JP6258867B2 - 複素環式化合物およびその使用方法 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は概してアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の拮抗に有用である化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）の複素環式化合物、およびＡＴ２受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＴ２受容体の調節におけるその使用およびＡＴ２受容体の調節を必要とする治療法におけるその使用を記載する。
発明の背景
ＡＴ２受容体は１９８０年代から知られているが、その生物学的機能については、血管収縮およびアルドステロン放出および心臓血管成長に対するその機能的効果について研究されているアンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体ほど知られていない［Ｗｅｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６］。しかしながら、最近では、ＡＴ２受容体は神経組織の分化および再生［Ｓｔｅｃｋｅｌｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，２００８］、細胞増殖および血管形成［Ｃｌｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０］ならびに骨量の維持［Ｉｚｕ ｅｔ ａｌ．，２００９］に関係するとされている。
ＡＴ２受容体拮抗薬はさらに、最近になって疼痛、特に、治療または緩和するのが困難である２種類の疼痛である、炎症性疼痛［国際公開公報第２００７／１０６９３８号］および神経障害性疼痛［国際公開公報第２００６／０６６３６１号］の治療にも関連付けられている。神経伝導速度低下も神経損傷に関連付けられ、末梢性ニューロパシー、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（ｆａｓｃｉｏｓｃａｐｕｌｏｈｕｍｅｒａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）および脊椎椎間板ヘルニア（ｓｐｉｎａｌ ｄｉｓｃ ｈｅｒｎｅａｔｉｏｎ）に関係するとされる。神経伝導速度低下は、反射応答の低下および末梢感覚の改変、例えば感覚異常（ｐａｒａｔｈｅｓｉａ）および場合によっては疼痛をもたらす可能性があり、ＡＴ２受容体拮抗薬は神経伝導速度を回復させることが示されている［国際公開公報第２０１１／０８８５０４号］。
侵害受容性疼痛を治療するための有効な治療法はあるが、炎症性および神経障害性疼痛はこれらの治療法に対して耐性を示すことが多い。加えて、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下、および治療するのが困難な他の種類の疼痛の現行の治療法は、重篤な副作用、例えば認知変化、鎮静、吐き気、そして麻薬の場合は許容性および依存性がある。神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下、および現在治療するのが困難である他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされる。
細胞増殖および血管形成は正常な組織における重要な生物学的機能である。しかしながら、制御されない細胞増殖および血管形成は腫瘍および他の増殖性障害に至る可能性がある。腫瘍に利用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、多くは不快な副作用をもたらす、および／または正常細胞に対して毒性が高い。制御された方法で異常な細胞増殖を低減または予防するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ２受容体拮抗薬は抗増殖作用を有することが示されている［Ｃｌｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０］。
骨粗鬆症は高齢者集団で、特に閉経後の女性で深刻な問題である。骨粗鬆症のための現行の治療法は、カルシウム補充に依存する。しかしながら、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ２受容体拮抗薬は骨量を増加させることが示されている［Ｉｚｕ ｅｔ ａｌ．，２００９］。
ニューロン成長の調節におけるＡＴ２受容体の役割およびニューロン成長の低減に対するＡＴ２受容体拮抗薬の関連する効果は、ＡＴ２受容体拮抗薬が、異所性神経再生を特徴とする疾患における有用な治療法であり得ることを示す［Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，２００８］。
本発明は、一部にはＡＴ２受容体拮抗薬活性を有する複素環式アゼチジンおよびピロリジン化合物の発見に基づく。
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ９、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−ＯＣ０〜６アルキレンＲ９、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ９、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６アルキレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６アルキレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ０〜６アルキレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ０〜６アルキレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２ヘテロシクリルおよび−ＣＨ２ヘテロアリールから選択され；ただし、Ｒ５およびＲ６が両方とも水素であることはなく；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ８は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ９は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−または−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｙは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜３アルケニレン−、−Ｃ２〜３アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＱＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；かつ
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−であり；
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法を提供する。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ 4 −、−ＣＨ 2 ＣＨＲ 4 −または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ 1 は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ 2 ＣＨＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ 2 ＣＨＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝ＮＲ 7 ）ＣＨＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝ＮＲ 7 ）ＮＲ 5 Ｒ 6 、−Ｃ（＝ＮＲ 7 ）ＣＨ 2 ＣＨＲ 5 Ｒ 6 または−Ｃ（＝ＮＲ 7 ）ＣＨ＝ＣＲ 5 Ｒ 6 であり；
Ｒ 2 は、−Ｃ 1〜6 アルキル、−Ｃ 2〜6 アルケニル、−Ｃ 2〜6 アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 8 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロアリールであり；
Ｒ 3 は、カルボン酸、−ＣＨ 2 ＣＯ 2 Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ 2 ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、−ＣＮ、−ＣＨ 2 ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ 2 −カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ 4 は水素であるか、またはＲ 2 と一緒になって、−Ｃ 1〜6 アルキル、−Ｃ 2〜6 アルケニル、−Ｃ 2〜6 アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ 1〜6 アルキレンＲ 9 、−Ｃ 2〜6 アルケニレンＲ 9 、−Ｃ 2〜6 アルキニレンＲ 9 、−ＯＣ 0〜6 アルキレンＲ 9 、−ＯＣ 2〜6 アルケニレンＲ 9 、−ＯＣ 2〜6 アルキニレンＲ 9 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ 0〜6 アルキレンＲ 9 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ 2〜6 アルケニレンＲ 9 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ 2〜6 アルキニレンＲ 9 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ 0〜6 アルキレンＲ 9 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ 2〜6 アルケニレンＲ 9 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ 2〜6 アルキニレンＲ 9 、−ＳＯ 2 ＮＨＣ 0〜6 アルキレンＲ 9 、−ＳＯ 2 ＮＨＣ 2〜6 アルケニレンＲ 9 、−ＳＯ 2 ＮＨＣ 2〜6 アルキニレンＲ 9 、−ＮＨＳＯ 2 Ｃ 0〜6 アルキレンＲ 9 、−ＮＨＳＯ 2 Ｃ 2〜6 アルケニレンＲ 9 、−ＮＨＳＯ 2 Ｃ 2〜6 アルキニレンＲ 9 、−ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨＲ 10 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ 10 もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ 10 から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ 5 およびＲ 6 は独立して、水素、−Ｃ 1〜6 アルキル、−Ｃ 2〜6 アルケニル、−Ｃ 2〜6 アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ 2 シクロアルキル、−ＣＨ 2 シクロアルケニル、−ＣＨ 2 アリール、−ＣＨ 2 ヘテロシクリルおよび−ＣＨ 2 ヘテロアリールから選択され；ただし、Ｒ 5 およびＲ 6 が両方とも水素であることはなく；
Ｒ 7 は、水素、−Ｃ 1〜6 アルキル、アリールまたは−Ｃ 1〜6 アルキレンアリールであり；
Ｒ 8 は、−Ｃ 1〜6 アルキル、−Ｃ 2〜6 アルケニル、−Ｃ 2〜6 アルキニル、アリールまたは−Ｃ 1〜6 アルキレンアリールであり；
Ｒ 9 は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり；
Ｒ 10 は、−Ｃ 1〜6 アルキル、−Ｃ 2〜6 アルケニル、−Ｃ 2〜6 アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 − −Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）−、−Ｃ 1〜4 アルキレン−、−Ｃ 2〜4 アルケニレン−、−Ｃ 2〜4 アルキニレン−、−Ｃ 1〜3 アルキレンＱＣ 1〜3 アルキレン−、−Ｃ 1〜4 アルキレンＱ−、−Ｃ 2〜4 アルケニレンＱ−または−Ｃ 2〜4 アルキニレンＱ−であり；
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｙは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 − −Ｎ（Ｒ 7 ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ 7 ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）−、−Ｃ 1〜3 アルキレン−、−Ｃ 2〜3 アルケニレン−、−Ｃ 2〜3 アルキニレン−、−Ｃ 1〜3 アルキレンＱＣ 1〜3 アルキレン−、−ＱＣ 1〜4 アルキレン−、−ＱＣ 2〜4 アルケニレン−、−ＱＣ 2〜4 アルキニレン−、−Ｃ 1〜4 アルキレンＱ−、−Ｃ 2〜4 アルケニレンＱ−、−Ｃ 2〜4 アルキニレンＱ− −ＱＣ 1〜4 アルキレンＱ−、−ＱＣ 2〜4 アルケニレンＱ−または−ＱＣ 2〜4 アルキニレンＱ−であり；かつ
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 − −Ｎ（Ｒ 7 ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ 7 ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）−であり；
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい。
[本発明1002]
Ｘが−ＣＨ 2 −または−ＣＨ 2 ＣＨ 2 −である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｘが−ＣＨ 2 −である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
Ｒ 1 が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）であり、ここで、各アリールまたはシクロアルキルが、−Ｃ 1〜3 アルキル、−ＯＣ 1〜3 アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ 1 が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ 1〜3 アルキル、−ＯＣ 1〜3 アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ 2 が、−Ｃ 1〜6 アルキル、−Ｃ 2〜6 アルケニル、−シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−Ｃ 1〜4 アルキレンシクロアルキル、−Ｃ 1〜4 アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ 1〜4 アルキレンアリール、−Ｃ 1〜4 アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ 1〜4 アルキレンヘテロアリール、−Ｃ 2〜4 アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ 2〜4 アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ 2〜4 アルケニレンアリール、−Ｃ 2〜4 アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ 2〜4 アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ 2〜4 アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ 2〜4 アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ 2〜4 アルキニレンアリール、−Ｃ 2〜4 アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ 2〜4 アルキニレンヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、ヘテロアリールアリール、−ヘテロシクリルＣ 1〜3 アルキレンアリール、−Ｃ 1〜3 アルキレンヘテロシクリルアリール、−Ｃ 1〜3 アルキレンヘテロアリールアリール、−ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ 2 シクロアルキル、−ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ 2 シクロアルケニル、−ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ 2 アリール、−ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ 2 ヘテロシクリル、−ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ 2 ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ 1〜3 アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ 1〜3 アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ 2 ＳＯ 2 Ｃ 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ 2 ＳＯ 2 Ｃ 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ 2 ＳＯ 2 Ｃ 1〜3 アルキレンアリール、−ＣＨ 2 ＳＯ 2 Ｃ 1〜3 アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ 2 ＳＯ 2 Ｃ 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ 2 ＯＣ 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ 2 ＯＣ 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ 2 ＯＣ 1〜3 アルキレンアリール、−ＣＨ 2 ＯＣ 1〜3 アルキレンヘテロシクリルまたは−ＣＨ 2 ＯＣ 1〜3 アルキレンヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、1または2個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｒ 2 が、フェニル、ベンジル、−ＣＨ 2 ＣＨ 2 フェニル、−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ＣＨ 2 Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＣＨ 2 Ｃ≡Ｃ−4−フルオロフェニル、−ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｃ≡Ｃ−4−フルオロフェニル、−ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 フェニル、−2−メチルブチル、−5−（3−メチル−1−フェニルピラゾール）、−3−（1，5−ジフェニルピラゾール）、−3−（5−フェニルピラゾール）、−3−（5−メチル−1−フェニルピラゾール）、3−（5−（1−メチルエチル）−1−フェニルピラゾール、−2−（5−フェニルオキサゾール）、−5−（5−ベンジルオキサゾール）、−5−（1−ベンジル−3−メチルピラゾール）、−3−（1−ベンジル−5−メチルピラゾール、−ＣＨ 2 −4−（2−フェニルオキサゾール）、−5−（1−ベンジル）−3−トリフルオロメチルピラゾールおよび−5−（1−ベンジル−3−メチルピラゾールであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが置換されていてもよい、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
