ES2792876T3

ES2792876T3 - Derivados de pirrolidina como antagonistas de angiotensina II tipo 2

Info

Publication number: ES2792876T3
Application number: ES16701202T
Authority: ES
Inventors: Jane Brown; Thomas David Mccarthy; Alan Naylor; John Paul Watts
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2015-01-13
Filing date: 2016-01-12
Publication date: 2020-11-12
Anticipated expiration: 2036-01-12
Also published as: EP3245198B1; CN107001337B; EP3245198A1; US20170369473A1; WO2016113668A1; JP2018501320A; US10065943B2; JP6667551B2; CN107001337A; PL3245198T3; PT3245198T

Abstract

Un compuesto de formula (I): **(Ver fórmula)** en donde el anillo G es un anillo de 5 a 8 miembros y X esta ausente o se selecciona de -(CR6R7)n-, -W-, -(CR6R7)m-W-, -W-(CR6R7)m- y -(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-; Y es -CR8CR9-, en donde R8 y R9, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo aromatico o heteroaromatico opcionalmente sustituido o un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico opcionalmente sustituido; Z esta ausente o se selecciona de -CR4R5-, -CR6R7CR4R5-, -W-CR4R5-; W se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR10-, -C(O)N(R11)-, -N(R11)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2N(R11)- , -N(R11)S(O)2-, -N(R11)C(O)N(R11)- y -N(R11)S(O)2N(R11)-; R1 se selecciona de -CO2H, -CH2CO2H, -C(O)C(O)OH, -C(O)NH2, -CN, -C(O)NHSO2alquilo C1-6, -C(O)NHSO2cicloalquilo C3-8, -C(O)NHSO2fenilo, -C(O)NHSO2N(alquilo C1-6)2, -C(O)NHSO2N(cicloalquilo C3-8)2, -C(O)NHSO2N(alquil C1- 6)(cicloalquilo C3-8), -C(O)NHSO2CF3, tetrazol y tetrazolato; R2 se selecciona de hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquileno C1-4R12, -alquenileno C2-4R12 y -alquinileno C2-4R12; R3 se selecciona de -C(O)CH(arilo)(arilo) y -C(O)N(arilo)(arilo); cada uno de los R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Oalquenilo C2-6, -Oalquinilo C2-6, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, - NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -NH(arilo), -N(alquil C1-6)(fenilo), -N(fenilo)2, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, - CO2alquenilo C2-6, -CO2fenilo, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)alquenilo C2- 6, -C(O)alquinilo C2-6, -S(O)2alquilo C1-6, -S(O)2arilo, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-6) y -S(O)2N(alquilo C1-6)2, o R4 y R5 tomados juntos forman un grupo carbonilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Oalquenilo C2-6, -Oalquinilo C2-6, -CN, -NO2, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -NH(arilo), -N(alquil C1- 6)(fenilo), -N(fenilo)2, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -CO2alquenilo C2-6, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF2, -OCHF2, -OCH2F, - CO2fenilo, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)alquenilo C2-6, -C(O)alquinilo C2- 6, -S(O)2alquilo C1-6, -S(O)2arilo, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-6) y -S(O)2N(alquilo C1-6)2, o R6 y R7 tomados juntos forman un grupo carbonilo; R10 se selecciona de hidrogeno, -alquilo C1-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)alquenilo C2-6, -C(O)alquinilo C2-6, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -CO2alquenilo C2-6, -CO2alquinilo C2-6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -SO2alquilo C1-6, -SO2alquenilo C2-6, -SO2alquinilo C2-6, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-6), - SO2NH(alquenilo C2-6), -SO2NH(alquinilo C2-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2CF3, -SO2NHC(O)NH2, -SO2NHC(O)NH(alquilo C1-6) y -SO2NHC(O)N(alquilo C1-6)2; R11 se selecciona de hidrogeno y alquilo; R12 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; n se selecciona de un numero entero de 1 a 4; m se selecciona de un numero entero de 1 a 3; p se selecciona de un numero entero de 1 o 2; en donde cada uno de los alquilos, alquenilos, alquinilos, cicloalquilos, cicloalquenilos, arilos, heterociclilos y heteroarilos pueden estar opcionalmente sustituidos; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de pirrolidina como antagonistas de angiotensina II tipo 2

