JP6667551B2 - アンジオテンシンｉｉ２型拮抗薬としてのピロリジン誘導体 - Google Patents

アンジオテンシンｉｉ２型拮抗薬としてのピロリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6667551B2
JP6667551B2 JP2017554659A JP2017554659A JP6667551B2 JP 6667551 B2 JP6667551 B2 JP 6667551B2 JP 2017554659 A JP2017554659 A JP 2017554659A JP 2017554659 A JP2017554659 A JP 2017554659A JP 6667551 B2 JP6667551 B2 JP 6667551B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
diphenylacetyl
pyrrolidine
carboxylic acid
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017554659A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018501320A (ja
Inventor
ブラウン，ジェーン
デイビッド マッカーシー，トーマス
デイビッド マッカーシー，トーマス
ネイラー，アラン
ポール ワッツ，ジョン
ポール ワッツ，ジョン
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2015900077A external-priority patent/AU2015900077A0/en
Application filed by ノバルティス アーゲー, ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2018501320A publication Critical patent/JP2018501320A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6667551B2 publication Critical patent/JP6667551B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

本発明は、一般に、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の拮抗に有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の複素環式化合物、およびＡＴ２受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、およびＡＴ２受容体の調節におけるその使用、ならびにＡＴ２受容体の調節を必要とする治療法が記載される。
ＡＴ２受容体は１９８０年代から知られているが、その生理学的機能についてはアンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体と比べてほとんど知られていないが、血管収縮、アルドステロン放出、および心血管形成に対するその機能的効果は研究されている［Wexler et al., 1996］。しかし、最近になって、ＡＴ２受容体が、神経組織の分化および再生［Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008］、細胞増殖および血管新生［Clere et al., 2010］、ならびに骨量の維持［Izu et al., 2009］に関連していることが明らかになった。
最近では、ＡＴ２受容体拮抗薬は、治療または軽減が困難な２つのタイプの疼痛である、疼痛、具体的には炎症性疼痛［国際公開第２００７／１０６９３８号パンフレット］および神経因性疼痛［国際公開第２００６／０６６３６１号パンフレット］の治療にも関連付けられている。神経伝導速度の低下は、神経損傷とも関係しており、末梢神経障害、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、および脊椎円板ヘルニアに関与していることが明らかになった。神経伝導速度が低下することによって、反射応答は減少し、感覚異常などのような末梢感覚は変化し、場合によっては疼痛がもたらされることがあり、ＡＴ２受容体拮抗薬が神経伝導速度を回復させることが示されている［国際公開第２０１１／０８８５０４号パンフレット］。
侵害受容性疼痛の治療には有効な治療法はあるが、炎症性疼痛および神経因性疼痛は、多くの場合でこれらの治療法に耐性を示す。さらに、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、および治療が困難な他の種類の疼痛の現在の治療法は、重篤な副作用、例えば、認知力の変化、鎮静作用、悪心、ならびに麻薬の場合は、耐性および依存を有する。神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、および現在のところ治療が困難な他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされている。
細胞増殖および血管新生は、正常な組織における重要な生物学的機能である。しかし、細胞増殖および血管新生が制御されないことにより、腫瘍および他の増殖性疾患がもたらされることがある。腫瘍に対して使用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、その多くは、不快な副作用をもたらし、かつ／または正常細胞に対して高い毒性を有する。異常細胞の増殖を制御された手法で減少させるまたは予防するためのさらなる治療法が必要とされており、ＡＴ２受容体拮抗薬が、抗増殖力活性を有することが示されている［Clere et al., 2010］。
骨粗鬆症は、高齢者人口において、特に閉経後の女性において、深刻な問題である。現在の骨粗鬆症の治療法は、カルシウムの補充に依存している。しかし、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ２受容体拮抗薬が骨量を増加させることが示されている［Izu et al., 2009］。
神経伸長の調節におけるＡＴ２受容体の役割および神経伸長の減少に対するＡＴ２受容体拮抗薬の関連する効果は、ＡＴ２受容体拮抗薬が、異所性神経再生を特徴とする疾患において有用な治療法であり得ることを示す［Chakrabarty et al., 2008］。
複素環式ＡＴ２受容体拮抗薬が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、細胞増殖性障害、神経過敏を特徴とする状態と関連する状態、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害、ならびに異所性神経再生と関連する障害の治療において活性を有することは公知である（国際公開第２０１３／１０２２４２号パンフレット、国際公開第２０１３／１１０１３４号パンフレット、および国際公開第２０１３／１１０１３５号パンフレット）。
しかし、本発明は、改良されたＡＴ２受容体拮抗活性を有する新たな複素環式化合物の発見に一部基づいている。
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：
［式中、環Ｇは５〜８員環であり、
Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、および（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択され；
Ｙは−ＣＲ８ＣＲ９−であり、ここでＲ８およびＲ９はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている芳香族環もしくは複素芳香族環または任意選択で置換されている芳香族環系もしくは複素芳香族環系を形成し；
Ｚは存在しないか、または−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ４Ｒ５−、および−Ｗ−（ＣＲ４Ｒ５）−から選択され；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−から選択され；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸生物学的等価体（bioisostere）、および−ＣＨ２カルボン酸生物学的等価体から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１２、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１２、および−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１２から選択され；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ１４）３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ４およびＲ５はともにカルボニル基を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、−ＯＣ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ６およびＲ７はともにカルボニル基を形成し；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ１４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、および−ＣＯ２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１２はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
ｎは１〜４の整数から選択され；
ｍは１〜３の整数から選択され；
ｐは１または２の整数から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい］
の化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法を提供する。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生と関連する障害を治療する方法を提供する。
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される場合と同じ意味を有する。本明細書に記載のものに対し、類似するまたは同等な、任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記述する。本発明の目的のため、下記の用語を以下に定義する。
本明細書において使用される「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、１つまたは１つを超える（すなわち、少なくとも１つの）冠詞の文法的な対象を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
本明細書において使用される「約」という用語は、基準となる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量に対して３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％程度異なる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を指す。
本明細書において使用される「ＡＴ２受容体」という用語は、アンジオテンシンＩＩおよび／または１つもしくは複数の別のリガンドと結合することができるアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体ポリペプチドを意味する。「ＡＴ２受容体」という用語は、これらに限定されないが、哺乳動物、爬虫類、および鳥類のホモログを含む、ＡＴ２受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを包含する。ＡＴ２受容体ファミリーメンバーの代表的な哺乳動物ホモログとしては、これらに限定されないが、ネズミおよびヒトのホモログが挙げられる。
本明細書において使用される「拮抗薬」という用語は、ＡＴ２受容体への結合およびアンジオテンシンＩＩへの接近の阻害、ＡＴ２受容体を発現する遺伝子の阻害、またはその遺伝子の発現産物の阻害を含む、ＡＴ２受容体の生物学的な活性および／または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。「選択的」という用語は、化合物が、ＡＴ１受容体の結合および阻害よりも高度に、ＡＴ２受容体に結合し、かつ／またはＡＴ２受容体活性を阻害することを意味する。場合によっては、選択的とは、ＡＴ１受容体にほとんど結合せずに、または全く結合せずに、ＡＴ２受容体に結合し、かつ／またはＡＴ２受容体を阻害することを指す。
本明細書において使用される「異痛」という用語は、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛を指す。異痛の例としては、これらに限定されるものではないが、冷感異痛、接触性異痛（軽い圧力または接触による疼痛）などが挙げられる。
「痛覚消失」という用語は、痛覚がないことならびに侵害刺激に対する感受性が低下したもしくはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために本明細書において使用される。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、１つまたは複数の疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。痛覚消失という用語は、「痛覚抑制」という用語を包含し、これは動物モデルにおける痛覚消失または疼痛感受性低下の定量的尺度として当技術分野で使用される。
「抗異痛」という用語は、痛覚がないことならびに非侵害刺激に対する感受性が低下したまたはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために本明細書において使用される。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、１つまたは複数の疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。
本明細書において使用される「灼熱痛」という用語は、多くの場合、運動機能不全および発汗刺激不全ならびに後の栄養変化を伴う、焼灼痛、異痛、および外傷性の神経病変後の痛感過敏を指す。
「複合性局所疼痛症候群」は、これらに限定されるものではないが、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含む疼痛を意味する。
「神経過敏を特徴とする状態」は、神経過敏および／または異痛に関連する疼痛の症状を有する状態を意味する。この種類の状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。
「異所性神経再生と関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索成長がある障害を意味する。この異常な成長は、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰痛、および癌化学療法によって誘発される神経障害を含む疼痛状態と関連し得る。
本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、挙げられるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を包含することを示すが、他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を排除することを示すものではないと理解されるであろう。
「痛覚過敏」は、通常痛みを伴うとみなされる刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常軽度の痛みまたは最小限の痛みを伴う刺激によって引き起こされる疼痛の増加と関連するものである。
「神経因性疼痛」は、末梢神経系または中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経因性疼痛の例としては、これらに限定されるものではないが、熱性または機械的痛覚過敏、熱性または機械的異痛、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛などが挙げられる。
「侵害受容性疼痛」という用語は、感作なしに、損傷を受けていない皮膚、内臓、および他の器官に位置する侵害受容器の活性化によって引き起こされる通常の急性痛覚を指す。
本明細書において使用される「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。このような種類の疼痛は急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学熱傷、摩擦熱傷、または熱による熱傷を含む熱傷、関節リウマチ、骨関節炎、ならびにクローン病および大腸炎を含む炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、ならびに心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病を含むその他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多数の状態に起因することがある。
本明細書において使用される「疼痛」という用語は、その最も広い意味を与えられ、実際のもしくは潜在的な組織損傷と関連するか、またはそのような損傷に関連して述べられる不快な感覚的および精神的な経験を含み、分化した神経終末の刺激から生じる、ほぼ局在性の、不快感、苦痛感、または苦悶感を含む。これらに限定されないが、電撃痛、幻痛、刺痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害などを含む多くの種類の疼痛がある（Dorland’s Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.）。疼痛の治療の目標は、治療対象によって感知される疼痛の重症度を低下させることである。
「ＮＣＶの低下」または「神経伝導速度の低下」などの語句は、正常な神経シグナル伝導に対して評価されるパラメータのいずれか１つに明らかな異常がある任意の神経伝導を意味する。ＮＣＶの様々なパラメータが正常であるかどうかは、典型的には関連する訓練された臨床医によって評価される。ＮＣＶを評価するための当業者に公知の、一般的背景、専門用語、および手順は、「Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies」Muscle Nerve.(2006) 33(3):436-439および「Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves.」Appendix J of Current Procedural Terminology (CPT) 2007, authored by The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine and published by the American Medical Associationに記載されている。神経伝導速度の低下または異常は、神経機能障害または神経損傷の症状であり、多数の疾患または障害、具体的には反射応答の低下を示し、かつ知覚異常を含む末梢感覚の変化を示す疾患または障害の原因となり得るかまたはその症状であり得る。本明細書中で使用される「知覚異常（ｐａｒｅｓｔｈｅｓｉａ）」は、対象の皮膚におけるうずき、ちくちくする痛み、脱力感、または無感覚の感覚を指す。それは「ピリピリする感覚（ｐｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｅｄｌｅｓ）」または手足の「しびれ（ｆａｌｌｉｎｇ ａｓｌｅｅｐ）」としても知られている。知覚異常は一過性、急性、または慢性であり得、単独で起こることがあるか、または疼痛などの他の症状を伴うことがある。
本明細書中で使用される「細胞増殖性障害」という用語は、不要なもしくは損傷した細胞が正常細胞プロセスによって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異所性の、不要な、もしくは不適切な増殖を経る疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば急性肺傷害を含む急性組織傷害から生じる炎症などの炎症状態、腫瘍を特徴とする癌を含む癌、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。
「骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害」という用語には、リモデリングの間の、骨量の不十分な発達、過度の骨吸収、および不十分な骨形成のある障害が含まれる。骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する例示的な障害は骨粗鬆症である。
本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキル基は、特定の数の炭素原子を有していてよく、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状または分枝状での配置で有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、炭素原子間に１つまたは複数の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルケニル基は、特定の数の炭素原子を有していてよい。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」のようなＣ２〜Ｃ６は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状のまたは分枝状の配置で有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキニル基は特定の数の炭素原子を有していてよい。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」のようなＣ２〜Ｃ６は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状のまたは分枝状の配置で有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルキレン基は特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばＣ１〜６アルキレンは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状の配置で有するアルキレン基を含む。好適なアルキレン基の例としては、これらに限定されるものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書において使用される「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する二価の不飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルケニレン基は特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばＣ２〜６アルケニレンは、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状の配置で有するアルケニレン基を含む。二重結合はＥまたはＺ立体配置のいずれかであってよい。好適なアルケニレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２− −ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書において使用される「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する二価の不飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルキニレン基は、特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばＣ２〜６アルキニレンは、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状の配置で有するアルキニレン基を含む。好適なアルキニレン基の例としては、これらに限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
いくつかの実施形態において、アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の１つまたは複数の「−ＣＨ２−」基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−を含む、ヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基によって置換されていてよく、ここでＲは水素またはアルキルである。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、特定の数の炭素原子を含んでいてよい。例えば、３〜８員シクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は特定の数の炭素原子を含んでいてよい。例えば、５〜８員シクロアルケニル基は５個、６個、７個、または８個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１つまたは複数の二重結合を有し、１つを超える二重結合が存在する場合、二重結合は非共役または共役であってよいが、シクロアルケニル基は芳香族ではない。好適なシクロアルケニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロペンテニル環、シクロペンタジエニル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプテニル環、シクロヘプタジエニル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロオクテニル環、シクロオクタジエニル環、およびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、各環において最大７個の原子の、任意の安定な、単環式、二環式、または三環式の炭素環系を意味することを意図し、少なくとも１つの環が芳香族である。このようなアリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニル、およびビナフチルが挙げられる。