Ｒ 3 が、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＨ 2 ＣＯ 2 Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ 2 Ｃ 1〜6 アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ 2 フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ 2 Ｎ（ＣＨ 3 ） 2 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ 2 ＣＦ 3 、−ＳＯ 3 Ｈまたは−ＰＯ 3 Ｈ 2 である、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｒ 3 が−ＣＯ 2 Ｈである、本発明1007の化合物。
[本発明1010]
Ｒ 4 がＨである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Ｒ 2 およびＲ 4 が一緒になって、−アリール、−Ｃ 1〜3 アルキレンアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ 1〜3 アルキレンアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ 1〜3 アルキレンアリールから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
Ｒ 2 およびＲ 4 が一緒になって、フェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、または−ＣＯ 2 ベンジルで置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1014]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1015]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1017]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
[本発明1019]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
[本発明1020]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
[本発明1021]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。
発明の説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術を有するものによって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験では使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的に関して、以下の用語を以下で定義する。
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は本明細書中で用いられる場合、１つ、または１つより多く（すなわち少なくとも１つ）のその冠詞の文法上の対象物を指す。一例として、「１つの要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は１つの要素または１つより多い要素を意味する。
本明細書中で用いられる場合、「約」という用語は、基準の数量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、寸法、サイズ、もしくは量（ａｍｏｕｎｔ）に対して３０％、２５％、２０％、１５％もしくは１０％も異なる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を指す。
本明細書中で用いられる場合、「ＡＴ２受容体」という用語は、アンジオテンシンＩＩおよび／または１つ以上の他のリガンドと結合することができるアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体ポリペプチドを意味する。「ＡＴ２受容体」という用語は、限定されるものではないが、ほ乳動物、は虫類および鳥類ホモログをはじめとするＡＴ２受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを包含する。ＡＴ２受容体ファミリーメンバーの代表的なほ乳動物ホモログとしては、限定されるものではないが、ネズミおよびヒトホモログが挙げられる。
「拮抗薬」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ＡＴ２受容体に対する結合およびアンジオテンシンＩＩへの接近の阻害、ＡＴ２受容体を発現する遺伝子の阻害、またはその遺伝子の発現産物の阻害をはじめとする、ＡＴ２受容体の生物学的活性および／または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。「選択的」という用語は、化合物がＡＴ１受容体に結合するおよびＡＴ１受容体を阻害するよりも大幅にＡＴ２受容体に結合するおよび／またはその活性を阻害することを意味する。ある場合には、選択的とは、ＡＴ１受容体における結合がほとんどまたは全くなく、ＡＴ２受容体に結合するおよび／またはＡＴ２受容体を阻害することを指す。
「異痛」という用語は、本明細書中で用いられる場合、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛を指す。異痛の例としては、限定されるものではないが、冷感異痛、接触性異痛（軽い圧力または触覚による疼痛）などが挙げられる。
「痛覚消失」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに侵害刺激に対する感受性が低下したもしくはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。痛覚消失という用語は、「抗侵害受容」という用語を包含し、これは動物モデルにおける痛覚消失または疼痛感受性低下の定量的尺度として使用される。
「抗異痛」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに非侵害刺激に対する感受性が低下したまたは無い状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。
「灼熱痛」という用語は本明細書中で用いられる場合、多くの場合、血管運動および汗腺運動機能不全ならびに後の栄養変化を伴う、焼灼痛、異痛、および外傷性神経病変後の痛感過敏を指す。
「複合性局所疼痛症候群」は、限定されるものではないが、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含む疼痛を意味する。
「神経過敏を特徴とする状態」は、神経過敏および／または異痛に関連する疼痛の症状を有する状態を意味する。この種類の状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。
「異所性神経再生に関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索成長がある障害を意味する。この異常な成長は、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、およびがん化学療法によって誘発されるニューロパシーをはじめとする疼痛状態と関連し得る。
本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓおよびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、明示されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を包含することを意味するが、他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の排除を意味しないと理解される。
「痛覚過敏」は、通常痛みを伴う刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常痛みを伴わない刺激によって引き起こされる疼痛に関連するものである。
「神経障害性疼痛」は、末梢もしくは中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始または引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経障害性疼痛の例としては、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的異痛、糖尿病に伴う疼痛、絞扼性疼痛（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ ｐａｉｎ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「侵害受容性疼痛」という用語は、感作の非存在下で損傷を受けていない皮膚、内臓および他の臓器に位置する侵害受容器の活性化によって引き起こされる通常の急性痛覚を指す。
本明細書中で用いられる場合、「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。そのような種類の疼痛は急性または慢性であり得、そして限定されるものではないが、化学的熱傷、摩擦熱傷、または温熱性熱傷をはじめとする熱傷、関節リウマチ、骨関節炎、ならびにクローン病および大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、ならびに心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病をはじめとする他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多数の状態に起因する可能性がある。
本明細書中で用いられる「疼痛」という用語は、その最も広い意味を与えられ、実際もしくは潜在的な組織損傷に関連するか、またはそのような損傷に関して表現される不快な感覚的および精神的な経験を含み、分化した神経終末の刺激から生じる、多少限局性の不快感、苦痛感、または苦悶感を含む。限定されるものではないが、電撃痛、幻痛、刺痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、ニューロパシーなどをはじめとする多くの種類の疼痛がある（Ｄｏｒｌａｎｄ'ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．）。疼痛の治療の目標は、治療対象によって感じられる疼痛の厳しさの程度を低減することである。
「低下したＮＣＶ」または「低下した神経伝導速度」などの熟語は、正常な神経シグナル伝導について評価されるパラメータのいずれか１つに明らかに異常があるいかなる神経伝導も意味する。ＮＣＶの様々なパラメータが正常であるかどうかは、典型的には関連する訓練された臨床医によって評価される。ＮＣＶを評価するための当業者に知られている一般的背景、専門用語および手順は、"Ｐｒｏｐｅｒ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ"Ｍｕｓｃｌｅ］Ｎｅｒｖｅ．（２００６）３３（３）：４３６−４３９および"Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｌｉｓｔｉｎｇ ｏｆ ｓｅｎｓｏｒｙ，ｍｏｔｏｒ，ａｎｄ ｍｉｘｅｄ ｎｅｒｖｅｓ．"Ａｐｐｅｎｄｉｘ Ｊ ｏｆ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ（ＣＰＴ）２００７，ａｕｔｈｏｒｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ＆Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎに記載されている。神経伝導速度低下または異常は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に低下した反射応答を示すおよび知覚異常をはじめとする改変された末梢感覚を示す疾患または障害と因果関係が有り得るかまたはその症状であり得る。本明細書中で用いられる場合、「知覚異常」は、対象の皮膚におけるうずき、ちくちくする痛み、脱力感または無感覚の感覚を指す。それは「ピリピリする感覚」または手足の「しびれ」としても知られる。知覚異常は一過性、急性または慢性であり得、単独で起こり得るか、または疼痛などの他の症状を伴う可能性がある。
本明細書中で用いられる場合、「細胞増殖性障害」という用語は、不要なもしくは損傷した細胞が正常細胞プロセスによって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異常な、不要なもしくは不適切な増殖を経験する疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば急性肺傷害をはじめとする急性組織傷害から生じる炎症などの炎症状態、腫瘍を特徴とするがんを含むがん、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。
「骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害」には、再形成の際に骨量の不十分な発達、過度の骨吸収および不十分な骨形成がある障害が含まれる。骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害の一例は骨粗鬆症である。
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキル基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝配置で有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、４−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、５−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子間に１つ以上の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルケニル基は、指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」におけるようなＣ２〜Ｃ６は、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置または分枝配置で有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキニル基は指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」におけるようなＣ２〜Ｃ６は、直線的配置または分枝配置で２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、３〜８員シクロアルキル基は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、５〜８員シクロアルケニル基は５、６、７または８個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１つ以上の二重結合を有し、１つより多い二重結合が存在する場合、二重結合は非共役または共役であり得るが、シクロアルケニル基は芳香族ではない。好適なシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルおよびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「アリール」という用語は、最大７個までの原子を各環中に有する任意の安定な単環式、二環式または三環式炭素環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味するものである。そのようなアリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニルおよびビナフチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する二価飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ１〜６アルキレンは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキレン基を含む。好適なアルキレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルケニレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ２〜６アルケニレンは、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルケニレン基を含む。二重結合はＥまたはＺ立体配置のいずれかであり得る。好適なアルケニレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２− −ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキニレン基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ２〜６アルキニレンには、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキニレン基が含まれる。好適なアルキニレン基の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２− −ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
いくつかの実施形態において、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つ以上の「−ＣＨ２−」基は、ヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する基（−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を含む）で置換されていてもよい。
「ベンジル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、フェニルメチレン基、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−を指す。
本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を指す。
「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＯからなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置換された環状炭化水素を指す。複素環は飽和または不飽和で有り得るが、芳香族ではない。複素環式基はさらに、１，２または３つの環であって、そのうちの２つは「スピロ」配置であるものを含有するスピロ環状基の一部でもあり得る。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル（ｏｘａｔｈｉｏｚｏｌｙｌ）、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニルおよびオキサジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は本明細書中で用いられる場合、最大７個までの原子を各環中に有する安定な単環式、二環式、または三環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものを表す。この定義内に含まれるヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニルおよびテトラゾリルが挙げられる。ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルならびに１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−チアジアゾリルなどの特定のヘテロアリール基は５員または６員環を有する。
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、個々のものであるか、またはさらに大きなものの一部であるかどうかに関わらず、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜６アルキルＯ−、Ｃ２〜６アルケニルＯ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＯ−、Ｃ１〜６アルキルＳ−、Ｃ２〜６アルケニルＳ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＳ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨＦ２、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１つ以上の任意の置換基で場合によって置換されていてもよい。好適な置換基のとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。
