CN102821765A - 改良神经传导速度的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供有效治疗受损神经信号传导的方法和组合物。描述了包含选择性AT2受体拮抗剂作为活性药剂的组合物和涉及改善神经信号传导或逆转受损神经信号传导的使用方法。

Description

改良神经传导速度的方法和组合物
技术领域
本发明一般涉及应用选择性血管紧张素II 2型（AT2）受体拮抗剂以在对象中提高神经信号传导或逆转受损神经传导速度，和涉及受损神经信号传导病症的治疗或预防。
技术背景
神经信号传导速度或神经传导速度（NCV）是所有神经信号传输的特性。NCV是神经冲动（信号）沿着神经或神经纤维运行的速率。通常以米每秒（m/s）测量。
受损NCV一般是神经损伤的结果。NCV通常涉及神经病，包含例如，周围神经病，腕管综合征、尺骨神经病、格-巴二氏综合征（Guillain-BarréSyndrome）、面肌营养不良和椎间盘突出（herneation）。受损神经传导速度能造成反射反应减少和外周感觉改变，包含感觉异常和一些情况中的疼痛。
外周神经中神经传导速度的测量在矫形外科手术、神经学和其他医学分支方面早就是有价值的诊断工具。速度减少，振幅波动或异常波型指示神经损伤。所述研究也可以用于指示异常情况的发展或发生。因此，所述研究可用于在神经永久损伤发生前采取预防校正措施。
尽管没有治疗神经传导速度短暂损伤的必要，急性或慢性损伤需要治疗。目前，试图通过确定损伤病因和若有可用治疗，则治疗病因来治疗损伤症状。然而，一些疾病或紊乱中，例如一些神经病，对治疗潜在疾病或紊乱没有可用治疗。
需要改善NCV或缓解其症状的治疗并且所述治疗能帮助预防进一步神经变性或其他并发症。例如，在糖尿病患者中，足部缺血和感染是严重并且甚至危及生命的事件。已经鉴定出糖尿病足部溃疡的最常见病因途径是神经病（感觉缺失）、畸形（例如，跖骨头突起）和创伤（例如由不合适的鞋造成）的组合。外周神经病加上感觉损伤使脚易受创伤、溃疡和感染。糖尿病性神经病变损伤依赖于健康C纤维疼痛感受器功能的神经轴突反射。所述神经性病症也还包含糖尿病性神经病变足中压力情况（例如损伤或炎症）下出现的血管舒张反应。此损伤可以部分解释尽管下肢血管重生成功，为什么糖尿病性神经病变足中的一些溃疡缓慢愈合或根本不能愈合。显然，改善NCV的治疗能缓解引起有害损伤发展的神经性病症。但是，尽管关键作用神经病变可以在有害衰弱情况发展中起作用，神经病是最难治疗的病症之一。
发现血管紧张素II 1型（AT1）受体拮抗剂在糖尿病大鼠中逆转受损神经传导速度（WO 93/20816）。不幸的是，已知AT1受体拮抗剂有其他生物学效果，特别是作为抗高血压药。用AT1受体拮抗剂治疗受损NCV因此能引起非预期或甚至是排斥性副作用。需要其他更多选择性或替代治疗用于受损神经传导速度而没有其他生物学效果。
近期发现选择性AT2受体拮抗剂在治疗神经性疼痛中有镇痛作用（WO2006/066361），特别是在疼痛性糖尿病神经病变（PDN）中。但是不是所有与受损神经传导速度相关的神经性病症都造成神经性疼痛。一些病例中，神经性病症的第一症状是感觉异常，可以与疼痛有关或无关。另外，NCV测量的技术现在在更恶性症状和病症开始前，辅助早期检测受损或次优的神经信号传导速度。因此作为早期诊断受损NCV的结果，在一些对象中需要提高或增加神经传导速度。
令人惊讶的是，本发明发现给予选择性AT2受体拮抗剂能提高或增加神经传导速度。的确，AT2受体拮抗剂能用于使受损神经传导速度恢复到正常水平，其能缓解症状，例如减少反射反应和改变外周感觉，包含感觉异常，和阻止进一步神经损伤，可以预防神经疼痛的发展和受损神经传导速度造成的进一步损伤。
发明概述
本发明包含使用选择性AT2受体拮抗剂以增加或提高对象神经传导速度的方法。一种特定方法是治疗需要增加神经传导速度（NCV）的对象的方法，所述方法包含提供对象含有有效量AT2受体拮抗剂的组合物以增加对象的NCV。另一种方法是逆转受损NCV的方法，所述方法包含提供对象含有有效量AT2受体拮抗剂的组合物以逆转对象的NCV。
还公开了AT2受体拮抗剂在药物制备中的应用以治疗需要增加神经传导速度（NCV）或逆转受损NCV的对象在一个特定的实施方式中，所述方法包含使用有效量的至少一种AT2受体拮抗剂以制备实现增加NCV或逆转NCV的药物组合物。
使用AT2受体拮抗剂的公开方法包含治疗涉及受损神经传导速度的病症或疾病的方法，或所述病症或疾病的治疗能从增加的NCV中获益。在一个特定的实施方式中，公开的方法是治疗无论是获得性神经病还是先天性神经病的方案的一部分。
还公开了使用AT2受体拮抗剂以治疗需要增加神经传导速度（NCV）或逆转损伤NCV的对象。
在特定实施方式中，对象有神经性病症，特别是糖尿病性神经病。在优选的特定实施方式中，对象有神经性病症，但不是疼痛性神经病症。
附图简要说明
下列附图构成本说明书的一部分并纳入其中以进一步说明本发明的某些方面。可参照这些附图中的一幅或者多幅并结合本文所示发明详述来更好地理解本发明。
图1是糖尿病和1.043mg/kg口服剂量水平的化合物1对（A）坐骨运动神经传导速度（MNCV）和（B）隐感觉神经传导速度（SNCV）持续14天的效果的图示。数据为均值±SEM。***,P<0.001,<0.01对比非糖尿病对照组；###,P<0.001治疗效果对比糖尿病对照组。
图2是用化合物1以≤1.043mg/kg口服剂量水平治疗的糖尿病大鼠中校正运动及感觉神经传导速度缺陷的剂量反应曲线的图示。数据是平均值±SEM，曲线是最佳拟合的S形。
图3是糖尿病和1.043mg/kg口服剂量水平的化合物1对（A）坐骨运动神经传导速度（MNCV）和（B）隐感觉神经传导速度（SNCV）持续1、3、7、14和28天的效果的图示。数据为均值＋SEM。***,P<0.001对比非糖尿病对照组；###,#P<0.001,<0.05治疗效果对比糖尿病对照组。
图4是糖尿病和1.043mg/kg口服剂量水平的化合物1对行为测量（A）触诱发异常性疼痛(tactile allodynia)和（B）热痛觉过敏持续1、3、7、14和28天的效果的图示。数据为均值＋SEM。***,P<0.001对比非糖尿病对照组；###,P<0.001治疗效果对比糖尿病对照组。
图5是糖尿病和1.043mg/kg口服剂量水平的化合物1对行为测量（A）触诱发异常性疼痛和（B）热痛觉过敏的效果的图示，显示用药前和用药后治疗值以及配对t统计。数据为均值＋SEM。###,##P<0.001,<0.01治疗效果对比之前（配对学生t检验）。
发明详述
下列特定实施方式和实施例的详细描述以举例说明方式提供，但不构成限制。
除非显示不当或另有说明，在本说明书中术语“一个”和“一种”指一个或多个、一种或多种，术语“或者”指和/或。
“包含”指包括但不限于词语“包含”后的列举。因此，使用术语“包含”指所列元素是必须的或强制的，但是其他元素是可选的，并且可以显示或可以不显示。“由…组成”指包括但限于词组“由…组成”中的列举。因此，词组“由…组成”指所列元素是必须的或强制的，并且没有其他元素出现。“基本由…组成”指在词组中所列举的任何元素，但是限于其他不干扰或有助于本文特定列举元素的活性或作用的元素。因此，词组“基本由…组成”指所列举元素是必须的或强制的，但是其他元素是可选的，并且可以出现或可以不出现，取决于它们是否影响所列举元素的活性或作用。
I.NCV和涉及损伤NCV的病症
神经传导速度（NCV）通过评价体内运动和感觉神经的电传导来评估。运动神经传导速度测量可以通过刺激有电脉冲的外周神经和测量在所检测神经支配的肌肉中从刺激到动作电位发生的时间或潜伏期来完成。测量能通过使用置于肌肉上的表面电极完成，其挑选信号，然后扩大并且在阴极射线管或示波器的显示器上显示。感觉神经传导以与刺激外周神经相似的方式评价，并且在感觉位点，例如手指或爪垫（paw pad）上。所述刺激和反应之间距离的测量（示波器显示器上的峰）转化成潜伏时间。所用时间以毫秒测量并且通过考虑脉冲运行距离转化成速度（m/s）。所述技术称为肌电图(EMG)。
就NCV测量建立的方案包含熟知技术以评价由合适和特定的一个或多个神经刺激产生的振幅、潜伏和波形。除了m/s形式的NCV外，F波的指数可以记录或报道。评价受损NCV的其他方法包含H反射研究、眨眼反射（blinkreflex）和自动NCV检测机器。眨眼反射的评价在涉及脑干或第5-7脑神经的情况评估中重要。所述眨眼反射反应的异常潜伏可指示所述区域的NCV病理。
这些及其相关技术为本领域已知。例如，美国专利4,291,705、4,807,643和7,628,761公开完成转导研究的方法和设备，所述公开通过引入纳入本文。
词组“受损的NCV”或“受损的神经传导速度”等指在评价正常神经信号传导的任何一个参数中显示异常的任何神经传导。评价NCV的各个参数是否正常通常由受过训练的相关临床医生完成。本领域已知的用于评价NCV的一般背景、术语和过程描述于“Proper performance and interpretation ofelectrodiagnostic studies（电诊断研究的合适表现和解释）”Muscle Nerve.(2006)33(3):436-439和“Electrodiagnostic medicine listing of sensory,motor,and mixednerves（感觉、运动和混合神经的电诊断医学列表）”Current ProceduralTerminology(《当代操作术语集》，CPT)2007的附录J，美国神经肌肉和电诊断医学协会（The American Association of Neuromuscular & ElectrodiagnosticMedicine）编写，美国医学协会（American Medical Association）出版。
受损或异常神经传导速度是神经功能障碍或损伤的症状，并且可以是大量疾病或紊乱的原因或症状，特别是显示反射反应减少和外周感觉（包含感觉异常）改变的疾病或紊乱。本文使用的“感觉异常”指对象皮肤的麻刺、刺痛、软弱或麻木的感觉。也称作“发麻”或肢体“睡觉”。感觉异常可以短暂、急性或慢性，并且可以单独发生或伴随有其他症状例如疼痛。
本文使用的术语“疼痛”以其常识给予，并且包含与实际或潜伏组织损伤相关的不适感觉和情绪体验，或以所述损伤形式描述，并且包含由特定神经末梢刺激造成的或多或少的不舒适、压力或极度痛苦的局部感觉。