本明細書において使用される「ベンジル」という用語は、フェニルメチレン基、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−を指す。
本明細書において使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、およびヨウ素（ヨード）を指す。
本明細書において使用される「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＯからなる群から独立に選択されるヘテロ原子によって置換されている環状炭化水素を指す。複素環は飽和または不飽和であってもよいが、芳香族ではない。複素環式基は、１、２、または３つの環を含むスピロ環基の一部であってもよく、その環のうちの２つは「スピロ」配置である。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニルおよびオキサジニルが挙げられる。
本明細書において使用される「ヘロアリール」という用語は、各環において最大８個の原子の、安定な、単環式環、二環式環、または三環式環を表し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、クマリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、テトラゾリル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジタニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニルが挙げられる。特定のヘテロアリール基は、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ならびに１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−チアジアゾリルなどの５員環または６員環を有する。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、個々の実体である場合でも、またはより大きな実体の一部としての場合でも、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜６アルキルＯ−、Ｃ２〜６アルケニルＯ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＯ−、−Ｏシクロアルケニル、Ｃ１〜６アルキルＳ−、Ｃ２〜６アルケニルＳ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＳ−、シクロアルケニルＳ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２Ｆ、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル −ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＳＯ２Ｎ（フェニル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ（フェニル）および−ＣＯＮ（フェニル）２からなる群から選択される１つまたは複数の任意選択の置換基で任意選択で置換されていてよい。好適な置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、フルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。
「カルボン酸生物学的等価体（bioisotere）」という用語は、カルボン酸またはカルボキシレート基に生理化学的にまたは位相的に類似している基を指す。好適なカルボン酸等価体またはカルボキシレート等価体の例としては、これらに限定されるものではないが、テトラゾール、テトラゾレート、−ＣＯＮＨ−テトラゾール、オキサジアゾール、リン酸塩（−ＰＯ３Ｈ２）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）−スルホンアミド、アシルスルホンアミド、およびスルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）が挙げられる［Patani and LaVoie, 1996を参照のこと］。カルボキシ基のスルホンアミド等価体の等価物の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｒａ）、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＨＲａ、および−ＮＨＳＯ２Ｒａが挙げられ、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−ＣＦ３からなる群から選択される。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。しかし、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。なぜなら、これらは薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用であり得るか、または保管中もしくは輸送中に有用であり得るからである。好適な薬学的に許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。
塩基塩としては、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンとともに形成されるものが挙げられる。
塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの、低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルなどの薬剤で四級化してよい。
本発明の化合物は不斉中心を有していてよく、したがって１つを超える立体異性体型で存在することが可能であることも認められるであろう。したがって、本発明はまた、１つまたは複数の不斉中心において実質的に純粋な、例えば、約９５％ｅｅもしくは約９７％ｅｅなどの約９０％ｅｅを超える、または９９％ｅｅを超える異性体型の化合物、ならびにそのラセミ混合物を含む混合物に関する。このような異性体は、不斉合成によって、例えばキラル中間体を使用してまたはキラル分割によって調製することができる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在してよい。本発明はまた、実質的に純粋なシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）の化合物またはそれらの混合物に関する。
本発明の化合物
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：
［式中、環Ｇは５〜８員環であり、
Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、および（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択され；
Ｙは−ＣＲ８ＣＲ９−であり、ここでＲ８およびＲ９はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている芳香族環もしくは複素芳香族環または任意選択で置換されている芳香族環系もしくは複素芳香族環系を形成し；
Ｚは存在しないか、または−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ４Ｒ５−、および−Ｗ−（ＣＲ４Ｒ５）−から選択され；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−から選択され；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸生物学的等価体、および−ＣＨ２カルボン酸生物学的等価体から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１２、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１２、および−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１２から選択され；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ１４）３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ４およびＲ５はともにカルボニル基を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、−ＯＣ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ６およびＲ７はともにカルボニル基を形成し；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ１４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、および−ＣＯ２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１２はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
ｎは１〜４の整数から選択され；
ｍは１〜３の整数から選択され；
ｐは１または２の整数から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい］
の化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、下記の１つまたは複数が適用される。
環Ｇは５〜８員環、特に６〜８員環、より特に７員環であり；
Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｗ、および−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−、特に−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−、および−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−ＣＲ６Ｒ７、より特に−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−、および−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−ＣＲ６Ｒ７、さらにより特に−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｗ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｗ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２−、および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、最も特に−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ｙは−ＣＲ８ＣＲ９−であり、ここでＲ８およびＲ９はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている、５もしくは６員単環式または８〜１０員二環式の芳香族環系または複素芳香族環系を形成する。特定の実施形態において、芳香族環系または複素芳香族環系は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキサラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニル、特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル、より特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリルピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、さらにより特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、およびピロリル、最も特にフェニル、ピリジニル、およびチオフェニル、から選択され、ここで芳香族環または複素芳香族環はそれぞれ１つまたは複数の任意選択の置換基で任意選択で置換されていてよい。特定の任意の置換基としては、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｒ１４）３、および−ＯＣ（Ｒ１４）３、特にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、およびＯＣＦ３、より特にメチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロが挙げられ、ここで、硫黄原子は１つまたは２つのカルボニル基で任意選択で置換されていてよく；
Ｚは存在しないか、または−ＣＲ４Ｒ５−および−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ４Ｒ５−から選択され、特に存在しないか、または−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２から選択され、最も特に存在しない。
特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、およびＺはともに、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣＲ８ＣＲ９−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＷＣＲ８ＣＲ９−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐＷ（ＣＲ６Ｒ７）ｐＣＲ８ＣＲ９−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐＣＲ８ＣＲ９（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−および−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−ＣＲ８ＣＲ９−ＣＲ４Ｒ５−、特に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２Ｗ−ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＷＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−、より特に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＲ８ＣＲ９、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−および−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−最も特に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＲ８ＣＲ９、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＲ８ＣＲ９ＣＨ２−から選択される。
特定の実施形態において、環ＧはＲ８およびＲ９とともに、下記の環系：
特に下記の環系：
の１つから選択され、
ここで、環Ｇ中の炭素原子はそれぞれ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７で必要に応じて置換されていてよく、Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、−ＯＣ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ｑは０または１〜４の整数であり、ｑが、置換される場合に利用可能なアリール環またはヘテロアリール環上の位置の数に満たないとき、炭素原子は水素原子を有しているＲ１５で置換されず；
Ｗは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−、特に−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、テトラゾール、およびテトラゾレート、特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール、テトラゾレート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、より特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、最も特に−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロプロピル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２は水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレンＲ１２、−Ｃ２〜４アルケニレンＲ１２、および−Ｃ２〜４アルキレンＲ１２、特に水素およびＣ１〜６アルキル、より特に水素およびメチルから選択され；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）から選択され、ここで、フェニル基はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、１つまたは複数の任意選択の置換基で任意選択に置換され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、より特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２、最も特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜６アルケニル、−ＯＣ２〜６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、より特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２、最も特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、およびハロから選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ−１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＯ２Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜６アルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜６アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、特に水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択され；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜３アルキル、特に水素およびメチルから選択され；
Ｒ１２はシクロアルキルおよびアリール、特にＣ３〜６シクロアルキルおよびアリール、より特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素およびフッ素から選択され；
ｎは１、２、または３、特に２または３、より特に３であり；
ｍは１または２である。
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２置換基を有している立体中心の炭素原子はＳ配置である。
１つの実施形態において式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
［式中、
Ｘは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、および−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択され；
Ａｒは芳香族または複素芳香族の環または環系であり、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸生物学的等価体、および−ＣＨ２カルボン酸生物学的等価体から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１２、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１２、および−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１２から選択され；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ１４）３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ４およびＲ５はともにカルボニル基を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、−ＯＣ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ６およびＲ７はともにカルボニル基を形成し；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−から選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ１４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、および−ＣＯ２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１２はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、−ＯＣ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは１〜３の整数から選択され；
ｎは１〜４の整数から選択され；
ｐは１または２の整数から選択され；
ｑは０、または１〜４の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい］
の化合物
またはその薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、下記の１つまたは複数が適用される。
Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｗ−および−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−、特に−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−および−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−ＣＲ６Ｒ７、より特に−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−および−ＣＲ６Ｒ７−Ｗ−ＣＲ６Ｒ７、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｗ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｗ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、さらにより特に−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−最も特に−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−から選択され；
Ａｒは５または６員単環式または８〜１０員二環式の芳香族環系または複素芳香族環系、例えば、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキサラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニル、特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル、より特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリルピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、さらにより特に、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、およびピロリル、最も特にフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択されるものであり、いくつかの実施形態において、Ａｒは下記：
特に
より特に
最も特に
［式中、＊は環Ｇとの共通の結合を表し、ｑが、置換される場合に利用可能なアリール環またはヘテロアリール環上の位置の数に満たないとき、炭素原子は水素原子を有するＲ１５で置換されない］
