CN107001337B - 作为血管紧张素ii型拮抗剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的杂环血管紧张素II型(AT2)受体拮抗剂及其可药用的盐，在式(I)中，各变量与说明书中定义相同，本发明还涉及药物组合物、其组合产品及其作为药物的用途，特别是用于治疗神经性或炎性疼痛的用途。

Description

作为血管紧张素II型拮抗剂的吡咯烷衍生物
技术领域
本发明一般性地涉及可用于拮抗血管紧张素II型(AT2)受体的化合物。更具体地讲，本发明涉及式(I)的杂环化合物及其作为AT2受体拮抗剂的用途。本文描述了包含所述化合物的药物组合物及其在调节AT2受体中的用途和需要调节AT2受体调节的疗法。
背景技术
尽管自20世纪80年代以来已经知道了AT2受体，但是除了拮抗血管紧张素II 1型(AT1)受体外对它的生物功能了解较少，已经研究了其对血管收缩、醛固酮释放和心血管生长的功能作用[Wexler等,1996]。然而，最近 AT2受体的作用已经涉及到神经元组织的分化和再生[Steckelings等,2005； Chakrabarty等,2008]、细胞增殖和血管生成[Clere等,2010]和骨质量的维持[Izu等,2009]。
最近发现，AT2受体拮抗剂也与治疗疼痛有关，特别是炎性疼痛 [WO2007/106938]和神经性疼痛[WO2006/066361]，这是难以治疗或缓解的两种类型的疼痛。受损的神经传导速度也与神经损伤有关，并且与周围神经病变、腕管综合征(Carpel Tunnel Syndrome)、尺骨神经病变、吉利亚- 巴雷综合征、面肩肱型肌营养不良和椎间盘退行性疾病有关。受损的神经传导速度可能导致反射响应降低和外周感觉改变(例如感觉异常)，在某些情况下，疼痛和AT2受体拮抗剂显示可能会恢复神经传导速度[WO 2011/088504]。
虽然已有治疗伤害性疼痛的有效疗法，但炎症和神经性疼痛通常对这些疗法具有抗性。此外，目前治疗神经性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损和其它难以治疗的疼痛类型的方法具有严重的副作用，例如认知变化、镇静、恶心、使用麻醉药物时的耐受性和依赖。需要治疗或预防神经性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损和目前难以治疗的其它疼痛病症的其它疗法。
细胞增殖和血管生成是正常组织中重要的生物学功能。然而，不受控制的细胞增殖和血管生成可能导致肿瘤和其他增生性疾病。虽然有一些有效的化学疗法可用于肿瘤，但多数会产生不良的副作用和/或对正常细胞具有高毒性。因此，需要以受控方式减少或预防异常细胞增殖的其它治疗方法，AT2受体拮抗剂已被证明具有抗增生活性[Clere等,2010]。
骨质疏松症是老年人群中的一个重大问题，特别是绝经后妇女。目前骨质疏松症的治疗依赖于补钙。然而，骨形成和骨吸收的控制是复杂的，需要进一步改善骨质量的其它治疗方法，AT2受体拮抗剂已经显示能够增加骨量[Izu等,2009]。
AT2受体在调节神经元生长中的作用和AT2受体拮抗剂对减少神经元生长的相关作用表明AT2受体拮抗剂可能是在以异常神经再生为特征的疾病中有用的治疗剂[Chakrabarty等,2008]
已知杂环AT2受体拮抗剂在治疗下列疾病中具有活性：神经性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损、细胞增生性疾病、与特征在于神经元超敏反应的病症相关的疾病、与骨吸收和骨形成之间失衡有关的疾病以及与神经再生异常相关的疾病(WO 2013/102242、WO2013/110134和WO 2013/110135)。
然而，本发明部分地基于具有提高的AT2受体拮抗剂活性的新杂环化合物的发现。
发明内容
发明概述
第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0001321097640000031
其中环G为5－8元环；
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m- 和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选取代的芳族或杂芳族环或任选取代的芳族或杂芳族环系；
Z不存在或者选自–CR4R5-、–CR6R7CR4R5-和-W-(CR4R5)-；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、 -C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、 -N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、 -CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、 -NO2、-N(R13)2、-CO2R13、 -C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤代、-CN、 -NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、 S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、 -S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
n选自1－4的整数；
m选自1－3的整数；
p选自1或2的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被取代。
另一方面，本发明提供了药用组合物，其包含式(I)化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防神经性疼痛的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防特征为神经元超敏反应的病症的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防炎性疼痛的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防神经传导速度受损的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中镇痛的方法，该方法包括给予式(I) 化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防细胞增生性疾病的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防与骨吸收和骨形成之间失衡有关的疾病的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗与神经再生异常有关的疾病的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述类似或等同的任何方法和材料均可以用于本发明的实施或试验中，但是本文描述了优选的方法和材料。在本发明中，下列术语定义如下。
本文中使用的冠词“一个”和“一种”是指物品的语法对象中的一个或多于一个(即至少一个)。举例来说，“一个元素”或“一个部件(an element)”是指一个元素或多于一个元素。
本文所使用的术语“约”是指基准的量、水平、值、维度、尺寸或数量的变化多达30％、25％、20％、15％或10％的量、水平、值、维度、尺寸或数量。
本文使用的术语“AT2受体”是指可以与血管紧张素II和/或一种或多种其它配体结合的血管紧张素II 2型(AT2)受体多肽。术语“AT2受体”包括AT2受体家族成员的脊椎动物同系物，包括但不限于哺乳动物、爬行类和禽类的同系物。AT2受体家族成员的代表性哺乳动物同系物包括但不限于鼠类和人类同系物。
本文使用的术语“拮抗剂”是指能够降低或抑制AT2受体的生物活性和 /或功能的化合物，包括与AT2受体结合并阻断其接近血管紧张素II、抑制表达AT2受体的基因或抑制该基因的表达产物。术语“选择性地”是指化合物结合和/或抑制AT2受体活性的程度要大于与AT1受体的结合和抑制。在某些情况下，选择性是指能够结合和/或抑制AT2受体但是与AT1受体很少或没有结合。
本文所用的术语“触诱发痛”是指由非有害刺激引起的疼痛，即由通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛。触诱发痛的实例包括但不限于冷触诱发痛、触觉性触诱发痛(由于轻度压力或触觉引起的疼痛)等。
术语“镇痛”在本文中用于描述疼痛感觉降低的状态，包括疼痛感觉的缺失以及对有害刺激的敏感性降低或缺乏的状态。如本领域通常所理解的，此类疼痛感觉的减轻或缺失状态是通过施用疼痛控制药物引起的，并且是在没有意识丧失的情况下发生的。术语“镇痛”包括“抗伤害感受”，其在本领域中用作动物模型中镇痛或降低疼痛敏感性的定量测定。
术语“抗触诱发痛”在本文中用于描述疼痛感觉降低的状态，包括疼痛感觉的缺失以及对非有害刺激的敏感性降低或缺乏的状态。如本领域通常所理解的，此类疼痛感觉的减轻或缺乏状态是通过施用疼痛控制药物引起的，并且是在没有意识丧失的情况下发生的。
本文使用的术语“灼痛”是指创伤性神经损伤后的灼痛、触诱发痛和痛觉过敏，通常与血管舒缩和促汗功能障碍以及后来的营养变化相关。
“复杂的区域性疼痛综合征”是指包括但不限于反射交感神经营养不良、灼痛、交感神经维持疼痛等在内的疼痛。
“特征在于神经元超敏反应的症状(condition)”是指与神经元超敏和/或触诱发痛相关的疼痛症状。这种类型的症状的实例包括纤维肌痛和肠易激综合征。
“与神经再生异常相关的疾病”是指在神经元中有异常的轴突生长的疾病。该异常的生长可能与疼痛疾病相关，包括乳腺疼痛、间质性膀胱炎、外阴痛和癌症化疗诱导的神经病变。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”、“含有”和“包含”应当被理解为包含所述步骤或元素或一组步骤或元素，但不排除任何其它步骤或元素或一组步骤或元素。
“痛觉过敏”是指通常被认为是疼痛的刺激的反应的增加。痛觉过敏症状是由通常为轻度或最小程度的疼痛刺激引起的疼痛增加的相关病症。
“神经性疼痛”是指由外周或中枢神经系统的原发性损伤或功能障碍引发或引起的任何疼痛综合征。神经性疼痛的实例包括但不限于热或机械性痛觉过敏、热或机械性触诱发痛、糖尿病性疼痛、压迫疼痛(entrapment pain) 等。
术语“伤害性疼痛”是指在没有致敏作用的情况下，通过激活位于非损伤的皮肤、内脏和其它器官中的伤害感受器引起的正常的急性疼痛感觉。
本文使用的“炎性疼痛”是指由炎症引起的疼痛。这种类型的疼痛可以是急性的或慢性的，可以起因于具有炎症特征的多种病症，包括但不限于烧伤(包括化学、摩擦或热灼伤)、自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎)、骨关节炎和炎性肠病(包括克罗恩病和结肠炎)以及其它炎性疾病，包括心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管病。
本文使用的术语“疼痛”被赋予其最广泛的意义，包括与实际或潜在的组织损伤有关的令人不愉快的感觉和情绪体验，或者对于此类损伤的描述，包括由于刺激特定的神经末梢而引起的或多或少的局部感觉的不适、疼痛或痛苦。有许多类型的疼痛，包括但不限于电击痛、幻觉痛、闪痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、复杂的局部疼痛、神经痛、神经病变等。 (Dorland’s Illustrated Medical Dictionary,第28版,W.B.Saunders Company,Philadelphia,Pa.)。疼痛治疗的目的是减轻治疗对象感觉到的疼痛的严重程度。
术语“NCV受损”或“神经传导速度受损”等意味着用于正常神经信号传导评估的任何一个参数中的任何神经传导明显异常。NCV的各种参数是否正常通常是由相关培训临床医生进行评估。用于评估NCV的本领域技术人员已知的通用背景、术语和方法描述于“Proper performance和interpretation of electrodiagnostic studies(电诊断研究的正确实施和解释)” Muscle Nerve.(2006)33(3)：436－439和“Electrodiagnosticmedicine listing of sensory,motor,and mixed nerves(感觉、运动和混合神经的电诊断医学目录).”Appendix J of Current Procedural Terminology(CPT)2007(由美国神经肌肉与电诊断医学协会编写，由美国医学协会出版)。受损或异常的神经传导速度是神经功能障碍或损伤的症状，可能是大量疾病或病症的原因或症状，特别是表现出反射响应减退和周围感觉改变(包括感觉异常)的疾病或病症。本文使用的“感觉异常”是指受试者的皮肤酸痛、刺痛、虚弱或麻木的感觉。它也被称为“发麻(pins and needles)”或肢体“迟钝”。感觉异常可能是短暂的、急性的或慢性的，可能单独发生或伴有其他症状(如疼痛)。
本文使用的术语“细胞增生性疾病”是指其中通过正常细胞过程不能去除有害或受损细胞的疾病或病症或者其中细胞经历异常、有害或不适当增生的疾病或病症。以不适当的细胞增生为特征的疾病包括例如炎性疾病，例如由急性组织损伤引起的炎症，包括例如急性肺损伤；癌症，包括以肿瘤为特征的癌症；自身免疫性疾病；组织肥大等。
术语“与骨吸收和骨形成失衡相关的疾病”包括其中骨质量发育不充分、骨吸收过量和重塑期间骨形成不足的疾病。与骨吸收和骨形成失衡相关的示例性疾病为骨质疏松症。
本文使用的术语“烷基”是指具有1－10个碳原子的直链或支链饱和烃基。在适当的情况下，所述烷基可以具有特定数目的碳原子，例如，其包括在直链或支链排列中具有1、2、3、4、5或6个碳原子的C1-6烷基。适当的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。
本文使用的术语“链烯基”是指在碳原子之间具有一个或多个双键并具有2－10个碳原子的直链或支链烃基。在适当的情况下，链烯基可以具有特定数目的碳原子。例如，“C2-C6链烯基”中的C2-C6包括直链或支链排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的基团。适当的链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
本文使用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键并具有2－10个碳原子的直链或支链烃基。在适当的情况下，炔基可以具有指定数目的碳原子。例如，“C2-C6炔基”中的C2-C6包括直链或支链排列中具有2、3、4、5或 6个碳原子的基团。适当的炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文使用的术语“亚烷基”是指具有1－6个碳原子的二价饱和烃链。在适当的情况下，亚烷基可以具有特定数目的碳原子，例如，C1-6亚烷基包括在直链排列中具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基。适当的亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2- 和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
本文使用的术语“亚烯基”是指具有2－6个碳原子和至少一个双键的二价不饱和烃链。在适当的情况下，亚烯基可以具有指定数量的碳原子，例如，C2-6亚烯基包括在线性排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的亚烯基。双键可以是E或Z构型。适当的亚烯基的实例包括但不限于 -CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH ＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH 2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2C H2CH2CH2--CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-、-C H2CH2CH2CH＝CHCH2-和-CH2CH2CH2CH2CH＝CH-。
本文使用的术语“亚炔基”是指具有2－6个碳原子和至少一个三键的二价不饱和烃链。在适当的情况下，亚炔基可以具有特定数目的碳原子，例如，C2-6亚炔基包括线性排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的亚炔基。适当的亚炔基的实例包括但不限于-C≡C-、 -C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2C≡C-、 -C≡CCH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2-、 -CH2CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2CH2CH2-、-CH2 C≡CCH2CH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2CH2-、-CH2CH2CH2C≡CCH2- 和-CH2CH2CH2CH2C≡C-。
在某些实施方案中，亚烷基、亚烯基或亚炔基中的一个或多个“-CH2-”基团可以被杂原子或含杂原子的基团所取代，其包括–O-、-S-、-NR-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR-和–NHC(O)-，其中R为氢或烷基。
本文使用的术语“环烷基”是指饱和环烃。环烷基环可以包括特定数目的碳原子。例如，3－8元环烷基包括3、4、5、6、7或8个碳原子。适当的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文使用的术语“环烯基”是指不饱和环烃。环烯基环可以包括特定数目的碳原子。例如，5－8元环烯基包括5、6、7或8个碳原子。环烯基具有一个或多个双键，当存在多于一个双键时，双键可以是非共轭的或共轭的，然而环烯基不为芳族。适当的环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基和环辛三烯基环。
本文使用的术语“芳基”旨在表示在每个环中至多7个原子的任何稳定的单环、双环或三环碳环环系，其中至少一个环是芳族。此类芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基、芴基、菲基、联苯基和联萘基。
本文使用的术语“苄基”是指苯基亚甲基基团，C6H5CH2-。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指其中1－4个碳原子被独立选自N、N(R)、S、S(O)、S(O)2和O的杂原子取代的环烃。杂环可以是饱和的或不饱和的，但不为芳族。杂环基也可以是含有1、2或3个环的螺环基团的一部分，其中两个位于“螺环”排列中。适当的杂环基的实例包括氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、二硫戊环基(dithiolyl)、氧硫戊环基(oxathiolyl)、二噁烷基、二氧杂环己烯基、二噁唑基、氧杂噻唑基(oxathiozolyl)、oxazolonyl、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基、3-氧代吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、三噻烷基 (trithianyl)和噁嗪基。
本文使用的术语“杂芳基”表示每个环中至多8个原子的稳定的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳族，并且至少一个环含有1－4个选自O、 N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H,3H-1-氧代异吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环己烯基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,5- 三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、四唑基、环戊基[b]吡啶基、苯并二硫戊环基、苯并二氢二硫戊环基、苯并二噻烷基(benzodithanyl)、1,5- 二氮杂萘基、2,3-二氮杂萘基、苯并噁嗪基、苯并噁二嗪基和蝶啶基。特别的杂芳基具有5-或6-元环，例如吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吲哚基、异吲哚、1H,3H-1-氧代异吲哚、异噁唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基和1,2,4-噻二唑基。
每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基无论是作为单一实体或者是作为较大实体的一部分，均可以任选被一或多个选自下列基团的任意取代基取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、环烯基、氧代(＝O)、-OH、-SH、C1-6烷基O-、C2-6链烯基O-、C3-6环烷基O-、-O环烯基、C1-6烷基S-、C2-6链烯基S-、C3-6环烷基S-、环烯基 S-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-CN、-NO2、-卤素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CHF2、-OCHF2、 -SCHF2、-CH2F、-OCH2F、-SCH2F、-苯基、-杂环基、-杂芳基、-O杂芳基、-O杂环基、-O苯基、-C(＝O)苯基、-C(＝O)C1-6烷基–SO2H、-SO2C1-6烷基、-SO2苯基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、 -SO2NH(苯基)、-SO2N(苯基)2、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(苯基)和–CON(苯基)2。适当的取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-SO2CH3、 -SO2苯基、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-SO2NH2、 -SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、氟甲基、氟甲氧基、氟甲硫基、吗啉代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、苯基羰基、苄基和乙酰基。