「カルボン酸バイオアイソスター」という用語は、カルボン酸またはカルボキシレート基に生理化学的または位相的に類似している基を指す。好適なカルボン酸アイソスターまたはカルボキシレートアイソスターの例としては、限定されるものではないが、テトラゾール、テトラゾレート、−ＣＯＮＨ−テトラゾール、オキサジアゾール、ホスフェート（−ＰＯ３Ｈ２）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）−スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびスルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）が挙げられる［Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，１９９６を参照のこと］。カルボキシ基のスルホンアミドアイソスター等価物の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｒａ）、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＨＲａおよび−ＮＨＳＯ２Ｒａが挙げられ、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内に含まれると理解される。なぜなら、これらは薬学的に許容される塩の調製で中間体として有用であり得るか、または保管もしくは輸送中に有用であり得るからである。好適な薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。
塩基塩としては、限定されるものではないが、薬学的に許容されるカチオン、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムで形成されるものが挙げられる。
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキル；などの薬剤で四級化してもよい。
本発明の化合物が不斉中心を有し得、したがって２つ以上の立体異性体形態を示すことができることも認められるであろう。本発明はこのように、１つ以上の不斉中心において実質的に純粋な異性体形態、例えば約９０％ｅｅ超、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅまたは９９％ｅｅ超の異性体形態の化合物、ならびにラセミ混合物を含むその混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用した不斉合成によって、またはキラル分割によって調製することができる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明はさらに、実質的に純粋なシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）の化合物またはそれらの混合物にも関する。
本発明の化合物
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ９、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−ＯＣ０〜６アルキレンＲ９、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ９、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６アルキレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６アルキレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ０〜６アルキレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ０〜６アルキレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２ヘテロシクリルおよび−ＣＨ２ヘテロアリールから選択され；ただし、Ｒ５およびＲ６が両方とも水素であることはなく；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ８は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ９は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−または−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｙは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜３アルケニレン−、−Ｃ２〜３アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＱＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；かつ
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−であり；
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ９、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−ＯＣ０〜６アルキレンＲ９、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ９、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６アルキレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６アルキレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ０〜６アルキレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ０〜６アルキレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２ヘテロシクリルおよび−ＣＨ２ヘテロアリールから選択され；ただし、Ｒ５およびＲ６が両方とも水素であることはなく；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ８は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ９は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−または−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｙは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜３アルケニレン−、−Ｃ２〜３アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＱＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；かつ
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−であり；
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、以下の１つ以上が当てはまる：
Ｘは、−ＣＨＲ４−、特に−ＣＨ２−である；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）であり、さらに詳細には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、よりさらに詳細には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）であり、最も詳細には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）である；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリールアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリルアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールアリール −ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリールであり；特に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリールアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−ヘテロアリールＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリルアリール、または−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールアリールであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルまたは−ハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；特に、Ｒ２は、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−２−メチルブチル、−５−（３−メチル−１−フェニルピラゾール）、−３−（１，５−ジフェニルピラゾール）、−３−（５−フェニルピラゾール）、−３−（５−メチル−１−フェニルピラゾール）、３−（５−（１−メチルエチル）−１−フェニルピラゾール、−２−（５−フェニルオキサゾール）、−５−（５−ベンジルオキサゾール）、−５−（１−ベンジル−３−メチルピラゾール）、−３−（１−ベンジル−５−メチルピラゾール、−ＣＨ２−４−（２−フェニルオキサゾール）、−５−（１−ベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾールおよび−５−（１−ベンジル−３−メチルピラゾール）である；
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、さらに詳細には、−ＣＯ２Ｈである；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ４およびＲ２は一緒になって、−アリール、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキレンアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；特に縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、フェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、または−ＣＯ２ベンジルで置換されていてもよい；
Ｒ５およびＲ６は独立して、フェニルおよびシクロヘキシルから選択され、特にＲ５およびＲ６は両方ともフェニルである；
Ｒ７は、水素、メチル、エチルまたはフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＳ立体化学を有する。
１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨ２ＣＨＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝ＮＲ７）ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｙ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ９、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−ＯＣ０〜６アルキレンＲ９、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ９、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６アルキレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６アルキレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルケニレンＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキニレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ０〜６アルキレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルケニレンＲ９、−ＳＯ２ＮＨＣ２〜６アルキニレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ０〜６アルキレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルケニレンＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｃ２〜６アルキニレンＲ９、−ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２ヘテロシクリルおよび−ＣＨ２ヘテロアリールから選択され；ただし、Ｒ５およびＲ６が両方とも水素であることはなく；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ８は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ９は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−または−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｙは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜３アルケニレン−、−Ｃ２〜３アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＱＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；かつ
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２− −Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−であり；
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい。
式（Ｉ）の特定の化合物は次のとおりである。
＊は、縮合環とピペラジン環との間で共有された結合を表す。
式（Ｉ）の特定の化合物としては、化合物４、５、６、７、８、９、１０、１６、２３、２４、２５および２６、特に化合物４、５、７、１０、１６および２３が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は選択的ＡＴ２受容体拮抗薬である。特定の実施形態において、選択的ＡＴ２受容体拮抗薬は、生物学的実施例１および２で記載されるアッセイ法を用いて、ＡＴ２受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０およびＡＴ１受容体に対して１００，０００ｎＭ（１０μＭ）超のＩＣ５０を有する。
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって商業的に入手可能な出発物質から作製される。
ピペラジン化合物の調製のために、好適な出発物質は、１Ｎ−保護ピペラジン−２−カルボン酸またはそのメチルエステル、その商業的に入手可能なエナンチオマーである。
Ｒ１は、Ｒ２の導入前もしくはＲ２の導入後、または縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環の形成後のいずれかで導入することができる。Ｒ２がＲ１の導入前に導入される場合、アルキル化反応の間、環窒素を保護する必要があり得る。好適な窒素保護基は当該技術分野で、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９で知られている。好適な窒素保護基はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
Ｒ１は、好適なカルボン酸および環窒素でのアミド形成によって導入することができる。アミド形成は当該技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化を含み得、例えばカルボキシ基は、酸塩化物、カルボジイミド、トリアゾールまたは非求核性アニオンのウロニウムもしくはホスホニウム塩の形成によって活性化される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル−２−シアノ−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）をはじめとする好適な活性化基は、当該技術分野で周知である。
Ｒ２は、当該技術分野で公知である、アルキル化またはアリール化反応によって導入することができる。例えば、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキルを使用して、無保護のピペラジン窒素原子をアルキル化することができる。アリール基は、例えば、二酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）などの銅触媒の存在下でアリールボロン酸を用いる銅触媒アリール化によって、無保護のピペラジン窒素と直接結合することができる。
Ｒ２がヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の場合、Ｒ２は、適切なハロゲン化物もしくはヘテロアリールボロン酸によって直接導入するか、またはその場で調製することができる。例として、無保護のピペラジン窒素を好適に官能性アルキルまたはアルキルアリール基でアルキル化して、例えば、１，３−ジケトブチル置換基または３−フェニル−３−ケト−１−チオメチル−１−プロペニル置換基を得ることができる。Ｒ２としてピラゾール置換基を、ヒドラジンまたは置換ヒドラジンの添加で得る。
Ｒ２がピペラジン環窒素原子とアミドを形成する場合、Ｒ２は、Ｒ１の導入について記載される方法など、アミド形成で知られている方法によって導入することができる。
縮合環系は、文献の手順によって容易に調製することができる。例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピペラジンカルボン酸およびトリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジンカルボン酸は、好適なＮ−保護ピペラジンカルボン酸イミノエーテルから、置換型または非置換型のプロパルギルアミンもしくはエチニルアミンまたは酢酸ヒドラジドもしくはアロイルヒドラジドとの反応によってそれぞれ調製することができる［ＭｃＣｏｒｔ＆Ｐａｓｃａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３（３１）：４４４３−４４４６および国際公開公報第２００９／１５８３９４号］。
あるいは２−（アミノメチル）ピラジンを、ＰｈＣＯＣｌなどのアロイルクロリドと反応させてアリールアミドを得ることができ、アリールアミドを、続いてＰＯＣｌ３で環化してアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン環系を得て、これを、その後Ｈ２で還元してイミダゾ［１，２−ａ］ピペラジン環系を得ることができる［国際公開公報第２００９／１５８３９４号］。
別のアプローチとして、好適なＮ−保護２−ヒドロキシエチルアミンでのイミダゾール−２−アルデヒドのアルキル化が挙げられる。結果として得られる５−（２−ヒドロキシエチル−アミノメチル）イミダゾールヒドロキシ基を、塩化チオニルを用いて塩化物によって置換し、環化してイミダゾ［１，２−ａ］ピペラジン環系を作製する［国際公開公報第２００９／１５８３９４号］。
Ｒ２およびＲ４により形成された環上のＲ２または置換基が、二重または三重結合、ヒドロキシ基、アミン、およびカルボン酸などの反応性官能基を含む場合、これらの基を、酸化、還元、アルキル化、ハロゲン化などの当該技術分野で公知の方法によって操作することができる。例えば二重結合を、アルキル基に還元することができ、または例としてメタ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化してエポキシドを得ることができる。三重結合を立体選択的に還元して、所望のシスまたはトランス立体化学を伴う二重結合を得てもよい。ヒドロキシ基をケトン、アルデヒドまたはカルボン酸に酸化してもよい。
同様の反応を、Ｒ−またはＳ−ヘキサヒドロ−４−［（４−メチルフェニルスルホニル］−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−カルボン酸メチルエステル、２−Ｃｂｚ−８−Ｂｏｃ−デカヒドロピラジノ［１，２−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸および２−Ｃｂｚ−デカヒドロピラジノ［１，２−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸などの、商業的に入手可能なジアゼピンを用いて実施することができる。