发明方法可以用于与受损NCV相关的疾病和紊乱（包含神经性病症）的治疗、防止、缓解、延缓或防止发展。神经病有多种可能的原因，并且应理解本发明考虑任何神经性病症的治疗或预防，进行所公开化合物和方法的治疗而不考虑病症原因。在一些实施方式中，神经性病症是神经疾病（初级神经病）的结果和由系统病造成的神经病（二级神经病）的结果，例如但不限于：糖尿病性神经病；带状疱疹（带状疱行疹）相关的神经病变；尿毒症相关神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉性神经病(HMSN)；遗传性感觉神经病(HSN)；遗传性感觉和自主神经病变；有溃疡毁损的遗传性神经病；呋喃妥因（nitrofurantoin）神经病；tumaculous神经病；营养不良造成的神经病和肾衰竭造成的神经病。其他病因包含重复行为，例如装配线上打字或工作，已知造成外周神经病的药物例如几种抗逆转录病毒药（如ddC（扎西他滨（zalcitabine））和ddI（地达诺新（didanosine））和选择HIV蛋白酶抑制剂），抗生素（例如甲硝唑，用于克罗恩氏病的抗生素，用于结核的异烟肼），金化合物（用于类风湿性关节炎），一些化疗药（例如长春新碱和其他）和很多其他药物。也已知化学化合物造成外周神经病，所述化合物包含酒精、铅、砷、汞和有机磷酸酯农药。一些外周神经病与感染过程相关（例如格-巴二氏综合征）。在某些实施方式中，神经性病症是外周神经性病症，例如糖尿病性神经病。
有很多类型的糖尿病性神经病，一些类型包含疼痛，例如疼痛性糖尿病神经病变（PDN），而其他没有出现疼痛。所述神经性病症可以不包含疼痛作为症状。
本发明目的不是为出现的疼痛提供镇痛，而是改善功能受损的神经的功能。
本文使用的术语“镇痛”描述减轻疼痛感知状态，包含疼痛感觉的消失和对有害刺激的敏感性下降或消失的状态。所述下降或消失的疼痛感知的状态通过给予疼痛控制剂诱导，并且不发生意识丧失，如本领域通常所理解的。所述术语镇痛包含术语“抗伤害效应”，在本领域中用作动物模型内镇痛或降低疼痛敏感性的定量测量。
在一些实施方式中，所述对象有反射反应减少和包括感觉异常在内的外周感觉改变的症状。在一些实施方式中，涉及受损神经传导速度的疾病或紊乱选自外周神经病、压迫性神经病、嵌压性神经病变、与毒素相关的神经病、包含反射反应减少和外周感觉改变（包括感觉异常）作为症状的疾病或病症、格-巴二氏综合征、面肌营养不良或神经损伤造成的病症。在特定的实施方式中，所述疾病或病症是糖尿病性神经病。
涉及受损NCV和因此可以用公开方法治疗的进一步病症通过有腕管综合征（单侧或双侧）、神经根病、单一神经病变、多神经病、肌病、运动神经病、神经丛病、神经肌肉接头功能障碍、跗管综合征（单侧或双侧）、虚弱、疲劳、腹痛或颤搐、麻木或麻刺（单侧或双侧）的对象鉴定。
II.血管紧张素II 2型受体
本文使用的术语“AT2受体”指血管紧张素（Ang）II 2型受体多肽，其能结合Ang II和/或一种或多种其他配体。所述术语“AT2受体”包含AT2受体家族成员的脊椎动物同源物，包括但不限于哺乳动物、爬行类和鸟类同源物。代表性AT2受体家族成员的哺乳动物同源物包括但不限于鼠和人同源物。
AT2受体是血管紧张素II受体亚型，并且不同于AT1受体。相比于AT2受体的最新知识，有许多归于AT1受体的相关生物活性。确实，认为大部分已知血管紧张素II的生理作用通过刺激AT1受体而介导，并且AT1受体的拮抗作用通常治疗高血压和充血性心力衰竭。当前，没有特异针对AT2受体的市售药物，并且在哺乳动物中归于其的生理作用非常少。
III.选择性血管紧张素II 2型拮抗剂化合物
血管紧张素II 2型(AT2)拮抗剂是两个主要的血管紧张素II受体亚型之一（即血管紧张素II 2型受体）的拮抗剂（A.T.Chiu等，Biochem.Biophys.Res.Commun.165:196-203（1989））。WO 2006/066361描述使用AT2受体拮抗剂作为镇痛药以缓解神经性疼痛。美国专利公开号20090177267描述在治疗血管疾病（特别是腹腔动脉瘤）中给予AT2受体拮抗剂的医疗设备。
本文使用的术语“AT2拮抗剂”指降低、抑制或调节AT2受体多肽的生物活性的试剂或化合物或多个化合物、化学组合物。AT2受体拮抗剂可以是任何选择性结合AT2受体亚型并且通过所述受体合适调节信号传递的分子或活性化合物。所述化合物包含分子或活性化合物的药学相容性盐。所述分类包含显示不同结构特征的化合物。
AT2受体拮抗剂可以选自美国专利7,828,840公开和描述的化合物，其通过引用全文纳入本文。优选实施方式可以选自国际专利公开号WO2006/066361中列举和描述的那些，其通过引用全文纳入本文。
现有方法中使用的所述化合物是选择性AT2受体拮抗剂。选择性AT2受体拮抗剂通常是使用本文所述实验方法，在AT2受体时IC50≤100nM和AT1受体时IC50≥100,000nM(10μM)的化合物。
在特定优选实施方式中，所述方法中有用的所述选择性AT2受体拮抗剂是式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002154972600081
其中
R1和R2独立选自氢、苯基、苄基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基，前提是R1和R2不都是氢；
R4选自羧酸、硫酸、磷酸、磺酰胺、磷酰胺和酰胺；
X选自CH、N、O和S，前提是当X是O或S时，缺失R1和R2之一；
Y选自S、O和N-R3，其中R3选自氢、C1-6烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、-OH或-NH2；
G是5或6元芳族、杂环或杂芳环，选自：
Figure BDA00002154972600082
其中，符号“*”指示融合环A和G之间共有的键；
R5选自氢、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷氧基，
R6和R8独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、联苯氧基、萘基和萘氧基；前提是R6和R8不都是氢；和
R7选自苯基、苄基、联苯基、联苯基甲基、萘基和萘基甲基；
其中可选择取代每个烷基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基和杂芳基。
不受理论限制，认为本文所公开方法使用的式（I）的AT2受体拮抗剂的选择性和活性功能归因于其通过式（I）所述特定药效团对AT2受体的选择性和活性。已知式（I）中替代的取代基的结构和效果的关系。例如，参见：Klutchko等(1994)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4(1):57-62;Blankley等(1991)J.Med.Chem.34:3248-3260;和VanAtten等(1993)J.Med.Chem.36(25):3985-3992。应理解，式（I）中限定的所有化合物预测通过共用的式（I）所述药效团而共有所述方法应用所需的基础选择性和活性。
然而，特定考虑到在某些实施方式中，任何本文讨论的特定化合物可以从本文所述化合物或通式种类中排除。
在特定实施方式中，式（I）的化合物有下列一个或多个特性：
R1和R2独立选自氢，可选取代的苯基和可选取代的苄基，前提是R1和R2不都是氢，特别是当R1和R2中至少一个是可选取代的苯基时，更特别是当R1和R2都是可选取代的苯基时，最特别是当R1和R2都是未取代的苯基时；
R4是羧酸，特别是S羧酸；
X是CH或N，特别是CH；
Y是氧或硫，特别是氧，
G是
Figure BDA00002154972600091
特别是
Figure BDA00002154972600101
R5是氢或C1-C4烷基，特别是氢；
R6是C1-C6烷氧基，可选取代的苯氧基，可选取代的苄氧基，或可选取代的联苯氧基，特别可选取代的苯氧基或可选取代的苄氧基，更特别是未取代的苄氧基；
R7是可选取代的苄基，可选取代的联苯基甲基和可选取代的萘基甲基，特别是可选取代的苄基，更特别是在3和4位用独立选自甲基、甲氧基、NH2、-NHCH3或N(CH3)2的取代基取代的苄基；
R8是氢，可选取代的C1-C6烷基，或可选取代的C1-C6烷氧基，特别是C1-C6烷氧基，更特别是甲氧基。
在一些实施方式中，式（I）的化合物是式（II）的化合物：
Figure BDA00002154972600102
其中，R1、R2、R6、R8和X如式（I）定义。
在一些实施方式中，式（I）的化合物是式（IIA）的化合物：
Figure BDA00002154972600103
其中，R1、R2、R6、R8和X如式（I）定义。
在特定实施方式中，式（II）或（IIA）是2-(联苯基乙酰基)-5-苄氧基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸或其对映异构体，特别是S-2(联苯基乙酰基)-5-苄氧基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸（化合物I）。示例性化合物1也鉴定为PD 126055的S对映异构体，(S)-2-(联苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸，参考下式：
Figure BDA00002154972600111
化合物1
在一些实施方式中，式（I）的化合物是式（III）的化合物：
其中，R1、R2、R5、R7和X如式（I）定义；特别是式（IIIA）的化合物：
Figure BDA00002154972600113
其中，R1、R2、R5、R7和X如式（III）定义。
在特定实施方式中，式（III）或（IIIA）的化合物是：
1-[[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸或其对映异构体，特别是S-1-[[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸（化合物2），参考下式：
Figure BDA00002154972600121
在进一步的特定实施方式中，式（III）或（IIIA）的化合物是：
1-[[4-(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸；或其对映异构体，特别是S-1-[[4-(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸（化合物3），参考式：
Figure BDA00002154972600122
化合物3
本文使用的“烷基”意在包括含1-10碳原子的支链和直链饱和脂族烃基，并且可以有特定数目的碳原子。例如，“C1-C6烷基”中的C1-C6定义为包含具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。例如，“C1-C6烷基”特定包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基或己基。
除非另有说明，术语“烯基”指直链或支链烃基，含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键。因此，“C2-C6烯基”指有2-6个碳原子的烯基，并且双键可以在链上任何两个临近碳原子之间。烯基包含但不限于，乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和2-甲基丁烯基。
