,70％)。
MS m/z(ESI):494.6[M+H]+.
2、中间体2：乙基2-氨基-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧苯基)丙酸酯的制备
Figure BDA0000792195620000162
室温下，往乙基3-(2-(苄氧基)-3-甲氧苯基)-2-((二苯亚甲基)氨基)丙酸酯(8.9g,18.03mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)中，加入HCl(3M,30mL)，继续在该温度下搅拌2小时，然后减压除去有机溶剂。加入约100mL水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到乙基2-氨基-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧苯基)丙酸酯(5.2g,88％)。
MS m/z(ESI):330.5[M+H]+。
3、中间体3：乙基5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯的制备
Figure BDA0000792195620000163
往乙基2-氨基-3-(2-(苄氧基)-3-甲氧苯基)丙酸酯(5g,15.18mmol)，多聚甲醛(2.28g,75.90mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入三氟醋酸(25mL)，然后室温搅拌过夜。减压除去有机溶剂，加入约100mL水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤多次，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到乙基5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯(3.2g,62％)。
MS m/z(ESI):342.4[M+H]+。
实施例化合物的制备
实施例1：5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
Figure BDA0000792195620000171
第一步：1-苯基环己烷-1-羰基酰氯的制备
Figure BDA0000792195620000172
室温下，在1-苯基环己烷-1-羧酸(200mg,0.98mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草酰氯(248mg,1.96mmol)，DMF(0.2mL)，反应在室温下搅拌2小时，减压除去溶剂，得到粗品1-苯基环己烷-1-羰基酰氯(230mg)，直接用于下一步反应。
第二步：乙基5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯的制备
Figure BDA0000792195620000173
室温下，在1-苯基环己烷-1-羰基酰氯(100mg,0.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入乙基5-(苄氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯(183mg,0.538mmol)，三乙胺(137mg,1.35mmol)。反应在室温下搅拌两个小时。加入约10mL水，用二氯甲烷萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝1:1),得到标题化合物乙基5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯(95mg,40％)。
MS m/z(ESI):528.6[M+H]+。
第三步：5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
Figure BDA0000792195620000174
在乙基5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯(70mg,0.133mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中分别加入甲醇(2mL)，水(3mL)，接着加入氢氧化锂(55.2mg,1.33mmol)，室温下反应2个小时，减压除去有机溶剂，加入约100mL水，用少量乙酸乙酯洗涤水相，收集水相用稀盐酸调pH值到2，用乙酸乙酯萃取水相，收集乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到标题化合物5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(51mg,77％)。MSm/z(ESI):500.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.17(m,11H),6.63-6.43(m,1H),5.94(d,J＝6.3Hz,1H),4.94(dd,J＝33.7,10.4Hz,2H),4.63(s,1H),4.18(d,J＝14.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.23-2.76(m,2H),2.44-2.21(m,2H),1.83-1.56(m,8H)。
实施例2：5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环丙烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
Figure BDA0000792195620000181
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环丙烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法参照实施例1。MS m/z(ESI):458.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,6H),7.23-7.13(m,4H),6.88-6.69(m,1H),6.68-6.44(m,1H),5.11-4.82(m,3H),4.66-4.13(m,2H),3.84(s,3H),3.40-2.75(m,2H),1.54-1.19(m,4H)。
实施例3：5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环戊烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
Figure BDA0000792195620000182
5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(1-苯基环戊烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法参照实施例1。MS m/z(ESI):486.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,6H),7.23-7.18(m,4H),6.60(t,J＝14.1Hz,1H),6.08(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(dt,J＝22.6,11.3Hz,2H),4.64(m,2H),4.17(d,J＝15.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.99(m,2H),2.51-2.33(m,2H),2.17-1.96(m,2H),1.79-1.70(m,4H)。
实施例4：5-(苄氧基)-2-(2,2-二苯基丙酰)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
Figure BDA0000792195620000191