Campos de la invención

La presente invención se refiere, en general, a compuestos que son útiles en antagonizar el receptor de angiotensina II tipo 2 (AT²). Más particularmente, la invención se refiere a compuestos heterocíclicos de fórmula (I) y a su uso como antagonistas de los receptores de AT². Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso en la modulación del receptor de AT²y terapias que requieren la modulación del receptor de AT².

Antecedentes de la invención

Aunque el receptor de AT²se conoce desde la década de 1980, se sabe mucho menos sobre su función biológica que el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT¹) , que ha sido estudiado por sus efectos funcionales sobre la vasoconstricción, la liberación de aldosterona y el crecimiento cardiovascular [Wexler et al., 1996]. Sin embargo, más recientemente, el receptor de AT²ha sido implicado en la diferenciación y regeneración del tejido neuronal [Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008], cell proliferation and angiogenesis [Clere et al., 2010] y el mantenimiento de la masa ósea [Izu et al., 2009].

Antagonistas de los receptores de AT²también se han asociado recientemente con el tratamiento del dolor, particularmente el dolor inflamatorio [documento WO 2007/106938 ] y el dolor neuropático [documento WO 2006/066361], dos tipos de dolor que son difíciles de tratar o aliviar. La velocidad de conducción nerviosa alterada también está asociada con la lesión del nervio y ha sido implicada en neuropatías periféricas, el síndrome del túnel carpiano, la neuropatía ulnar, el síndrome de Guillian-Barré, la distrofia muscular facioescapulohumeral y la hernia de disco espinal. La velocidad de conducción nerviosa alterada puede resultar en respuestas reflejas disminuidas y sensibilidad periférica alterada, tales como paratesia y, en algunos casos, dolor y antagonistas de los receptores de AT²han demostrado restablecer la velocidad de conducción nerviosa [documento WO 2011/088504] .

Si bien existen terapias efectivas para tratar el dolor nociceptivo, el dolor inflamatorio y neuropático son resistentes a menudo a estas terapias. Además, las terapias actuales de dolor neuropático, dolor inflamatorio, velocidad de conducción nerviosa alterada y otros tipos de dolor que son difíciles de tratar, tienen efectos secundarios graves, por ejemplo, cambios cognitivos, sedación, náuseas y, en el caso de estupefacientes, tolerancia. y dependencia. Existe la necesidad de terapias adicionales que traten o prevengan el dolor neuropático, el dolor inflamatorio, la velocidad de conducción nerviosa alterada y otras afecciones dolorosas que actualmente son difíciles de tratar.

La proliferación celular y la angiogénesis son funciones biológicas importantes en el tejido normal. Sin embargo, la proliferación celular no controlada y la angiogénesis pueden conducir a tumores y a otros trastornos proliferativos. Si bien existen algunas quimioterapias eficaces disponibles para tumores, muchas resultan en efectos secundarios desagradables y/o tienen una alta toxicidad para las células normales. Se requieren terapias adicionales para reducir o prevenir la proliferación celular anormal de manera controlada y se ha demostrado que los antagonistas de los receptores AT²tienen actividad antiproliferativa [Clere et al., 2010].

La osteoporosis es un problema significativo en las poblaciones de edad, especialmente en la mujeres postmenopáusicas. Las terapias actuales para la osteoporosis se basan en complementos de calcio. Sin embargo, el control de la formación del hueso y la resorción del hueso es complejo y se requieren terapias adicionales para mejorar la masa ósea y se ha demostrado que los antagonistas de los receptores de AT²aumentan la masa ósea [Izu et al., 2009].