术语“羧酸生物电子等排体”是指在化学上或拓扑学上与羧酸或羧酸酯基团相似的基团。适当的羧酸或羧酸酯电子等排体的实例包括但不限于四唑、四唑盐(tetrazolate)、-CONH-四唑、噁二唑、磷酸盐(-PO3H2)、 -C(OH)(CF3)2、N-(芳基或杂芳基)-磺酰胺、酰基磺酰胺和磺酸(-SO3H)[参见Patani和LaVoie,1996]。羧基的磺酰胺电子等排等同物的实例包括–C(＝O)NHSO2Ra、-C(＝O)NHSO2N(Ra)2、-C(＝O)NHSO2NH(Ra)、-SO2NHC(＝O)Ra、-SO2NHC(＝O)NHRa、-SO2NHRa和-NHSO2Ra，其中 Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和-CF3。
本发明的化合物可以是可药用盐的形式。然而，应当理解，非可药用的盐也应当包含在本发明的范围内，因为它们可用作制备可药用的盐的中间体，或者用于储存或运输过程中。适当的可药用的盐包括但不限于：可药用的无机酸的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或可药用的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于与可药用的阳离子形成的那些盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵。
碱性含氮基团可以采用例如低级烷基卤化物类的试剂季铵化，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基硫酸盐和二乙基硫酸盐等。
还应当理解，本发明的化合物可以具有不对称中心，因此能够以多于一种的立体异构形式存在。因此，本发明还涉及在一个或多个不对称中心基本上纯的异构体形式的化合物(例如大于约90％ee，例如约95％或97％ ee或大于99％ee)及其混合物，包括其外消旋混合物。此类异构体可以通过不对称合成来制备，例如采用手性中间体或通过手性拆分制备。本发明的化合物可以以几何异构体的形式存在。本发明还涉及基本上纯的顺式(Z) 或反式(E)化合物或其混合物。
本发明化合物
第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0001321097640000131
其中环G为5－8元环，
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m- 和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选取代的芳族或杂芳族环或者任选取代的芳族或杂芳族环系；
Z不存在或者选自–CR4R5-、-CR6R7CR4R5-和-W-(CR4R5)-；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、 -C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、 -N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、 -CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、 -NO2、-N(R13)2、-CO2R13、 -C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤代、-CN、 -NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、 S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、 -S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
n选自1－4的整数；
m选自1－3的整数；
p选自1或2的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被取代。
在式(I)的特定实施方案中，采用下列一或多种：
环G为5－8元环，特别是6－8元环，更特别是7元环；
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W 和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-、especially-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R 7-CR6R7-、-CR6R7-W-、-CR6R7CR6R7-W-和-CR6R7-W-CR6R7，更特别选自-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、 -CR6R7-W-、-CR6R7CR6R7-W-和-CR6R7-W-CR6R，甚至更特别选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、 -CH2W-、-CH2CH2W-、-CH2WCH2-，例如-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、 -CH2C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2CH2C(O)NH-、-CH2CH2NHC(O)-、 -CH2C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)CH2-、-CH2S(O)2NH-、 -CH2NHS(O)2-、-CH2CH2S(O)2NH-、 -CH2CH2NHS(O)2-、-CH2S(O)2NHCH2-和-CH2NHS(O)2CH2-，最特别选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2O-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5或6元单环或8－10元双环芳族或杂芳族环系。在一个具体实施方案中，所述芳族或杂芳族环系选自苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、茚满基、茚基、香豆素基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷基 (dioxalanyl)、苯并-1,4-二噁烷基、苯并二硫戊环基、苯并二氢二硫戊环基、苯并二噻烷基、环戊基[b]吡啶基、吲唑基、苯噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、2,3-二氮杂萘基、苯并噁嗪基、苯并噁二嗪基和蝶啶基，特别是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更特别是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，甚至更特别是苯基、吡啶基、噻吩基和吡咯基，最特别是苯基、吡啶基和噻吩基，其中每个芳族或杂芳族环可以任选被一或多个任意的取代基取代。具体的任意取代基包括-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、卤素、-C(R14)3和-OC(R14)3，特别是甲基、甲氧基、氟、氯、-CF3和OCF3；更特别是甲基、甲氧基、氟和氯，其中硫原子可以任选被1或2 个羰基取代；
Z不存在或者选自–CR4R5-和–CR6R7CR4R5-，特别是不存在或者为-CH2-和-CH2CH2，最特别是不存在。
在一个具体实施方案中，X、Y和Z一起选自-(CR6R7)nCR8CR9-、-(CR6R7)nWCR8CR9--、-(CR6R7)pW(CR6R7)pCR8CR9-、-(CR6R7)pCR8CR9(CR6R7)p-和-CR6R7- W-CR8CR9-CR4R5-、特别是-CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CH2CR8CR9 -、-CH2W-CR8CR9-、-CH2CH2WCR8CR9-、-CH2WCH2CR8CR9-、-CH2 CH2CR8CR9CH2-、-CH2CR8CR9CH2CH2-和-CH2WCR8CR9CH2-，更特别是-CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CH2CR8CR9 -、-CH2CH2OCR8CR9、-CH2OCH2CR8CR9-、-CH2CH2NH-CR8CR9-、-C H2CH2N(CH3)-CR8R9-、-CH2NHCH2CR8CR9-、-CH2N(CH3)CH2CR8CR9 -、-CH2CH2CR8CR9CH2-、-CH2CR8CR9-CH2-、-CH2CR8CR9CH2CH2-、 -CH2OCR8CR9CH2-、-CH2NHCR8CR9CH2-、-CH2N(CH3)CR8CR9CH2-、 -CH2C(O)NHCR8CR9-、-CH2NHC(O)CR8CR9-、 -CH2CH2C(O)NHCR8CR9-、-CH2CH2NHC(O)CR8CR9-、-CH2NHC(O)CH2CR8CR9-、-CH2C(O)NHCH2CR8CR9-、 -CH2S(O)2NHCR8CR9-、-CH2NHS(O)2CR8CR9-、 -CH2CH2S(O)2NHCR8CR9-、-CH2CH2NHS(O)2CR8CR9-、-CH2NHS(O)2 CH2CR8CR9-和-CH2S(O)2NHCH2CR8CR9-，最特别是-CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CH2CR8CR9 -、-CH2CH2OCR8CR9、-CH2OCH2CR8CR9-、-CH2CH2NH-CR8CR9-、-C H2CH2N(CH3)-CR8R9-、-CH2NHCH2CR8CR9-、-CH2N(CH3)CH2CR8CR9 -、-CH2CH2CR8CR9CH2-、-CH2CR8CR9-CH2-、-CH2CR8CR9CH2CH2-、 -CH2OCR8CR9CH2-、-CH2NHCR8CR9CH2-和-CH2N(CH3)CR8CR9CH2-。
在一个具体的实施方案中，环G与R8和R9一起选自下列环系之一：
Figure BDA0001321097640000161
Figure BDA0001321097640000171
Figure BDA0001321097640000181
特别是下列环系：
Figure BDA0001321097640000191
其中环G中每个碳原子可以被R4、R5、R6或R7适当地取代，每个 R15独立选自-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OR13、-SR13、卤代、-CN、 -NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-CON(R13)2、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、 -C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，q为0或1－4的整数；当q小于芳基或杂芳基环上的可用于取代的位置的数目时，未被R15取代的碳原子携有氢原子；
W选自-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R11)-、 -N(R11)C(O)-、-S(O)2N(R11)-和–N(R11)S(O)2-；特别是-O-和-N(R10)-；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、 -C(O)C(O)OH、-C(O)NH2、-CN、-C(O)NHSO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C3-8环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(O)NHSO2N(C3-8环烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)(C3-8环烷基)、-C(O)NHSO2CF3、四唑和四唑盐，特别是-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)NH2、四唑、四唑盐、-C(O)NHSO2C1-4烷基、-C(O)NHSO2C3-6环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2CF3、-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)(C3-6环烷基)和-C(O)NHSO2N(C3-6环烷基)2；更特别是-CO2H、 -CONH2、-C(O)NHSO2C3-6环烷基和-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)2；最特别是-CO2H、-C(O)NHSO2C3-6环丙基和-C(O)NHSO2N(CH3)2；
R2选自氢、-C1-6烷基、-C1-4亚烷基R12、-C2-4亚烯基R12和-C2-4亚炔基R12，特别是氢和C1-6烷基，更特别是氢和甲基；
R3选自-C(O)CH(苯基)(苯基)和-C(O)N(苯基)(苯基)，特别是-C(O)CH(苯基)(苯基)，其中每个苯基独立任选被选自下列的一或多个任意取代基取代：-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、卤代、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2F、-OCH2F、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-SO2C1-6烷基和-SO2NH2；
R4和R5每个独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OH、 -CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、 -CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2苯基、-C(O)NH2、 -C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2，特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤代、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2NH2、–S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-C(O)C1-6烷基，更特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-OCF2、-OCHF2、 -OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H和-CONH2，最特别是氢、-C1-6烷基和-CF3；
每个R6和R7独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、卤代、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-6链烯基、-OC2-6炔基、-CN、-NO2、 -NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、 -N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CF3、 -CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CO2苯基、-C(O)NH2、 -C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、 -C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2，特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤代、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、 -NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2NH2、–S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-C(O)C1-6烷基，更特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤代、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H和-CONH2，最特别是氢、-C1-6烷基、-CF3和卤素；
R10选自氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C2-6炔基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2C2-6炔基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C2-6链烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C2-6链烯基、-SO2C2-6炔基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(C2-6链烯基)、-SO2NH(C2-6炔基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1- -6烷基)和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2，特别是氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1-6烷基) 和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2；
R11选自氢或C1-3烷基，特别是氢和甲基；
R12选自环烷基和芳基，特别是C3-6环烷基和芳基，更特别是环丙基、环戊基、环己基和苯基；
每个R13独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6环烯基和苯基；
每个R14独立选自氢和氟；
n为1、2或3，特别是2或3，更特别是3；并且
m为1或2。
在具体的实施方案中，携有R1和R2取代基的立体碳原子为S构型。
在一个实施方案中，式(I)化合物为式(II)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0001321097640000221
其中：
X选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m- 和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Ar为芳族或杂芳族环或环系；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、 -CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、 -NO2、-N(R13)2、-CO2R13、 -C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤代、-CN、 -NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、 S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、 -C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、 -N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、 -S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
每个R15独立选自-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OR13、-SR13、卤代、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-CON(R13)2、 -C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
m选自1－3的整数；
n选自1－4的整数；
p选自1或2的整数；并且
q为0或1－4的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被取代。
在式(II)的具体实施方案中，采用下列一或多个：
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、 -W-、-(CR6R7)m-W-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-、especially-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R 7-CR6R7-、-CR6R7-W-、-CR6R7CR6R7-W-和-CR6R7-W-CR6R7，更特别是-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R 7-、-CR6R7-W-、-CR6R7CR6R7-W-和-CR6R7-W-CR6R7，例如-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、 -CH2W-、-CH2CH2W-、-CH2WCH2-，甚至更特别是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、 -CH2C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2CH2C(O)NH-、-CH2CH2NHC(O)-、 -CH2C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)CH2-、-CH2S(O)2NH-、 -CH2NHS(O)2-、-CH2CH2S(O)2NH-、-CH2CH2NHS(O)2-、-CH2S(O)2NH CH2-和-CH2NHS(O)2CH2-，最特别是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2O-；