术语“炔基”指直链或支链烃基，含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基”指有2-6个碳原子的炔基，并且三键可以在链上任何两个临近碳原子之间。炔基包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。
术语“环烷基”或“脂族环”指单环饱和脂族烃基，并且环上可以有特定数目碳原子，例如C3-C7。例如，“环烷基”包括但不限于，环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的非环状或环状（环烷基）烷基。因此“烷氧基”包含上述烷基和环烷基的定义。例如，烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
本文所用的“芳族”或“芳基”意在指任何稳定的单环或双环碳环，每个环上至多有7个原子，其中至少一个环是芳族的。所述芳基的例子包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。
“烷基芳基”指上述定义的芳基，用上述定义的芳基基团取代，例如，-CH2苯基(苄基),-(CH2)2苯基(苯基乙基),-(CH2)3苯基,CH2CH(CH3)CH2苯基,-CH2萘基(萘基甲基),CH2CH2萘基(萘基乙基),-CH2联苯基(联苯基甲基)等。
除非另有说明，“芳氧基”表示通过氧桥连接的芳基。芳氧基的示例包含O苯基(苯氧基)、O苯基-苯基(联苯氧基)和O萘基(萘氧基)。
本文使用的术语“杂环”、“杂脂族”或“杂环基”意在指饱和或不饱和的5-10元非芳族杂环，含有选自O、N和S的1-4个杂原子，并且包含双环基。术语杂环包含任何含有杂环的氮的N氧化衍生物。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族”表示稳定的单环或双环，每个环上至多有7个原子，其中至少一个环是芳族，并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。如杂环的定义，“杂芳基”也理解为包含任何含氮杂芳基的N氧化衍生物。
“杂芳基”和“杂环基”的示例包括但不限于下列：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并
Figure BDA00002154972600131
唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚并吖嗪基(indolazinyl)，吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异喹啉基（isoquinolinyl）、异噻唑基、异
Figure BDA00002154972600132
唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、
Figure BDA00002154972600133
二唑基、唑基、
Figure BDA00002154972600135
唑啉、异
Figure BDA00002154972600136
唑啉、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、四氢吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、1,4-二烷基、六氢氮杂
Figure BDA00002154972600142
基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并
Figure BDA00002154972600143
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure BDA00002154972600144
唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure BDA00002154972600145
二唑基，二氢
Figure BDA00002154972600146
唑基，二氢吡嗪基、二氢吡唑基，二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧代苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。通过碳原子或杂原子连接杂环取代基。
本文使用的术语“可选取代”指基团可以未取代或由一个或多个其他取代基进一步取代。其他取代基示例包含-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C3-C7环烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、杂环基、杂芳基、-C1-C4全氟烷基、-OH、-SH、-CN、-NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、-C1-C10烷氧基-、-C1-C4烷基卤、-C1-C4烷基OH、-C1-C4烷基SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、-NH芳基、-N(芳基)2、芳氧基-、芳基C1-C4芳氧基-、甲酰基、C1-C10烷基C(O)-、C1-C10烷氧基C(O)-、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R10、-CONHSO2NHR10、-NHCONHSO2R10、-NHSO2R10、-NHSO2NHCOR10、-SO2NHR10、-SO2NHCOR10、-SONHCONHR10、-SO2NHCO2R10、-CO2R10、-CONH2、-NHCHO、-COC1-C4全氟烷基、-SOC1-C4全氟烷基和-SO2C1-C4全氟烷基，其中R10选自氢、-C1-C4烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。
本文使用的术语“全氟烷基”指所有氢原子已被氟原子取代的烷基。示例包括但不限于，-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3和-CF(CF3)2。
认识到本文所述化合物可以有不对称中心，并且因此能存在立体异构体形式。所述方法也包含基本纯的一个或多个不对称中心的立体异构体形式的化合物，例如大于约90%ee，如95%、97%或99%ee。本发明也包含立体异构体的混合物，包含外消旋外消旋。
术语“药学上相容盐”和“药学上可接受盐”在本文中可以互换使用，指就人和动物给药而言在毒理学上安全的盐。所述盐可以选自包含下列的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、对苯二酸盐、扑酸盐和果胶酯酸盐。碱盐包含用药物阳离子形成的盐，所述阳离子包含钠、钾、锂、钙、镁、铵和二烷基铵。药学上可接受盐包含金属（无机）盐和有机盐；非详尽列表示于Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，1990。本领域技术人员熟知基于物理和化学稳定性、流动性、吸湿率和可溶性选择的合适盐形式。
IV.改善NCV的治疗方法
本文使用的“对象”或“个体”或“患者”指需要治疗的任何对象，并且通常指根据本发明实施治疗的接受者。所述对象可以是任何脊椎动物，但是优选哺乳动物。如果是哺乳动物，所述对象优选是人，但也可以是家畜、实验室对象或宠物动物。
本文使用的“治疗”或“处理”指对象（常是哺乳动物对象，通常是人类对象）中的任何治疗性干预，包括：（i）缓解，造成对象中NCV增加；（ii）症状消退，例如使得来自损伤NCV或涉及损伤NCV的病症或者与之相关的症状的缓解；（iii）预防，即使症状不发展，例如预防症状或其他涉及损伤NCV病症发展到有害状态；或（iv）抑制，即阻滞症状的发展或进一步发展，例如减少或完全抑制继续（持续）恶化。治疗包含预防和治疗。
本文使用的“NCV的改善”或“改善NCV”指接近治疗期望结束状态的NCV测量参数或相关或指示性症状的改变。如本文所考虑和使用，所述改善不必须指示或需要全部消除症状或回复到正常状态，甚至也不必须指示或需要实现治疗对象的治疗期望状态。而是，改善包含趋向期望状态的任何测量改变。相似地，本文使用的“增加NCV”指以神经信号传导速率的任何可测量增加或其他参数或症状的任何可测量改善。
造成增加或改善NCV的受损NCV治疗本身可以是预防来自受损NCV的更有害病症。例如，糖尿病对象肢体的受损感官感受可以造成损伤，一些可以通过改善对象的NCV抵消感官感受损伤来防止的衰弱。
预防或治疗技能通过在单个时间点或多个时间点的单个直接给药完成。给药也能递送到单个或多个位点。在某些实施方式中，AT2受体拮抗剂可以给予对传统治疗给药没有反应或有负面反应的对象。相似地，在某些实施方式中，AT2受体拮抗剂可以给已经鉴定出易受损伤NCV其他治疗的不希望的或排斥性副作用影响的对象。
治疗或预防病症内容中的“有效量”、“治疗量”或“治疗有效量”指以单独剂量或系列的一部分，递送所述量的活性混合物到需要所述治疗或预防的个体，可有效预防发生症状、保持所述症状检查和/或治疗该病症现有症状。特别地，本方法的内容中，有效量指递送的AT2受体拮抗剂量有效引起测量NCV的增加。本文中，测量NCV的增加可以通过NCV的直接或比较测量或者通过改善或增加NCV相关或指示的症状或病症评价来确认。
有效量的变化取决于待治疗个体的健康和身体状况，待治疗个体的分类组，组合物的配制，一些医疗情况的评价和其他相关因素。预计所述量将落入可通过常规试验测定的相对较宽范围内，但不造成不希望的或无法忍受的副作用。通常，所述AT2受体拮抗剂（或其药学上可接受盐）会给予个人，从而例如给予多至50毫克/千克体重的每日口服剂量，特别是多至10毫克/千克或多至5毫克/千克体重的每日胃肠外剂量，特别是多至1毫克/千克，如果需要，则以分开的剂量给予。
在其他非限定示例中，剂量也可以包含每次给药的约1微克/千克体重，约5微克/千克体重，约10微克/千克体重，约50微克/千克体重，约100微克/千克体重，约200微克/千克体重，约350微克/千克体重，约500微克/千克体重，约1毫克/千克体重，约5毫克/千克体重，约10毫克/千克体重，约20毫克/千克体重，约50毫克/千克体重和任何其可以衍生出的范围。在本文列举的数字衍生范围的非限定示例中，能给药的范围是约5毫克/千克体重-约50毫克/千克体重，约5微克/千克体重-约500毫克/千克体重等。
任何特定对象或对象种类或分类的有效量可以方便地通过常规试验测定，其中在治疗前检查NCV或评价相关症状，给药起始剂量是多至50毫克/千克体重，特别是多至10毫克/千克或每日肠胃外剂量多至5毫克/千克体重，特别是多至1毫克/千克，然后接着测量NCV或评价相关症状或状态。一个或多个剂量或剂量方案的调整可以基于用起始剂量获得的改善或有成效结果的程度。可以进行改善症状或提高NCV的进一步监控并且相应调整剂量。可以建议给予包含低剂量AT2受体拮抗剂的组合物，然后按需要增加剂量以实现期望的治疗目标。可给予增加量的AT2受体拮抗剂直到检测到NCV增加或实现相关症状的减少或改善。