El papel del receptor de AT²en la modulación del crecimiento neuronal y los efectos asociados de los antagonistas de los receptores de AT²en la reducción del crecimiento neuronal, indica que los antagonistas de los receptores de AT²pueden ser agentes terapéuticos útiles en enfermedades caracterizadas por la regeneración nerviosa aberrante [Chakrabarty et al., 2008].

Se sabe que antagonistas heterocíclicos de los receptores de AT²tienen actividad en el tratamiento del dolor neuropático, dolor inflamatorio, velocidad de conducción nerviosa alterada, trastornos proliferativos celulares, afecciones asociadas con estados caracterizados por hipersensibilidad neuronal, trastornos asociados con un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso y trastornos asociados con la regeneración nerviosa aberrante .(documentos WO 2013/102242, WO 2013/110134 y WO 2013/110135).

Sin embargo, la presente invención se basa en parte en el descubrimiento de nuevos compuestos heterocíclicos que tienen actividad antagonista del receptor de AT²mejorada.

Sumario de la Invención

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

en donde el anillo G es un anillo de 5 a 8 miembros y

X está ausente o se selecciona de -(CRaR7)n-, -W-, -(CRaR7)m-W-, -W-(CR6R7)m- y -(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-;

Y es -CR⁸CR⁹-, en donde R8 y R⁹, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido o un sistema de anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; Z está ausente o se selecciona de -CR⁴R⁵-, -CRaR⁷CR⁴R⁵-, -W-CR⁴R⁵-;

W se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -C(O)-, -NR¹⁰-, -C(O)N(Rii)-, -N(Rii)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)²N(Rii)-, -N(Rii)S(O)²-, -N(Rii)C(O)N(Rii)- y -N(Rii)S(O)²N(Rii)-;

Ri se selecciona de -CO²H, -CH²CO²H, -C(O)C(O)OH, -C(O)NH², -CN, -C(O)NHSO²alquilo Ci-a, -C(O)NHSO²cicloalquilo C^3-8, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO²N(alquilo Ci-a)², -C(O)NHSO²N(cicloalquilo C3-8)2, -C(O)NHSO²N(alquil Cia)(cicloalquilo C^3-8), -C(O)NHSO2CF3, tetrazol y tetrazolato;

R²se selecciona de hidrógeno, -alquilo Ci-a, -alquileno C^1-4R¹², -alquenileno C^2-4R¹²y -alquinileno C^2-4R¹²;

R3 se selecciona de -C(O)CH(arilo)(arilo) y -C(O)N(arilo)(arilo);

cada uno de los R⁴y R⁵se seleccionan independientemente de hidrógeno, -alquilo Ci-a, -alquenilo C²-a, -alquinilo C²-a, ^{halo, -OH, -Oalquilo Ci-a, -Oalquenilo C2-a, -Oalquinilo C2-a, -CF3 , -CHF2 , -CH2F, -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F,}-Cn, ^{-NO2 , -}NH², -NH(alquilo Ci-a), -N(alquilo Ci-a)², -NH(arilo), -N(alquil Ci-a)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo Ci-a, -CO²alquenilo C²-a, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo Ci-a, -C(O)N(alquilo Ci-a)², -C(O)alquilo Ci-a, -C(O)alquenilo C²-a, -C(O)alquinilo C²-a, -S(O)²alquilo Ci-a, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo Ci-a) y -S(O)²N(alquilo Ci-a)², o R⁴y R⁵tomados juntos forman un grupo carbonilo;

Ra y R⁷se seleccionan independientemente de hidrógeno, -alquilo Ci-a, -alquenilo C²-a, -alquinilo C²-a, halo, -OH, -Oalquilo Ci-a, -Oalquenilo C²-a, -Oalquinilo C²-a, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo Ci-a), -N(alquilo Ci-a)², -NH(arilo), -N(alquil Cia)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo Ci-a, -CO²alquenilo C²-a, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo Ci-a, -C(O)N(alquilo Ci-a)², -C(O)alquilo Ci-a, -C(O)alquenilo C²-a, -C(O)alquinilo C²-a, -S(O)²alquilo Ci-a, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo Ci-a) y -S(O)²N(alquilo Ci-a)², o Ra y R⁷tomados juntos forman un grupo carbonilo;