Ar为5或6元单环或8－10元双环芳族或杂芳族环系，例如一个选自苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、茚满基、茚基、香豆素基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷基、苯并-1,4-二噁烷基、苯并二硫戊环基、苯并二氢二硫戊环基、苯并二噻烷基、环戊基[b]吡啶基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、2,3-二氮杂萘基、苯并噁嗪基、苯并噁二嗪基和蝶啶基，特别是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更特别是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，甚至更特别是苯基、吡啶基、噻吩基和吡咯基，最特别是苯基、吡啶基和噻吩基。在某些实施方案中，Ar为芳基或杂芳基环系，选自下列之一：
Figure BDA0001321097640000241
Figure BDA0001321097640000251
特别是
Figure BDA0001321097640000252
更特别是
Figure BDA0001321097640000253
最特别是
Figure BDA0001321097640000261
其中*代表与环G的共同键；当q小于芳基或杂芳环上的可用于取代的位置的数目时，未被R15取代的碳原子携有氢原子；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、 -C(O)C(O)OH、-C(O)NH2、-CN、-C(O)NHSO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C3-8环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(O)NHSO2N(C3-8环烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)(C3-8环烷基)、-C(O)NHSO2CF3、四唑和四唑盐，特别是-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)NH2、四唑、四唑盐、-C(O)NHSO2C1-4烷基、-C(O)NHSO2C3-6环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2CF3、-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)(C3-6环烷基)和-C(O)NHSO2N(C3-6环烷基)2；更特别是-CO2H、 -CONH2、-C(O)NHSO2C3-6环烷基和-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)2；最特别是-CO2H、-C(O)NHSO2C3-6环丙基和-C(O)NHSO2N(CH3)2；
R2选自氢、-C1-6烷基、-C1-4亚烷基R12、-C2-4亚烯基R12和-C2-4亚炔基R12，特别是氢和C1-6烷基，更特别是氢和甲基；
R3选自-C(O)CH(苯基)(苯基)和-C(O)N(苯基)(苯基)，特别是-C(O)CH(苯基)(苯基)，其中每个苯基独立任选被选自下列的一或多个任意取代基取代：-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、卤代、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2F、-OCH2F、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-SO2C1-6烷基和-SO2NH2；
R4和R5每个独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OH、 -CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、 -CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2苯基、-C(O)NH2、 -C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、--S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2，特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤代、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2NH2、–S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-C(O)C1-6烷基，更特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-OCF2、-OCHF2、 -OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H和-CONH2，最特别是氢、-C1-6烷基和-CF3；
每个R6和R7独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、卤代、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-6链烯基、-OC2-6炔基、-CN、-NO2、 -NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、 -N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CF3、 -CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CO2苯基、-C(O)NH2、 -C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、 -C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2，特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤代、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、 -NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2NH2、–S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-C(O)C1-6烷基，更特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤代、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H和-CONH2，最特别是氢、-C1-6烷基、-CF3和卤素；
R10选自氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C2-6炔基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2C2-6炔基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C2-6链烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C2-6链烯基、-SO2C2-6炔基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(C2-6链烯基)、-SO2NH(C2-6炔基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1- -6烷基)和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2，特别是氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1-6烷基) 和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2；
R11选自氢或C1-3烷基，特别是氢和甲基；
R12选自环烷基和芳基，特别是C3-6环烷基和芳基，更特别是环丙基、环戊基、环己基和苯基；
每个R13独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6环烯基和苯基；
每个R14独立选自氢和氟；
每个R15独立选自-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤代、-OH、-OC1-6烷基、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CO2H、-SO2H、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2、-CN、-NO2、 -NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，特别是-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤代、-OC1-6烷基、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-CN；特别是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、卤代、-C(R14)3和-OC(R14)3，特别是甲基、甲氧基、氟、氯代、-CF3和OCF3；更特别是甲基、甲氧基、氟和氯；
n为1、2或3，特别是2或3，更特别是3；
m为1或2；
q为0或1to 3，特别是0或1或2，更特别是0或1。
具体的式(I)和(II)化合物如下面表1和2所示：
Figure BDA0001321097640000281
表1
Figure BDA0001321097640000282
Figure BDA0001321097640000291
Figure BDA0001321097640000301
Figure BDA0001321097640000311
Figure BDA0001321097640000321
表2
Figure BDA0001321097640000322
在一个具体的实施方案中，式(I)或(II)化合物为下列化合物之一：化合物1－9、11－15、18、21－28、30－41、42a、42b、43、44和45，更特别是化合物1、2、4－9、11、13、14、21-27、30－34、36－41、42a、42b、 43、44和45，更特别是化合物1、2、4、5、7－9、11、13、21、22、24－27、30、32－34、36－38、40、42a和43；甚至更特别是化合物1、2、 7、8、9、11、21、24－27、30、32、36、37和42a。
在某些实施方案中，式(I)化合物为选择性AT2受体拮抗剂。在一个具体的实施方案中，选择性AT2受体拮抗剂对AT2受体的IC50≤100nM，对AT1受体的IC50>100,000nM(10μM)。
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法制备自可获自商业的原料。
为了制备吡咯烷衍生物，适当的原料是适当被保护的化合物，例如反式-4-羟基脯氨酸乙酯。
可以采用适当的碱除去羧酸或酯的氢α-，并用适当的烷基化剂如烷基卤进行烷基化，从而引入R2。
可以在引入含氮杂环基团之前或之后引入R3。如果在引入R3之前引入含氮杂环基团，则可能需要在胺化反应期间保护携有R3的环氮。适当的氮保护基团是本领域已知的，例如，Greene&Wutz,rotective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团),第三版,John Wiley&Sons, 1999。适当的氮保护基团为叔-丁氧基羰基(Boc)。
R3可以采用适当的羧酸和环氮通过酰胺形成反应引入。酰胺形成反应是本领域公知的，可能涉及羧酸的活化，例如，可以通过形成非亲核阴离子的酰氯、碳二亚胺、三唑或脲
Figure BDA0001321097640000331
或
Figure BDA0001321097640000332
盐来活化羧基。适当的活化基团是本领域公知的，包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、 1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1- 羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(6- 氯代-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟磷酸盐(HCTU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BDA0001321097640000333
六氟磷酸盐(PyBOP)；(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)
Figure BDA0001321097640000334
六氟磷酸盐(BOP)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)和O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)。
在一个可替代方法中，R3可以在碱(例如NaHCO3)存在下采用酰氯(例如Ph2CHC(O)Cl)引入。
可以根据本领域已知的方法引入含N杂环(例如，Reger等,2010)。例如，任选具有羧基保护基团的4-羟基脯氨酸衍生物采用酸酐(如三氟甲磺酸酐)和碱(如二异丙基乙胺)在二氯甲烷中处理，随后于-30℃用需要的含N杂环加热处理至室温。或者，可以在引入R3之前或之后将N-杂环(环G)引入到吡咯烷环上，其中R1任选被保护，其中吡咯烷环为4-氧代吡咯烷环。将氮杂环和氧代-吡咯烷结合并酸化，例如采用乙酸。随后，在惰性环境中，加入硼酸盐，如三乙酰氧基硼酸四甲基铵。
随后，如果需要，可以例如采用碱如LiOH将R1羧酸脱保护，引入 R3。如果需要，R1和R3也可进一步衍生化。例如，在活化剂如羰基二咪唑的存在下，R1羧酸可以与磺酰胺反应产生酰基磺酰胺，或者在活化剂如碳二亚胺存在下与二甲基磺酰脲反应。
在其中含N杂环(环G)不可商购的情况下，该环或基团可以通过已知方法制备。例如，取代的苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000341
可以通过如下反应由适当取代的3,4- 二氢萘-1-(2H)-酮制备：在吡啶存在下与盐酸羟胺反应，得到肟，然后进行还原和重排反应(例如采用DIBAL)，用NaF和水处理。取代的苯并氧氮杂
Figure BDA0001321097640000342
可以通过如下反应由适当取代的酚制备：采用3-卤代丙酸处理，在三氟甲磺酸存在下环化，获得取代的苯并二氢吡喃-4-酮，随后可以如上所述用盐酸羟胺和DIBAL处理，形成取代的苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000343
发明方法
在一个方面，本发明提供了在个体中治疗或预防神经性疾病的症状的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以有效地预防或减轻神经性疾病的症状，包括原发性和继发性的神经性疾病。根据本发明，式(I)化合物可用于治疗、预防或减轻与神经性疾病相关的一种或多种症状，包括但不限于感觉过敏、痛觉过敏、触诱发痛和/或无意识灼痛。在某些实施方案中，式(I)化合物可以用于预防或减轻与外周神经病症相关的一种或多种症状，其说明性实例包括麻木、虚弱、灼痛、闪通和条件反射丧失。疼痛可能很严重并甚至致残。在某些实施方案中，作为预防和/或减轻的对象症状是神经性疼痛。因此，在相关方面，本发明提供了用于预防和/或减轻个体神经性疼痛的方法，该方法包括给予个体疼痛-预防或-减轻有效量的AT2受体拮抗剂，其最好以药用组合物的形式给药。
神经病和神经性疼痛有许多可能的原因，应当理解，本发明包括治疗或预防任何神经性疾病的症状，不管其原因如何。在某些实施方案中，神经性疾病是神经疾病(原发性神经病)和由全身性疾病引起的神经病(继发性神经病)的结果，例如但不限于：糖尿病性神经病；带状疱疹相关的神经病；尿毒症相关的神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉神经病(HMSN)；遗传性感觉神经病(HSNs)；遗传性感觉和自主神经病变；具有溃疡残毁性(ulcero-mutilation)的遗传性神经病变；呋喃妥因神经病变；腊肠样神经病；由营养不良引起的神经病；由肾衰引起的神经病；复杂的局部疼痛综合征。其它原因包括：重复活动，例如打字或在装配线上工作；已知会导致周围神经病的药物，例如几种抗逆转录病毒药物 (ddC(扎西他宾)和ddl(地达诺新))、抗生素(甲硝唑、用于克罗恩病的抗生素、用于结核病的异烟肼)、金化合物(用于类风湿性关节炎)、某些化疗药物(如长春新碱等)和许多其它药物。还已知化学化合物可能引起周围神经病，包括酒精、铅、砷、汞和有机磷杀虫剂。某些周围神经病变与感染过程有关(例如格林巴利综合征)。在某些实施方案中，神经性病症为外周神经病症，其为机械性神经损伤或疼痛性糖尿病性神经病变(PDN)或相关病症的继发性疼痛。
神经性疾病可能是急性或慢性的，在此方面，本领域技术人员应当理解，神经病的时间过程将根据其基本病因而变化。伴有创伤时，症状的发作可以是急性的或突然的；然而，最严重的症状可能会随着时间的推移而发展并持续多年。炎症性和某些代谢性神经病具有持续数日至数周的亚急性病程。数周至数月的慢性病程通常表示中毒性或代谢性神经病。多年的慢性、缓慢进展性神经病可以例如发生于疼痛性糖尿病性神经病或大多数遗传性神经病或称为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)的疾病。具有复发和减轻的症状的神经病包括格林巴利综合征。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防特征在于神经元超敏反应的病症的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，特征在于神经元超敏反应的疾病为过敏性疾病，如纤维肌痛。在其它实施方案中，该疾病为肠易激综合征，其特征在于肠道中的神经元超敏反应。
另一方面，本发明提供了治疗或预防与异常神经再生相关的疾病的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，与异常神经再生相关的疾病还包括神经元超敏反应。与异常神经再生相关的疾病的实例是乳房疼痛、间质性膀胱炎和外阴痛。在其它实施方案中，所述疾病为癌症化疗诱发的神经病。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防炎性疼痛的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
与炎症相关的疼痛可能是急性或慢性的，可能是由于特征为炎症的多种病症，包括但不限于例如化学、摩擦或化学性灼伤的烧伤，自身免疫疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎，炎性肠病例如克罗恩病和结肠炎，其它炎性疾病如炎性肠病、心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管疾病。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防神经传导速度受损的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
神经元传导速度受损是神经功能障碍或损伤的症状，可能作为许多疾病或病症的症状存在，特别是表现出感觉异常症状的疾病或病症。在某些实施方案中，神经传导速度受损与如上所述的神经性病症相关。在其它实施方案中，神经传导速度受损与腕管综合征、尺骨神经病变、格林巴利综合征、面肩肱型肌营养不良和椎间盘退行性疾病有关。
神经传导速度通过评估体内运动和感觉神经的电传导进行评价。通过刺激周围神经并测定在与神经相关的肌肉中检测到的电脉冲所需时间从而测定运动神经传导速度。所花费的时间以毫秒为单位测定，考虑将行驶距离转换为速度(m/s)。感觉神经传导通过刺激周围神经并在感觉部位(如手指或爪垫)进行记录以类似的方式进行评估。
另一方面，本发明提供了一种在个体中产生镇痛的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述个体是具有神经性病症、炎性病症、神经传导速度受损、特征为神经元超敏反应的病症或与异常神经再生有关的病症的个体。在其它实施方案中，所述个体为处于下列风险中的个体：发展性神经痛、炎性疼痛、与神经传导速度受损有关的疼痛、特征为神经元超敏反应的病症或与异常神经再生相关的病症。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防细胞增生性疾病的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述细胞增生性疾病为癌症，特别是选自下列的癌症：白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、芽状体(sarquoides)、纤维肉瘤、结肠癌、肺癌和其它实体肿瘤。
在其它实施方案中，所述细胞增生性病症为非癌性增生性疾病。此类非癌性增生性疾病的实例包括：皮肤病，如疣、瘢痕疙瘩、银屑病、赘肉疾病(proud flesh disorder)以及瘢痕组织的减少和化妆重塑。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防与骨吸收和骨形成之间失衡相关的病症的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病为骨质疏松症。
待治疗的受试者、个体或患者是哺乳动物个体，包括但不限于人类；灵长目动物；家畜动物，如绵羊、牛、猪、马、驴和山羊；实验室试验动物如小鼠、大鼠、兔和豚鼠；宠物，例如猫和狗；或者野生动物，例如动物园中的野生动物。在特定实施方案中，所述个体为人。
“有效量”是指至少部分获得需要的响应或者延迟发作或抑制进展或者完全停止待治疗的特定病症的发作或进展所必需的量。该量取决于待治疗个体的健康和身体状况、待治疗个体的分类群、所需的保护程度、组合物制剂、医学状态评估以及其它相关因素。预计该量为在可以通过常规试验确定的相对较宽的范围。例如，与人类患者相关的有效量的范围例如可以为每剂量每kg体重约0.1ng至约1g。该剂量优选在每剂量每kg体重1μg 至1g的范围内，例如每剂量每kg体重1mg至1g的范围。在一个实施方案中，所述剂量在每剂量每kg体重1mg至500mg的范围内。在另一个实施方案中，所述剂量在每剂量每kg体重1mg至250mg的范围内。在另一个实施方案中，所述剂量在每剂量每kg体重1mg至100mg的范围内，例如每剂量每kg体重至多50mg。在另一个实施方案中，该剂量在每剂量每 kg体重1μg至1mg的范围内。可以调节剂量方案以提供最佳治疗响应。例如，可以以每天、每周、每月或其它适当的时间间隔给予几个分开的剂量，或者如危急情况所指示，剂量可以按比例减少。