按需要可由本领域普通技术人员决定重复所述剂量。因此，在本文所述方法的一些实施方式中，考虑单独剂量。在其他实施方式中，考虑两个或多个剂量。当给予对象多于一个剂量时，剂量间的时间间隔能由本领域普通技术人员决定。例如，剂量间的时间间隔可以是约1小时-约2小时，约2小时-约6小时，约6小时-约10小时，约10小时-约24小时，约1天-约2天，约1周-约2周，或更长，或源自所述范围内的任何时间间隔。
相似地，用于特定对象或治疗方案的AT2受体拮抗剂的选择可以取决于待治疗个体的健康和身体状况，待治疗个体的分类组，组合物的配制，一些医疗情况的评价和其他相关因素。在进行所述选择时，可以参考式（I）混合物的结构和取代基中变量之间的已知关系，以实现任何具体治疗设定或配制的期望结果。用于特定对象或治疗方案的任何特定AT2受体拮抗剂的相关因素评价在本领域常规实验范围内。
V.药物制剂
本文所述某些方法涉及包括给予药学和/或治疗有效量的AT2受体拮抗剂以实现增加NCV的目的。AT2受体拮抗剂可以通过任何可与药物联用的传统方法给予，作为单独治疗活性成分或与治疗活性成分结合。AT2受体拮抗剂可以单独给予，但是通常与基于选定给予途径和标准药学实践选择的药学上可接受载体共同给予。
AT2受体拮抗剂可以充分提纯和/或透析以除去不需要的小分子量分子和/或合适时，冻干以更容易制成所需载体。所述方法是本领域众所周知的。然后活性化合物通常制成可通过任何已知途径给予，例如口服或肠胃外给予。在下文中对给予方法进行更详细的讨论。
认为本文讨论的任何化合物包含在药物组合物中。本发明的药物组合物包含有效量的一种或多种活性化合物（例如AT2受体拮抗剂）或溶解或分散于药学上可接受载体的其他试剂。词组“药学或药理学上可接受的”指分子实体和组合物在恰当地给予动物，例如人时不产生不利、过敏性或其它不良反应。根据本发明，含有至少一种活性化合物或其他活性成分的药物组合物的制备为本领域技术人员已知，如Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，1990所例示，其通过引用纳入本文。
另外，就动物（如人）给药而言，理解制备应该满足由美国FDA药物评价和研究中心要求的无菌性、致热原性、常规安全和纯度标准。
本文使用的“药学上可接受载体”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂（例如抗菌剂、抗真菌剂）、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、诸如此类的物质和其组合，此应为本领域普通技术人员已知（参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences（《雷明顿药物科学》），第1289-1329页,1990）。除非任何常规载体都与活性成分不相容，否则应考虑在治疗或药物组合物中使用这些载体。
所述组合物可以包含不同类型载体，这取决于其是否以固体、液体或气溶胶形式给药和是否需要无菌用于所述给药途径如注射。本发明能通过静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、损伤内、颅内、关节腔内、前列腺内（intraprostatically）、胸膜腔内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、外部（topically）、肌内、皮下、结膜内、囊泡内、经粘膜、经颊（buccally）、透皮、心包内（intrapericardially）、脐带内（intraumbilically）、眼睛内（intraocularally）、口服、局部（locally）、通过吸入（例如，气雾剂吸入）、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接水洗靶细胞、通过导管、通过滴眼剂或滴耳剂、通过灌洗、在乳膏中、在液体组合物中（例如脂质体）或通过其他方法或上述任何组合给予，此为本领域普通技术人员已知（参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences（《雷明顿药物科学》））。
在某些实施方式中，药物组合物可以包含例如至少约0.1%本发明的化合物。在另一个实施方式中，AT2受体拮抗剂可以包含约2%-约75%的单位重量，或约25%-约60%，例如，和任何从中衍生的范围。
在组合物是液体形式的实施方式中，载体能是溶剂或分散介质，包括但不限于水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等）、脂（例如甘油三酸酯、植物油、脂质体）和其组合。能维持合适流动性，例如，通过使用包衣，如卵磷脂；通过载体中分散来维持所需颗粒大小，例如如液态多元醇或脂；通过使用表面活性剂，例如如羟丙基纤维素；其所述方法的组合。可以优选包含等渗剂，例如糖、氯化钠或其组合。
在某些实施方式中，制备活性混合物以通过所述途径如口服摄入给药。在这些实施方式中，固体组合物可以包含例如，溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊（例如硬壳或软壳明胶胶囊）、缓释制剂、含服组合物、含片、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂或其组合。口服组合物可以与饮食中的食物直接结合。在这些实施方式中，口服给药载体包含惰性稀释剂、可吸收的可食载体或其组合。在本发明的其他方面，口服组合物可以作为糖浆剂或酏剂制备。糖浆剂或酏剂可以包含例如至少一中活性试剂、甜味剂、防腐剂、调味剂、染料、防腐剂或其组合。
本药物组合物的剂型能通过组合药学上可接受载体来制备，例如缓释试剂，以生成如本领域熟知的立即或缓释制剂。所述药学上可接受载体可以是固体或液体形式，例如如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、花生油、橄榄油、芝麻油、丙二醇和水。如果使用固体载体，本药物组合物的剂型可以是例如粉末、含片或锭剂形式。如果使用液体载体，本药物组合物的剂型可以是例如软明胶胶囊、糖浆液体混悬剂、乳液或溶液形式。剂型也可以包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、或溶液促进剂。立即和缓释制剂为本领域熟知。
在某些实施方式中，口服组合物可以包含一种或多种粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、调味剂或其组合。在某些实施方式中，组合物可以包含下列的一种或多种：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶或其组合；赋形剂，例如磷酸二钙、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁或其组合；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸或其组合；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖、糖精或其组合；调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂、橙调味剂等；或上述组合。当所述剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，它可以包含载体如液体载体。可以存在各种各样的其它材料作为包衣或者来改变所述剂型的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或者两者进行包衣。
某些包衣物质在约或至少约pH 5或更高中溶解，例如约pH 5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0或更高，例如pH约6.5或更高。因此所述包衣只有当其离开胃并且进入小肠时，开始溶解。因此，所述包衣可视作肠溶衣。提供在数分钟到数小时范围内溶解的厚包衣层，因此使得下面的胶囊只有当达到末端回肠或结肠时才裂解。所述包衣能从多种聚体制备，例如醋酸偏苯三酸纤维素（CAT）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP）、乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）和虫胶。对纤维素酯包衣而言，合适厚度是200-250微米。
非限制性包被材料示例是甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。所述材料可用作聚合物（德国达姆施塔特的罗姆制药有限公司（Rohm Pharma））。尤特奇(Eudragit)是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物（德国达姆施塔特的罗姆制药有限公司（Rohm Pharma））。特别考虑本发明的化合物可以纳入作为不可吸收载体的聚合物上。例如，本发明的化合物可以共价连接所述聚合物。例如，所述聚合物可以是上述聚合物和/或本文讨论的聚合物尾和聚合物骨架。
通过将所需量的活性化合物和各种其它上述组分掺入合适溶剂然后过滤灭菌来制得无菌注射液。通常，分散体通过将多种无菌活性成分纳入包含基本分散介质和/或其他成分的无菌载剂上制备。在制备无菌注射液、悬液或乳剂所用的无菌粉末情况中，某些制备方法包含真空干燥和冷冻干燥技术，由之前无菌过滤的液体介质得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。如果需要，应该合适缓冲液体介质，并且在用充分的盐水或葡萄糖注射前首先使液体稀释剂等渗。也考虑到用于直接注射的高度浓缩组合物的制备，其中，使用DMSO作为溶剂预计会产生极快速穿透，递送高浓度活性试剂到小的区域。
所述组合物必须在生产和贮存的条件下稳定并且针对微生物如细菌和真菌的污染作用加以保存。应理解内毒素污染应该保持最小程度在安全水平内，例如，每mg蛋白小于0.5ng。
在特定实施方式中，可注射组合物的延长吸收能通过在组合物中使用试剂延长吸收来完成，例如单硬脂酸铝、明胶或其组合。
包含AT2受体拮抗剂的组合物可配制用于局部给药，例如在上述乳膏剂中，或在软膏、软膏剂、喷雾剂、凝胶剂、洗剂或乳剂中。所述组合物可配制用于跨粘膜、经上皮、经内皮或透皮给药。透皮制剂的一个示例是贴片。所述组合物还可以包含化学促渗剂、膜渗透剂、膜转运剂、防腐剂、表面活性剂、或稳定剂，上述术语已为本领域技术人员已知。