R i⁰se selecciona de hidrógeno, -alquilo Ci-a, -C(O)alquilo Ci-a, -C(O)alquenilo C²-a, -C(O)alquinilo C²-a, -CO²H, -CO²alquilo Ci-a, -CO²alquenilo C²-a, -CO²alquinilo C²-a, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo Ci-a), -C(O)NH(alquenilo C²-a), -C(O)NH(alquinilo C²-a), -C(O)N(alquilo Ci-a)², -SO²alquilo Ci-a, -SO²alquenilo C²-a, -SO²alquinilo C²-a, -SO²NH², -SO²NH(alquilo Ci-a), -SO²NH(alquenilo C²-a), -SO²NH(alquinilo C²-a), -SO²N(alquilo Ci-a)², -SO²CF³, -SO²NHC(O)NH², -SO²NHC(O)NH(alquilo Ci-a) y -SO²NHC(O)N(alquilo Ci-a)²;

R ii se selecciona de hidrógeno y alquilo;

R i²se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;

n se selecciona de un número entero de i a 4;

m se selecciona de un número entero de i a 3;

p se selecciona de un número entero de i o 2;

en donde cada uno de los alquilos, alquenilos, alquinilos, cicloalquilos, cicloalquenilos, arilos, heterociclilos y heteroarilos pueden estar opcionalmente sustituidos; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un soporte farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención del dolor neuropático en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aún un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aún un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención del dolor inflamatorio en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de la velocidad de conducción nerviosa alterada en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aún un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto para uso en un método de producir analgesia en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En todavía un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de trastorno asociado con un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de la regeneración nerviosa aberrante en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción de la Invención

Definiciones

A menos que se defina de otro modo, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que los entendidos comúnmente por los expertos ordinarios en la técnica a la que pertenece la invención. Aunque cualquier método y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria puede utilizarse en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen métodos y materiales preferidos. Para los fines de la presente invención, los siguientes términos y expresiones se definen a continuación.

Los artículos "un" y "una" se utilizan en esta memoria para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "aproximadamente" se refiere a una cantidad, nivel, valor, dimensión, tamaño o cantidad que varía tanto como 30%, 25%, 20%, 15% o 10% con respecto a una cantidad, nivel, valor, dimensión, tamaño o cantidad de referencia.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "receptor de AT²" significa un polipéptido receptor de angiotensina II tipo 2 (AT²) que puede unirse a angiotensina II y/o a uno o más de otros ligandos. La expresión "receptor de AT²"abarca homólogos de vertebrados de miembros de la familia de receptores de AT², que incluyen, pero no se limitan a homólogos de mamíferos, reptiles y aves. Homólogos de mamíferos representativos de los miembros de la familia de receptores de AT²incluyen, pero no se limitan a homólogos murinos y humanos.

El término "antagonista", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un compuesto que disminuye o inhibe la actividad biológica y/o función de un receptor de AT², que incluye la unión al receptor de AT²y el bloqueo del acceso a angiotensina II, inhibiendo un gen que expresa el receptor de AT², o inhibir un producto de expresión de ese gen. Por el término "selectivo" se entiende que el compuesto se une y/o inhibe la actividad del receptor de AT²a un grado mayor que la unión y la inhibición del receptor de de AT¹. En algunos casos, selectivo se refiere a la unión y/o la inhibición del receptor de AT²con poca o ninguna unión al receptor de AT¹.