本文中提到的“治疗”和“预防”应当是最广泛的意义。术语“治疗”并不一定意味着个体被治疗直到完全康复。“治疗”也可能降低现有病症的严重程度。术语“预防”不一定意味着个体最终不会感染疾病。术语“预防”应当包括延迟特定病症的发作。因此，治疗和预防包括缓解特定病症的症状或者预防或以其它方式降低发展特定病症的风险。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐可以与其它治疗药物一起给药。给药可以在单一组合物中或分开的组合物中同时或按顺序进行，使得化合物或治疗药物在体内同时具有活性。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与另一种治疗药物一起给药用于治疗神经性或炎性疼痛或者引起神经性或炎性疼痛的相关病症，或者与另一种治疗药物一起给药用于治疗以神经元超敏反应为特征的病症、与异常神经再生相关的疾病、增生性疾病或与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病。在某些实施方案中，当与式(I)化合物或其可药用的盐一起给药时，第二种药物的量可以降低。
用于治疗疼痛的适当的另外的药物包括：鸦片类，如吗啡、可待因、二氢可待因、氢可酮、乙酰二氢可待因、羟考酮、羟吗啡酮和丁丙诺啡；非甾体抗炎药(NSAID)，如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、非那西汀、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、帕瑞昔布、布洛昔布、依托昔布、非罗考昔、rimesulide和利克飞龙(licofelone)。
用于治疗神经病的药物的实例包括度洛西汀、普瑞巴林、加巴喷丁、苯妥英、卡马西平(carbamazebine)、左卡尼汀、三环抗抑郁药(如阿米替林 (amitryptiline))和钠通道阻滞剂(如利多卡因)。
用于增生性疾病的化疗药物的实例包括顺铂、卡铂、喜树碱、卡莫司汀、环磷酰胺、更生霉素、柔红霉素、地塞米松、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、表柔比星、依维莫司、吉西他滨、戈舍瑞林、曲妥单抗
Figure BDA0001321097640000391
伊达比星、干扰素-α、伊立替康、甲氨蝶呤、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷洛昔芬、链脲菌素、他莫昔芬、拓扑替康、长春花碱、长春新碱、阿比特龙、氟尿嘧啶、地诺单抗(denosumab)、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、利妥昔单抗、舒尼替尼、厄洛替尼和维罗他汀(vorinistat)。
用于治疗与骨形成和骨吸收之间失衡有关的疾病的药物的实例包括双膦酸盐类(例如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠)、雷洛昔芬、降钙素、特立帕肽、雷奈酸锶或钙补充剂。
用于治疗以神经元超敏反应为特征的疾病(例如肠易激综合征)的药物的实例包括5HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼
Figure BDA0001321097640000392
本发明的AT2受体拮抗剂也可与癌症患者的放射治疗组合使用。
本发明的组合物
当用于治疗时，本发明化合物可以作为纯化学品施用，但优选将活性成分以药物组合物形式提供。
因此，在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
在与组合物的其它成分相容的意义上，载体必须是“可接受的”，并且对其接收者是无害的。
药物制剂包括适用于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给药的那些制剂或者适合于通过吸入或吹入给药的形式的那些制剂。因此，本发明化合物与常规的辅助剂、载体、赋形剂或稀释剂一起制成药物组合物的形式及其单位剂量形式，此类形式可以用作固体(例如片剂或填充胶囊)或液体(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用它们填充的胶囊)，它们均可以用于口服；用于直肠给药的栓剂形式；或者无菌注射溶液的形式，用于肠胃外(包括皮下)使用。此类药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有其它活性化合物或成分，该单位剂型可包含任何合适的有效量的活性成分，其与预期使用的日剂量范围相适应。因此，每片含有10毫克活性成分(或更广泛地为0.1至200毫克)的制剂是合适的代表性单位剂量形式。本发明化合物可以以各种口服和肠胃外剂型给药。本领域技术人员显而易见的是，下面的剂型可以包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐或衍生物。
为了自本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是微粉固体，其与微粉化的活性成分组成混合物。
在片剂中，活性组分与具有必需结合力的载体以合适的比例混合，按所需的形状和大小压制。
粉剂和片剂优选含有5％或10％至约70％的活性化合物。适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，提供了其中有或无载体的活性组分被载体包围并因此而与其结合的胶囊。同样，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物) 熔化，通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
适合于阴道给药的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在，其除了活性成分之外还含有本领域已知的适当的此类载体。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬液剂和乳剂，例如水或水-丙二醇的溶液。例如，肠胃外注射用液体制剂可以配制成聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，根据本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，如快速推注或连续输注)，可以以单位剂量形式存在于安瓿、载药注射器、小容量输液或添加防腐剂的多剂量容器。组合物可以为在油性或水性载体中的悬浮液剂、溶液剂或乳剂形式，可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，可以通过无菌固体的无菌分离获得，或者可以通过采用溶液冻干获得，可以在使用前用合适的载体(例如无菌、无热原水)构建。
适合于口服使用的水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适用于口服使用的水性悬浮液剂可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘性物质的水中来制备，所述粘性物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的助悬剂。
还包括固体形式的制剂，预期在使用前不久将其转化成用于口服给药的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液剂、悬浮液剂和乳剂。这些制剂除了活性成分外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于表皮的局部施用，本发明的化合物可以配制成软膏、乳膏或洗剂，或者透皮贴剂。软膏和乳膏可以例如与水性或油性基质一起配制，可以加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，通常还可以含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部施用的制剂包括锭剂，其包含在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；糖锭剂，其包含在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
溶液剂或悬浮液剂可以通过常规方法直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸管或喷雾器。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以由患者施用适当的预定体积的溶液剂或悬浮液剂来实现。在喷雾剂的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。为了改善鼻腔传递和滞留，本发明化合物可以用环糊精包封，或者与其预期能够增强鼻粘膜传递和滞留的成分配制。
向呼吸道的给药也可以通过气雾剂来实现，其中活性成分在含有适当的抛射剂的耐压包装中提供，所述抛射剂例如氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体。气溶胶也可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。
或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如在适当的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物。粉末载体可以方便地在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如为胶囊或例如明胶的胶囊或短柱(cartridges)或泡罩包装形式，粉末可以通过吸入器给药。
在用于呼吸道给药的制剂(包括鼻内制剂)中，该化合物通常具有例如1 －10微米或更小量级的小粒径。此粒径可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化获得。
当需要时，可以使用适于给予活性成分持续释放的制剂。
药物制剂优选为单位剂量形式。在此类形式中，将制剂细分为含有适量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中的任何一种。
药物组合物可以包含其它活性成分，例如用于治疗神经性或炎性疼痛或者引起神经性或炎性疼痛的相关病症的其它治疗药物，或者用于治疗下列疾病的其它药物：神经元超敏反应为特征的病症、与异常神经再生相关的疾病、增生性疾病或与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病。神经性或炎性疼痛的或引起神经性或炎性疼痛或治疗以治疗以神经元超敏反应为特征的病症，与异常神经再生有关的疾病，增生性疾病或与骨吸收和骨形成之间的不平衡相关的疾病。
现在将参考以下说明本发明的某些优选方面的实施例来描述本发明。然而，应当理解，本发明的下面描述的特殊性不能代替本发明的前述描述的一般性。
实施例
缩写
AcOH：乙酸；aq：水溶液；CDI：羰基二咪唑；DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE：1,2-二氯乙烷；DCC：N,N’-二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；DIPEA：二异丙基乙胺；DMAP：二甲基氨基吡啶；DMF：N,N,-二甲基甲酰胺；EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et2O：乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；(ES+)：电喷雾离子化，正电子模式；h：小时；HATU：(1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；HCl：盐酸；HPLC：高效液相色谱；i-PrOH：异丙醇；LCMS：液相色谱–质谱；LiOH：氢氧化锂；M：摩尔；mCPBA：间-氯代过氧化苯甲酸；[M+H]+：质子化的分子离子；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；min：分钟；MgSO4：硫酸镁；MS：质谱；m/z：质荷比；NaHCO3：碳酸氢钠；NaOH：氢氧化钠；Na2S2O3：硫代硫酸钠；NH3：氨；NH4Cl：氯化铵；RT：室温(ca. 20℃)；Rt：保留时间；sat：饱和的；SCX：强阳离子交换；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氢呋喃；UV：紫外光谱
通用试验条件
所有原料和溶剂均可以获自商业，或者根据文献方法制备。
硅胶色谱在自动快速色谱系统上进行，例如CombiFlashTMCompanion 或CombiFlashTMRf系统，采用
Figure BDA0001321097640000431
Rf预填充硅胶(230－400目,40 －63μm)短柱。
测定保留时间和相关的质量离子的分析LCMS试验采用连接到 Agilent 6110或6120系列单四极杆质谱仪的Agilent 1200系列FIPLC系统进行，该系统运行以下所述分析方法之一。
制备型HPLC纯化采用Waters X-Select TM CSH C18,5μI,19×50mm 柱进行，使用0.1％的甲酸MeCN溶液和0.1％的甲酸水溶液梯度洗脱。在 Gilson 215或VarianPrepStarTM制备性HPLC上，通过可变波长检测器测定单波长处的UV检测后，或者通过使用正离子和负离子电喷雾的ZQ单四极质谱仪测定的单个波长处的质量离子和UV检测后，在Waters FractionLynxTMLCMS上进行双波长检测，收集级分。
SCX树脂购自Sigma Aldrich或Silicycle，在使用前用MeOH洗涤。
分析方法
方法1–酸性(Acidic)4min方法
柱：Waters X-Select CSH C18,2.5μm,4.6×30mm
检测：UV 254nm(或215nm)，MS离子化方法–电喷雾
溶剂A：水/0.1％甲酸
溶剂B：MeCN/0.1％甲酸
梯度：
时间 ％A ％B 流速(mL/min)
0.0 95 5 2.5
3.0 5 95 2.5
3.01 5 95 4.5
3.5 5 95 4.5
3.6 95 5 3.5
4.0 95 5 2.5
方法2–酸性15min方法
柱：Waters X-Select CSH C18,2.5μm,4.6×30mm
检测：UV 254nm(或215nm)，MS离子化方法–电喷雾
溶剂A：水/0.1％甲酸
溶剂B：MeCN/0.1％甲酸
梯度：
时间 ％A ％B 流速(mL/min)
0.0 95.0 5.0 2.5
14.0 5.0 95.0 2.5
14.01 5.0 95.0 4.5
14.50 5.0 95.0 4.5
14.60 95.0 5.0 3.5
15.00 95.0 5.0 2.5
实施例1：化合物1(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000452
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000451
1b的制备方法
Figure BDA0001321097640000461
将2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000463
(300mg,2.05mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液加至(S)-1-叔-丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯1a(500mg, 2.05mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，同时于室温下、氮气环境中搅拌。 5min后，加入AcOH(0.23mL,4.1mmol)。45min后，一次性加入四甲基铵三乙酰氧基氢硼酸盐(650mg,2.5mmol)，将混合物于室温下搅拌18h。混合物用DCM(40mL)稀释，然后用饱和的NaHCO3水溶液(40mL)洗涤。水溶液用DCM萃取(20mL)，然后合并的有机溶液用饱和的盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，残留物通过硅胶色谱纯化(40g,0－ 100％EtOAc/异己烷)，获得(2S,4S)-1-叔-丁基2-甲基4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并 [b]氮杂
Figure BDA0001321097640000464
-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯1b(570mg,70％)为无色胶状物：m/z 375[M+H]+(ES+)at Rt 2.79min(方法1)。
1c的制备方法
Figure BDA0001321097640000462
将HCl的二氧六环溶液(4M,5.4mL,21.6mmol)加至(2S,4S)-1-叔-丁基 2-甲基4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000465
-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯1b (540mg,1.4mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中。将溶液于室温下搅拌5h，然后于4℃保存16h。将混合物真空浓缩，残留溶剂与甲苯共蒸发(2×3mL)，获得浅黄色吸湿性固体。将固体悬浮于DCM(4.5mL)，加入NaHCO3 (300mg,3.6mmol)和水(4.5mL)。将混合物在氮气环境中用冰浴冷却搅拌，加入2,2-二苯基乙酰氯(370mg,1.4mmol)。移除冰浴，将混合物温热至室温并搅拌90min。分离两相混合物，将有机溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(40g,0－50％EtOAc/异己烷)，获得(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000472
-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯1c(450mg, 65％)为白色泡沫状固体：m/z 469[M+H]+(ES+)，Rt 2.92min(方法1)。
化合物1的制备方法
Figure BDA0001321097640000471
将水(0.75mL)加至搅拌的(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000473
-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯1c(440mg,0.94mmol)和LiOH (34mg,1.4mmol)在THF(3mL)和MeOH(0.75mL)的混合物的悬浮液中。将混合物于室温下搅拌4.5h，然后于4℃保存18h。加入AcOH(2mL)，将混合物上样于SCX柱上。将柱用MeOH洗涤，然后产物用1％NH3的 MeOH溶液洗脱，将溶液真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化((0.1％甲酸)35－65％的MeCN水溶液)，获得(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000474
-1-基)吡咯烷-2-甲酸，为白色固体 1(200mg,46％)：m/z 455[M+H]+(ES+),453[M-H]-(ES-)，Rt 7.37min(方法2)。
实施例2：化合物2(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000475
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000481
2b的制备方法
Figure BDA0001321097640000482
在氮气环境中，将2,2-二苯基乙酰氯(12g,46mmol)加至搅拌的 (2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯HCl 2a(10g,55mmol)和NaHCO3(9.6g, 115mmol)的水(200mL)和DCM(200mL)的混合物中，同时采用冰水冷却。将该两相混合物温热至室温并搅拌1.5h。分层，有机相用水(150mL)和饱和的盐水(150mL)洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，获得浅黄色胶状物。产物通过硅胶色谱纯化(220g,0－70％EtOAc/异己烷)，获得(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯2b(12g, 76％)，为白色固体：m/z340[M+H]+(ES+)，Rt 1.79min(方法1)。
2c的制备方法
Figure BDA0001321097640000491
于0℃向(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯2b (5.2g,15mmol)的DCM(150mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(9.7g, 23mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌4h。加入DCM(100mL)，随后加入1M柠檬酸水溶液(100mL)并分层。有机层用水(100mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得白色泡沫状固体。产物通过硅胶色谱纯化(80g,0－50％EtOAc/异己烷)，获得(S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯2c(4.5g,86％)，为白色固体：m/z 338 [M+H]+(ES+)，Rt 2.04min(方法1)。
2d的制备方法
Figure BDA0001321097640000492
将8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000493
2e(100mg,0.6mmol)的 DCE(1.5mL)溶液加入搅拌的(S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯2c(200mg,0.6mmol)的DCE(1.5mL)溶液中，同时于室温下搅拌。5 min后，加入AcOH(68μL,1.2mmol)。再过25min后，一次性加入四甲基铵三乙酰氧基氢硼酸盐(190mg,0.71mmol)，将反应物置于氮气环境中，于室温下搅拌20h。混合物用DCM(20mL)稀释，用NaHCO3(15mL)洗涤。水溶液用DCM(10mL)再萃取，然后合并的有机层用饱和的盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将有机溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－60％EtOAc/异己烷)，获得(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟 -2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000503