在一个局部实施方式中，本发明能使用贴片。透皮或“皮肤”贴片是置于皮肤上的含药粘附贴片，经皮肤递送缓释药物剂量到血流。多种药物能通过透皮贴片递送。第一个市售可得处方贴片由美国食品药品管理局在1979年12月批准，所述贴片给予东莨菪碱以治疗晕动病。
透皮贴片的主要成分是（a）在存储中保护贴片的衬里（使用前除去）；（b）活性试剂；（c）用于粘合贴片成分与粘合贴片到皮肤的粘合剂；（d）控制从储存和多层贴片释放药物的膜；和（e）从外界环境保护贴片的背衬。
有四种主要的透皮贴片。单层粘胶分散型（Drug-in-Adhesive）贴片有也包含药剂的粘合层。在所述贴片类型中，粘合层不仅作用于将各种层沿着整个系统到皮肤粘合在一起，而且也负责释放药物。粘合层被暂时衬里和背衬包围。多层粘胶分散型贴片类似单层系统，两种粘合层也都负责释放药物。然而，多层系统的差异在于其加入另一层粘合剂，通常由膜分开（但不是在所有情况中）。所述贴片也有暂时衬里层和永久背衬。存储型贴片不同于单层和多层粘胶分散型系统，因为所述存储透皮系统有分开的药层。所述药层是含有由粘合层分开的药溶液或悬浮液的液体部分。所述贴片也由所述背衬层支持。在所述系统类型中，释放速率是零级。基质型贴片有含有药溶液或悬浮液的半固体基质的药层。所述贴片中所述粘合层部分重叠地包围药层。
在另一个治疗形式中，局部应用AT2受体拮抗剂靶向天然体腔，例如口、咽喉、食道、喉头、气管、胸膜腔、腹膜腔或中空器官腔，包含膀胱、结肠或其他内脏。多个方法可以用于影响对所述中空器官腔或腔表面的局部应用。例如，咽喉可以受含有AT2受体拮抗剂溶液的简单漱口水（oral swishing）和漱口剂影响。
在特定实施方式中，所述组合物使用药物递送设备给予对象。考虑任何药物递送设备用于递送药学上有效量的AT2受体拮抗剂。
在某些实施方式中，需要对患者连续提供药物组合物。这可以通过插入导管和随后持续给予治疗药剂来实现。所述给药可以在术中或术后。
在其他实施方式中，可以使用本发明中的滴眼剂或滴耳剂、鼻用溶液或喷雾剂、气雾剂或吸入剂。所述组合物通常设计为与靶组织类型相容。在非限制实例中，鼻用溶液通常是设计成以滴剂或喷雾剂给予鼻腔通道的水溶液。制备鼻用溶液，从而在诸多方面类似鼻腔分泌物以维持正常的纤毛活动。因此，在某些实施方式中，所述水性鼻用溶液通常等渗或轻微缓冲以维持pH约5.5-约6.5。另外，如果需要，制剂可以包含抗微生物防腐剂，类似与在眼科制剂、药物或合适药物稳定剂中所使用的。例如，多种市售鼻腔制剂已知并且包含诸如抗生素或抗组胺药等药物。
其他适于另外给药模式的制剂包含栓剂。栓剂是具有多种重量和外形的固体剂型，通常为插入直肠、阴道或尿道用药。插入后，栓剂在腔液中变软、熔化或溶解。通常，对栓剂而言，传统载体可以包含，例如聚亚烷基二醇、甘油三酯或其组合。在某些实施方式中，栓剂可以从混合物形成，包含例如活性成分范围约0.5％-约10％，且优选约1％-约2％的。
没有进一步描述，本领域普通技术人员能使用前述和下列说明性实施例，生产和利用本发明的化合物并且实施权利要求的方法。因此下列工作实施例特别指出本发明的优选实施方式，不以任何形式对本公开剩余部分构成限制。
实施例
纳入下列实施例以显示本发明的优选实施方式。本领域的普通技术人员应理解，根据本发明人揭示的技术，实施例中公开的技术能很好地用于实施本发明，从而可将其视为实施本发明的优选模式。但是，本领域技术人员根据本公开应理解，在不偏离本发明精神和范围的前提下，可对所公开的具体实施方式进行许多变化，同时仍能获得相同或类似的结果。
实施例1：糖尿病大鼠中感觉和运动神经传导的恢复
方法：在成熟（19周龄）雄性Sprague-Dawley大鼠中通过单一STZ注射（40-45mg/kg i.p.）诱导糖尿病。使用市售可得血液（尾静脉）和尿液葡萄糖水平试纸每周监控糖尿病状态。还每天监控体重。糖尿病状态的标准是：血糖>19.9mM，葡萄糖尿和没有体重增加的证据。糖尿病持续8周，并且在最后2周用化合物1的钠盐（每天管饲溶于水中的1.048mg/kg）给予治疗。
在最终实验中，大鼠用仲丁硫巴比妥钠（thiobutabarbital）（50-100mg kg-1i.p.）麻醉。所述气管进行插管以用于人工呼吸。通过观察血压对操作的任何反应监控麻醉水平，如果需要则给予补充的仲丁硫巴比妥钠麻醉剂。如Cameron等（Q.J.Expt Physiol,74;917-926,1989和Diabetes,40:532-539,1991）详述，坐骨缺口和膝盖之间暴露出坐骨神经。双极刺激电极置于缺口和膝盖处神经附近。同心双极电极插入到胫骨前肌肌肉中以监控引起的肌电（EMG）活动。对每个刺激位点诱发的电位取平均值8次。通过将刺激电极间的距离除以2个位点诱发的EMG起始电位间的平均潜伏期差异来计算运动神经传导速度（NCV）。使用热电偶探头监控神经温度，并且通过辐射热维持在36-38°C范围。还使用电热毯维持体温于约37°C。
以类似方式对腹股沟和小腿中间之间的隐感觉神经测量感觉NCV，除了使用单极铂钩形电极以一定角度记录直接神经诱发电位。
从所述研究进程中的非糖尿病对照和8周糖尿病对照大鼠获得化合物1的钠盐治疗后的参考值以比较NCV数据。
结果：用化合物1的钠盐口服治疗个体糖尿病大鼠的数据示于表1。所有动物显示8周时间内体重适度减少，完全跟糖尿病模型的特征相符。实验段结束时，保持良好状态和行为警觉的动物没有恶病质（cachexic）并且有良好最终体重。非禁食血浆葡萄糖测量证实糖尿病状态。
组平均NCV数据示于图1。对坐骨运动神经NCV而言，参考组显示的糖尿病下降约20%，很大程度由化合物1的治疗校正；这代表糖尿病缺陷92.6±5.4%逆转。统计学（单向ANOVA，然后邦弗朗尼（Bonferroni）检验），由化合物1治疗的组数据与非糖尿病对照组没有显著差异，并且与未治疗糖尿病相比有显著提高（p<0.001）。在隐感觉NCV中观察到相似趋势（图1）。参考组的17%糖尿病缺陷通过化合物1的钠盐口服治疗而得到99.2±5.0%校正（p<0.001）。
表1：个体1.048mg/kg化合物1钠盐治疗的糖尿病大鼠的数据
Figure BDA00002154972600241
非糖尿病对照(n=10)；运动NCV 64.7±0.7m/s，感觉NCV 61.0±0.6m/s。糖尿病对照(n=10)；运动NCV 50.2±0.5m/s，感觉NCV 51.8±0.7m/s。
实施例2：在糖尿病大鼠的感觉和运动神经传导恢复中化合物1钠盐的剂量反应
方法：在成熟（19周龄）雄性Sprague-Dawley大鼠中通过单一STZ注射（40-45mg/kg i.p.）诱导糖尿病。使用市售可得血液（尾静脉）和尿液葡萄糖水平试纸每周监控糖尿病状态。还每天监控体重。糖尿病状态的标准是：血糖>19.9mM，葡萄糖尿和没有体重增加的证据。糖尿病持续8周，并且在最后2周给予化合物1的治疗（10只糖尿病大鼠中，每天管饲给予溶于水中的0.1048、0.0349或0.01048mg/kg剂量化合物1的钠盐）。
在最终实验中，大鼠用仲丁硫巴比妥钠（thiobutabarbital）（50-100mg kg-1i.p.）麻醉。所述气管进行插管以用于人工呼吸。通过观察血压对操作的任何反应来监控麻醉水平，如果需要则给予补充的仲丁硫巴比妥钠麻醉剂。坐骨缺口和膝盖之间暴露出坐骨神经。双极刺激电极置于缺口和膝盖处神经附近。同心双极电极插入到胫骨前肌肌肉中以监控引起的肌电（EMG）活动。对每个刺激位点诱发的电位取平均值8次。通过将刺激电极间的距离除以2个位点诱发的EMG起始电位间平均潜伏期差异来计算运动NCV。使用热电偶探头监控神经温度，并且通过辐射热维持于36-38°C范围。也使用电热毯维持体温于约37°C。以类似方式对腹股沟和小腿中间之间的隐感觉神经测量感觉NCV，除了使用单极铂钩形电极以一定角度记录直接诱发电位。从非糖尿病对照和8周糖尿病对照大鼠中获得参考值用于NCV数据比较。
结果：用不同剂量化合物1的钠盐口服治疗个体糖尿病大鼠的数据示于表2-4并且前面1.048mg/kg获得的数据示于表1。所有动物显示8周时间内体重适度减少，完全与糖尿病模型的特征相符。实验期结束时，保持良好状态和行为警觉的动物没有恶病质并且有良好最终体重。非禁食血浆葡萄糖测量证实糖尿病状态。
运动和感觉NCV的剂量反应曲线图示于图2，有最佳拟合S型曲线以估测ED50值。对坐骨运动NCV而言，参考组中显示的糖尿病约20%下降由口服化合物1钠盐的治疗进行剂量依赖性校正，ED50是0.044mg/kg。在隐感觉NCV中观察到相似趋势，ED50是0.02mg/kg。
表2：个体0.1048mg/kg化合物1钠盐治疗的糖尿病大鼠的数据
Figure BDA00002154972600251
Figure BDA00002154972600261
表3：个体0.0349mg/kg化合物1钠盐治疗的糖尿病大鼠的数据
Figure BDA00002154972600262
表4：个体0.01048mg/kg化合物1钠盐治疗的糖尿病大鼠的数据
Figure BDA00002154972600263
实施例：3化合物1对AT2受体的选择
化合物1对AT2受体的选择由体外人AT1和AT2受体结合实验测定。
方法：一般过程
Figure BDA00002154972600272
实验条件:
Figure BDA00002154972600281
结果的分析和表达
特异性配体结合受体定义为过量未标记配体存在时，总结合和非特异结合之间的差异。
所述结果表示为化合物1出现时获得的对照特异结合的百分比。所述IC50值（引起对照特异性结合一半最大抑制的浓度）和Hill系数（nH），使用Hill方程曲线拟合由竞争曲线的非线性回归分析测定。所述抑制常数（Ki）从ChengPrusoff方程（Ki=IC50/（1+（L/KD））计算，其中L＝实验中放射性配体的浓度，和KD=放射性配体对受体的亲和性）。
结果：化合物1测定的所述IC50和Ki值示于表5。
表5：IC50测定：概括结果
Figure BDA00002154972600282
N.C.：不能计算。IC50值不能计算，因为在最高检测浓度少于25%抑制。
实施例4：治疗对象以增加NCV。
有受损NCV的对象由症状学和/或标准和可接受方案下的NCV测量确定。本实施例中，对象出现一个或多个肢体的麻木或麻刺感。运动和感觉NCV研究伴有F波和H反射研究。NCV测量或其他诊断指示NCV受损。
给予对象与日剂量0.1mg/kg的S-2-(联苯基乙酰基)-5-苄氧基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸或其盐等同的初始剂量，提供1-14天初始方案的等同剂量。在初始方案的结论上，重复NCV或症状的评价。NCV的可测量改善或症状改善指示治疗有效。如果没有检测出NCV或症状的改善，则增加日剂量，例如至0.2mg/kg。在随后和合适时间治疗后，重复NCV或症状的检测。NCV的可测量改善或症状改善指示治疗有效。
如果没有检测出NCV或症状的改善，那么重复调节剂量和随后症状NCV测量的分步过程，直到改善令人满意。日剂量进一步滴定到足以产生所需改善的最小量是通过逐步减少日剂量到对象有效治疗所需的最小量来实现。