本発明の方法
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、原発性および続発性神経障害性状態を含む神経障害性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが知覚過敏、痛覚過敏、異痛および／または自発性の焼灼痛をはじめとする神経障害性状態に関連する１つ以上の症状を治療、予防または軽減するように作用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して、末梢性神経障害性状態と関連する１つ以上の症状を予防または軽減し、この状態の実例としては、無感覚、脱力感、焼灼痛、刺痛、および反射の消失が挙げられる。疼痛は重篤かつ機能障害を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、予防および／または軽減の対象である症状は神経障害性疼痛である。したがって、関連する態様において、本発明は、疼痛の予防または軽減に有効な量のＡＴ２受容体拮抗薬を、好適には医薬組成物の形態で、個体に投与することを含む、個体における神経障害性疼痛を予防および／または軽減するための方法を提供する。
ニューロパシーおよび神経障害性疼痛の可能性のある原因は数多くあり、本発明は原因に関係なく任意の神経障害性状態の症状の治療または予防を企図すると理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経障害性状態は、神経の疾患の結果（原発性ニューロパシー）および全身性疾患に起因するニューロパシー（続発性ニューロパシー）、例えば限定されるものではないが、糖尿病性ニューロパシー；帯状疱疹（帯状ヘルペス）関連ニューロパシー；尿毒症関連ニューロパシー；アミロイド症ニューロパシー；ＨＩＶ感覚性ニューロパシー；遺伝性運動感覚性ニューロパシー（ＨＭＳＮ）；遺伝性感覚性ニューロパシー（ＨＳＮ）；遺伝性感覚性自律神経性ニューロパシー；潰瘍断節を伴う遺伝性ニューロパシー（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ ｗｉｔｈ ｕｌｃｅｒｏ−ｍｕｔｉｌａｔｉｏｎ）；ニトロフラントインニューロパシー；ソーセージ様ニューロパシー；栄養失調に起因するニューロパシー、腎不全および複合性局所疼痛症候群に起因するニューロパシーである。他の原因としては、タイピングまたは組み立てラインでの作業などの反復活動、いくつかの抗レトロウイルス薬（ｄｄＣ（ザルシタビン）およびｄｄＩ（ジダノシン）、抗生物質（メトロニダゾール、クローン病のために用いられる抗生物質、結核のために用いられるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチのために用いられる）、いくつかの化学療法薬（たとえばビンクリスチンその他）および多くの他のものなど、末梢性ニューロパシーを引き起こすことが知られている薬剤が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀および有機リン農薬をはじめとする化合物はさらに、末梢性ニューロパシーを引き起こすことも知られている。一部の末梢性ニューロパシーは感染プロセスと関連する（たとえばギラン・バレー症候群）。ある特定の実施形態において、神経障害性状態は末梢性神経障害性状態であり、これは好適には機械的神経損傷に続発する疼痛であるか、または有痛性糖尿病性ニューロパシー（ＰＤＮ）であるか、または関連する状態である。
神経障害性状態は急性または慢性であり得、これに関して、当業者にはニューロパシーの時間経過がその根本原因に基づいて変化することは理解されるであろう。外傷があれば、症状の発現は急性すなわち突然である；しかしながら、最も重篤な症状は時間とともに発現する可能性があり、数年間持続する可能性がある。炎症性および一部の代謝性ニューロパシーは数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月に及ぶ慢性経過は通常、中毒性または代謝性ニューロパシーを示す。長年にわたる慢性緩徐進行性ニューロパシーなどは、有痛性糖尿病性ニューロパシーまたはほとんどの遺伝性ニューロパシーまたは慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）と称する状態を併発する。再発しかつ寛解する症状を有する神経障害性状態には、ギラン・バレー症候群が含まれる。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、神経過敏を特徴とする状態は、痛覚過敏状態、例えば線維筋痛症である。他の実施形態において、状態は、腸における神経過敏を特徴とする過敏性腸症候群である。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、異所性神経再生に関連する障害を治療または予防する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、異所性神経再生に関連する障害には、神経過敏も含まれる。異所性神経再生に関連する障害の例として、乳房痛、間質性膀胱炎および外陰部痛が挙げられる。他の実施形態において、障害はがん化学療法誘発性ニューロパシーである。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
炎症に関連する疼痛は、急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学的、摩擦もしくは化学的熱傷などの熱傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの自己免疫疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎および膠原血管病などの他の炎症性疾患をはじめとする炎症を特徴とする多くの状態によるものであり得る。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。
ニューロン伝導速度低下は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在し得る。いくつかの実施形態において、神経伝導速度低下は前述のような神経障害性状態と関連する。他の実施形態において、神経伝導速度低下は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィーおよび脊椎椎間板ヘルニアと関連する。
神経伝導速度は体内の運動および感覚神経の電気伝導を評価することによって判断される。運動神経伝導速度は、末梢神経の刺激および電気的刺激が神経と関連して筋肉で検出されるのにかかる時間を測定することによって測定される。かかった時間はミリ秒で測定され、移動した距離を考慮することによって速度（ｍ／ｓ）に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の方法で、指または肉球などの感覚部位で記録して評価される。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。
いくつかの実施形態において、対象は、神経障害性状態、炎症性状態、神経伝導速度低下、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生に関連する障害を有する対象である。他の実施形態において、対象は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下に関連する疼痛、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生に関連する障害を発症する危険性がある対象である。
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害はがんであり、特にこの場合、がんは、白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞がん、扁平上皮がん、サルコイドーシス（ｓａｒｑｕｏｉｄｅｓ）、線維肉腫、結腸がん、肺がんおよび他の固形腫瘍がんから選択される。
他の実施形態において、細胞増殖性障害は非がん性増殖性障害である。そのような非がん性増殖性障害の例としては、皮膚科障害、例えば疣、ケロイド、乾癬、肉芽組織障害そしてさらには瘢痕組織の縮小および美容再形成が挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害は骨粗鬆症である。
治療される対象、個体または患者は、限定されるものではないが、ヒト、霊長類、家畜動物、たとえばヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバおよびヤギ；実験室試験の動物、たとえばマウス、ラット、ウサギおよびモルモット；ペット、たとえばネコおよびイヌまたは捕獲された野生動物、たとえば動物園で飼育されているものをはじめとする哺乳動物対象である。特定の実施形態において、対象はヒトである。
「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、あるいは治療される特定の状態の開始を遅らせるため、または進行を阻害するため、または開始もしくは進行を停止させるために必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康および身体状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物の処方、医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変化する。量は日常的な試行によって決定することができる相対的に広い範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば、1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｎｇから体重１ｋｇにつき１ｇの範囲にあり得る。投薬量は好ましくは1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１μｇ〜１ｇの範囲内であり、たとえば1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。１つの実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、たとえば1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき５０ｍｇまでである。さらに別の実施形態において、投薬量は、1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１μｇ〜１ｍｇの範囲内である。投薬計画は最適の治療効果を提供するために調節することができる。例えば、数回に分割された量を、毎日、毎週、毎月、もしくは他の好適な時間間隔で投与してもよいし、または用量を状況の要件によって示されるように比例して減らしてもよい。
「治療」および「予防」に関する本明細書中の言及は、その最も広い文脈で考慮される。「治療」という用語は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重篤度を低減し得る。「予防」という用語は、対象が最終的に疾患状態に罹らないことを必ずしも意味しない。「予防」という用語は、特定の状態の開始を遅らせると考えられ得る。したがって、治療および予防には、特定の状態の症状の改善または特定の状態を呈するリスクを防止またはそうでなければ低減することが含まれる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を別の治療法とあわせて投与してもよい。単一の組成物で投与してもよいし、または両化合物または治療が体内で同時に活性であるように別の組成物を同時もしくは連続して投与してもよい。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経障害性もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎疾患を治療するための別の治療法あるいは神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生に関連する障害、増殖性障害または骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療するための別の治療法とあわせて投与される。第２薬物の量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与される場合に減らすことができる。
疼痛を治療するための好適なさらなる薬物としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルホンおよびブプレノルフィン、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジフルニサル、サルサレート、フェナセチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、ルマリコキシブ（ｌｕｍａｒｉｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、フィロコキシブ、リメスリド（ｒｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）およびリコフェロンなどのアヘン剤が挙げられる。
ニューロパシーを治療するための薬物の例としては、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼビン（ｃａｒｂａｍａｚｅｂｉｎｅ）、レボカルニチン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）などの三環系抗うつ薬およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。
増殖性障害のための化学療法薬の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、カルムスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エピルビシン、エベロリムス、ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゴセレリン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ハーセプチン）（登録商標））、イダルビシン、インターフェロン−アルファ、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アビラテロン、フルオロウラシル、デノスマブ、イマチニブ、ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ、パゾパニブ、リツキシマブ、スニチニブ、エルロチニブおよびボリニスタット（ｖｏｒｉｎｉｓｔａｔ）が挙げられる。
骨形成と骨吸収との間の不均衡に関連する障害を治療するための薬物の例としては、ビスホスホネート、例えばアンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウムおよびイバンドロン酸ナトリウム、ラロキシフェン、カルシトニン、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウムまたはカルシウムサプリメントが挙げられる。
過敏性腸症候群などの神経過敏を特徴とする状態を治療するために用いられる薬物の例には、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（ロトロネックス）（登録商標））などの５ＨＴ３受容体拮抗薬が含まれる。
本発明のＡＴ２受容体拮抗薬はがん患者において放射線治療法と組み合わせても有用である。
本発明の組成物
治療法における使用に関して、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与し得るが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。
したがって、本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。
担体は、組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならず、その受容者に対して有害であってはならない。
医薬処方物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に好適であるか、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態のものが含まれる。本発明の化合物はしたがって、通常のアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤とあわせて、医薬組成物の形態およびその単位投与形態中に入れてもよく、そのような形態には、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはこれで満たされたカプセルなどを使用してもよく、全て経口使用のためであり、直腸投与のために坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のために無菌注射溶液の形態で使用してもよい。そのような医薬組成物およびその単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、さらなる活性化合物または成分と共にまたは無しで含み得、そのような単位投与形態は、用いられることが意図される１日投与量範囲に相応する好適な有効量の活性成分を含み得る。１０ミリグラムの活性成分またはさらに広範には、１錠あたり０．１〜２００ミリグラムを含有する処方物はしたがって好適な代表的な単位投与形態である。本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口投与形態で投与することができる。以下の投与形態が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
粉末において、担体は微粉活性成分との混合物である微粉固体である。
錠剤では、活性成分を、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
粉末および錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体としての封入材料を有する活性化合物の処方を包含するものであり、カプセル中で活性成分は、担体の有無にかかわらず担体によって取り囲まれ、したがって担体と結びつく。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスをまず融解させ、撹拌などによって活性成分をその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次いで好都合なサイズの型中に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。
膣投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であるとわかっている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供してもよい。
液体形態製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。
本発明による化合物は、したがって、（たとえば、注射、たとえばボーラス注射または持続注入による）非経口投与のために処方してもよく、アンプル、充填済シリンジ、少容量注入または多剤容器中、防腐剤を添加した単位投与形態で提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）、たとえば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるかまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルで使用前に復元されるための粉末形態であり得る。
経口使用に好適な水溶液は、水中に活性成分を溶解させ、好適な着色剤、香味料、安定剤および増粘剤を要望どおりに添加することによって調製することができる。
経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知懸濁剤などの粘稠性材料などとともに水中に分散させることによって作製することができる。
使用直前に経口投与のための液体形態製剤に変えることを意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
上皮への局所投与のために本発明の化合物を軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリームは、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤と配合してもよい。ローションは、水性もしくは油性基剤と処方することができ、概して１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有する。
口中への局所投与に好適な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むトローチ；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