-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯2d(100mg,34％)，为无色胶状物：m/z 487[M+H]+(ES+)，Rt 3.03min(方法1)。
化合物2的制备方法
Figure BDA0001321097640000501
将水(0.5mL)加至搅拌的(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-2,3,4,5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000504
-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯2d(90mg,0.2mmol)和 LiOH(7mg,0.3mmol)在THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的悬浮液中，将混合物于室温下搅拌20h。将混合物真空浓缩，将残留物溶于MeOH和AcOH (50μL)，通过SCX纯化。将SCX柱用MeOH洗涤，然后产物采用 1％NH3/MeOH洗脱。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(4g,0－ 70％(1％AcOH/EtOAc)/异己烷)，获得(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8- 氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000505
-1-基)吡咯烷-2-甲酸2(51mg,55％)，为白色固体：m/z 473[M+H]+(ES+)，Rt 7.91min(方法2)。
2e的制备方法
Figure BDA0001321097640000502
步骤1：将盐酸羟胺(0.42g,6.1mmol)加至搅拌的7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)- 酮2f(0.5g,3mmol)的吡啶(5mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌18h，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc(25mL)和水(30mL)之间分配。水层用EtOAc (25mL)再萃取，然后合并的有机层用饱和的盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－ 100％EtOAc/异己烷)，获得7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟2g(490mg,89％)，为白色固体：m/z 180[M+H]+(ES+)，Rt 1.94min(方法1)。
步骤2：在氮气环境中，15分钟内将DIBAL-H(1M的己烷溶液)(15.7mL, 15.7mmol)滴加至7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟2g(470mg,2.6mmol)的DCM (20mL)搅拌溶液中，同时用冰水冷却。5min后，将溶液温热至室温并搅拌 3h。将混合物用冰水冷却，加入粉末NaF(3g)，随后小心地加入水(1.5mL)。将悬浮液搅拌30min，然后通过硅藻土过滤，随后用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－15％EtOAc/异己烷)，获得8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000512
2e(270mg,59％)，为白色固体：m/z 166 [M+H]+(ES+)，Rt 0.98min(方法1)。
实施例3：化合物8(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并 [b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000513
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000511
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000514
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸8(19mg,最终步骤收率49％)采用与化合物2 (实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000515
(根据2e的相同方法制备)代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000516
2e：m/z 475[M+H]+(ES+),473(M-H)-(ES-)，Rt 6.93min(方法 1)。
实施例4：化合物9(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并 [b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000517
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000521
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000523
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸9(51mg,64％为最终步骤的收率)采用与化合物 2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000524
(根据2e的相同方法制备)代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000525
2e：m/z 475[M+H]+(ES+),473(M-H)-(ES-)，Rt 6.78min(方法 2)。
实施例5：化合物7(2S,4S)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000526
-5(2H)- 基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000522
(2S,4S)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000527
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸7(56mg,89％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例 2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000529
代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00013210976400005210
2e：m/z 457[M+H]+(ES+), 455(M-H)-(ES-)，Rt 6.30min(方法2)。
实施例6：化合物21(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00013210976400005211
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000531
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000533
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸21(88mg,63％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7,8-二氟-2,3,4,5- 四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000534
21e代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000535
2e： m/z 493[M+H]+(ES+)，Rt 7.65min(方法2)。
化合物21e的制备方法
Figure BDA0001321097640000532
步骤1：将3,4-二氟苯酚21a(5.0g,38mmol)、3-溴丙酸(6.5g,42mmol) 和NaOH(3.1g,77mmol)的水(50mL)混合物回流4.5h。冷却至室温后，通过加入3M HCl将反应混合物的pH调节至～2，产物用EtOAc(200mL)萃取。有机溶液用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(80g,0－60％EtOAc/异己烷)，获得3-(3,4-二氟苯氧基)丙酸21b(1.9g,22％)，为奶油色固体：m/z 201[M-H]-(ES-)，Rt 1.71 min(方法1)。
步骤2：将3-(3,4-二氟苯氧基)丙酸21b(0.50g,2.5mmol)和三氟甲磺酸 (5.0mL,56mmol)的混合物于室温下搅拌18h。然后，将反应混合物倒入冰水(30mL)中。过滤收集获得的固体，得到6,7-二氟苯并二氢呋喃-4-酮 21c(370mg,81％)，为白色固体：m/z 185[M+H]+(ES+)，Rt 1.76min(方法 1)。
步骤3：将盐酸羟胺(0.3g,4mmol)加入搅拌的6,7-二氟苯并二氢呋喃-4- 酮21c(0.4g,2mmol)的吡啶(4mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌20h，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc(25mL)和水(30mL)之间分配。水层用 EtOAc(25mL)再萃取，然后将合并的有机层用饱和的盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－ 50％EtOAc/异己烷)，获得6,7-二氟苯并二氢呋喃-4-酮肟21d(275mg, 69％)，为白色固体：m/z 200[M+H]+(ES+)，Rt 1.85min(方法1)。
步骤4：在氮气环境中，10min内将DIBAL-H(1M的己烷溶液)(8.1mL, 8.1mmol)滴加至搅拌的6,7-二氟苯并二氢呋喃-4-酮肟21d(270mg, 21.4mmol)的DCM(12mL)溶液中，同时用冰水冷却。5min后，将溶液温热至室温并搅拌5h。将混合物用冰水冷却，加入粉末NaF(2g)，随后小心地加入水(1mL)。将悬浮液搅拌30min，然后通过硅藻土过滤，随后将其用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－50％EtOAc/ 异己烷)，获得7,8-二氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000541
21e(170mg,66％)，为白色固体：m/z 186[M+H]+(ES+)，Rt 1.56min(方法1)。
实施例7：化合物22(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000542
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000551
化合物22b的制备方法
Figure BDA0001321097640000552
于0℃向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐22a(1.1g,6.2mmol) 和NaHCO3(2.1g,25mmol)在水(5mL)和DCM(5mL)中的两相混合物中加入2,2-二苯基乙酰氯(1.4g,6.2mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16 h。分层，有机溶液用饱和的盐水洗涤(3×10mL)，经硫酸镁干燥并过滤。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(24g,0－100％EtOAc/异己烷)，获得(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯22b(1.75g, 82％)，为无色油状物：m/z 340[M+H]+(ES+)，Rt 1.80min(方法1)。
化合物22c的制备方法
Figure BDA0001321097640000561
于-78℃将三氟甲烷磺酸酐(125μl,0.743mmol)加至搅拌的 (2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯22b(210mg, 0.62mmol)和DIPEA(160μl,0.93mmol)的DCM(1.5mL)混合物中。将混合物温热至-30℃，加入2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000563
(140mg,0.93mmol)的 DCM(0.5mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌16h。加入硅胶，将混合物真空浓缩，通过硅胶色谱纯化(12g,0－50％EtOAc/异己烷)，获得 (2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000564
-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯22c(40mg,13％)，为白色固体：m/z 469[M+H]+(ES+)，Rt 2.95 min(方法1)。
化合物22的制备方法
Figure BDA0001321097640000562
将LiOH(6.1mg,0.26mmol)加至搅拌的(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000565
-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯22c(40mg, 0.08mmol)的THF(1mL)和水(0.5mL)的溶液中。将混合物于室温下搅拌16 h，然后通过加入AcOH(5mL)酸化，上样于SCX。将SCX柱用i-PrOH洗涤，产物用1％的NH3的MeOH溶液洗脱。将溶液真空浓缩，获得(2S,4R)-1-(2,2- 二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000566
-1-基)吡咯烷-2-甲酸22 (28mg,71％)，为白色固体：m/z 455[M+H]+(ES+),453(M-H)-(ES-)，Rt 11.37 min(方法2)。
实施例8：化合物24(2S,4R)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000573
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000571
(2S,4R)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000574
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸24(11mg,4％为最终步骤的收率)采用与化合物 2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7,8-二氟-2,3,4,5- 四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000575
21e代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000576
3，该化合物通过制备性HPLC纯化(DiacelChiralpak IA柱,6％EtOH/异己烷 (0.2％TFA))：m/z 493[M+H]+(ES+)，Rt 7.15min(方法2)。
实施例9：化合物25(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000577
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000572
(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000578
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸25(13mg,5％为最终步骤的收率)采用与化合物 2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000579
(根据化合物2e的相同方法制备)代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00013210976400005710
2e，该化合物通过制备性HPLC纯化(Diacel Chiralpak IA柱,6％EtOH/异己烷(0.2％TFA))：m/z 475[M+H]+(ES+)，Rt 6.87min(方法2)。
实施例10：化合物26(2S,4R)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000583
-5(2H)- 基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000581
(2S,4R)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000584
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸26(15mg,5％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例 2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000585
代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000586
2e，该化合物通过制备性 HPLC纯化(Diacel Chiralpak IA柱,6％EtOH/异己烷(0.2％TFA))：m/z 457 [M+H]+(ES+)，Rt 6.59min(方法2)。
实施例11：化合物27(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000587
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000582
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000588
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸27(12mg,55％为最终步骤的收率)采用与化合物2 (实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000592
27d代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000593
2e：m/z 491[M+H]+(ES+),489[M-H]-(ES-)at Rt7.96min(方法2)。
27d的制备方法
Figure BDA0001321097640000591
步骤1：将4-(3,4-二氟苯基)丁酸27a(2.5g,12.5mmol)和三氟甲磺酸 (25.0mL,280mmol)的混合物于室温下搅拌1h。然后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中，产物用DCM萃取(240mL)。有机溶液用盐水(120mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得6,7-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮27b (1.9g,84％)，为橙色固体：m/z 183[M+H]+(ES+)，Rt 1.93min(方法1)。
步骤2：将盐酸羟胺(1.45g,20.9mmol)加入搅拌的6,7-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮27b(1.90g,10.4mmol)的吡啶(20mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌16h，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。水层用EtOAc(50mL)再萃取，然后合并的有机层用sat.盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(40g,0 －50％EtOAc/异己烷)，获得6,7-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟27c(1.7g,84％)，为白色固体：m/z 198[M+H]+(ES+)，Rt 2.02min(方法1)。
步骤3：在氮气环境中，45min内将DIBAL-H(1M的己烷溶液)(52mL, 52mmol)滴加至搅拌的6,7-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟27c(1.7g,8.6mmol) 的DCM(100mL)溶液中，同时用冰水冷却。5min后，将溶液温热至室温并搅拌2h。将混合物用冰水冷却，加入粉末NaF(7g)，随后小心地加入水 (3mL)。将悬浮液搅拌45min，然后通过硅藻土过滤，随后将其用EtOAc 洗涤。将滤液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(40g,0－20％EtOAc/异己烷)，获得7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000594
27d(1.2g,66％)，为黄色油状物：m/z 184[M+H]+(ES+)，Rt 1.33min(方法1)。