实施例5：大鼠中恢复感觉和运动神经传导的治疗时程
在成熟（19周龄）雄性Sprague-Dawley大鼠中通过单一STZ注射（40-45mg/kg i.p.）诱导糖尿病。使用市售可得血液（尾静脉）和尿液葡萄糖水平试纸每周监控糖尿病状态。还每天监控体重。糖尿病状态的标准是：血糖>19.9mM，葡萄糖尿和没有体重增加的证据。糖尿病持续8周，并且给予1、3、7或28天的化合物1的钠盐治疗。对每个治疗期而言，10只糖尿病大鼠的单独组每天管饲给予溶于水的1.048mg/kg剂量水平化合物1的钠盐。
足部的触诱发异常性疼痛阈值通过电子冯-弗莱（von Frey）刺激毛设备测量。足对有害热刺激的回缩反射的潜伏期由Hargreaves足底测痛试验评估（Hargreaves K,Dubner R,Brown F,Flores C,Joris J.A new and sensitivemethod for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia  （一种用于在皮肤痛觉过敏中测量热伤害感受的新型灵敏方法），Pain 1988;32:77-88）。所有测试使用市售可得设备完成（意大利科麦里奥的UB公司（Ugo Basile））。在恒定温度室内每天同一时间测量，并且给予大鼠3天时间以适应操作、环境、设备和实验过程。
在两个单独时间评估触诱发异常性疼痛；一次在开始治疗的前一天，和然后在治疗期最后一天的后一天。刺激强度在2g开始，并且如果8s内不发生对刺激的回缩反应，刺激增加0.2对数单位增量并且重新应用。当得到阳性回缩反应时，刺激强度降低0.2对数单位。因此，刺激强度跟踪阈值，并且6个接近阈值反应的操作用于使用查找表评估50%阈值（Chaplan SR,BachFW,Pogrel JW,Chung JM,Yaksh TL.Quantitative assessment of tactile allodyniain the rat paw（定量评价大鼠爪中的触诱发异常性疼痛）.J Neurosci Meth1994;53:55-63）。对双足都进行测量，取平均值以代表单独大鼠的50%阈值。
在与评价触诱发异常性疼痛相似的方法中，热敏感性也在两个单独时间测量：治疗前和治疗后。大鼠置于热检测设备上。30分钟习服后，集中恒定功率红外刺激于脚掌，足缩回反射的潜伏期通过光电监控器记录。对每个部分，得到8个测量，每个足4个，取平均值以代表对热刺激的缩回潜伏期。
在最终实验中，大鼠用仲丁硫巴比妥钠（thiobutabarbital）（50-100mg kg-1i.p.）麻醉。所述气管进行插管以用于人工呼吸。通过观察血压对操作的任何反应来监控麻醉水平，如果需要则给予补充的仲丁硫巴比妥钠麻醉剂。坐骨缺口和膝盖之间暴露出坐骨神经。双极刺激电极置于缺口和膝盖处神经附近。同心双极电极插入到胫骨前肌肌肉中以监控引起的肌电（EMG）活动。对每个刺激位点诱发的电位取平均值8次。通过将刺激电极间的距离除以2个位点诱发的EMG起始电位间平均潜伏期差异来计算运动NCV。使用热电偶探头监控神经温度，并且通过辐射热维持于36-38°C范围。还使用电热毯维持体温于约37°C。以类似方式对腹股沟和小腿中间之间的隐感觉神经测量感觉NCV，除了使用单极铂钩形电极以一定角度记录直接神经诱发电位。
对短暂治疗（1、3和7天）时间的组，研究3或4批次动物，错时直到达到组数目（n=10）。鉴于每个大鼠的检测组花费很多时间，完成这些以保持与药物剂量良好的同步检测。对这些大鼠组而言，所有检测在最后药物强饲的22-26小时内完成。
数据使用GraphPad Prism 5软件分析。这可用单向ANOVA后接邦弗朗尼（Bonferroni）事后多重比较检验以确定组之间的差异。另外，对在药物给予前后进行测量的行为估计而言，使用配对学生T检验分析结果。
结果：时程数据与先前研究得到的非糖尿病和8周糖尿病对照数据作比较（实施例1）。实施例1的14天治疗组的数据也包括在一些图中。
运动和感觉NCV时程：对运动和感觉NCV而言，用化合物1的钠盐治疗少至1天有统计上显著效果（图3）。NCV缺陷校正看似比感觉神经稍微更快。统计上，运动NCV在7天治疗后的非糖尿病范围内，感觉NCV是在3天后。28天治疗组数据与前面得到的14天数据完全相当。因此，在这段时间，没有药物效果减轻的证据。
对触诱发异常性疼痛和热痛觉过敏两者而言，时程与感觉NCV相似，完全校正在化合物1的钠盐治疗3天后实现（图4）。数据也绘成柱状图（没有14天组），显示药物治疗前和治疗后的值以及配对t统计（图5）。所述数据显示前面结果对不同组类似，表明糖尿病效果随着时间稳定（前面工作也显示这维持用于至少6个月的糖尿病）。使用配对学生t统计分析也强调了仅1天治疗的显著效果，尽管是部分。个体动物在药物前和药物后的数据示于图4。在所有个体大鼠（除了1天治疗热测量的一只动物外）中，有反应的改善。
总体上，化合物1的钠盐治疗校正实验糖尿病中大髓鞘纤维运动和感觉NCV缺陷。在单一给予药物后1天，有显著但是部分的效果。3-7天治疗后实现正常。感觉NCV似乎比运动NCV稍微更易于治疗，因为反应比运动NCV更早标准化。触诱发异常性疼痛和热痛觉过敏也快速校正，时程与感觉NCV类似。在28天治疗中维持对化合物1的反应。
根据本公开，本文公开和权利要求的所有组合物或方法无需过多实验即可进行和执行。虽然以优选实施方式的形式描述了本发明的组合物和方法，但本领域技术人员显然了解，可将各种改变施用于本文所述的组合物或方法以及本文所述方法的各个步骤或各步骤的顺序，而并不背离本发明的概念、精神和范围。更具体说，显然某些化学和生理相关试剂可代替本文所述的试剂，同时实现相同或类似的结果。认为本领域技术人员了解的所有这些类似的取代物或改进都在所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念内。
本说明书引用的所有发表物和专利申请通过引用纳入本文，就好像各发表物或专利申请特定和单独地通过引用纳入本文那样。
参考文献
下列参考文献和上文引用的参考文献都特定通过引用纳入本文，它们对本文陈述的内容提供示例性、程序上或其他细节上的补充。
美国专利申请公开第20090177267号
美国专利第4,291,705号
美国专利第4,807,643号
美国专利第7,628,761号
WO 93/20816
WO 2006/066361
美国神经肌肉和电诊断医学协会（The American Association ofNeuromuscular & Electrodiagnostic Medicine）（AANEM），“Properperformance and interpretation of electrodiagnostic studies（电诊断研究的合适表现和解释）”，Muscle Nerve.三月;33(3):436-9,2006。
美国医学协会（American Medical Association）“Electrodiagnosticmedicine listing of sensory,motor,and mixed nerves（感觉、运动和混合神经的电诊断医学列表）”，Current Procedural Terminology(《当代操作术语》，CPT)附录J，第四版（2007年10月30日）。
Bergsma等;Biochem.Biophys.Res.Commun.183:989-995，1992
Blankley等，J.Med.Chem.3248:-3260，1991。
Cameron等，Q.J.Expt Physiol,74;917-926,1989。
Cameron等，Diabetes,40:532-539,1991。
Chaplan,S.R.等，J Neurosci Meth,53:55-63,1994。
Chiu,A.T.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.165:196-203,1989
Hargreaves,K.等，Pain,32:77-88,1988
Klutchko等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4(1):57-62,1994
Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，1990。
Tsuzuki等，Biochem.Biophys.Res.Commun.200:1449-1454,1994
VanAtten等，J.Med.Chem.36(25):3985-3992,1993。

Claims (31)

1.一种治疗需要改善神经传导速度（NCV）的对象的方法，所述方法包含提供对象含有式（I）化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
Figure FDA00002154972500011
其中：
R1和R2独立选自氢、苯基、苄基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基，前提是R1和R2不都是氢；
R4选自羧酸、硫酸、磷酸、磺酰胺、磷酰胺和酰胺；
X选自CH、N、O和S，前提是当X是O或S时，缺失R1和R2之一；
Y选自S、O和N-R3，其中R3选自氢、C1-6烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、-OH或-NH2；
G是5或6元芳族、杂环或杂芳环，选自：
Figure FDA00002154972500012
其中，符号“*”指示融合环A和G之间共有的键；
R5选自氢、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷氧基，
R6和R8独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、联苯氧基、萘基和萘氧基；前提是R6和R8不都是氢；和
R7选自苯基、苄基、联苯基、联苯基甲基、萘基和萘基甲基；
其中可选取代每个烷基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基和杂芳基；
所述化合物或其药学上可接受的盐的量有效改善对象的NCV。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1和R2都是苯基。
3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，所述R4是羧酸。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述X是CH。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述Y是氧。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述G是
Figure FDA00002154972500021