El término "alodinia" tal como se utiliza en esta memoria se refiere al dolor que resulta de un estímulo no nocivo, es decir, dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor. Ejemplos de alodinia incluyen, pero no se limitan a alodinia fría, alodinia táctil (dolor debido a una ligera presión o al tacto) y similares.

El término "analgesia" se utiliza en esta memoria para describir estados de percepción reducida del dolor, incluyendo ausencia de sensaciones de dolor, así como estados de sensibilidad reducida o ausente a estímulos nocivos. Estados de percepción de dolor reducida o ausente son inducidos por la administración de un agente o agentes para controlar el dolor y se producen sin pérdida de conciencia tal como se entiende comúnmente en la técnica. El término analgesia abarca el término "antinocicepción", que se utiliza en la técnica como una medida cuantitativa de analgesia o sensibilidad reducida al dolor en modelos animales.

El término "anti-alodinia" se utiliza en esta memoria para describir estados de percepción reducida del dolor, incluyendo ausencia de sensaciones de dolor, así como estados de sensibilidad reducida o ausente a estímulos no nocivos. Estados de percepción de dolor reducida o ausente son inducidos por la administración de un agente o agentes para controlar el dolor y se producen sin pérdida de conciencia tal como se entiende comúnmente en la técnica.

El término "causalgia" tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al dolor ardiente, alodinia e hiperpatía después de una lesión nerviosa traumática, a menudo combinada con disfunción vasomotora y sudomotora y cambios tróficos posteriores.

Por "síndromes de dolor regional complejo" se entiende el dolor que incluye, pero no se limita a distrofia simpática refleja, causalgia, dolor mantenido con simpatía y similares.

Por "afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal" se entienden afecciones que tienen síntomas de dolor relacionados con hipersensi bilidad neuronal y/o alodinia. Ejemplos de este tipo de afección incluyen fibromialgia y síndrome del intestino irritable.

Por "trastorno asociado con la regeneración nerviosa aberrante" se entienden los trastornos en los que existe un crecimiento anormal del axón en las neuronas. Este crecimiento anormal puede estar asociado con afecciones dolorosas que incluyen dolor en los senos, cistitis intersticial, vulvodinia y neuropatías inducidas por quimioterapia contra el cáncer.

A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" implican la inclusión de una etapa o elemento o grupo de etapas o elementos establecidos, pero no la exclusión de cualquier otra etapa o elemento o grupo de etapas o elementos.

Por "hiperalgesia" se entiende una respuesta incrementada a un estímulo que normalmente se considera doloroso. Una afección de hiperalgesia es aquella que está asociada con un dolor incrementado provocado por un estímulo que normalmente es leve o mínimamente doloroso.

Por "dolor neuropático" se entiende cualquier síndrome de dolor iniciado o provocado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso periférico o central. Ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia térmica o mecánica, dolor diabético, dolor por atrapamiento y similares.

La expresión "dolor nociceptivo" se refiere a la sensación de dolor normal y agudo provocado por la activación de nociceptores ubicados en la piel no dañada, las vísceras y otros órganos en ausencia de sensibilización.

Tal como se utiliza en esta memoria, "dolor inflamatorio" se refiere al dolor inducido por inflamación. Dichos tipos de dolor pueden ser agudos o crónicos y pueden deberse a cualquier número de afecciones caracterizadas por inflamación, que incluyen, sin limitación, quemaduras que incluyen quemaduras químicas, por fricción o térmicas, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, osteoartritis y la enfermedad del intestino inflamatorio, incluida la enfermedad de Crohn y colitis, así como otras enfermedades inflamatorias que incluyen carditis, dermatitis, miositis, neuritis y enfermedades vasculares del colágeno.

Al término "dolor" tal como se utiliza en esta memoria se le da su sentido más amplio e incluye una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o se describe en términos de dicho daño e incluye la sensación más o menos localizada de incomodidad, angustia o agonía, resultante de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Existen muchos tipos de dolor, incluyendo, pero no limitados a dolores fulgurantes, dolores fantasma, dolores punzantes, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional complejo, neuralgia, neuropatía, y similares (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28a Edición, W. B. Saunders Company, Filadelfia, Pa.). El objetivo del tratamiento del dolor es reducir el grado de gravedad del dolor percibido por un sujeto de tratamiento.