の１つから選択されるアリール環系またはヘテロアリール環系であり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、テトラゾール、およびテトラゾレート、特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール、テトラゾレート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、より特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、最も特に−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロプロピル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２は水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレンＲ１２、−Ｃ２〜４アルケニレンＲ１２、および−Ｃ２〜４アルキレンＲ１２、特に水素およびＣ１〜６アルキル、より特に水素およびメチルから選択され；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）から選択され、ここで、フェニル基はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、１つまたは複数の任意選択の置換基で任意選択に置換され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、より特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２、最も特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜６アルケニル、−ＯＣ２〜６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、より特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２、最も特に水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、およびハロから選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ−１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＯ２Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜６アルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜６アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２〜６アルケニル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２〜６アルキニル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、特に水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択され；
Ｒ１１は水素またはＣ１〜３アルキル、特に水素およびメチルから選択され；
Ｒ１２はシクロアルキルおよびアリール、特にＣ３〜６シクロアルキルおよびアリール、より特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素およびフッ素から選択され；
Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、特に−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−ＣＮ、特に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｒ１４）３、および−ＯＣ（Ｒ１４）３、特にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、およびＯＣＦ３、より特にメチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロから選択され；
ｎは１、２、または３、特に２または３、より特に３であり；
ｍは１または２であり；
ｑは０、または１〜３、特に０または１または２、より特に０または１である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の化合物を、以下の表１および表２に示す。
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、化合物１〜９、１１〜１５、１８、２１〜２８、３０〜４１、４２ａ、４２ｂ、４３、４４、および４５、より特に化合物１、２、４〜９、１１、１３、１４、２１〜２７、３０〜３４、３６〜４１、４２ａ、４２ｂ、４３、４４、および４５、より特に化合物１、２、４、５、７〜９、１１、１３、２１、２２、２４〜２７、３０、３２〜３４、３６〜３８、４０、４２ａ、および４３、さらにより特に化合物１、２、７、８、９、１１、２１、２４〜２７、３０、３２、３６、３７、および４２ａの１つである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は選択的ＡＴ２受容体拮抗薬である。特定の実施形態において、選択的ＡＴ２受容体拮抗薬は、ＡＴ２受容体において１００ｎＭ以下のＩＣ５０、およびＡＴ１受容体において１００，０００ｎＭ（１０μＭ）を超えるＩＣ５０を有する。
本発明の化合物は、市販の出発材料から、当技術分野において公知の方法によって作られる。
ピロリジン誘導体を調製する場合、好適な出発材料は、トランス−４−ヒドロキシプロリンエチルエステルなどの好適に保護された化合物である。
Ｒ２は、カルボン酸またはエステルに対してα位の水素を、好適な塩基を用いて除去し、ハロゲン化アルキルなどの好適なアルキル化剤を用いてアルキル化することによって導入することができる。
Ｒ３は窒素含有複素環式基の導入前または導入後のいずれかで導入することができる。Ｒ３を導入する前に窒素含有複素環式基を導入する場合、アミノ化反応の間中、Ｒ３を有している環の窒素を保護することが必要とされることがある。好適な窒素保護基は当技術分野、例えば、Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999において公知である。好適な窒素保護基はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
Ｒ３は、好適なカルボン酸および環の窒素を用いてアミドを形成することによって導入することができる。アミドの形成は当技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化、例えば、カルボキシ基を、酸塩化物、カルボジイミド、トリアゾール、または非求核アニオンのウロニウム塩もしくはホスホニウム塩を形成することで活性化させることを伴い得る。好適な活性化基は当技術分野で周知であり、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル−２−シアノ−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロフォスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ））トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）が挙げられる。
代替手段において、Ｒ３はＰｈ２ＣＨＣ（Ｏ）Ｃｌなどの酸塩化物を用いて、ＮａＨＣＯ３などの塩基存在下で導入することができる。
Ｎ含有複素環は当技術分野において公知の方法（例えば、Reger et al., 2010）によって導入することができる。例えば、カルボキシ保護基を任意選択で有する４−ヒドロキシプロリン誘導体を、トリフリック無水物などの無水物およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタン中で処理し、続いて、所望のＮ含有複素環と−３０℃で処理し、室温に加温する。あるいは、Ｎ−複素環（環Ｇ）はＲ３を導入する前にまたは後に、ピロリジン環に導入することができ、ここで、ピロリジン環が４−オキソピロリジン環である場合、Ｒ１は任意選択で保護される。窒素複素環およびオキソピロリジンを化合させ、例えば酢酸を用いて酸性化する。その後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシヒドロボレートなどのホウ酸塩を、不活性雰囲気下で添加する。
その後、必要であれば、Ｒ１カルボン酸を、例えばＬｉＯＨなどの塩基を用いて脱保護してよく、Ｒ３を導入してよい。Ｒ１およびＲ３は、必要であれば、さらに誘導体化してもよい。例えば、Ｒ１カルボン酸は、スルホンアミドと、カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤の存在下で反応させ、アシルスルホンアミドを生成することができるか、または、ジメチルスルホニル尿素と、カルボジイミドなどの活性化剤の存在下で反応させることができる。
Ｎ含有複素環（環Ｇ）が市販されていない場合、場合によっては、この環または基は公知の方法によって作ってよい。例えば、置換ベンゾ［ｂ］アゼピンは、ヒドロキシルアミン塩酸塩とピリジン存在下で反応させ、オキシムを得て、続いて、還元し、転移させること、例えば、ＤＩＢＡＬを用い、Ｎａｆおよび水で処置することによって、適切に置換されている３，４−ジヒドロナフタレン−１−（２Ｈ）−オンから調製することができる。置換ベンゾオキサゼピンは、３−ハロプロピオン酸を用いて処理し、トリフリック酸存在下で環化し、置換クロマン−４−オンを得て、その後、これを前述のようにヒドロキシルアミン塩酸塩およびＤＩＢＡＬで処理し、置換ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを形成することによって、適切に置換されているフェノールから調製することができる。
本発明の方法
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、原発性および続発性の神経因性状態を含む神経因性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、これらに限定されないが、知覚過敏、痛覚過敏、異痛、および／または自発性の焼灼痛を含む神経因性状態と関連する１つまたは複数の症状を治療、予防、または軽減するために作用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して、末梢性神経因性状態と関連する１つまたは複数の症状を予防または軽減し、この状態の実例としては、無感覚、脱力感、焼灼痛、刺痛、および反射の消失が挙げられる。疼痛は、重篤であり、かつ障害を引き起こすことがある。いくつかの実施形態において、予防および／または軽減の対象である症状は神経因性疼痛である。したがって、関連する態様において、本発明は、疼痛の予防または軽減に有効な量の、好適な医薬組成物の形態であるＡＴ２受容体拮抗薬を、個体に投与することを含む、個体における神経因性疼痛を予防および／または軽減するための方法を提供する。
神経障害および神経因性疼痛の考えられる原因は数多くあり、本発明は原因に関係なく任意の神経因性状態の症状の治療または予防を検討することが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経因性状態は、神経の疾患（原発性神経障害）、およびこれらに限定されないが、糖尿病性神経障害；帯状疱疹（帯状ヘルペス）関連神経障害；尿毒症関連神経障害；アミロイド症神経障害；ＨＩＶ感覚性神経障害；遺伝性運動感覚性神経障害（ＨＭＳＮ）；遺伝性感覚性神経障害（ＨＳＮ）；遺伝性感覚性自律神経性神経障害；潰瘍断節を伴う遺伝性神経障害（hereditary neuropathies with ulcero-mutilation）；ニトロフラントイン神経障害；ソーセージ様神経障害；栄養失調によって引き起こされる神経障害、腎不全および複合性局所疼痛症候群によって引き起こされる神経障害などの全身性疾患によって引き起こされる神経障害（続発性神経障害）の結果である。他の原因としては、タイピングまたは組み立てラインでの作業などの反復活動、複数の抗レトロウイルス薬（ｄｄＣ（ザルシタビン）およびｄｄＩ（ジダノシン）、抗生物質（メトロニダゾール、クローン病に用いられる抗生物質、結核に用いられるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチに用いられる）、いくつかの化学療法薬（ビンクリスチンなど）、およびその他多数のものなど、末梢性神経障害を引き起こすことが知られている薬物が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀、および有機リン農薬を含む化学化合物が、末梢性神経障害を引き起こすことも知られている。一部の末梢性神経障害（ギラン・バレー症候群など）は感染プロセスと関連する。特定の実施形態において、神経因性状態は、機械的神経損傷に続発することが予想される疼痛、または有痛性糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）、もしくは関連する状態である、末梢性神経因性状態である。
神経因性状態は急性または慢性であり得、これに関して、神経障害の時間経過がその根本原因に基づいて変化することは当業者によって理解されるであろう。外傷の場合、症状の発現は急性すなわち突然であるが、最も重篤な症状は時間とともに発現し、数年間持続することがある。炎症性および一部の代謝性神経障害は、数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月を超える慢性の経過は、通常、毒性または代謝性神経障害を示す。長年にわたる慢性緩徐進行性神経障害などは、有痛性糖尿病性神経障害またはほとんどの遺伝性神経障害または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）と称する状態を併発する。再発しかつ寛解する症状を有する神経因性状態としては、ギラン・バレー症候群が挙げられる。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、神経過敏を特徴とする状態は、線維筋痛症などの痛覚過敏状態である。他の実施形態において、状態は、腸における神経過敏を特徴とする過敏性腸症候群である。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、異所性神経再生と関連する障害を治療または予防する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、異所性神経再生と関連する障害としては、神経過敏も挙げられる。異所性神経再生と関連する障害の例としては、乳房痛、間質性膀胱炎、および外陰痛が挙げられる。他の実施形態において、障害は、癌化学療法誘発性神経障害である。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
炎症に関連する疼痛は、急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学熱傷、摩擦熱傷、もしくは化学熱傷などの熱傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの自己免疫疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病などの他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多くの状態に起因することがある。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法を提供する。
ニューロン伝導速度の低下は、神経機能障害または神経損傷の症状であり、多数の疾患または障害、具体的には症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在し得る。いくつかの実施形態において、神経伝導速度の低下は上述のような神経因性状態と関連する。他の実施形態において、神経伝導速度の低下は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、および脊椎椎間板ヘルニアと関連する。
神経伝導速度は、体内の運動神経および感覚神経の電気伝導を評価することによって判断される。運動神経伝導速度は、末梢神経を刺激し、神経と関連する筋肉で検出される電気的刺激にかかる時間を計測することによって計測される。かかった時間はミリ秒で計測され、移動した距離を考慮することによって速度（ｍ／ｓ）に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の手法で、指または肉球などの感覚部位で記録して評価される。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法が提供される。
いくつかの実施形態において、対象は、神経因性状態、炎症状態、神経伝導速度の低下、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生と関連する障害を有する対象である。他の実施形態において、対象は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下に関連する疼痛、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生と関連する障害を発症する危険性がある対象である。
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害は癌であり、特に癌は、白血病、黒色腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、類肉腫、線維肉腫、結腸癌、肺癌、および他の固形腫瘍癌から選択される。
他の実施形態において、細胞増殖性障害は非癌性増殖性障害である。そのような非癌性増殖性障害の例としては、疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽組織障害、また瘢痕組織および美容リモデリング（cosmetic remodelling）の萎縮（reduction）などの皮膚障害が挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害は骨粗鬆症である。
治療される対象、個体、または患者は、これらに限定されないが、ヒト、霊長類、ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバ、およびヤギなどの家畜動物；マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットなどの実験室用テスト動物、；ネコおよびイヌなどのペットまたは動物園で飼育されているものなどの捕獲された野生動物を含む哺乳動物対象である。特定の実施形態において、対象はヒトである。
「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、または治療される特定の状態の発症を遅らせるため、もしくは進行を阻害するため、もしくは発症もしくは進行を完全に停止させるために必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康状態および生理的状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物の剤型、医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変化する。量は、所定の試験によって測定することができる比較的広範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば１回の投薬量あたり、体重１ｋｇあたり約０．１ｎｇ〜体重１ｋｇあたり１ｇの範囲にあってよい。投薬量は、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１ｇの範囲内など、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｇの範囲内であることが好ましい。１つの実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり最大５０ｍｇなど、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｍｇの範囲内である。投薬計画は、最適の治療応答を得るために調節することができる。例えば、数回に分割された用量を、毎日、毎週、毎月、もしくは他の好適な時間間隔で投与してよく、または用量を状況の緊急性によって示されるように比例して減少させてよい。
本明細書における「治療」および「予防」への言及は、その最も広い文脈で考慮される。「治療」という用語は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重篤度を減少し得る。「予防」という用語は、対象が疾患状態に最終的に罹患しないことを必ずしも意味しない。「予防」という用語は、特定の状態の発症を遅らせることを含むと見なすことができる。したがって、治療および予防には、特定の状態の症状の緩和または特定の状態を発症する危険性を予防または低減することが含まれる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、別の治療法とともに投与してよい。単一の組成物で投与してよく、または両方の化合物もしくは治療法が体内で同時に活性であるように個別の組成物を同時もしくは連続して投与してよい。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛または神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛の原因となる根本的な状態を治療するための別の治療法、または神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生と関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療するための別の治療法とともに投与される。いくつかの実施形態において、第２の薬物の量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与するときに減少してよい。
疼痛を治療するための好適なさらなる薬物としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルホン、およびブプレノルフィンなどのアヘン剤、およびアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジフルニサル、サルサレート、フェナセチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ（lumaricoxib）、エトリコキシブ、フィロコキシブ、リメスリド（rimesulide）およびリコフェロンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
神経障害を治療するための薬物の例としては、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン（carbamazebine）、レボカルニチン、アミトリプチリン（amitryptiline）などの三環系抗うつ薬、およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。
増殖性障害のための化学療法薬の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、カルムスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エピルビシン、エベロリムス、ゲムシタビン（gemcitibine）、ゴセレリン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、イダルビシン、インターフェロン−α、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アビラテロン、フルオロウラシル、デノスマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ（geftinib）、ラパチニブ、パゾパニブ、リツキシマブ、スニチニブ、エルロチニブ、およびボリノスタット（vorinistat）が挙げられる。
骨形成と骨吸収の間の不均衡と関連する障害を治療するための薬物の例としては、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、およびイバンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート、ラロキシフェン、カルシトニン、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウム、またはカルシウムサプリメントが挙げられる。
過敏性腸症候群などの神経過敏を特徴とする状態を治療するために用いられる薬物の例としては、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））などの５ＨＴ３受容体拮抗薬が挙げられる。
本発明のＡＴ２受容体拮抗薬は癌患者において放射線療法と組み合わせても有用である。
本発明の組成物
治療法における使用に関して、本発明の化合物をニート化学物質として投与してよい可能性があるが、活性成分を医薬組成物として示すことが好ましい。
したがって、本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。
担体は、組成物の他の成分と適合するという意味で「許容される（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならず、その受容者に対して有害であってはならない。
医薬処方物としては、経口、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経膣、もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）での投与に好適なもの、または吸入もしくは吹入による投与に好適な形態のものが挙げられる。本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤とともに、医薬組成物の形態およびその単位投薬形態中に入れてよく、このような形態は、全て経口使用用である、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、またはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として、直腸投与のための坐剤の形態で、または非経口（皮下を含む）使用のために無菌注射剤の形態で使用してよい。このような医薬組成物およびその単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、さらなる活性化合物または有効成分とともにまたはそれらを有さずに含んでいてよく、このような単位投薬形態は、使用される所望の１日投薬量範囲に等しい任意の好適な有効量の活性成分を含んでいてよい。したがって、１錠あたり、１０ミリグラムの活性成分、またはより広範には０．１〜２００ミリグラムを含む処方物は、好適で代表的な単位投薬形態である。本発明の化合物は、多岐にわたる経口および非経口の投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであってよい。固体形態製剤としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であってよい。