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述R6是可选取代的苯氧基或可选取代的苄氧基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述R6是苄氧基。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述R8是氢，可选取代的C1-C6烷基或可选取代的C1-C6烷氧基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述R8是甲氧基。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述R5是氢。
12.如权利要求6或11所述的方法，其特征在于，所述R7是可选取代的苄基，可选取代的联苯基甲基和可选取代的萘基甲基。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述R7是可选取代的苄基。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式（I）化合物是式（II）化合物：
Figure FDA00002154972500022
其中，R1,R2,R6,R8和X如式（I）定义。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式（I）化合物是式（IIA）化合物：
其中，R1、R2、R6、R8和X如式（I）定义。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式（I）化合物是2-(联苯基乙酰基)-5-苄氧基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述式（I）化合物是S-2(联苯基乙酰基)-5-苄氧基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸（化合物1）。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式（I）化合物是式（III）化合物：
Figure FDA00002154972500032
其中，R1、R2、R5、R7和X如式（I）定义。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式（I）化合物是式（IIIA）化合物：特别是式(IIIA)化合物:
Figure FDA00002154972500033
其中，R1、R2、R5、R7和X如式（III）定义。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式（I）化合物是1-[[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸或1-[[4-(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述式（I）化合物是S-1-[[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸或S-1-[[4-(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-联苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸。
22.如权利要求1-21任一项所述的方法，其特征在于，所述对象遭受反射反应减少和外周感觉改变，包含感觉异常。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象诊断有神经病。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述神经病是糖尿病性神经病。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法是获得性神经病的治疗方案。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其特征在于，所述改善的神经传导速度是逆转受损神经传导速度。
27.一种逆转对象中受损神经传导速度的方法，所述方法包含给予对象有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002154972500041
其中：
R1和R2独立选自氢、苯基、苄基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基，前提是R1和R2不都是氢；
R4选自羧酸、硫酸、磷酸、磺酰胺、磷酰胺和酰胺；
X选自CH、N、O和S，前提是当X是O或S时，缺失R1和R2之一；
Y选自S、O和N-R3，其中R3选自氢、C1-6烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、-OH或-NH2；
G是5或6元芳族、杂环或杂芳环，选自：
Figure FDA00002154972500051
其中，符号“*”指示融合环A和G之间共有的键；
R5选自氢、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷氧基，
R6和R8独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、联苯氧基、萘基和萘氧基；前提是R6和R8不都是氢；和
R7选自苯基、苄基、联苯基、联苯基甲基、萘基和萘基甲基；
其中可选取代每个烷基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基和杂芳基。
28.一种治疗或预防对象中与受损神经传导速度相关的疾病或紊乱的方法，所述方法包含给予对象有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002154972500052
其中：
R1和R2独立选自氢、苯基、苄基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基，前提是R1和R2不都是氢；
R4选自羧酸、硫酸、磷酸、磺酰胺、磷酰胺和酰胺；
X选自CH、N、O和S，前提是当X是O或S时，缺失R1和R2之一；
Y选自S、O和N-R3，其中R3选自氢、C1-C6烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、-OH或-NH2；
G是5或6元芳族、杂环或杂芳环，选自：
Figure FDA00002154972500061
其中，符号“*”指示融合环A和G之间共有的键；
R5选自氢、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷氧基，
R6和R8独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、联苯氧基、萘基和萘氧基；前提是R6和R8不都是氢；和
R7选自苯基、苄基、联苯基、联苯基甲基、萘基和萘基甲基；
其中可选取代每个烷基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基和杂芳基。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述与受损神经传导速度相关的疾病或紊乱是神经性病症。
30.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的应用：
Figure FDA00002154972500062
其中：
R1和R2独立选自氢、苯基、苄基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基，前提是R1和R2不都是氢；
R4选自羧酸、硫酸、磷酸、磺酰胺、磷酰胺和酰胺；
X选自CH、N、O和S，前提是当X是O或S时，缺失R1和R2之一；
Y选自S、O和N-R3，其中R3选自氢、C1-6烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、-OH或-NH2；
G是5或6元芳族、杂环或杂芳环，选自：
Figure FDA00002154972500071
其中，符号“*”指示融合环A和G之间共有的键；
R5选自氢、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷氧基，
R6和R8独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、联苯氧基、萘基和萘氧基；前提是R6和R8不都是氢；和
R7选自苯基、苄基、联苯基、联苯基甲基、萘基和萘基甲基；
其中可选取代每个烷基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基和杂芳基；
用于治疗受损NCV、逆转受损NCV或者治疗或预防与受损NCV相关的疾病或病症的药物的生产。
31.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002154972500072
其中：
R1和R2独立选自氢、苯基、苄基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基，前提是R1和R2不都是氢；
R4选自羧酸、硫酸、磷酸、磺酰胺、磷酰胺和酰胺；
X选自CH、N、O和S，前提是当X是O或S时，缺失R1和R2之一；
Y选自S、O和N-R3，其中R3选自氢、C1-6烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、-OH或-NH2；
G是5或6元芳族、杂环或杂芳环，选自：
其中，符号“*”指示融合环A和G之间共有的键；
R5选自氢、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷氧基，
R6和R8独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、联苯氧基、萘基和萘氧基；前提是R6和R8不都是氢；和
R7选自苯基、苄基、联苯基、联苯基甲基、萘基和萘基甲基；
其中可选取代每个烷基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基和杂芳基；
用于治疗受损NCV、逆转受损NCV或者治疗或预防与受损NCV相关的疾病或病症。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103003244A (zh) * 2010-07-21 2013-03-27 西芬克斯医药有限公司 四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物