溶液または懸濁液を常法によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用する。処方物は単一または多剤投与形態で提供してもよい。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適切なあらかじめ決められた容積の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。鼻送達および保持を改善するために、本発明の化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよいし、または送達および鼻粘膜中の保持を増強することが期待されるそれらの薬剤と配合してもよい。
気道への投与は、活性成分がクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴霧剤とともに加圧包装中で提供されるエアロゾル処方物によって達成することもできる。エアロゾルは好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量式バルブを提供することによって制御してもよい。
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば好適な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形態で提供してもよい。
好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末がそこから吸入具によって投与され得るブリスターパック中で提供してもよい。
鼻内処方物をはじめとする気道への投与を対象とした処方物では、化合物は概して例えば１〜１０ミクロン以下程度の小粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当該技術分野で公知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。
望ましい場合、活性成分の持続放出を得るために適用される処方物を用いてもよい。
医薬品は好ましくは単位投与形態である。そのような形態で、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。単位投与形態はパッケージ化された製剤であり得、パッケージはパック入り錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの製剤の個別量を含有する。さらに、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ自体であり得るか、またはパッケージ化形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
医薬組成物は、神経障害性もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎疾患を治療するための他の治療薬、あるいは神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生に関連する障害、増殖性障害または骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療するための治療薬などの、さらなる活性成分を含むことができる。
本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を示す以下の実施例を参照して説明する。しかしながら、本発明の以下の説明の詳細は本発明の前述の説明の一般性に優先しないことは理解されるべきである。
略語：
合成例で使用される一般的方法
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：２５℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：
１．ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、クォータナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．３ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、１０分。タイムテーブル：
２．ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＺ、ＴＩＣ：１００〜９００ｍ／ｚ、イオン源：ＥＳ、キャピラリー：３ｋＶ、コーン：３Ｖ、抽出器：３Ｖ、乾燥ガス流：６００Ｌ／時、コーン：５０Ｌ／時、脱溶媒和温度：３００℃、ソース温度：１００℃。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−２）（陰イオンモード）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．５ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
１．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−１）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−１）（陰イオンモード）（低極性試料）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、６分。タイムテーブル：
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
分析的ＨＰＬＣ：
１．（「Ａｌｉｇｅｎｔ」と称するもの） Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：２０分。タイムテーブル：
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
「Ｊｕｌｙ−Ｌ」または「ＳＹＮ−００１」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ−ｐａｋ Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：１５分。タイムテーブル：
方法名：ＳＹＮ−００１（高極性）
方法名：ＪＵＬＹ−Ｌ（平均および低極性）
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
「ＺＳＪ−２」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ−ｐａｋ Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：３０分。タイムテーブル：
方法名：ＺＳＪ−２
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
実施例１：化合物４ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−フェニルピペラジン−２−カルボン酸
１．４ｂの調製のための手順
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４ａ（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＰｈＢ（ＯＨ）２（７５ｍｇ、０．６１ミリモル）の撹拌溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１２ミリモル）を室温で添加し、混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応を化合物４ａ（１．０ｇ、４．１ミリモル）のさらに大きなバッチで繰り返し、反応混合物を合わせ、冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０）によって精製して、４ｂ（４５０ｍｇ、３１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３５分；Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３４３．１。
２．４ｃの調製のための手順
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４ｂ（０．４５ｇ、１．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．９６ｇ、８．４ミリモル）を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水（３ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４ｃ（２８０ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ２．５７分；Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２１．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２１．１。
３．４ｄの調製のための手順
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４ｃ（２６０ｍｇ、１．１８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２３８ｍｇ、２．３６ミリモル）の撹拌溶液に、ジフェニル酢酸および塩化チオニルから調製した塩化ジフェニルアセチル（４０８ｍｇ、１．７７ミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。ＤＣＭ／水（５ｍＬ／１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、４ｄ（３５０ｍｇ、７１％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３０分；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４３７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４３７．２。
４．４の調製のための手順
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４ｄ（３５０ｍｇ、０．８４ミリモル）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、１．２７ミリモル）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。残留物をＥＡ（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。有機相を塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗４をｎ−ヘキサンで洗浄して、純粋な４（２８０ｍｇ、８２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．２５分；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４２３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４２３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ １３．５３分。
実施例２：化合物５ （Ｓ）−４−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボン酸
１．化合物５ａの調製のための手順
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４ａ（０．５ｇ、２．０ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１７．４ｍｇ、２．４５ミリモル）および臭化ベンジル（３５９．１ｍｇ、２．１ミリモル）を添加し、混合物を室温で４０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、５ａ（６５０ｍｇ、９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．２８分；Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３５．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．１。
２．化合物５ｂの調製のための手順
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５ａ（６５０ｍｇ、１．９５ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．３４ｇ、１１．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、水（１５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に調節し、ＤＣＭ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、５ｂ（３００ｍｇ、６５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ０．７７分；Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．１。
３．化合物５ｃの調製のための手順
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物５ｂ（３００ｍｇ、１．２８ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１９４ｍｇ、１．９２ミリモル）および塩化ジフェニルアセチル（３５４ｍｇ、１．５４ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１）による精製によって、５ｃ（４７０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３０分；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．２。
４．５の調製のための手順
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物５ｃ（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（７３．５ｍｇ、１．７５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、水（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏ相を除去した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調節した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、５（２２０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３０分；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ １４．１８分。
実施例３：化合物６ （Ｓ）−４−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピペラジン−２−カルボン酸
１．６ｂの調製のための手順
トルエン（４０ｍＬ）中の４ａ（２．００ｇ、１３．８ミリモル）と６ａ（９．３４ｇ、４１．６ミリモル）との混合物（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１０，６６，２８４３の手順に従って調製した）を１３０℃にて密封された試験管中で３時間加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＡｌ２Ｏ３カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、６ｂ（６００ｍｇ、１６％）を濃厚な黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．２７分；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４３．２。
２．化合物６ｃの調製のための手順
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の６ｂ（６００ｍｇ、１．４２ミリモル）、ＤＡＢＣＯ（１９２ｍｇ、１．７１ミリモル）およびＰｈＮＨＮＨ２（１８５ｍｇ、１．７１ミリモル）の混合物を一晩還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）中に溶解させ、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬｘ２）および塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜２０：１）による精製によって、６ｃ（２００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．４４分；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４８５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４８５．２。
３．化合物６ｄの調製のための手順
４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６ｃ（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬｘ１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液にＥｔ３Ｎ（５３ｍｇ、０．５２ミリモル）および塩化ジフェニルアセチル（１０９ｍｇ、０．４７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が完了したことを示した。混合物を塩水（８ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜４：１）によって精製して、６ｄ（１４０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．５０分；Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５７．３。
４．６の調製のための手順
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６ｄ（１３０ｍｇ、０．２３ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＰＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、結果として得られる沈殿を濾過によって集めた。固体をＤＣＭ中に溶解させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２０ｍｇの固体を得、これをＥＡ／ＰＥから再結晶して、６（８０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．５２分；Ｃ３４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ８．５５分。
実施例４：化合物７ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
１．化合物７ａの調製のための手順
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物４ａ（６００ｍｇ、２．５ミリモル）とｔｅｒｔ−アセト酢酸ブチル（４２７ｍｇ、２．７ミリモル）との混合物を１００℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、７ａ（７７０ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．１９分；Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３５１．２、［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋ ２７２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３５１．２、［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋ ２７２．２。
２．化合物７ｂの調製のための手順