粉末において、担体は微粉状の活性成分との混合物の形態の微粉固体である。
錠剤において、活性成分は、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
粉末剤および錠剤は、５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含むことが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、活性化合物の、カプセルを提供する担体としての封入材料との処方物を含むことを意図し、この場合、担体含有または非含有の活性成分が担体によって取り囲まれることにより、それらを一体化している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が挙げられる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
坐剤の調製の場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を、撹拌などによってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を手ごろなサイズの型中に注ぎ入れ、冷やし、それによって固める。
膣内投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤として提供してよい。
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁液、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口的注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として処方することができる。
したがって、本発明による化合物は、（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に処方してもよく、アンプル、充填済シリンジ、少容量注入容器または多回用量容器の単位用量形態で、保存剤を添加して提供してよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの処方用薬剤（formulatory agent）を含んでいてよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に構成するための粉末形態であってよい。
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、および増粘剤を要望どおりに添加することによって調製することができる。
経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉状の活性成分を、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘着性材料とともに水中に分散させることによって作ることができる。
使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変えることが意図される固体形態製剤も挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含んでいてよい。
上皮へ局所投与する場合、本発明による化合物を、軟膏剤、クリーム剤、もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として処方してよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性の基剤と処方してよい。ローション剤は、水性もしくは油性の基剤と処方してよく、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も一般的には含む。
口中への局所投与に好適な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えばスポイト、ピペット、またはスプレーによって鼻腔に直接適用する。処方物は単一形態または多回投与形態で提供してよい。スポイトまたはピペットの多回投与形態の場合、これらは、患者によって行われてよく、適切な予め決められた容積の液剤または懸濁剤が投与される。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって行うことができる。鼻腔での送達および保持を改善するために、本発明による化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよく、または鼻腔粘膜中の送達および保持を促進することが期待される薬剤と処方してよい。
気道への投与は、活性成分がクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴霧剤とともに加圧包装で提供されているエアゾール処方物によって達成することもできる。エアゾール剤は、好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含んでいてよい。薬物の用量は、計量式バルブを備えることによって制御してよい。
あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で提供してよい。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば粉末がそこから吸入器によって投与され得る、例えばゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジの形態で提供してよい。
鼻内処方物を含む気道への投与を対象とした処方物において、化合物は概して例えば１〜１０ミクロン以下の程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当該技術分野において公知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。
所望のとき、活性成分の持続放出を得るために適用される処方物を使用してよい。
医薬製剤は好ましくは単位投薬形態である。このような形態において、製剤は適切な量の活性成分を含む単位用量に細分割される。単位投薬形態はパッケージ化された製剤であってよく、パッケージはパック入りの錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの製剤の個別量を含む。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体とすることができるか、または適切な数でパッケージ化された形態のこれらのいずれかとすることができる。
医薬組成物は、神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛の原因となる根本的な状態を治療するための別の治療法、または神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生と関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療するための治療法などの、さらなる活性成分を含んでいてよい。
本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を示す以下の実施例を参照して記述する。しかし、本発明の以下の説明の詳細は本発明の前述の説明の概論に変わるものではないことは理解されるべきである。
［実施例］
略語
ＡｃＯＨ：酢酸；ａｑ：水溶液；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；（ＥＳ＋）：エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ：塩酸；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリ；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；Ｍ：モル濃度；ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；［Ｍ＋Ｈ］＋：プロトン化分子イオン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭＳ：質量分析；ｍ／ｚ：質量電荷比；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム；ＮＨ３：アンモニア；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＲＴ：室温（約２０℃）；Ｒｔ：保持時間；ｓａｔ：飽和；ＳＣＸ：強陽イオン交換；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＶ：紫外線
一般的な実験条件
全ての出発材料および溶媒は、市販の供給元から得るか、または文献手順に従って調製するかのいずれかで得た。
シリカゲルクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆシステムなどの、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆプレパックドシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジを使用した、自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで実施した。
保持時間および関連する質量イオンを測定するための分析的ＬＣＭＳ実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０または６１２０シリーズシングル四重極質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実施し、下記の分析方法の１つを実行した。
分取用ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８．５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを使用し、ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸および０．１％ギ酸水溶液の勾配を使用して実施した。フラクションは、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５もしくはＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ（商標）分取用ＨＰＬＣにて可変波長検出器により測定される単波長のＵＶ、またはＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（商標）ＬＣＭＳにて、正および負イオンエレクトロスプレーを用いるＺＱシングル四重極型質量分析計および二波長検出器によって測定される質量イオンおよび単波長のＵＶ検出、のいずれかによる検出に続いて収集した。
ＳＣＸ樹脂はＳｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｌｉｃｙｃｌｅから購入し、ＭｅＯＨで洗浄してから使用した。
分析方法
方法１−酸性 ４分の方法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ
検出：２５４ｎｍ（または２１５ｎｍ）のＵＶ、ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸
勾配
方法２−酸性 １５分の方法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ
検出：２５４ｎｍ（または２１５ｎｍ）のＵＶ、ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸
勾配：
化合物１ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１ｂの調製のための手順
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１ａ（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。５分後、ＡｃＯＨ（０．２３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシヒドロボレート（６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機溶液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、無色のゴム状物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１ｂ（５７０ｍｇ、７０％）を得た。室温、２．７９分で、ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
１ｃの調製のための手順
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５．４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１ｂ（５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、４℃で１６時間にわたって貯蔵した。混合物を真空中で濃縮し、残留溶媒をトルエンとともに共蒸発させる（３ｍＬで２回）と、淡黄色の吸湿性固形物を得た。固形物をＤＣＭ（４．５ｍＬ）中に懸濁し、ＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および水（４．５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下にて氷浴で冷やしながら撹拌し、２，２−ジフェニルアセチルクロリド（３７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温に加温し、９０分にわたって撹拌した。二相混合物を分離し、有機溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、白色の泡状固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート１ｃ（４５０ｍｇ、６５％）を得た。室温、２．９２分で、ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
化合物１の調製のための手順
水０．７５ｍＬを、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）の混合物中の、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート１ｃ（４４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ添加した。混合物を室温で４．５時間にわたって撹拌し、次いで、４℃で１８時間にわたって静値した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物をＳＣＸカラムに負荷した。カラムはＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物を溶出した。ＭｅＯＨ中の１％ＮＨ３で溶出し、溶液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％ギ酸）中の３５〜６５％ＭｅＣＮ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸１（２００ｍｇ、４６％）を得た。室温、７．３７分で、ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４５３［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物２ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
２ｂの調製のための手順
２，２−ジフェニルアセチルクロリド（１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、水（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートＨＣｌ ２ａ（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら添加した。二相混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。層を分離し、有機相を水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで、真空中で濃縮すると、淡黄色のゴム状物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート２ｂ（１２ｇ、７６％）を得た。室温、１．７９分で、ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
２ｃの調製のための手順
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート２ｂ（５．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、デスマーチンペルヨージナン（９．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、４時間にわたって撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）、続いて１Ｍクエン酸水溶液（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、白色の泡状固形物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として（Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレート２ｃ（４．５ｇ、８６％）を得た。室温、２．０４分で、ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
２ｄの調製のための手順
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレート２ｃ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、室温にて撹拌しながら添加した。５分後、ＡｃＯＨ（６８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２５分後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシヒドロボレート（１９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を窒素下に置き、室温で２０時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。水溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。有機溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、無色のゴム状物として（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート２ｄ（１００ｍｇ、３４％）を得た。室温、３．０３分で、ｍ／ｚ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
化合物２の調製のための手順
水（０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート２ｄ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ添加し、混合物を室温で２０時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＳＣＸによる精製のために、残留物をＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（５０μＬ）中に溶解した。ＳＣＸカラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物を１％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、０〜７０％（１％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸２（５１ｍｇ、５５％）を得た。室温、７．９１分で、ｍ／ｚ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
２ｅの調製のための手順
ステップ１：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン２ｆ（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として７−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム２ｇ（４９０ｍｇ、８９％）を得た。室温、１．９４分で、ｍ／ｚ１８０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
ステップ２：
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ）（１５．７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム２ｇ（４７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら１５分かけて、少量ずつ添加した。５分後、溶液を室温に加温し、３時間にわたって撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のＮａＦ（３ｇ）、続いて水（１．５ｍＬ）を慎重に添加した。懸濁液を３０分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅ（２７０ｍｇ、５９％）を得た。室温、０．９８分で、ｍ／ｚ１６６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
化合物８ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸８（１９ｍｇ、最終ステップに対して４９％）を化合物２（実施例２）と、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２ｅと同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、実質的に同一の手法で調製した。室温、６．９３分で、ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４７３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）（方法１）。
化合物９ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸９（５１ｍｇ、最終ステップに対して６４％））を化合物２（実施例２）と、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２ｅと同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、実質的に同一の手法で調製した。室温、６．７８分で、ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４７３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸７（５６ｍｇ、最終ステップに対して８９％）を化合物２（実施例２）と、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用したことは除いて、実質的に同一の手法で調製した。室温、６．３０分で、ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４５５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物２１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２１（８８ｍｇ、最終ステップに対して６３％）を化合物２（実施例２）と、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン２１ｅを使用したことは除いて、実質的に同一の手法で調製した。室温、７．６５分で、ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物２１ｅの調製のための手順
ステップ１：
水（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェノール２１ａ（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸（６．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（３．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を４．５時間にわたって還流した。室温に冷やした後、反応混合物のｐＨを、３Ｍ ＨＣｌを添加することによって約２に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、クリーム色の固形物として３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸２１ｂ（１．９ｇ、２２％）を得た。室温、１．７１分で、ｍ／ｚ２０１［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法１）。
ステップ２：