5-(苄氧基)-2-(2,2-二苯基丙酰)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法参照实施例1。MS m/z(ESI):522.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.43(m,2H),7.43-7.26(m,12H),7.24-7.12(m,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.01(d,J＝8.3Hz,1H),4.98(dd,J＝25.7,11.2Hz,1H),4.89(d,J＝11.0Hz,1H),4.78-4.65(m,1H),4.04-3.89(m,1H),3.81(s,3H),3.75(d,J＝15.0Hz,1H),3.08(dt,J＝23.0,11.5Hz,1H),2.98-2.82(m,1H),1.97-1.86(m,3H)。
实施例5：2-(2,2-二苯基丙酰)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基-3-甲基苯甲基)氧代)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
Figure BDA0000792195620000192
2-(2,2-二苯基丙酰)-6-甲氧基-5-((4-甲氧基-3-甲基苯甲基)氧代)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法参照实施例1。MS m/z(ESI):566.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.36-7.17(m,12H),6.96-6.85(m,3H),4.13-4.10(m,3H),3.98-3.95(m,1H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.66-3.59(m,1H),2.80(m,2H),2.12(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例6：5-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)-2-(2,2-二苯基丙酰)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
Figure BDA0000792195620000201
5-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)-2-(2,2-二苯基丙酰)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法参照实施例1。MS m/z(ESI):564.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.46-7.29(m,11H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-7.00(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(t,J＝8.4Hz,2H),4.22(m,3H),4.05(m,1H),3.79(s,3H),3.70(m,1H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H),2.89(m,2H),2.11(s,3H)。
生物活性测试
一、试验试剂与仪器
1.储存液(500mL)
1)50mM Tris:取25mL1M Tris(Sigma T2663)用蒸馏水稀释为500mL备用；
2)100mM NaCl：取10mLof 5M NaCl(购自西格玛(Sigma))蒸馏水稀释为500mL备用；
3)5mM MgCl2：取2.5mLof 1M(购自Fluka)蒸馏水稀释为500mL备用。
2.工作液(50mL)
1)取以上储存液50mL,加入0.1％BSA和不含EDTA的蛋白酶抑制剂1片(购自罗氏Roche)。
2)384孔Opti-Plate检测板购自珀金埃尔默股份有限公司(Perkin Elmer，PE)。
3)碘标记配体:Sar1-Ile8-AngII,[125I]:购自PE(50uCi)。加1mL无菌水溶解为50uCi/mL储存液,2200Ci/mmol。工作液浓度为0.1nM，-20度冻存备用。
3.试验仪器
1)SPA闪烁微珠：购自珀金埃尔默股份有限公司(Perkin Elmer，PE)用20mL工作液溶解成25mg/mL储存液，工作液最终浓度为250ugbeads/well/25uL。
2)384well Opti-Plate(购自PE)。
3)自动分液器：Multidrop(Thermo Fisher)。
4)检测分析仪器：ViewLux 1430ultraHTS Microplate Imager(Perkin Elmer)。
二、试验步骤
本发明采用邻近闪烁分析(SPA)技术来检测化合物对AT2的抑制活性，碘标记AT2配体:Sar1-Ile8-AngII,[125I]，SPA微珠及384孔检测板均购自PE公司(PE(50uCi))。检测分析仪器：ViewLux 1430ultraHTS Microplate Imager(Perkin Elmer)。试验步骤如下：
1.将化合物包括质控阳性化合物接到384孔实验板中(Optiplate)
2.将工作液、微珠混合到离心管中，室温避光孵育混合1小时，摇床混匀；
3.用自动分液器Multidrop将步骤2中的预混合的微珠加入到实验板中(25uL/孔)；
4.用封盖薄膜迅速密封实验板，避光室温混合孵育1小时(摇床混匀)；
5.用自动分液器(Multidrop)在每孔中加入25uL的显影剂(tracer)；
6.用封盖薄膜迅速密封实验板，避光室温混合孵育过夜，摇床混匀；
7.第二天早上，离心实验板，使微珠沉淀到板底；
8.将实验板放入ViewLux，检测、读数分析,计算IC50。
三、试验结果：
本发明实施例化合物及阳性对照化合物(EMA-400，参照US5246943实施例20制备得到)的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
Figure BDA0000792195620000211
本发明其它实施例化合物hAT2IC50值与上述实施例的效果类似，表现出了近似的抑制活性和规律。
结论：本发明实施例化合物相对于阳性对照化合物，部分化合物对hAT2表现出很强的抑制活性，提高了一倍以上的抑制效果。
对于hAT1的抑制活性，与阳性对照化合物一样均表现为大于5000nM的抑制活性。
综上所述，本发明实施例化合物对于hAT2与hAT1的抑制效果相应也具有更高的选择性，更加适合hAT2疾病的药学或临床上的应用。

Claims (3)

1.一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0002554876060000011
其中，
R1为苯基；
R2与R3和直接相连的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R4为氢或氘；
R7、R8各自独立的选自氢、C1-8烷基，任选进一步被一个或多个选自C5-10芳基或5-10元杂芳基的取代基所取代；
R5、R6、R9、R10各自独立的选自氢；
X选自羟基或卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X选自羟基或氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物；所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC·HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI或其混合物。
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