Por las expresiones "NCV deteriorada" o "velocidad de conducción nerviosa deteriorada" y similares se entiende cualquier conducción nerviosa demostrablemente anormal en cualquiera de los parámetros evaluados para la conducción normal de la señal nerviosa. Si los diversos parámetros de la NCV son normales, típicamente es una evaluación realizada por el médico capacitado relevante. Antecedentes generales, la terminología y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para evaluar el NCV se describen en "Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies' Muscle Nerve (2006) 33(3):436-439 and "Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves." Apéndice J de Current Procedural Terminology (CPT) 2007, escrito por la American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine y publicado por la American Medical Association. La velocidad de conducción nerviosa alterada o anormal es un síntoma de disfunción o lesión nerviosa y puede ser causal por o un síntoma de un gran número de enfermedades o trastornos, particularmente enfermedades o trastornos que exhiben respuestas reflejas disminuidas y sensación periférica alterada, incluyendo parestesia. Tal como se utiliza en esta memoria, "parestesia" se refiere a una sensación de hormigueo, picazón, debilidad o entumecimiento en la piel de un sujeto. También se conoce como 'alfileres y agujas' o 'quedarse dormida' una extremidad. La parestesia puede ser transitoria, aguda o crónica y puede producirse sola o acompañada de otros síntomas tales como dolor.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "trastorno proliferativo celular" se refiere a enfermedades o afecciones en las que las células no deseadas o dañadas o no se eliminan mediante un proceso celular normal, o enfermedades o afecciones en las que las células experimentan una proliferación aberrante, no deseada o inapropiada. Trastornos caracterizados por una proliferación celular inapropiada incluyen, por ejemplo, afecciones inflamatorias, tales como la inflamación que surge de la lesión tisular aguda que incluye, por ejemplo, la lesión pulmonar aguda, cáncer, incluyendo cánceres caracterizados por tumores, trastornos autoinmunes, hipertrofia tisular y similares.

La expresión "trastorno asociado con un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso" incluye trastornos en los que hay un desarrollo insuficiente de masa ósea, una resorción ósea excesiva y una formación de hueso insuficiente durante la remodelación. Un trastorno ilustrativo asociado con un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso es la osteoporosis.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene 1 a 10 átomos de carbono. En los casos en los que sea apropiado, el grupo alquilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C^1-6, que incluye grupos alquilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, f-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces entre átomos de carbono y que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. En los casos en los que sea apropiado, el grupo alquenilo puede tener un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C²-C⁶tal como en "alquenilo C²-C⁶" incluye grupos que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. En los casos en los que sea apropiado, el grupo alquinilo puede tener un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C²-C⁶tal como en "alquinilo C²-C⁶" incluye grupos que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En los casos en los que sea apropiado, el grupo alquileno puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquileno C^1-6, que incluye grupos alquileno que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal. Ejemplos de grupos alquileno adecuados incluyen, pero no se limitan a -CH²-, -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²CH²CH²- y -CH²CH²CH²CH²CH²CH²-.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada insaturada divalente que tiene 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace. En los casos en los que sea apropiado, el grupo alquenileno puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquenileno C^2-6, que incluye grupos alquenileno que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal. Los dobles enlaces pueden estar en cualquiera configuración E o Z. Ejemplos de grupos alquenileno adecuados incluyen, pero no se limitan a -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2CH2CH2- -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH²CH²CH=CHCH²CH²-, -CH²CH²CH²CH=CHCH²- y -CH²CH²CH²CH²CH=CH-.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquinileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada insaturada divalente que tiene 2 a 6 átomos de carbono y al menos un triple enlace. En los casos en los que sea apropiado, el grupo alquinileno puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquinileno C^2-6, que incluye grupos alquinileno que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal. Ejemplos de grupos alquinileno adecuados incluyen, pero no se limitan a -C=C-, -CECCH²-, -CH²CEC-, -CECCH²CH²-, -CH²CECCH²-, -CH²CH²CEC-, -CECCH²CH²CH²-, -CH²CECCH²CH²-, -CH²CH²CECCH²-, -CH²CH²CH²CEC-, -CECCH²CH²CH²CH²-, -CH²CECCH²CH²CH²-, -CH²CH²CECCH²CH²-, -CH²CH²CH²CECCH²- y -CH²CH²CH²CH²CEC-.