ＴＨＦ／ピリジン（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の７ａ（６００ｍｇ、１．８ミリモル）、ＰｈＮＨＮＨ２（２１７ｍｇ、２．０ミリモル）、およびローソン試薬（８０８ｍｇ、２．０ミリモル）の混合物を室温で３０分間撹拌し、その後５５℃で４時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を室温まで冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、７ｂ（４００ｍｇ、５４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．４７分；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．２。
３．化合物７ｃの調製のための手順
４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）中の化合物７ｂ（４００ｍｇ、１．０ミリモル））の混合物を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、水層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、脱保護されたアミン（２５０ｍｇ）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ ４．１６分；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３２３．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３２３．２。
４．化合物７ｄの調製のための手順
７ｃ（２５０ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ジフェニル酢酸（１９５ｍｇ、０．９２ミリモル）を添加し、続いてＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２３８ｍｇ、１．２４ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒）を添加した。その後混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１）によって精製して、７ｄ（２５０ｍｇ、２ステップについて５０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．４０分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５１７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５１７．３。
５．化合物７の調製のための手順
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の７ｄ（２５０ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、１．２６ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を氷水浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。結果として得られた白色沈殿を濾過によって集め、水（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、７（１９０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．４３分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ８．１５分。
実施例５：化合物８ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−フェネチルピペラジン−２−カルボン酸
１．８ａの調製のための手順
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４ａ（５００ｍｇ、２．０５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ミリモル）および２−ブロモエチルベンゼン（３５９ｍｇ、２．１ミリモル）を添加し、混合物を７０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗８ａ（１．０ｇ）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３２分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．２。
２．化合物８ｂの調製のための手順
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８ａ（７００ｍｇ、１．９３ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．３２ｇ、１１．５８ミリモル）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬｘ２）で洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、８ｂ（３００ｍｇ）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
３．８ｃの調製のための手順
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の８ｂ（３００ｍｇ、１．２ミリモル）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２４３ｍｇ、２．４ミリモル）および塩化ジフェニルアセチル（３３１ｍｇ、１．４４モル）を添加し、その後混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、８ｃ（３００ｍｇ、６２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３８分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４６５．２、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４６５．２。
４．８の調製のための手順
０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の８ｃ（３００ｍｇ、０．６７ミリモル）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、結果として得られた水溶液をエーテル（５ｍＬｘ２）で洗浄した。ＥＡ（５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗８を得、これをヘキサンで洗浄して、純粋な８（９０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．１３分；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ １１．４９分。
実施例６：化合物９ （Ｓ）−４−シンナミル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボン酸
１．９ａの調製のための手順
０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物４ａ（５００ｍｇ、２．０５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１８ｍｇ、２．４６ミリモル）およびトランス−臭化シンナミル（４４４ｍｇ、２．２５ミリモル）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。層を分離し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、粗９ａ（０．８ｇ）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．１１分；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．２。
２．化合物９ｂの調製のための手順
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物９ａ（０．８ｇ、２．２ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７〜８に塩基性化した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９ｂ（６００ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ２．７８分；Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１．１。
３．９ｃの調製のための手順
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の９ｂ（６００ｍｇ、２．３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３５４ｍｇ、３．５ミリモル）および塩化ジフェニルアセチル（６５０．０ｍｇ、２．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）による精製によって、９ｃ（７００ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．１７分；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．２。
４．９の調製のための手順
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の９ｃ（７００ｍｇ、１．５ミリモル）の撹拌混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９４ｍｇ、４．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＥＡ／ＰＥからの再結晶で、９（５００ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．１８分；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ １１．８７分。
実施例７：化合物１０ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボン酸
ＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物９（３００ｍｇ、０．６８ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。触媒を、セライトを通して濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。シリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）による精製によって、１０（１００ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．１５分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ １１．７２分。
実施例８：化合物１６ （Ｓ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ｙｌ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボン酸
１．化合物１６ａの調製のための手順
トルエン（１０ｍＬ）中の７ａ（４００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、ローソン試薬（７４７ｍｇ、０．６ミリモル）を添加し、混合物を７５℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、１６ａ（１２０ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３３分；Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３６７．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３６７．１。
２．１６ｂの調製のための手順
トルエン（１０ｍＬ）中の１６ａ（１２０ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液に、ＢｎＮＨＮＨ２・２ＨＣｌ（８１．６ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加した。２滴のピリジンを添加し、混合物を９０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、１６ｂ（１００ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．６６分；Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４３７．３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４３７．２。
３．１６ｃの調製のための手順
４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）中の１６ｂ（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのエタノールを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１６ｃ（７５ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３３分；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３３７．２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３３７．１。
４．化合物１６ｄの調製のための手順
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１６ｃ（７０．０ｍｇ、０．２２ミリモル）およびジフェニル酢酸（５２．０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８５．５ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＤＭＡＰ（５モル％）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）による精製によって、１６ｄ（９５ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．５３分；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５３１．３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５３１．２。
５．１６の調製のための手順
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の１６ｄ（９０．０ｍｇ、０．１８ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．３ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、結果として得られた沈殿を濾過によって集め、乾燥させて、１６（５５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．４８分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ８．２１分。
実施例９：化合物１７ （Ｓ）−４−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−ｙｌ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸
１．１７ａの調製のための手順
トルエン（１０ｍＬ）中の１６ａ（４５０ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液に、Ｎ２ＨＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８５％水中溶液、１９７ｍｇ、３．４ミリモル）を添加し、混合物を７０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、１７ａ（３５０ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．６４分；Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２５．２。
２．１７ｂの調製のための手順
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１７ａ（３２０ｍｇ、０．９９ミリモル）、臭化ベンジル（１８６ｍｇ、１．０９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、１．２ミリモル）の混合物を４５℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）による精製によって、１７ｂ（３００ｍｇ、７３％）を黄色油状物として得、出発物質（６０ｍｇ、１９％）を回収した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．９３分；Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２、測定値、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２。
３．１７ｃの調製のための手順
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液中の１７ｂ（３００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１７ｃ（２４０ｍｇ、１００％超）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．３２分；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３３７．２、測定値、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３３７．２。
４．１７ｄの調製のための手順
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１７ｃ（２４０ｍｇ、０．７６ミリモル）およびジフェニル酢酸（１９５ｍｇ、０．９２ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９０ｍｇ、０．９９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、１７ｄ（３２０ｍｇ、８２％）を濃厚な無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．９８分；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５３１．３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５３１．２。
５．１７の調製のための手順
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／１．５ｍＬ）中の１７ｄ（１６０ｍｇ、０．３１ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４：１の比率で１７および１６（１５０ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの積分によって、比率を決定した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ４．０１分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ９．２１分。
実施例１０：化合物２３ （Ｓ）−４−（１−ベンジル−３−（−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボン酸
１．２３ａの調製のための手順
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４．７２ｇ、２５．６ミリモル）、ベンジル−ヒドラジン二塩酸塩（５．００ｇ、２５．６３ミリモル）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９０ｍｇ、２．５６ミリモル）の混合物を一晩還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏから再結晶して、２３ａ（２．２２ｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．７５分；Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２６５．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２６５．１。