３−（３，４ジフルオロフェノキシ）プロパン酸２１ｂ（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリフリック酸（５．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）へ注ぎ入れた。得られた固形物をろ過によって収集すると、白色の固形物として６，７−ジフルオロクロマン−４−オン２１ｃ（３７０ｍｇ、８１％）を得た。室温、１．７６分で、ｍ／ｚ１８５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
ステップ３：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）中の６，７−ジフルオロクロマン−４−オン２１ｃ（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として６，７−ジフルオロクロマン−４−オンオキシム２１ｄ（２７５ｍｇ、６９％）を得た。室温、１．８５分で、ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
ステップ４：
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ）（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６，７−ジフルオロクロマン−４−オンオキシム２１ｄ（２７０ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら１０分かけて、少量ずつ添加した。５分後、溶液を室温に加温し、５時間撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のＮａＦ（２ｇ）、続いて水（１ｍＬ）を慎重に添加した。懸濁液を室温で３０分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン２１ｅ（１７０ｍｇ、６６％）を得た。室温、１．５６分で、ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
化合物２２ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
化合物２２ｂの調製のための手順
水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩２２ａ（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の二相混合物へ、２，２−ジフェニルアセチルクロリド（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。層を分離し、有機溶液を飽和食塩水で洗浄し（１０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｓ）−メチル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート２２ｂ（１．７５ｇ、８２％）を得た。室温、１．８０分で、ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
化合物２２ｃの調製のための手順
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２５μｌ、０．７４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート２２ｂ（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ、−７８℃で添加した。混合物を−３０℃に加温し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。シリカゲルを添加し、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート２２ｃ（４０ｍｇ、１３％）を得た。室温、２．９５分で、ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
化合物２２の調製のための手順
ＬｉＯＨ（６．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート２２ｃ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加することによって酸性化し、ＳＣＸに負荷した。ＳＣＸカラムをｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の１％ＮＨ３で溶出した。溶液を真空中で濃縮すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸２２（２８ｍｇ、７１％）を得た。室温、１１．３７分で、ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４５３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物２４ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２４（１１ｍｇ、最終ステップに対して４％）を化合物２（実施例２）と、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン３の代わりに７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン２１ｅを使用したことは除いて、実質的に同一の手法で調製した。化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム、６％ＥｔＯＨ／イソヘキサン（０．２％ＴＦＡ））によって精製した。室温、７．１５分で、ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物２５ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸２５（１３ｍｇ、最終ステップに対して５％））を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（化合物２ｅと同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム、６％ＥｔＯＨ／イソヘキサン（０．２％ＴＦＡ））によって精製した。室温、６．８７分で、ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物２６ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２６（１５ｍｇ、最終ステップに対して５％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム、６％ＥｔＯＨ／イソヘキサン（０．２％ＴＦＡ））によって精製した。室温、６．５９分で、ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物２７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２７（１２ｍｇ、最終ステップに対して５５％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２７ｄを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、７．９６分で、ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４８９［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
２７ｄの調製のための手順
ステップ１：
４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタン酸２７ａ（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびトリフリック酸（２５．０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、生成物をＤＣＭ（２４０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中でろ過、濃縮すると、オレンジ色の固形物として６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン２７ｂ（１．９ｇ、８４％）を得た。室温、１．９３分で、ｍ／ｚ１８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
ステップ２：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン２７ｂ（１．９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、白色の固形物としての６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム２７ｃ（１．７ｇ、８４％）に精製した。室温、２．０２分で、ｍ／ｚ１９８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
ステップ３：
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ）（５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム２７ｃ（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら４５分かけて、少量ずつ添加した。５分後、溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のＮａＦ（７ｇ）、続いて水（３ｍＬ）を慎重に添加した。懸濁液を４５分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、黄色の油状物として７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２７ｄ（１．２ｇ、６６％）を得た。室温、１．３３分で、ｍ／ｚ１８４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
化合物１１ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸１１（４５ｍｇ、最終ステップに対して４４％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、６．６８分で、ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物１３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸１３（９７ｍｇ、最終ステップに対して９８％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン塩酸塩を使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。生成物をＳＣＸの捕捉および放出（１％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。室温、７．８０分で、ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物４ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸４（１３０ｍｇ、最終ステップに対して７８％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。生成物をＳＣＸの捕捉および放出（１％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。室温、６．４９分で、ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４８３［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸５（３５ｍｇ、最終ステップに対して３０％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（化合物３と同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、７．７０分で、ｍ／ｚ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４７１［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸６（７２ｍｇ、最終ステップに対して５５％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（化合物３と同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、７．７０分で、ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４８７［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物１８ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸１８（１１５ｍｇ、最終ステップに対して８８％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、６．７０分で、ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物２８ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸２８（１５ｍｇ、最終ステップに対して３１％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン（化合物２ｅと同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、２．４１分で、ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４５４［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸３（１０４ｍｇ、最終ステップに対して８１％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（化合物３と同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、７．８２分で、ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物２３ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸２３（４ｍｇ、最終ステップに対して３％）を化合物３（実施例１９）を精製する間に単離した。室温、８．７５分で、ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物２９ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（インドリン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（インドリン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸２９（２２６ｍｇ、最終ステップに対して８２％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりにインドリンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、６．７６分で、ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４２５［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物１２ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９−イル）ピロリジン−２−カルボン酸１２（９４ｍｇ、最終ステップに対して５６％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（化合物３と同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、３．５９分で、ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４５４［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物１４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸１４（６９ｍｇ、最終ステップに対して３８％）を、ステップ１において、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを使用したことは除いて、化合物１（実施例１）と実質的に同一の手法で調製した。室温、７．３４分で、ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４３９［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物３０ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
３０ｂの調製のための手順
ＴＢＡＦ（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３０ａ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ０℃で添加した。得られた溶液を室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。混合物を真空中でシリカ上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、イソヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３０ｂ（４５５ｍｇ、５４％）を得た。
３０ｃの調製のための手順
デスマーチンペルヨージナン（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３０ｂ（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で添加した。次いで、反応混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および飽和食塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−メチル−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３０ｃ（３６０ｍｇ、７９％）を得た。
３０ｄの調製のための手順
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（９２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−メチル−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３０ｃ（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。ＡｃＯＨ（７２μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分にわたって撹拌してから、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシヒドロボレート（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで、真空中でシリカゲル上に濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、イソヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３０ｄ（１４０ｍｇ、５７％）を得た。室温、２．９８分で、ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
３０ｅの調製のための手順
ジオキサン（８７０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３０ｄ（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌの混合物を、室温で３０分にわたって撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。水（３ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（４４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、および２，２−ジフェニルアセチルクロリド（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を真空中でシリカゲル上に濃縮させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート３０ｅ（１２０ｍｇ、７１％）を得た。室温、３．０７分で、ｍ／ｚ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
３０の調製のための手順
ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート３０ｅ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で１６時間にわたって、次いでさらに、６０℃で２４時間にわたって撹拌した。混合物を真空中でシリカゲル上に濃縮させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸３０（７８ｍｇ、５５％）を得た。室温、７．６９分で、ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４６７［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物３１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸３１（１０５ｍｇ、最終ステップに対して３１％）を、ステップ３において、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの代わりに７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２７ｄ（実施例１１）を使用し、ステップ５において、ＬｉＯＨの代わりにＮａＯＨを使用したことは除いて、化合物３０（実施例２４）と実質的に同一の手法で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム、７０％（イソヘキサン中の０．２％ＴＦＡ）、２３％ＭＴＢＥ、７％ＥｔＯＨ、アイソクラチック）によって精製した。室温、９．０１分で、ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物３２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸３２（１２ｍｇ、最終ステップに対して１９％）を、ステップ３において、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの代わりに７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン２１ｅ（実施例６）を使用し、ステップ５において、ＬｉＯＨの代わりにＮａＯＨを使用したことは除いて、化合物３０（実施例２４）と実質的に同一の手法で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム、７０％（イソヘキサン中の０．２％ＴＦＡ）、２３％ＭＴＢＥ、７％ＥｔＯＨ、アイソクラチック）によって精製した。室温、８．０１分で、ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物３３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸３３（１２ｍｇ、最終ステップに対して８％）を、ステップ３において、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの代わりに８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用したことは除いて、化合物３０（実施例２４）と実質的に同一の手法で調製した。室温、８．６１分で、ｍ／ｚ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物３４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
３１ａの調製のための手順
トリアセトキシヒドロボレートナトリウム（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン３４ａ（０．７０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１ａ（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで、真空中でシリカゲル上に濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、黄色の油状物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３４ｂ（０．８ｇ、４５％）を得た。室温、２．６８分で、ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
３４ｃの調製のための手順
ｍＣＰＢＡ（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３４ｂ（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、室温で添加した。室温で１時間にわたって撹拌した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、イソヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３４ｃ（０．６ｇ、６７％）を得た。室温、２．７０分で、ｍ／ｚ３２５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