实施例12：化合物11(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(5,6,7,8-四氢-4H- 噻吩并[3,2-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000603
-4-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000601
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000604
-4-基)吡咯烷-2-甲酸11(45mg,44％为最终步骤的收率)采用与化合物2 (实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000605
代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000606
2e：m/z 461 [M+H]+(ES+)，Rt 6.68min(方法2)。
实施例13：化合物13(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3,4,5,6-四氢苯并[b]吖辛因(azocin)-1(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000602
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3,4,5,6-四氢苯并[b]吖辛因 -1(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸13(97mg,98％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用1,2,3,4,5,6-六氢苯并[b]吖辛因盐酸盐代替8-氟-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure DEST_PATH_GDA0002816392430000011
2e，产物通过在SCX上俘获和释放从而纯化 (采用1％NH3/MeOH洗脱)：m/z 469[M+H]+(ES+)，Rt 7.80 min(方法2)。
实施例14：化合物4(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-甲氧基-2,3,4,5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000613
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000611
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000614
-1-基)吡咯烷-2-甲酸4(130mg,78％为最终步骤的收率)采用与化合物2 (实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000615
代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000616
2e，产物通过在SCX上俘获和释放从而纯化(采用1％NH3/MeOH洗脱)：m/z 485 [M+H]+(ES+),483[M-H]-(ES-)，Rt 6.49min(方法2)。
实施例15：化合物5(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000617
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000612
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000618
-1-基)吡咯烷-2-甲酸5(35mg,30％为最终步骤的收率)采用与化合物2 (实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7-氟-2,3,4,5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000619
(根据化合物3的相同方法制备)代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00013210976400006110
2e：m/z 473[M+H]+(ES+),471[M-H]-(ES-)，Rt 7.70min(方法 2)。
实施例16：化合物6(2S,4S)-4-(7-氯代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000623
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000621
(2S,4S)-4-(7-氯代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000624
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸6(72mg,55％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7-氯代-2,3,4,5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000625
(根据化合物3的相同方法制备)代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000626
2e：m/z 489[M+H]+(ES+),487[M-H]-(ES-)，Rt 7.70min(方法 2)。
实施例17：化合物18(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1,3,4,5-四氢-2H- 苯并[c]氮杂
Figure BDA0001321097640000627
-2-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000622
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0001321097640000628
-2-基)吡咯烷-2-甲酸18(115mg,88％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例 2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0001321097640000629
代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00013210976400006210
2e：m/z 455[M+H]+(ES+)，Rt 6.70min(方法2)。
实施例18：化合物28(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢 -1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000634
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000631
(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000635
-1-基)吡咯烷-2-甲酸28(15mg,31％为最终步骤的收率)采用与化合物2 (实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000636
(根据化合物2e的相同方法制备)代替8-氟-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000637
2e：m/z 456[M+H]+(ES+),454[M-H]-(ES-)，Rt 2.41 min(方法2)。
实施例19：化合物3(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-甲基-2,3,4,5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000638
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000632
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000639
-1-基)吡咯烷-2-甲酸3(104mg,81％为最终步骤的收率)采用与化合物2 (实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用8-甲基-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00013210976400006310
(根据化合物3的相同方法制备)代替8-氟-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00013210976400006313
m/z 469[M+H]+(ES+)，Rt 7.82min(方法2)。
实施例20：化合物23(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-甲基-2,3,4,5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00013210976400006312
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000641
(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000644
-1-基)吡咯烷-2-甲酸23(4mg,3％为最终步骤的收率)在化合物3(实施例 19)的纯化期间分离获得：m/z 469[M+H]+(ES+)，Rt 8.75min(方法2)。
实施例21：化合物29(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(吲哚啉-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000642
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(吲哚啉-1-基)吡咯烷-2-甲酸29 (226mg,82％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用二氢吲哚代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂
Figure BDA0001321097640000645
2e：m/z 427[M+H]+(ES+),425[M-H]-(ES-)，Rt 6.76min(方法2)。
实施例22：化合物12(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(5,6,7,8-四氢-9H- 吡啶并[2,3-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000646
-9-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000643
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000652
-9-基)吡咯烷-2-甲酸12(94mg,56％为最终步骤的收率)采用与化合物2 (实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂
Figure BDA0001321097640000653
(根据化合物3的相同方法制备)代替8-氟-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000654
2e：m/z 456[M+H]+(ES+),454[M-H]-(ES-)，Rt 3.59 min(方法2)。
实施例23：化合物14(2S,4S)-4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000651
(2S,4S)-4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸14(69mg,38％为最终步骤的收率)采用与化合物1(实施例1)基本相同的方法制备，但是在步骤1)中采用1,2,3,4-四氢喹啉代替2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000657
m/z 441[M+H]+(ES+),439[M-H]-
(ES-)，Rt 7.34min(方法2)。
实施例24：化合物30(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基-4-(2,3,4,5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000656
-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000661
30b的制备方法
Figure BDA0001321097640000662
于0℃将TBAF(6.4mL,6.4mmol)加至搅拌的(2S,4R)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁基2-甲基酯30a(1.2g, 3.2mmol)的THF(6mL)溶液中。将获得的溶液温热至室温并搅拌16h。将混合物在硅胶上真空浓缩，通过硅胶色谱纯化(24g,0－60％的EtOAc异己烷溶液)，获得(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯1-叔-丁基2-甲基 30b(455mg,54％)，为白色固体。
30c的制备方法
Figure BDA0001321097640000671
于0℃将Dess-Martin氧化剂(1.1g,2.6mmol)加至(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁基2-甲基酯30b(450mg,1.7mmol)的DCM(10mL) 溶液中。然后将反应混合物于室温下搅拌16h。混合物用DCM稀释(10mL)，采用sat.NH4Cl(20mL)、水(20mL)和sat.盐水(20mL)顺序洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(12g,0－60％的 EtOAc异己烷溶液)，获得(S)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁基2- 甲基酯30c(360mg,79％)，为白色固体。
30d的制备方法
Figure BDA0001321097640000672
将2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000673
(92mg,0.63mmol)加入搅拌的(S)-2- 甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁基2-甲基酯30c(160mg,0.63mmol)的 DCE(5mL)溶液中。加入AcOH(72μL,1.25mmol)，将混合物于室温下搅拌15min，然后一次性加入四甲基铵三乙酰氧基氢硼酸盐(210mg, 0.81mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后在硅胶上真空浓缩，通过硅胶色谱纯化(24g,0－60％的EtOAc异己烷溶液)，获得(2S,4S)-2-甲基 -4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000674
-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁基2-甲基酯30d(140mg,57％)，为白色固体：m/z 389[M+H]+(ES+)，Rt 2.98min(方法1)。
30e的制备方法
Figure BDA0001321097640000681
将(2S,4S)-2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000683
-1-基)吡咯烷-1,2- 二甲酸1-叔-丁基2-甲基酯30d(140mg,0.35mmol)和4M HCl的二氧六环溶液(870μL,3.5mmol)的混合物于室温下搅拌30min。真空除去挥发物，将残留物溶于DCM(3mL)。加入水(3mL)、NaHCO3(440mg,5.2mmol)和2,2- 二苯基乙酰氯(80mg,0.35mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌16h。将混合物在硅胶上真空浓缩，产物通过硅胶色谱纯化(12g,0－40％的EtOAc异己烷溶液)，获得(2S,4S)-甲基1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000685
-1-基)吡咯烷-2-甲酸酯30e(120mg,71％)，为白色固体： m/z 483[M+H]+(ES+)，Rt 3.07min(方法1)。
30的制备方法
Figure BDA0001321097640000682
将LiOH(18mg,0.76mmol)加至搅拌的(2S,4S)-甲基1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000686
-1-基)吡咯烷-2-甲酸酯30e (120mg,0.25mmol)的THF(10mL)和水(5mL)的溶液中。将混合物于室温下搅拌16h，然后于60℃再搅拌24h。将混合物在硅胶上真空浓缩，产物通过硅胶色谱纯化(12g,0－40％的EtOAc异己烷溶液)，获得(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000687
-1-基)吡咯烷-2-甲酸 30(78mg,55％)，为白色固体：m/z 469[M+H]+(ES+),467[M-H]-(ES-)，Rt7.69min(方法2)。
实施例25：化合物31(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000693
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000691
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000694
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸31(105mg,31％为最终步骤的收率)采用与化合物30(实施例24)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7,8-二氟 -2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000695
27d(实施例11)代替2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂
Figure BDA0001321097640000696
在步骤5中采用NaOH代替LiOH，产物通过制备性HPLC纯化 (Diacel Chiralpak IA柱,70％(0.2％的TFA异己烷溶液),23％MTBE, 7％EtOH,等度洗脱)：m/z 505[M+H]+(ES+)，Rt 9.01min(方法2)。
实施例26：化合物32(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000697
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000692
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000698
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸32(12mg,19％为最终步骤的收率)采用与化合物30(实施例24)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用7,8-二氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000699
21e(实施例6)代替2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000703
在步骤5中采用NaOH代替LiOH，产物通过制备性HPLC 纯化(Diacel Chiralpak IA柱,70％(0.2％的TFA异己烷溶液),23％MTBE, 7％EtOH,等度洗脱)：m/z 507[M+H]+(ES+)，Rt 8.01min(方法2)。
实施例27：化合物33(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000704
-5(2H)-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000701
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000705
-5(2H)-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸33(12mg,8％为最终步骤的收率)采用与化合物30(实施例24)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用8-氟 -2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000706
代替2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000707
m/z 487[M+H]+(ES+)，Rt 8.61min(方法2)。
实施例28：化合物34(2S,4S)-4-(1,1-二氧化-3,4-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000708
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000702
31a的制备方法
Figure BDA0001321097640000711
将三乙酰氧基氢硼酸钠(1.8g,8.5mmol)加入搅拌的2,3,4,5-四氢苯并 [b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000713