２．２３ｂの調製のための手順
２３ａ（２．２２ｇ、９．１７ミリモル）とＤＭＦ（２．６８ｇ、３６．７モル）との混合物に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。その後混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて５時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却させ、氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層に水（４０ｍＬ）を添加し、水層をＫ２ＣＯ３でｐＨ７に調節した。有機層を集め、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１）によって精製して、２３ｂ（１．７８ｇ、６７％）を濃厚な黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ４．０８分；Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．０．［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３１１．０、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．０．［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３１１．０。
３．２３ｃの調製のための手順
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２３ｂ（１．７８ｇ、６．１６ミリモル）、４ａ（１．８１ｇ、７．４０ミリモル）およびＣｓＦ（６．５５ｇ、４３．２ミリモル）の混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却させ、氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（８０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２５：１〜１０：１）によって精製して、２３ｃ（１．２９ｇ、４２％）を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ４．４３分；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ３９７．１．［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５１９．２、測定値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ３９７．１．［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５１９．２。
４．２３ｄの調製のための手順
０℃のアセトン（３０ｍＬ）中の２３ｃ（１．２９ｇ、２．６０ミリモル）の溶液に、ジョーンズ試薬（７．０ｍＬ、５．２ミリモル）を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応をイソプロパノール（３ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌し、その後濾過して、沈殿を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ３ＮでｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、２３ｄ（４５０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ４．２５分；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ６について計算したｍ／ｚ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ４１３．１、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５３５．２、測定値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ４１３．１、［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５３５．２。
５．２３ｅの調製のための手順
２３ｄ（３８０ｍｇ、０．７４ミリモル）をＮ２雰囲気下で１８０℃にて２時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示し、その後室温まで冷却して、２３ｅ（３００ｍｇ）を灰色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．９６分；Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４９１．２。
６．２３ｆの調製のための手順
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２３ｅ（３００ｍｇ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水相をＫ２ＣＯ３でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＥＡ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７：１〜１：１）によって精製して、２３ｆ（１００ｍｇ、４２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ３．７６分；Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３９１．２。
７．２３ｆの調製のための手順
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２３ｆ（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液に、塩化ジフェニルアセチル（６８ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は新規主生成物が形成されたことを示した。混合物を塩水（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、２３ｇ（１００ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ４．０１分；Ｃ３１Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６３．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５８５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６３．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５８５．２。
８．２３の調製のための手順
ＴＨＦ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の２３ｇ（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５３ミリモル）との混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、６０℃で乾燥させて、２３（７８ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ ４．５１分；Ｃ３０Ｈ２７Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５７１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５７１．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ））：Ｒｔ ９．２７分。
実施例１１：化合物２４ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
１．２４ｂの調製のための手順
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４ａ（１５０ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４ミリモル）および２４ａ（１４４ｍｇ、０．７４ミリモル）を添加し、混合物を７０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜８：１）によって精製して、２４ｂ（７０ｍｇ、３１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．１９分；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３８１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３８１．２。
２．２４ｃの調製のための手順
２４ｂ（７０ｍｇ、０．２０ミリモル）と４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）との混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ジフェニル酢酸（４５ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＥＤＣＩ（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、２４ｃ（３７ｍｇ、４２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．１０分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２。
３．２４の調製のための手順
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の２４ｃ（３７ｍｇ、０．０８１ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４５ミリモル）との混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２ｍＬ）中で溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２４（１５ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．１０分；Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ９．０４分。
実施例１２：化合物２５ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フルオロフェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
１．２５ａの調製のための手順
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４ａ（２００ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ミリモル）および２５ａ（１７０ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加し、混合物を３０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、２５ｂ（１００ｍｇ、３２％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．２７７分；Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３９９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３９９．２。
２．２５ｃの調製のための手順
２５ｂ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）と４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）との混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中で溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４１ミリモル）および２，２−塩化ジフェニルアセチル（７４ｍｇ、０．３２ミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、２５ｃ（１００ｍｇ、７７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．４４９分；Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．２。
３．２５の調製のための手順
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の２５ｃ（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８５ミリモル）との混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中で溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、乾燥させて、２５（６６ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．２０６分；Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ９．０７１分。
実施例１３：化合物２６ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
１．２６ａの調製のための手順
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４ａ（５００ｍｇ、２．０５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、２．４６ミリモル）および４−ブロモ−１−ブチン（２７３ｍｇ、２．０５ミリモル）の混合物を６０℃で一晩加熱した。さらなる４−ブロモ−１−ブチン（２７３ｍｇ、２．０５ミリモル）を添加し、過熱を６０℃で６時間続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜９：１）によって精製して、２６ａ（３６７ｍｇ、６０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ２．８５分；Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３１９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３１９．２。
２．２６ｂの調製のための手順
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２６ａ（３６７ｍｇ、１．２４ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（ｖ／ｖ＝１／３、８ｍＬｘ７）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２０５ｍｇ、１．４９ミリモル）を添加し、続いてジフェニルアセチルクロリド（３４３ｍｇ、１．４９ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５．５：１）によって精製して、２６ｂ（３３１ｍｇ、６８％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．０７分；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４１３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４１３．２。
３．２６ｃの調製のための手順
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２６ｂ（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、ヨードベンゼン（３１ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．００６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３９ｍｇ、０．３９ミリモル）の混合物をマイクロ波照射下で９０℃にて３０分間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を繰り返し（５０ｍｇの２６ｂを使用した）、２つの反応混合物を合わせ、ＥＡ／塩水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、２６ｃ（６０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．２６分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．３。
４．２６の調製のための手順
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の２６ｃ（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．４５ミリモル）との混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２６（５５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．０６分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ９．３１分。
実施例１４：化合物２７ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−（４−フルオロロフェニル）ブタ−３−イン−１−イル）ピペリジン−２−カルボン酸
１．２７ａの調製のための手順
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２．００ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に、ブタ−３−イン−１−オール（０．８８ｇ、１２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２．２２ｇ、２２．０ミリモル）、ＣｕＩ（１０４ｍｇ、０．５５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７００ｍｇ、１．１ミリモル）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で一晩還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は新規生成物が形成されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／４０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１）によって精製して、２７ａ（２００ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
２．２７ｂの調製のための手順
Ｎ２雰囲気下で０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２７ａ（２００ｍｇ、１．２２ミリモル）およびＰＰｈ３（３１９ｍｇ、１．２２ミリモル）の溶液に、ＣＢｒ４（４２４ｍｇ、１．２８ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した。ＰＰｈ３（１６０ｍｇ、０．６１ミリモル）およびＣＢｒ４（２１２ｍｇ、０．６４ミリモル）の別のバッチを添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。ＥＡ（２ｍＬ）を混合物、続いてＰＥ（５ｍＬ）を添加し、結果として得られる沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、２７ｂ（２００ｍｇ、７２％）を無色油状物として得た。
３．２７ｃの調製のための手順
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４ａ（２１５ｍｇ、０．８８ミリモル）、２７ｂ（２００ｍｇ、０．８８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０６ミリモル）の混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜８：１）によって精製して、２７ｃ（１３ｍｇ、４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ３．１１分；Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．２。