CN105358532A (zh) * 2013-07-08 2016-02-24 诺华股份有限公司 杂环化合物和它们的使用方法
CN106478502A (zh) * 2015-08-29 2017-03-08 上海翰森生物医药科技有限公司 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
WO2018224037A1 (zh) * 2017-06-09 2018-12-13 南京明德新药研发股份有限公司 作为at2r受体拮抗剂的羧酸衍生物
WO2020088677A1 (zh) * 2018-11-02 2020-05-07 山东丹红制药有限公司 一种血管紧张素ii受体2拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107011229B (zh) 2012-01-06 2019-11-05 诺华股份有限公司 杂环化合物和它们的使用方法
CN104470930B (zh) * 2012-01-25 2017-02-22 诺华股份有限公司 杂环化合物和它们的使用方法
JP6258867B2 (ja) 2012-01-25 2018-01-10 ノバルティス アーゲー 複素環式化合物およびその使用方法
JP6667551B2 (ja) 2015-01-13 2020-03-18 ノバルティス アーゲー アンジオテンシンｉｉ２型拮抗薬としてのピロリジン誘導体
US10308628B2 (en) 2015-03-12 2019-06-04 Novartis Ag Heterocyclic compounds and methods for their use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091390A (en) * 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
GB2337701A (en) * 1998-05-26 1999-12-01 United Medical And Dental Schools Of Guys St Thomas Hospitals Treatment of ischemia with an angiotensin II antagonist
CN101087619A (zh) * 2004-12-24 2007-12-12 昆士兰大学 治疗或预防的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07505646A (ja) * 1992-04-13 1995-06-22 ゼネカ・リミテッド 神経伝達速度の減損を伴う障害，特に糖尿病性ニューロパシーに対するアンギオテンシンｉｉアンタゴニスト
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
US5236934A (en) 1992-08-26 1993-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders
CN101443001B (zh) * 2006-03-20 2013-11-13 西芬克斯医药有限公司 治疗或预防炎性痛的方法
US7828840B2 (en) 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091390A (en) * 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
GB2337701A (en) * 1998-05-26 1999-12-01 United Medical And Dental Schools Of Guys St Thomas Hospitals Treatment of ischemia with an angiotensin II antagonist
CN101087619A (zh) * 2004-12-24 2007-12-12 昆士兰大学 治疗或预防的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARYK.VANATTEN,ET AL.: ""A Novel Series of Selective, Non-Peptide Inhibitors of Angiotensin I1 Binding to the AT2 Site"", 《JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY》 *
SYLVESTER KLUTCHKO, ET AL.: ""TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES WITH AT2-SPECIFIC ANGIOTENSINII RECEPTOR BINDING INHIBITORY ACTIVITY"", 《BIOORGMIC & MEDICINAL CHEMISRTY LETTERS》 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103003244B (zh) * 2010-07-21 2016-04-20 诺华股份有限公司 四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物
CN105777636A (zh) * 2010-07-21 2016-07-20 诺华股份有限公司 四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物
CN103003244A (zh) * 2010-07-21 2013-03-27 西芬克斯医药有限公司 四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物
CN105358532B (zh) * 2013-07-08 2019-07-23 诺华股份有限公司 杂环化合物和它们的使用方法
CN105358532A (zh) * 2013-07-08 2016-02-24 诺华股份有限公司 杂环化合物和它们的使用方法
CN106478502A (zh) * 2015-08-29 2017-03-08 上海翰森生物医药科技有限公司 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
CN107922340A (zh) * 2015-08-29 2018-04-17 上海翰森生物医药科技有限公司 1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
WO2017036318A1 (zh) * 2015-08-29 2017-03-09 上海翰森生物医药科技有限公司 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
CN107922340B (zh) * 2015-08-29 2020-07-10 上海翰森生物医药科技有限公司 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
CN106478502B (zh) * 2015-08-29 2021-04-27 上海翰森生物医药科技有限公司 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
WO2018224037A1 (zh) * 2017-06-09 2018-12-13 南京明德新药研发股份有限公司 作为at2r受体拮抗剂的羧酸衍生物
CN110914243A (zh) * 2017-06-09 2020-03-24 山东丹红制药有限公司 作为at2r受体拮抗剂的羧酸衍生物
US11021445B2 (en) 2017-06-09 2021-06-01 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative as AT2R receptor antagonist
AU2018279669B2 (en) * 2017-06-09 2020-05-28 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative as at AT2R receptor antagonist
AU2018279669B8 (en) * 2017-06-09 2020-10-15 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative as at AT2R receptor antagonist
AU2018279669A8 (en) * 2017-06-09 2020-10-15 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative as at AT2R receptor antagonist
CN110914243B (zh) * 2017-06-09 2023-02-28 山东丹红制药有限公司 作为at2r受体拮抗剂的羧酸衍生物
WO2020088677A1 (zh) * 2018-11-02 2020-05-07 山东丹红制药有限公司 一种血管紧张素ii受体2拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法
JP2021534143A (ja) * 2018-11-02 2021-12-09 シャンドン ダンホン ファーマスーティカル カンパニー リミテッドShandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. アンジオテンシンｉｉ２型受容体拮抗薬の塩形、結晶形及びその製造方法
JP7089636B2 (ja) 2018-11-02 2022-06-22 シャンドン ダンホン ファーマスーティカル カンパニー リミテッド アンジオテンシンｉｉ２型受容体拮抗薬の塩形、結晶形及びその製造方法
CN112585120B (zh) * 2018-11-02 2022-11-11 山东丹红制药有限公司 一种血管紧张素ii受体2拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法
CN112585120A (zh) * 2018-11-02 2021-03-30 山东丹红制药有限公司 一种血管紧张素ii受体2拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法

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