34a(0.70g,4.3mmol)和(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔- 丁基2-甲基酯1a(1.1g,4.7mmol)的DCE(3mL)和AcOH(3mL)的混合物中。将混合物于室温下搅拌16h，然后在硅胶上真空浓缩，通过硅胶色谱纯化(40g,0－50％的EtOAc异-己烷溶液)，获得(2S,4S)-4-(3,4-二氢苯并 [b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000714
-5(2H)-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁基2-甲基酯34b(0.8g, 45％)，为黄色油状物：m/z 393[M+H]+(ES+)，Rt 2.68min(方法1)。
34c的制备方法
Figure BDA0001321097640000712
于RT下，将mCPBA(2.2g,5.2mmol)加入搅拌的(2S,4S)-1-叔-丁基2-甲基4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000715
-5(2H)-基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯34b(0.8g, 2.1mmol)的DCM(15mL)溶液中，于RT搅拌1h后，混合物用稀释DCM (50mL)，然后用5％Na2S2O3(50mL)和5％NaHCO3(50mL)依次洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(40g, 0-70％EtOAc的异-己烷溶液)，获得(2S,4S)-1-叔-丁基2-甲基4-(1,1-二氧化 -3,4-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000716
-5(2H)-基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯34c(0.6g, 67％)，为无色油状物：m/z 325[M-Boc+H]+(ES+)，Rt 2.70min(方法1)。
34d的制备方法
Figure BDA0001321097640000721
将(2S,4S)-4-(1,1-二氧化-3,4-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000723
-5(2H)-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁基2-甲基酯34c(570mg,1.35mmol)和4M HCl二氧六环溶液(3.4μL,13.5mmol)的混合物于室温下搅拌4h。将混合物真空浓缩，将残留物溶于DCM(30mL)，加入水(30mL)。加入NaHCO3(1.7g,20mmol) 和2,2-二苯基乙酰氯(310mg,1.35mmol)，将该两相混合物于室温下搅拌16 h。将混合物在硅胶上真空浓缩，通过色谱纯化(24g,0－40％的EtOAc异- 己烷溶液)，获得(2S,4S)-4-(1,1-二氧化-3,4-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000724
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯34d(440mg,59％)，为白色固体：m/z 519[M+H]+(ES+)，Rt 2.31min(方法1)。
34的制备方法
Figure BDA0001321097640000722
将LiOH(60mg,2.5mmol)加入搅拌的(2S,4S)-4-(1,1-二氧化-3,4-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000725
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯34d (430mg,0.83mmol)的THF(7mL)、水(3mL)和MeOH(0.5mL)的溶液中。将混合物于室温下搅拌1h，然后在硅胶上真空浓缩，通过色谱纯化(12g,0－100％(1％AcOH)EtOAc异-己烷溶液)，获得(2S,4S)-4-(1,1-二氧化-3,4-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001321097640000726
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸34 (320mg,76％)，为白色固体：m/z 505[M+H]+(ES+)，Rt 5.91min(方法2)。
实施例29：化合物15(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000733
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000731
将(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000734
-1-基)吡咯烷-2-甲酸1(60mg,0.13mmol)、氯化铵(14mg,0.26mmol)、HATU (75mg,0.20mmol)和DIPEA(70μL,0.40mmol)的DMF(1mL)混合物于室温下搅拌20h。混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用水(10mL)洗涤，随后用 sat.盐水(5mL)洗涤。然后有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(12g,0－100％的EtOAc异-己烷溶液)，获得 (2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000735
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺15(53mg,84％)，为白色固体：m/z 454[M+H]+(ES+)，Rt 6.25 min(方法2)。
实施例30：化合物352,2-二苯基-1-((2S,4S)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂
Figure BDA0001321097640000736
-1-基)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0001321097640000732
35a的制备方法
Figure BDA0001321097640000741
于0℃将Et3N(230μL,1.64mmol)加入(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000743
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺15(495mg, 1.09mmol)的DCM(5mL)溶液中。将获得的混合物于0℃搅拌15min，然后滴加TFAA(185μl,1.31mmol)。将混合物于0℃继续搅拌30min，然后温热至室温并再搅拌16h。反应物通过加入sat.aq.NaHCO3(3mL)骤冷，分层，用水溶液萃取残留的产物，然后用DCM(9mL)萃取。合并的有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(4g,EtOAc异-己烷溶液)，获得(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000744
-1- 基)吡咯烷-2-甲腈35a(144mg,30％)，为棕色油状物：m/z 436[M+H]+(ES+)， Rt 2.88min(方法1)。
35的制备方法
Figure BDA0001321097640000742
于室温下，将叠氮化钠(90mg,1.38mmol)和氯化铵(100mg,1.9mmol) 加入搅拌的(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000745
-1-基)吡咯烷-2-甲腈35a(120mg,0.28mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。将获得的混合物于100℃加热并搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用水(5mL) 和EtOAc(20mL)稀释。分层，有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(4g,0－10％(1％的NH3MeOH溶液)的DCM溶液)，获得2,2-二苯基-1-((2S,4S)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000746
-1-基)-2-(2H- 四唑-5-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮35(57mg,40％)，为灰白色固体：m/z 479 [M+H]+(ES+)，Rt7.45min(方法2)。
实施例31：化合物36(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000753
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000751
将CDI(13mg,0.08mmol)加入(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4] 氧氮杂
Figure BDA0001321097640000754
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸21(实施例6)(30mg, 0.058mmol)的THF(1mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌5h，然后加入环丙烷磺酰胺(12mg,0.10mmol)，随后加入DBU(24μL,0.16mmol)。将混合物于室温下再搅拌18h，然后在DCM(4mL)和1M HCl(4mL)之间分配。将混合物通过疏水膜，真空干燥有机溶液。产物通过硅胶色谱纯化(4g,0－100％的EtOAc异-己烷溶液)，获得(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟 -3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000755
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺36(15mg,37％)，为无色胶状物：m/z 596[M+H]+(ES+),594 [M-H]-(ES-)，Rt 7.64min(方法2)。
实施例32：化合物37(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000756
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000752
(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000757
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺37(49mg,47％为最终步骤的收率)根据与化合物36(实施例31)基本相同的方法制备，但是采用 (2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000762
-5(2H)- 基)吡咯烷-2-甲酸8代替(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000763
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸21：m/z 578[M+H]+(ES+), 576[M-H]-(ES-)at Rt 7.37min(方法2)。
实施例33：化合物38(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000764
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000761
(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000765
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺38(38mg,63％为最终步骤的收率)根据与化合物36(实施例31)基本相同的方法制备，但是采用 (2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000766
-5(2H)- 基)吡咯烷-2-甲酸9代替(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000767
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸21：m/z 578[M+H]+(ES+), 576[M-H]-(ES-)，Rt 7.32min(方法2)。
实施例34：化合物39(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000768
-5(2H)-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000771
将(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000773
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸21(85mg,0.173mmol)、二甲基磺酰胺(36mg, 0.29mmol)、DMAP(2mg,0.02mmol)、EDC(46mg,0.24mmol)和DIPEA(90 μL,0.52mmol)的DCM(5mL)混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物在 DCM(5mL)和1M HCl(5mL)之间分配，然后通过疏水膜。将有机溶液真空浓缩，产物通过硅胶色谱纯化(4g,0－60％的EtOAc异-己烷溶液)。将产物进一步通过制备性HPLC纯化((0.1％甲酸)50－65％的MeCN水溶液)，获得(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000774
-5(2H)-基)-N-(N,N- 二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺39(6mg,6％)，为灰白色固体：m/z 599[M+H]+(ES+),597[M-H]-(ES-)，Rt 7.74min(方法2)。
实施例35：化合物40(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000775
-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000772
采用与化合物39(实施例34)基本相同的方法，(2S,4S)-4-(7,8-二氟 -2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000776
-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺40(6mg,5％)制备自(2S,4S)-4-(7,8-二氟 -2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000777
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 27：m/z 597[M+H]+(ES+),595[M-H]-(ES-)，Rt 8.59min(方法2)。
实施例36：化合物41(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000783
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000781
采用与化合物39(实施例34)基本相同的方法，(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000784
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基) 吡咯烷-2-甲酰胺41(5mg,4％)制备自(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000785
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸27和环丙烷磺酰胺：m/z 594[M+H]+(ES+)at Rt8.43min(方法2)。
实施例37：化合物42a(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000786
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺和42b(2S,4R)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000787
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000782
将CDI(110mg,0.67mmol)加入(2S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4] 氧氮杂
Figure BDA0001321097640000788
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(32a,实施例26：85：15顺式：反式混合物，然后通过手性HPLC纯化)(170mg, 0.34mmol)的THF(1mL)混合物中，将获得的混合物于50℃搅拌16h。加入环丙烷磺酰胺(81mg,0.67mmol)，随后加入DBU(150μL,1.0mmol)，将混合物于50℃再继续搅拌16h。将混合物冷却至室温，用Et2O(5mL)稀释，用1MAcOH(10mL)洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(12g,0－50％的EtOAc异-己烷溶液)，获得： (2S,4R)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000792
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺42a(17mg, 8％)，为白色固体：m/z 610[M+H]+(ES+)，Rt 8.73min(方法2)；(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000793
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺42b(89mg,39％)，为白色固体：m/z 610[M+H]+(ES+)，Rt2.71min(方法1)。
实施例38：化合物43(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000794
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000791
将(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000795
-1-基)吡咯烷-2-甲酸1(94mg,0.21mmol)、环丙烷磺酰胺(28mg,0.23mmol)、 DMAP(8mg,0.06mmol)和DCC(85mg,0.41mmol)于室温下搅拌16h。将混合物在硅胶上真空浓缩，通过硅胶色谱纯化(12g,0－6％的(1％NH3/MeOH) 的DCM溶液)，获得(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000797
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺43(6mg, 5％)，为白色固体：m/z 558[M+H]+(ES+),556[M-H]-(ES-)at Rt 7.95min(方法2)。
实施例39：化合物44(2S,4S)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000803
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001321097640000801
(2S,4S)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000804
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺44(4mg,3％)根据与化合物 43(实施例38)基本相同的方法制备，但是采用二甲基磺酰胺代替环丙烷磺酰胺：m/z 561[M+H]+(ES+),559[M-H]-(ES-)，Rt 8.20min(方法2)。
实施例40：化合物45(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1,2,4,5-四氢-3H- 苯并[d]氮杂
Figure BDA0001321097640000805
-3-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000802
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001321097640000806
-3-基)吡咯烷-2-甲酸45(115mg,88％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例 2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001321097640000807
代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000808
2e：m/z 455[M+H]+(ES+)，Rt 6.70min(方法2)。
实施例41：化合物10(2S,4S)-4-(2,3-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000809
-1(5H)- 基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000811
(2S,4S)-4-(2,3-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000813