４．２７ｄの調製のための手順
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中の２７ｃ（１３ｍｇ、０．０３３ミリモル）の混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を残留物に添加し、その後真空中で再度濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、溶液をＥｔ３ＮでｐＨ約７に塩基性化した。さらなるＥｔ３Ｎ（１０ｍｇ、０．１ミリモル）、続いて塩化ジフェニルアセチル（８ｍｇ、０．０３３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は新規主生成物が形成されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１〜４：１）によって精製して、２７ｄ（１１ｍｇ、６６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ２．８７分；Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．２。
５．２７の調製のための手順
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の２７ｄ（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０６８ミリモル）との混合物を室温で一晩撹拌し、その後２７℃で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦを除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２７（７ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ２．５５分； Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ９．１９分。
実施例１５：化合物２８ （Ｓ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾリル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
１．２８ｂの調製のための手順
トルエン（１０ｍＬ）中の２８ａ（４００ｍｇ、１．１８ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソブタノエート（１８７ｍｇ、１．１８ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、２８ｂ（４４５ｍｇ、８９％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ２．５９２分；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４５．２。
２．２８ｃの調製のための手順
トルエン（５ｍＬ）中の２８ｂ（４４５ｍｇ、１．０５ミリモル）の撹拌溶液に、ローソン試薬（２１３ｍｇ、０．５２７ミリモル）を添加し、混合物を７５℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：２）によって精製して、２８ｃ（１８０ｍｇ、３９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ２．５２２分；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４６１．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４６１．１。
３．２８ｄの調製のための手順
トルエン（１０ｍＬ）中の２８ｃ（１８０ｍｇ、０．４１ミリモル）の溶液に、ＢｎＮＨＮＨ２・２ＨＣｌ（９６ｍｇ、０．４９ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）によって精製して、２８ｄ（１０５ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ２．７４分；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５３１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５３１．２。
４．２８ｅの調製のための手順
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の２８ｄ（１０５ｍｇ、０．２１ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８４ミリモル）との混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦを除去し、残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、１６（７５ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ２．８０分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．３。
５．２８の調製のための手順
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１６（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１７ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４２ミリモル）およびＤＣＣ（３５ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）によって精製して、２８（４０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ ２．７７分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ ９．４１分。
生物学的実施例１：ＡＴ２受容体結合
培地および溶液
１．トリプシン−ＥＤＴＡ（１００ｍＬの調製につき）
トリプシン ０．２５ｇ
２％ＥＤＴＡ ２ｍＬ
ＰＢＳ ９８ｍＬ
トリプシンを２％ＥＤＴＡおよびＰＢＳ中に完全に溶解させる；溶液を０．２０μｍ膜フィルターに通すことによって滅菌する；４℃で保管する。
２．ＤＭＥＭ培地（１Ｌの調製につき）
粉末を９５０ｍＬの蒸留水中に穏やかに撹拌しながら溶液が透明になるまで溶解させた。
ＤＭＥＭ培地に対してＮａＨＣＯ３ １．１７６ｇを添加する。
培地のｐＨを、１ＭのＮａＯＨまたは１ＭのＨＣｌを使用して最終作用ｐＨよりも０．２〜０．３低い値に調節する。撹拌しながらゆっくり添加する。
ｄｄＨ２Ｏで１リットルに希釈する。
ろ過によって培地を直ちに滅菌する。
４℃で保管する。
３．ＴＥ緩衝液
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、
５ｍＭ ＥＤＴＡ
４．結合アッセイ緩衝液
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
５ｍＭ ＭｇＣｌ２
１ｍＭ ＣａＣｌ２
０．２％ ＢＳＡ
５．洗浄緩衝液
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体一過性細胞のための手順
トランスフェクション
・一過性トランスフェクションのために、細胞を１５０ｍｍシャーレ中に５０％の密度で播いた。細胞は一晩インキュベーション後にトランスフェクションができる状態になった（約８０％コンフルエンスに達する）。
・６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ低血清培地中で希釈した７５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００を穏やかに混合し、そして室温で５分間インキュベートした。血清を含まない６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ低血清培地中で希釈した発現プラスミドＤＮＡ ５０μｇを穏やかに混合した。
・５分間のインキュベーション後、希釈したＤＮＡを、希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００と合わせた（総体積は１２．５ｍＬである）。混合物を穏やかに混合し、３０分間室温でインキュベートして、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を形成させた。
・１２．５ｍＬのＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を１５０ｍｍシャーレ中に添加し、シャーレを前後に揺らすことによって穏やかに混合した。
・細胞を３７℃にて５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。
・細胞を集め、−８０℃で凍結保管した。
ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体細胞膜調製のための手順
・凍結ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体（一過性にトランスフェクトした）細胞を氷冷ＴＥ緩衝液中で１０秒間ホモジナイズした。
・ホモジネートを２５，０００ｇで３０分間遠心分離した。
・ペレットを氷冷組織緩衝液中に再懸濁させた。
・標準としてＢＳＡを使用したＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ法を用いてタンパク質濃度を測定した。
・膜タンパク質を−８０℃より低い温度で凍結した。
化合物調製
全ての化合物の溶液をＪａｎｕｓまたはＰｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００などのマイクロプレート液体取扱い装置によって調製した。ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物をフリーザー中で保管した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中３０ｍＭの溶液から調製した。
ステップ１：用量プレート調製（９６ウェルプレート）
・３μＬ［３０ｍＭ］の化合物ストックをプレート上のカラム１に添加する。
・１５μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム１に添加する。
・１０．８１μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム２〜１２に添加する。
・カラム１から５μＬをカラム２に移す（１００．５倍希釈（ｈａｌｆ ｌｏｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ））。
・カラム２から５μＬをカラム３に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム３から５μＬをカラム４に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム４から５μＬをカラム５に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム５から５μＬをカラム６に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム６から５μＬをカラム７に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム７から５μＬをカラム８に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム８から５μＬをカラム９に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム９から５μＬをカラム１０に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム１０から５μＬをカラム１１に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム１１から５μＬをカラム１２に移す（１００．５倍希釈）。
全ての化合物を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００マイクロプレート液体取扱い装置を用いて希釈した。化合物の最高濃度は１００％ＤＭＳＯ中で５ｍＭであった。
ステップ２：作業プレート調製（９６ウェルプレート）
・化合物を緩衝液で５０倍に希釈した。
・４９μＬの緩衝液を９６ウェルプレートのウェルに添加した。
・用量プレートから１μＬの化合物溶液を作業プレートの対応するウェルに移した。
・化合物の最高濃度は２％ＤＭＳＯ中で１００μＭであった。
ステップ３：アッセイプレート調製（９６ウェルプレート）
作業プレートの各ウェルから１５μＬの化合物溶液をアッセイプレートのウェルにＪａｎｕｓによって移した。各化合物を各プレートにおいて２重反復試験で分析し、プレートごとに４つの化合物があった。
ＡＴ２受容体結合アッセイのための手順
・１２０μＬの膜（５ｍｇタンパク質／ウェル）を１５μＬの［１２５Ｉ］−ＣＧＰ４２１１２Ａおよび１５μＬの化合物とともに室温にて１．５時間インキュベートした。
・ＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃプレート（０．３％（ｖ：ｖ）ＢＳＡ中に予浸）を通して迅速にろ過することによって結合反応を停止させた。
・プレートを氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄した。
・ろ過プレートを３７℃で一晩乾燥させた。
・５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
・ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。
データ解析
データを、Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて４パラメータロジックにより解析した。
結果を以下の表に示す。
生物学的実施例２：ＡＴ１受容体結合
トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞中のヒトアンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に対する試験化合物の親和性の評価を、放射リガンドアッセイで測定した（Ｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，５１３：３５）。
細胞膜ホモジネート（８μｇタンパク質）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＢＳＡを含む緩衝液中での試験化合物の非存在下でまたは存在下で、０．００５ｎＭの［１２５］［Ｓａｒ１−Ｉｌｅ８］アンジオテンシンＩＩとともに３７℃で１２０分間インキュベートした。１０ｍＭのアンジオテンシンＩＩの存在下で非特異的結合を測定した。
インキュベーションに続いて、試料を、０．３％ＰＥＩで予浸したグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して真空下で迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで数回リンスした。フィルターを乾燥させ、その後放射活性を、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において測定した。結果を、対照放射性リガンド特異的結合のパーセント阻害として表した。
標準基準化合物はサララシンであり、これを各実験においていくつかの濃度で試験し、競合曲線を得、そこからそのＩＣ５０を計算した。
アッセイを９６ウェルプレート中にて２００μＬの体積で実施した。使用した試験化合物は化合物１６および２３であった。
どちらの化合物も、ＡＴ１受容体に対してＩＣ５０を決定できるほど十分な結合活性を有さなかった。使用した試験化合物の最高濃度は１０μＭであった。
参考文献

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    （式中、
    Ｘは、−ＣＨＲ４−、であり；
    Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）であり；
    Ｒ ３ は、−ＣＯ ２ Ｈであり；
    Ｒ２は、フェニル、ベンジル、フェニルＣＨ ２ ＣＨ ２ −、フェニルＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、フェニル−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ２ −、フェニル−Ｃ≡ＣＣＨ ２ −、４−フルオロフェニル−Ｃ≡ＣＣＨ ２ −、フェニル−Ｃ≡ＣＣＨ ２ ＣＨ ２ −、または−Ｗ−Ｚ−Ｙ−アリールであり；
    または、Ｒ ２ は、フェニル、ベンジル、フェニルＣＨ ２ ＣＨ ２ −、フェニルＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、フェニル−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ２ −、フェニル−Ｃ≡ＣＣＨ ２ −、４−フルオロフェニル−Ｃ≡ＣＣＨ ２ −、およびフェニル−Ｃ≡ＣＣＨ ２ ＣＨ ２ −以外の−Ｗ−アリールであり、その際、Ｒ ３ はＳ立体化学を有し；
    Ｒ４は水素であり；
    Ｗは、共有結合、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、または、−Ｃ２〜４アルキニレン−であり；
    Ｚは、−ヘテロアリール−であり；
    Ｙは、共有結合、または、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
    ここで、各アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよい）。
  2. Ｒ２が、−Ｗ−Ｚ−Ｙ−アリールである請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、フェニル、ベンジル、フェニルＣＨ２ＣＨ２−、フェニルＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、フェニル−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、フェニル−Ｃ≡ＣＣＨ２−、４−フルオロフェニル−Ｃ≡ＣＣＨ２−、フェニル−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、（１，５−ジフェニルピラゾリル）−、（３−メチル−１−フェニルピラゾリル）−、（１−ベンジル−３−メチルピラゾリル−、または[（１−ベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾリル]−である請求項１または２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｒ３はＳ立体化学を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−フェニルピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−フェネチルピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−シンナミル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フルオロフェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ピペラジン−２−カルボン酸；
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防するための医薬組成物。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防するための医薬組成物。
  9. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防するための医薬組成物。
  10. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防するための医薬組成物。
  11. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、対象において痛覚消失をもたらすための医薬組成物。
  12. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防するための医薬組成物。
  13. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防するための医薬組成物。
  14. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療するための医薬組成物。
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