３４ｄの調製のための手順
ジオキサン（３．４μＬ、１３．５ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３４ｃ（５７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌの混合物を、室温で４時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、水（３０ｍＬ）を添加した。ＮａＨＣＯ３（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２，２−ジフェニルアセチルクロリド（３１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、二相混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を真空中でシリカゲル上に濃縮させ、クロマトグラフィー（２４ｇ、イソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート３４ｄ（４４０ｍｇ、５９％）を得た。室温、２．３１分で、ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
３４の調製のための手順
ＬｉＯＨ（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（１，１−ジオオキシド−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート３４ｄ（４３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで真空中でシリカゲル上に濃縮させ、クロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中の０〜１００％（１％ＡｃＯＨ）ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸３４（３２０ｍｇ、７６％）を得た。室温、５．９１分で、ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物１５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１５（５３ｍｇ、８４％）を得た。室温、６．２５分で、ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物３５ ２，２−ジフェニル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
３５ａの調製のための手順
Ｅｔ３Ｎ（２３０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１５（４９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１５分にわたって撹拌してから、ＴＦＡＡ（１８５μｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分にわたって撹拌し続け、次いで、室温に加温し、さらに１６時間にわたって撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）水溶液を添加することによって反応をクエンチし、層を分離し、任意の副生成物を、水溶液から、ＤＣＭ（９ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、茶色の油状物として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボニトリル３５ａ（１４４ｍｇ、３０％）を得た。室温、２．８８分で、ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
３５の調製のための手順
アジ化ナトリウム（９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボニトリル３５ａ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、室温で添加した。得られた混合物を加熱し、１００℃で１６時間にわたって撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、ＤＣＭ中の０〜１０％（ＭｅＯＨ中の１％ＮＨ３））によって精製すると、オフホワイト色の固形物として２，２−ジフェニル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン３５（５７ｍｇ、４０％）を得た。室温、７．４５分で、ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物３６ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ＣＤＩ（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２１（実施例６）（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。混合物を室温で５時間にわたって撹拌し、次いで、シクロプロパンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間にわたってさらに撹拌し、次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）の間で分割した。混合物を疎水性膜に通過させ、有機溶液を真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色のゴム状物として（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド３６（１５ｍｇ、３７％）を得た。室温、７．６４分で、ｍ／ｚ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５９４［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物３７ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド３７（４９ｍｇ、最終ステップに対して４７％）を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２１の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸８を使用したことは除いて、化合物３６（実施例３１）と実質的に同一の手法で調製した。室温、７．３７分で、ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５７６［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物３８ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド３８（３８ｍｇ、最終ステップに対して６３％）を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２１の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸９を使用したことは除いて、化合物３６（実施例３１）と実質的に同一の手法で調製した。室温、７．３２分で、ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５７６［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物３９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２１（８５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファミド（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）の間で分割し、次いで、疎水性膜に通過させた。有機溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、イソヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％ギ酸）中の５０〜６５％ＭｅＣＮ）によってさらに精製すると、オフホワイト色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド３９（６ｍｇ、６％）を得た。室温、７．７４分で、ｍ／ｚ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５９７［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物４０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド４０（６ｍｇ、５％）を化合物３９（実施例３４）と実質的に同一の手順を用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２７から調製した。室温、８．５９分で、ｍ／ｚ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５９５［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物４１ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド４１（５ｍｇ、４％）を化合物３９（実施例３４）と実質的に同一の手順を用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸２７およびシクロプロパンスルホンアミドから調製した。室温、８．４３分で、ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物４２ａ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミドおよび化合物４２ｂ （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
ＣＤＩ（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（３２ａ、実施例２６：キラルＨＰＬＣ精製前に得られる８５：１５のシス：トランス混合物）（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド（８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（１５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃でさらに１６時間にわたって撹拌し続けた。混合物を室温に冷やし、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド４２ａ（１７ｍｇ、８％）および白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド４２ｂ（８９ｍｇ、３９％）を得た。それぞれ、室温、８．７３分で、ｍ／ｚ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）、室温、２．７１分で、ｍ／ｚ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法１）。
化合物４３ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸１（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中の０〜６％（１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ））によって精製するために、真空中でシリカゲル上に濃縮させると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド４３（６ｍｇ、５％）を得た。室温、７．９５分で、ｍ／ｚ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５５６［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物４４ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド４４（４ｍｇ、３％）を、シクロプロパンスルホンアミドの代わりにジメチルスルファミドを使用したことは除いて、化合物４３（実施例３８）と実質的に同一の手法で調製した。室温、８．２０分で、ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５５９［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物４５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸４５（１１５ｍｇ、最終ステップに対して８８％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、６．７０分で、ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物１０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１（５Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１（５Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸１０（１７ｍｇ、最終ステップに対して２９％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、６．１６分で、ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４５５［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物１７ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸１７（１２０ｍｇ、最終ステップに対して９９％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりに１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、４．５２分で、ｍ／ｚ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４６８［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
化合物２０ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（イソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（イソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸２０（２０８ｍｇ、最終ステップに対して８０％）を、ステップ３において、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２ｅの代わりにイソインドリンを使用したことは除いて、化合物２（実施例２）と実質的に同一の手法で調製した。室温、４．４４分で、ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（方法２）。
化合物１９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸１９（１８４ｍｇ、最終ステップに対して９７％）を、ステップ１において、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンを使用したことは除いて、化合物１（実施例１）と実質的に同一の手法で調製した。室温、４．９３分で、ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４５５［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳ−）（方法２）。
生物学的実施例１：ＡＴ２受容体結合
材料
特に規定がなければ、試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。透析済みウシ胎仔血清（ＦＢＳ）はＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号１００７３７７２）製であった。Ｖａｌｉｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ヒトアンジオテンシンＡＴ２受容体細胞株（カタログ番号ＥＳ−０７０−Ｃ）、［１２５Ｉ］ＣＧＰ ４２１１２Ａ（カタログ番号ＮＥＸ３２４０２５ＵＣ）、およびＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）４０（カタログ番号６０１３６４１）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。ＣＧＰ ４２１１２Ａ（カタログ番号２５６９）およびＰＤ １２３，３１９ジトリフルオロアセテート（カタログ番号１３６１）はＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製であった。ＥＭＡ４０１［（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸］は、国際公開第２０１２／０１０８４３号パンフレットに記載されている方法を用いて合成することによって得た。
培地および溶液
１．成長培地
ＥＸ−ＣＥＬＬ（登録商標）ＣＨＯ ＤＨＦＲ培地
１０％ ＦＢＳ、透析済み
１ｍＭピルビン酸ナトリウム
２ｍＭ Ｌ−グルタミン
２．回収緩衝剤
ＰＢＳ
２ｍＭ ＥＤＴＡ
３．懸濁緩衝剤
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
１０ｍＭ ＥＤＴＡ
４．再懸濁緩衝剤
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ ＥＤＴＡ
０．１％スクロース
５．結合アッセイ緩衝剤
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
５ｍＭ ＭｇＣｌ２
１ｍＭ ＥＤＴＡ
０．１％ゼラチン
６．洗浄緩衝剤
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
膜の調製手順
・ヒトＡＴ２受容体を安定的に発現するＶａｌｉｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＣＨＯ−Ｋ１細胞を成長培地で培養した。
・細胞をＴ−１７５フラスコへ播種し、７０〜８０％コンフルエンスに増殖させた。
・培地をコンフルエントなフラスコから除去し、細胞を加温したＰＢＳで洗浄した。
・細胞を、回収緩衝剤とともに３７℃で１０分間にわたってインキュベートすることによって回収し、次いで、氷上の遠心管に移した。
・細胞を４℃、２００ｇで５分にわたって遠心分離した。
・細胞ペレットを氷冷懸濁緩衝剤中でホモジネートした。
・ホモジネートを４℃、４０，０００ｇで１５分にわたって遠心分離した。
・ペレットを氷冷再懸濁緩衝剤中で再懸濁し、４℃、４０，０００ｇで１５分にわたって遠心分離した。
・最終的なペレットを氷冷再懸濁緩衝剤中でホモジネートした。
・タンパク質濃度を、標準としてＢＳＡを用いたＢＣＡアッセイ方法によって測定した。
化合物の調製
化合物を、１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から調製した。希釈物は、電動マルチチャンネルピペットを使用して作成した。化合物ＣＧＰ ４２１１２Ａ（水中の１ｍＭ原液から）およびＥＭＡ４０１（１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から）が、それぞれの実験において標準として含まれた。
用量プレートの調製（９６ウェルプレート）
・化合物希釈物を１００％ＤＭＳＯ中で１００倍の最終濃度に希釈した。
・化合物を１００％ＤＭＳＯ中で適切な最大濃度に希釈した。
・化合物３０μＬをＡ列へ添加した。
・１００％ＤＭＳＯ２１．６μＬをＢ〜Ｈ列へ添加した。
・１０μＬをＡ列からＢ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＢ列からＣ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＣ列からＤ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＤ列からＥ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＥ列からＦ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＦ列からＧ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＧ列からＨ列へ移した（半対数希釈）。
作業プレートの調製（９６ウェルプレート）
・化合物をアッセイ緩衝剤で１０倍に希釈した。
・用量プレートから化合物溶液１０μＬを、作業プレートの対応するウェルに移した。
・アッセイ緩衝剤９０μＬを作業プレートのウェルへ添加した。
・作業溶液はアッセイ緩衝剤中に１０％ＤＭＳＯを含んでいた（１％のＤＭＳＯ最終アッセイ濃度）。
対照
・総結合（高対照）を、非標識リガンドの非存在下で測定した。アッセイ緩衝剤中の１０％ＤＭＳＯの溶液を調製した。
・非特異的結合（低対照）を、非常に過剰な（１０μＭの）ＰＤ １２３，３１９の存在下で測定した。水中の１ｍＭ ＰＤ １２３，３１９原液を、緩衝剤中の１０％ＤＭＳＯで１０倍に希釈した。
アッセイプレートの調製（９６ウェルプレート）
化合物溶液１５μＬを、アッセイプレートの二重ウェルに移した。１つのプレートあたり５つの化合物をテストした。対照溶液１５μＬを、アッセイプレートの１段および１２段に移した。
ＡＴ２受容体結合アッセイの手順
・最終濃度０．０５ｎＭの［１２５Ｉ］ＣＧＰ ４２１１２Ａ １５μＬをアッセイプレートのウェルへ添加した。
・膜を２１ゲージ針を用いて分散させ、アッセイ緩衝剤の適切なタンパク質濃度に希釈した。
・膜懸濁液１２０μＬ（タンパク質１５μｇ／ウェル）をアッセイプレートのウェルへ添加した。
・アッセイプレートを室温で２時間にわたってインキュベートした。
・洗浄緩衝剤でフィルターを予め湿らせた後で、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＨＴＳ真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＳＶＭＨＴＳ００）を使用して、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＧＦ／Ｃプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＦＣＮ０Ｂ５０）に通して急速にろ過することによってインキュベートを停止した。
・フィルターを氷冷洗浄緩衝剤で５回洗浄した。
・フィルターを室温で乾燥させた。
・ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）４０ ５０μＬをそれぞれのウェルへ添加した。
・結合１２５Ｉを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用し、Ｔｒｉｌｕｘモードで、１ウェルあたり１分にわたって測定した。
データ解析
データを、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｓｔｕｄｉｅｓを使用して４パラメータロジスティックにフィットさせ、ＩＣ５０値を決定した。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を用い、個別の飽和結合実験により測定された［１２５Ｉ］ＣＧＰ ４２１１２Ａ Ｋｄ（０．１５ｎＭ）の評価を用いて、導出した。一般的なアッセイ性能パラメータはＳ／Ｂ＝１１、Ｚ’＝０．６０であった。標準化合物に対する解離定数（ｐＫｉ）は次のとおり：ＣＧＰ ４２１１２Ａ ９．７５±０．０６、ＥＭＡ４０１ ８．７１±０．０６であった（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）。
結果を以下の式に示す。
生物学的実施例２：ヒト肝細胞安定性アッセイのプロトコル
細胞５０万個／ｍＬおよびリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を含む（低温保存された）ヒト肝細胞インキュベート混合物を、３７℃でプレインキュベートし、次いで、１μＭのテスト化合物を添加することによって反応を開始した。インキュベートは繰り返して実施した。最終的な有機体の濃度は１％（９０％アセトニトリルおよび１０％ＤＭＳＯからなる）であった。第Ｉ相および第ＩＩ相代謝に対する陽性対照マーカーが含まれていた。サンプルを６０分にわたって６時点において取り出し、それぞれの反応を内部標準を含むメタノールを添加することによって停止させた。ボルテックス混合し、遠心分離した後、得られた上清をＵＰＬＣ−ＭＳによって分析した。
内因性クリアランスを、得られた濃度−時間プロファイルから計算する。基質濃度に関しては、Ｋｍを有意に下回り、化合物濃度−時間プロファイルを意味する一次速度論に従った代謝は
Ｃ（ｔ）＝Ｃ（０）×ｅ−ｋｔ
によって示すことができる。
式中、Ｃ（ｔ）は、時間ｔにおける化合物濃度であり、Ｃ（０）は開始濃度であり、ｋは消失速度定数である。
ｌｎ（濃度）対時間プロファイルは
ｌｎＣ（ｔ）＝ｌｎＣ（０）−ｋｔ
によって数学的に示すことができる。
式中、ｋは回帰直線の傾きを表す。
ｋの値を求めると、
が得られる。
一度ｋが分かると、半減期（ｔ１／２）は
を用いて計算することができる。
さらに、ＣＬｉｎｔは、１０６個／ｍｌの細胞密度（［ｃｅｌｌ］）を導くことによって計算することができる。
テスト化合物の結果を以下の表に示す。
引用文献
Chakrabarty et al., 2008, Estrogen elicits dorsal root ganglion axon sprouting via a rennin−angiotensin system. Endocrinology, 149(7):3452−3460.