-1(5H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸10(17mg,29％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4] 氧氮杂
Figure BDA0001321097640000815
代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000816
2e：m/z 457[M+H]+(ES+), 455[M-H]-(ES-)，Rt 6.16min(方法2)。
实施例42：化合物17(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1-甲基-1,2,3,5- 四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0001321097640000817
-4-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000812
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0001321097640000818
-4-基)吡咯烷-2-甲酸17(120mg,99％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用1-甲基-2,3,4,5- 四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0001321097640000819
代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00013210976400008110
2e： m/z 470[M+H]+(ES+),468[M-H]-(ES-)，Rt 4.52min(方法2)。
实施例43：化合物20(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(异吲哚啉-2-基) 吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000821
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸20 (208mg,80％为最终步骤的收率)采用与化合物2(实施例2)基本相同的方法制备，但是在步骤3中采用异吲哚啉代替8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂
Figure BDA0001321097640000823
2e：m/z 427[M+H]+(ES+)，Rt4.44min(方法2)。
实施例44：化合物19(2S,4S)-4-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000824
-4(5H)- 基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001321097640000822
(2S,4S)-4-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001321097640000825
-4(5H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸19(184mg,97％为最终步骤的收率)采用与化合物1(实施例1)基本相同的方法制备，但是在步骤1)中采用2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4] 氧氮杂
Figure BDA0001321097640000826
代替2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001321097640000827
m/z 457[M+H]+(ES+),455 [M-H]-(ES-)，Rt 4.93min(方法2)。
生物学实施例1：AT2受体结合试验
材料
除非另外说明，试剂均购自Sigma-Aldrich。透析的胎牛血清(FBS)获自LifeTechnologies(cat.no.10073772)。
Figure BDA0001321097640000828
人血管紧张素AT2受体细胞系(cat.no.ES-070-C)、[125I]CGP 42112A(cat.no.NEX324025UC) 和MicroScintTM 40(cat.no.6013641)购自PerkinElmer.CGP 42112A(cat. no.2569)，PD 123,319二三氟乙酸盐(cat.no.1361)购自Tocr为Biosciences。 EMA401[(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉甲酸]采用WO2012/010843所述方法获得。
介质和溶液
1.生长培养基
Figure BDA0001321097640000831
CHO DHFR-培养基
10％FBS,透析的
1mM丙酮酸钠
2mM L-谷氨酰胺
2.收获缓冲液
PBS
2mM EDTA
3.悬浮缓冲液
50mM Tris-HCl,pH 7.4
10mM EDTA
4.再悬浮缓冲液
50mM Tris-HCl,pH 7.4
0.1mM EDTA
0.1％蔗糖
5.结合试验缓冲液
50mM Tris-HCl,pH 7.4
5mM MgCl2
1mM EDTA
0.1％明胶
6.洗涤缓冲液
50mM Tris-HCl,pH 7.4
膜制备方法
●将稳定表达人AT2受体的
Figure BDA0001321097640000841
CHO-K1细胞在生长培养基中培养。
●将细胞接种到T-17烧瓶中，生长至70－80％汇合。
●将培养基自汇合烧瓶移出，细胞采用温热的PBS洗涤。
●通过与收获缓冲液一起于37℃温育10分钟收获细胞，然后转移到在冰上的离心管中。
●将细胞于4℃以200g离心5min。
●将细胞沉淀物在冰冷的悬浮缓冲液中匀化。
●将匀浆于4℃以40,000g离心。
●将沉淀物再次悬浮于冰冷的再悬浮缓冲液，于4℃以40,000g离心 15min。
●将最终的沉淀物在冰冷的再悬浮缓冲液中匀化。
●通过BCA分析方法采用BSA作为标准物测定蛋白浓度。
化合物制备
化合物制备自100％DMSO中的10mM储备液。采用电子多通道移液器进行稀释。在每个实验中包括化合物CGP 421 12A(制备自水中的1mM 储备液)和EMA401(制备自100％DMSO中的10mM储备液)作为标准物。
剂量板制备(96-孔板)
●在100％DMSO以100×最终试验浓度制备化合物稀释液。
●将化合物在100％DMSO稀释至适当的最大浓度。
●将30μL化合物加至A行中。
●将21.6μL的100％DMSO加至B－H行中。
●将10μL自A行转移至B行(半对数稀释)。
●将10μL自B行转移至C行中(半对数稀释)。
●将10μL自C行转移至D行中(半对数稀释)。
●将10μL自D行转移至E行中(半对数稀释)。
●将10μL自E行转移至F行中(半对数稀释)。
●将10μL自F行转移至G行中(半对数稀释)。
●将10μL自G行转移至H行中(半对数稀释)。
工作板制备(96-孔板)
●将化合物在最终缓冲液中稀释10倍。
●将10μL化合物溶液自剂量板转移至工作板的相应孔中
●90μL试验缓冲液加至工作板的孔中。
●在试验缓冲液中制备含有10％DMSO的工作溶液(1％DMSO最终浓度)。
对照
●在未标记配体不存在的情况下测定总结合(高对照)。在试验缓冲液中制备10％DMSO溶液。
●在极大过量(10μM)的PD 123,319存在下测定非特异性结合(低对照)。将PD123,319在水中的1mM储备液采用试验缓冲液中的10％DMSO 溶液稀释10倍。
试验板制备(96-孔板)
将15μL化合物溶液一式二份转移至试验板上。每板测试5种化合物。将15μL对照溶液转移至试验板的1和12列。
AT2受体结合试验步骤
●将终浓度为0.05nM的15μL的[125I]CGP 42112A加至试验板的孔中。
●采用21号针分散膜，在试验缓冲液中稀释至适当的蛋白浓度。
●将120μL膜悬浮液(15μg蛋白/孔)加至试验板的孔中。
●将试验板于室温下温育2h。
●采用洗涤缓冲液预润湿滤器后，通过
Figure BDA0001321097640000851
GF/C板 (Millipore,cat.no.MAFCN0B50)采用
Figure BDA0001321097640000852
真空岐管(Millipore, cat.no.MSVMHTS00)快速过滤终止温育。
●采用冰冷的洗涤缓冲液将滤器洗涤5次。
●将滤器于室温下干燥。
●向每个孔中加入50μL MicroScintTM 40。
●采用MicroBeta闪烁计数器以Trilux模式测定结合的125I，每孔测定1min。
数据分析
采用Dotmatics Studies以4参数对数方程拟合数据，测定IC50值。采用Cheng-Prussoff方程，使用在各个不同饱和结合实验中测定的[125I]CGP 42112A Kd(0.15nM)的估计值导出Ki值。典型的试验性能参数为S/B＝11； Z'＝0.60。标准化合物的解离常数(pKi)如下(平均值±S.E.M.)：CGP 42112A 9.75±0.06；EMA401 8.71±0.06。
结果如下表所示：
化合物 Ki(nM) 化合物 Ki(nM) 化合物 Ki(nM)
1 2.7 17 178 32 3.7
2 4.7 18 79.7 33 7.0
3 34 19 99 34 10.0
4 8.8 20 359 35 36.2
5 9.8 21 2.3 36 2.6
6 22.8 22 9.8 37 4.1
7 2.0 23 15.9 38 6.0
8 1.4 24 1.4 39 10.2
9 3.1 25 1.6 40 9.3
10 148 26 4.1 41 15.1
11 4.9 27 2.8 42a 5.0
12 81.0 28 33.0 42b 11.0
13 8.7 29 224.7 43 8.6
14 23.8 30 3.3 44 16.9
15 66.8 31 11.8 45 28.2
生物学实施例2：人肝细胞稳定性试验方案
将含有50万个细胞/mL和磷酸盐缓冲的盐水溶液(pH7.4)的人肝细胞(冷冻保存)温育混合物于37℃预温育，然后通过加入1μM试验化合物引发反应。温育一式两份进行。最终有机浓度为1％(由90％乙腈和10％DMSO 组成)。包括用于I期和II期代谢的阳性对照标记物。在60分钟内6个时间点取出样品，每个反应通过加入含有内标的甲醇终止。在涡旋和离心分离后，通过UPLC-MS分析所得上清液。
根据获得的的浓度-时间曲线计算内在清除率。对于明显低的Km的底物浓度，代谢遵循一级动力学，这意味着化合物浓度-时间曲线可以描述为：
C(t)＝C(0)×e-kt
其中C(t)是时间t的化合物浓度，C(0)是起始浓度，k是消除率常数。
ln(浓度)对时间曲线可以数学上描述如下：
ln C(t)＝ln C(0)-kt
其中k表示回归线的斜率。
K求解结果是：
Figure BDA0001321097640000871
当k为已知时，半衰期(t1/2)可以如下计算：
Figure BDA0001321097640000872
此外，Clint可以通过引入106/ml的细胞密度([cell])计算：
Figure BDA0001321097640000873
试验化合物的结果如下表所示：
Figure BDA0001321097640000874
参考文献
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Claims (11)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0002816392420000011
其中环G为5－8元环；且
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-(CR6R7)m-W-和-(CR6R7)p-W--(CR6R7)p-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们连接的碳原子一起形成苯基、噻吩基或吡啶基或者被一个或多个选自卤素、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的基团取代的苯基、噻吩基或吡啶基；
Z不存在或者选自–CR4R5-和-CR6R7CR4R5-；
W选自-O-、-S(O)2-和-NR10-；
R1选自-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(O)NHSO2C3-8环烷基和四唑基；
R2选自氢和-C1-6烷基；
R3是-C(O)CH(苯基)(苯基)；
R4和R5是氢；
R6和R7是氢；
R10是-C1-6烷基；
n选自1－4的整数；
m是1或2；
p是1。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中W为–O-或-NR10-，其中R10是-C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中n为2或3。
4.权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中n为2或3。
5.权利要求1的化合物，其为式(II)化合物，或其可药用的盐：
Figure FDA0002816392420000021
其中：
X选自-(CR6R7)n-、-(CR6R7)m-W-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Ar为苯基、噻吩基或吡啶基；
R1选自-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(O)NHSO2C3-8环烷基和四唑基；
R2选自氢和-C1-6烷基；
R3是-C(O)CH(苯基)(苯基)；
R4和R5是氢；
R6和R7是氢；
W选自-O-、-S(O)2-和-NR10-；
R10是-C1-6烷基；
R13是-C1-6烷基；
每个R15独立地选自-C1-6烷基、-OR13和卤代；
m是2；
n选自1－4的整数；
p是1；
q为0或1－2的整数。
6.权利要求5的化合物或其可药用的盐，其中Ar是
Figure FDA0002816392420000022
Figure FDA0002816392420000023
每个R15独立地选自-C1-6烷基、卤代和-OC1-6烷基，q是0或1或2。
7.选自以下的化合物或其可药用的盐：
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000031
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000032
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000033
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000034
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000035
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000036
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000037
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000038
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000039
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA00028163924200000310
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA00028163924200000311
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-b]氮杂
Figure FDA00028163924200000312
-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3,4,5,6-四氢苯并[b]吖辛因-1(2H)-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA00028163924200000313
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000041
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000042
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
Figure FDA0002816392420000043
-2-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
Figure FDA0002816392420000044
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000045
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000046
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(吲哚啉-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]氮杂
Figure FDA0002816392420000047
-9-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000048
-1-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000049
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA00028163924200000410
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA00028163924200000411
-5(2H)-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(1,1-二氧化-3,4-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure FDA00028163924200000412
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA00028163924200000413
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2,2-二苯基-1-((2S,4S)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000051
-1-基)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000052
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000053
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000054
-5(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000055
-5(2H)-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000056
-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA0002816392420000057
-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000058
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(环丙基磺酰基)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000059
-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA00028163924200000510
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FDA00028163924200000511
-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure FDA00028163924200000512
-3-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-4-(2,3-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂
Figure FDA00028163924200000513
-1(5H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure FDA00028163924200000514
-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸；和
(2S,4S)-4-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure FDA0002816392420000061
-4(5H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸。
8.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1－7中任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
9.权利要求1－7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防神经性疼痛的药物中的用途。
10.权利要求1－7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防神经传导速度受损、用于治疗或预防特征为神经元超敏反应的病症、用于治疗或预防细胞增生性疾病、用于治疗或预防与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病、用于治疗或预防与神经再生异常相关的疾病、或用于产生镇痛作用。
11.权利要求1－7中任一项的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防炎性疼痛的药物中的用途。
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