Clere et al., 2010, Deficiency or blockade of angiotensin II type 2 receptor delays tumorigenesis by inhibiting malignant cell proliferation and angiogenesis. Int. J. Cancer, 127: 2279−2291.

Izu et al., 2009, Angiotensin II Type 2 receptor blockade increases bone mass. J. Biol. Chem., 284(8):4857−4864.

Reger et al., 2010, Heterocycle−substituted proline dipeptides as potent VLA−4 antagonists. Biorg. & Med. Chem. Lett., 20:1173−1176.

Steckelings et al., 2005, The AT2receptor − A matter of love and hate. Peptides, 26:1401−1409.

Wallinder et al., 2008, Selective angiotensin II AT2 receptor agonists: Benzamide structure−activity relationships. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16:6841−6849.

Wan et al., 2004, Design, Synthesis and biological evaluation of the first selective non−peptide AT2 receptor agonist. J. Med. Chem., 47:5995−6008.

Wexler et al., 1996, Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: The next generation in antihypertensive therapy. J. Med. Chem., 39(3):325−656.

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
式（Ｉ）：
［式中、環Ｇは５〜８員環であり、
Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｎ −、−Ｗ−、−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｍ −Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｍ −、および−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｐ −Ｗ−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｐ −から選択され；
Ｙは−ＣＲ ８ ＣＲ ９ −であり、ここでＲ ８ およびＲ ９ はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている芳香族環もしくは複素芳香族環または任意選択で置換されている芳香族環系もしくは複素芳香族環系を形成し；
Ｚは存在しないか、または−ＣＲ ４ Ｒ ５ −、−ＣＲ ６ Ｒ ７ ＣＲ ４ Ｒ ５ −、−Ｗ−（ＣＲ ４ Ｒ ５ ）−から選択され；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ １０ −、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）−、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）−、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）−、および−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）−から選択され；
Ｒ １ は−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ ２ ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、カルボン酸生物学的等価体、および−ＣＨ ２ カルボン酸生物学的等価体から選択され；
Ｒ ２ は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ １〜６ アルキレンＲ １２ 、−Ｃ ２〜６ アルケニレンＲ １２ 、および−Ｃ ２〜６ アルキニレンＲ １２ から選択され；
Ｒ ３ は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ ４ およびＲ ５ はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ １４ ） ３ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｃ（Ｒ １４ ） ３ 、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ ４ およびＲ ５ はともにカルボニル基を形成し；
Ｒ ６ およびＲ ７ は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ １３ 、−ＳＲ １３ 、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｃ（Ｒ １４ ） ３ 、−ＯＣ（Ｒ １４ ） ３ 、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ ６ およびＲ ７ はともにカルボニル基を形成し；
Ｒ １０ は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ １４ ） ３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、および−ＣＯ ２ Ｒ １３ から選択され；
Ｒ １１ は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ １２ はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ １３ はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ １４ はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
ｎは１〜４の整数から選択され；
ｍは１〜３の整数から選択され；
ｐは１または２の整数から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２]
Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｎ −、−Ｗ−、−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｍ −Ｗ−、および−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｐ −Ｗ−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｐ −から選択される、［１］に記載の化合物。
［３]
Ｙが−ＣＲ ８ ＣＲ ９ −から選択され、ここでＲ ８ およびＲ ９ はそれらが付着している炭素原子とともに、それぞれが任意選択で置換されていてよいフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキサラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニルから選択される、５もしくは６員単環式または８〜１０員二環式の芳香族環または複素芳香族環を形成している、［１］または［２］に記載の化合物。
［４]
Ｚが存在しないか、または−ＣＲ ４ Ｒ ５ −および−ＣＲ ６ Ｒ ７ ＣＲ ４ Ｒ ５ −から選択される、［１］から[３］のいずれかに記載の化合物。
［５]
Ｗが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｎ（Ｒ １０ ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）−、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）−、および−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ） ２ −から選択される、［４］に記載の化合物。
［６]
Ｗが−Ｏ−または−ＮＲ １０ −である、［５］に記載の化合物。
［７]
Ｒ １ が−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ ３〜８ シクロアルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（Ｃ ３〜８ シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ ＣＦ ３ 、テトラゾール、およびテトラゾレートから選択される、［１］から[６］のいずれかに記載の化合物。
［８]
Ｒ ２ が水素、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ １〜４ アルキレンＲ １２ 、−Ｃ ２〜４ アルケニレンＲ １２ 、および−Ｃ ２〜４ アルキニレンＲ １２ から選択される、［１］から[７］のいずれかに記載の化合物。
［９]
Ｒ ３ が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）から選択される、［１］から[８］のいずれかに記載の化合物。
［１０]
Ｒ ４ およびＲ ５ がそれぞれ独立に水素 −Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ １〜６ アルキル、−ＯＣ ２〜６ アルケニル、−ＯＣ ２〜６ アルキニル、−ＣＦ ３ 、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル） ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ２ アリール、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択される、［１］から[９］のいずれかに記載の化合物。
［１１]
Ｒ ６ およびＲ ７ がそれぞれ独立に水素 −Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ １〜６ アルキル、−ＯＣ ２〜６ アルケニル、−ＯＣ ２〜６ アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル） ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＦ ３ 、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＦ ２ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＣＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ２ アリール、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択される、［１］から[１１］のいずれかに記載の化合物。
［１２]
Ｒ １０ が水素、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＳＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＳＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＳＯ ２ Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルケニル）、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルキニル）、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＳＯ ２ ＣＦ ３ 、−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）および−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択される、［１］から[１１］のいずれかに記載の化合物。
［１３]
Ｒ １１ が水素またはＣ １〜３ アルキルから選択される、［１］から[１１］のいずれかに記載の化合物。
［１４]
Ｒ １２ がシクロアルキルおよびアリールから選択される、［１］から[１３］のいずれかに記載の化合物。
［１５]
Ｒ １３ がそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、およびフェニルら選択される、［１］から[１４］のいずれかに記載の化合物。
［１６]
ｎが２または３である、［１］から[１５］のいずれかに記載の化合物。
［１７]
ｍが１または２である、［１］から[１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８]
式（ＩＩ）：
［式中、
Ｘは−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｎ −、−Ｗ−、−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｍ −Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｍ −、および−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｐ −Ｗ−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ） ｐ −から選択され；
Ａｒは芳香族または複素芳香族の環または環系であり、
Ｒ １ は−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ ２ ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、カルボン酸生物学的等価体、および−ＣＨ ２ カルボン酸生物学的等価体から選択され；
Ｒ ２ は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ １〜６ アルキレンＲ １２ 、−Ｃ ２〜６ アルケニレンＲ １２ 、および−Ｃ ２〜６ アルキニレンＲ １２ から選択され；
Ｒ ３ は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ ４ およびＲ ５ はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ １４ ） ３ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｃ（Ｒ １４ ） ３ 、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ ４ およびＲ ５ はともにカルボニル基を形成し；
Ｒ ６ およびＲ ７ は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ １３ 、−ＳＲ １３ 、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｃ（Ｒ １４ ） ３ 、−ＯＣ（Ｒ １４ ） ３ 、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ ６ およびＲ ７ はともにカルボニル基を形成し；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ １０ −、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）−、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）−、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）−、および−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）−から選択され；
Ｒ １０ は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ １４ ） ３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、および−ＣＯ ２ Ｒ １３ から選択され；
Ｒ １１ は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ １２ はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ １３ はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ １４ はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
Ｒ １５ はそれぞれ独立に、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＯＲ １３ 、−ＳＲ １３ 、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、−ＣＯＮ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、−Ｃ（Ｒ １４ ） ３ 、−ＯＣ（Ｒ １４ ） ３ 、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは１〜３の整数から選択され；
ｎは１〜４の整数から選択され；
ｐは１または２の整数から選択され；
ｑは０、または１〜４の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、［１］に記載の化合物。
［１９]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［２０]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性疼痛を治療または予防する方法。
［２１]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
［２２]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
［２３]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法。
［２４]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法。
［２５]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
［２６]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法。
［２７]
［１］から[１８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生と関連する障害を治療する方法。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、環Ｇは５〜８員環であり、
    Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、および−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択され；
    Ｙは−ＣＲ８ＣＲ９−であり、ここでＲ８およびＲ９はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている芳香族環もしくは複素芳香族環または任意選択で置換されている芳香族環系もしくは複素芳香族環系を形成し；
    Ｚは存在しないか、または−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ４Ｒ５−、−Ｗ−（ＣＲ４Ｒ５）−から選択され；
    Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−から選択され；
    Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｃ ３−８ シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １−６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ ３〜８ シクロアルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（Ｃ ３〜８ シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ ＣＦ ３ 、テトラゾール、およびテトラゾレートから選択され；
    Ｒ２は、水素、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ１〜４ アルキレンＲ１２、−Ｃ２〜４ アルケニレンＲ１２、および−Ｃ２〜４ アルキニレンＲ１２から選択され；
    Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ １〜６ アルキル、−ＯＣ ２〜６ アルケニル、−ＯＣ ２〜６ アルキニル、−ＣＦ ３ 、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル） ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ２ アリール、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択され、またはＲ４およびＲ５はともにカルボニル基を形成し；
    Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ １〜６ アルキル、−ＯＣ ２〜６ アルケニル、−ＯＣ ２〜６ アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル） ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＦ ３ 、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＦ ２ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＣＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ２ アリール、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択され、またはＲ６およびＲ７はともにカルボニル基を形成し；
    Ｒ１０は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＳＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＳＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＳＯ ２ Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルケニル）、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルキニル）、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＳＯ ２ ＣＦ ３ 、−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）および−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択され；
    Ｒ１１は水素およびアルキルから選択され；
    Ｒ１２はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    ｎは１〜４の整数から選択され；
    ｍは１〜３の整数から選択され；
    ｐは１または２の整数から選択され；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｗ−、および−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｙが−ＣＲ８ＣＲ９−から選択され、ここでＲ８およびＲ９はそれらが付着している炭素原子とともに、それぞれが任意選択で置換されていてよいフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキサラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニルから選択される、５もしくは６員単環式または８〜１０員二環式の芳香族環または複素芳香族環を形成している、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｚが存在しないか、または−ＣＲ４Ｒ５−および−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ４Ｒ５−から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｗが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−から選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｗが−Ｏ−または−ＮＲ１０−である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１１が水素またはＣ１〜３アルキルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１２がシクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. ｎが２または３である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. ｍが１または２である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式（ＩＩ）：
    ［式中、
    Ｘは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、および−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−から選択され；
    Ａｒは芳香族または複素芳香族の環または環系であり、
    Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｃ ３−８ シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １−６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ ３〜８ シクロアルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（Ｃ ３〜８ シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ ２ ＣＦ ３ 、テトラゾール、およびテトラゾレートから選択され；
    Ｒ２は、水素、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ１〜４ アルキレンＲ１２、−Ｃ２〜４ アルケニレンＲ１２、および−Ｃ２〜４ アルキニレンＲ１２から選択され；
    Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ １〜６ アルキル、−ＯＣ ２〜６ アルケニル、−ＯＣ ２〜６ アルキニル、−ＣＦ ３ 、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル） ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ２ アリール、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択され、またはＲ４およびＲ５はともにカルボニル基を形成し；
    Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ １〜６ アルキル、−ＯＣ ２〜６ アルケニル、−ＯＣ ２〜６ アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル） ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＦ ３ 、−ＣＨＦ ２ 、−ＣＨ ２ Ｆ、−ＯＣＦ ２ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨ ２ Ｆ、−ＣＯ ２ フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ２ アリール、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択され、またはＲ６およびＲ７はともにカルボニル基を形成し；
    Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−から選択され；
    Ｒ１０は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＣＯ ２ Ｃ ２〜６ アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＳＯ ２ Ｃ １〜６ アルキル、−ＳＯ ２ Ｃ ２〜６ アルケニル、−ＳＯ ２ Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルケニル）、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ ２〜６ アルキニル）、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ 、−ＳＯ ２ ＣＦ ３ 、−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜６ アルキル）および−ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル） ２ から選択され；
    Ｒ１１は水素およびアルキルから選択され；
    Ｒ１２はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
    Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｒ１４）３、−ＯＣ（Ｒ１４）３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    ｍは１〜３の整数から選択され；
    ｎは１〜４の整数から選択され；
    ｐは１または２の整数から選択され；
    ｑは０、または１〜４の整数であり；
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  13. （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（インドリン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    ２，２−ジフェニル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン;
    （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−１（５Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（イソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸;および
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  15. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、神経因性疼痛の治療または予防に用いられる医薬組成物。
  16. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含み、
    神経伝導速度の低下の治療または予防に用いられる、
    神経過敏の治療または予防に用いられる、
    細胞増殖性障害の治療または予防に用いられる、
    骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害の治療または予防に用いられる、
    異所性神経再生と関連する障害の治療または予防に用いられる、
    鎮痛作用をもたらすために用いられる、
    医薬組成物。
  17. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、炎症性疼痛の治療または予防に用いられる医薬組成物。
JP2017554659A 2015-01-13 2016-01-12 アンジオテンシンｉｉ２型拮抗薬としてのピロリジン誘導体 Active JP6667551B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015900077A AU2015900077A0 (en) 2015-01-13 Heterocyclic compounds and methods for their use
AU2015900077 2015-01-13
AU2015902922 2015-07-23
AU2015902922A AU2015902922A0 (en) 2015-07-23 Heterocyclic compounds and methods for their use
PCT/IB2016/050122 WO2016113668A1 (en) 2015-01-13 2016-01-12 Pyrrolidine derivatives as angiotensin ii type 2 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018501320A JP2018501320A (ja) 2018-01-18
JP6667551B2 true JP6667551B2 (ja) 2020-03-18

Family

ID=55182510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017554659A Active JP6667551B2 (ja) 2015-01-13 2016-01-12 アンジオテンシンｉｉ２型拮抗薬としてのピロリジン誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10065943B2 (ja)
EP (1) EP3245198B1 (ja)
JP (1) JP6667551B2 (ja)
CN (1) CN107001337B (ja)
ES (1) ES2792876T3 (ja)
PL (1) PL3245198T3 (ja)
PT (1) PT3245198T (ja)
WO (1) WO2016113668A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10308628B2 (en) 2015-03-12 2019-06-04 Novartis Ag Heterocyclic compounds and methods for their use
EP3414239A2 (en) 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc. Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
PL3552017T3 (pl) 2016-12-09 2022-08-08 Denali Therapeutics Inc. Związki użyteczne jako inhibitory RIPK1
US11384097B2 (en) 2018-06-19 2022-07-12 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivative, preparation method therefor and use thereof
CN113880825A (zh) 2020-07-01 2022-01-04 浙江海正药业股份有限公司 四氢异喹啉类衍生物的盐、其制备方法及其医药应用
WO2023220425A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Kymera Therapeutics, Inc. Bcl-xl/bcl-2 degraders and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1064044C (zh) * 1991-06-27 2001-04-04 武田药品工业株式会社 杂环化合物，其制备及应用
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4302957A1 (de) * 1993-02-03 1994-08-04 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylessigsäureprolinamide
US5674879A (en) * 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
JPH0892207A (ja) * 1994-07-26 1996-04-09 Sankyo Co Ltd ピロリジン誘導体
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
PL1830869T3 (pl) 2004-12-24 2013-11-29 Novartis Ag Sposób leczenia lub profilaktyki
CA2646379C (en) 2006-03-20 2014-12-23 The University Of Queensland Method of treatment or prophylaxis inflammatory pain
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2525795B1 (en) 2010-01-19 2015-10-21 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Methods and compositions for improved nerve conduction velocity
JP5948326B2 (ja) 2010-07-21 2016-07-06 ノバルティス アーゲー テトラヒドロイソキノリン誘導体の塩および溶媒和物
PL2800738T3 (pl) 2012-01-06 2020-10-19 Novartis Ag Związki heterocykliczne i sposoby ich stosowania
CA2861233C (en) 2012-01-25 2021-05-04 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic compounds and methods for their use
WO2013110134A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic compounds and methods for their use
US10308628B2 (en) 2015-03-12 2019-06-04 Novartis Ag Heterocyclic compounds and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
PT3245198T (pt) 2020-06-16
PL3245198T3 (pl) 2020-10-05
CN107001337A (zh) 2017-08-01
EP3245198A1 (en) 2017-11-22
US20170369473A1 (en) 2017-12-28
CN107001337B (zh) 2021-05-04
EP3245198B1 (en) 2020-03-11
WO2016113668A1 (en) 2016-07-21
ES2792876T3 (es) 2020-11-12
JP2018501320A (ja) 2018-01-18
US10065943B2 (en) 2018-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6667551B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ２型拮抗薬としてのピロリジン誘導体
JP6258867B2 (ja) 複素環式化合物およびその使用方法
JP6232384B2 (ja) 複素環式化合物およびその使用方法
CN104470930B (zh) 杂环化合物和它们的使用方法
EP3019477B1 (en) Heterocyclic compounds and methods of their use
AU2013202973A1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
AU2013202978A1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
JP6826993B2 (ja) 複素環化合物およびその使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181219

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20191002

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191008

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200108

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200128

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200225

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6667551

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250