En algunas realizaciones, uno o más grupos "-CH²-" en un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar reemplazado por un heteroátomo o un grupo que contiene un heteroátomo incluyendo -O-, -S-, -NR-, -S(O)-, -S(O)²-, -C(O)-, -C(O)NR- y -NHC(O)-, en que R es hidrógeno o alquilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado. El anillo de cicloalquilo puede tener un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros incluye 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico insaturado. El anillo de cicloalquenilo puede incluir un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros incluye 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. El grupo cicloalquenilo tiene uno o más dobles enlaces y cuando está presente más de un doble enlace, los dobles enlaces pueden ser no conjugados o conjugados, sin embargo, el grupo cicloalquenilo no es aromático. Ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a anillos de ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo y ciclooctatrienilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "arilo" pretende significar cualquier sistema de anillo de carbono estable, monocíclico, bicíclico o tricíclico de hasta 7 átomos en cada uno de los anillos, en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de estos grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, fenantrenilo, bifenilo y binaftilo.

El término "bencilo", en los casos en los que se utilice en esta memoria, se refiere a un grupo fenilmetileno, C⁶H⁵CH²-.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) y yodo (yodo).

El término "heterocíclico" o "heterociclilo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un hidrocarburo cíclico en el que uno a cuatro átomos de carbono han sido reemplazados por heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, N(R), S, S(O), S(O)²y O. Un anillo heterocíclico puede estar saturado o insaturado, pero no aromático. Un grupo heterocíclico también puede ser parte de un grupo espirocíclico que contiene 1, 2 o 3 anillos, dos de los cuales están en una disposición "espiro". Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen azetidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, pirrolinilo, piranilo, dioxolanilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, tiazolinilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxanilo, dioxinilo, dioxazolilo, oxatiozolilo, oxazolonilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolinilo, 3-oxomorfolinilo, ditianilo, tritianilo y oxazinilo.

El término "heteroarilo" tal como se utiliza en esta memoria representa un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de hasta 8 átomos en cada uno de los anillos, en donde al menos un anillo es aromático y al menos un anillo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S . Grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, pero no se limitan a acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, coumarinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, 1H,3H-1-oxoisoindolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, tiofenilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, benzodioxinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1, 2,4,5-tetrazinilo , tetrazolilo , ciclopentil[b]piridinilo, benzoditiolilo, benzodihidroditiolilo, benzoditanilo, naftiridinilo, ftalazinilo, benzoxazinilo, benzoxadiazinilo y pteridinilo. Grupos heteroarilo particulares tienen anillos de 5 o 6 miembros, tales como pirazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, 1H,3H-1-oxoisoindolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrol, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo y 1,2,4-tiadiazolilo.

Cada uno de los alquilos, alquenilos, alquinilos, cicloalquilo, cicloalquenilos, arilos, heterociclilos y heteroarilos, ya sean una entidad individual o como parte de una entidad más grande pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, cicloalquenilo, oxo (=O), -OH, -SH, alquil C^1-6O-, alquenil C^2-6O-, cicloalquil C^3-6O-, -Ocicloalquenilo, alquil C^1-6S-, alquenil C^2-6S-, cicloalquil C^3-6S-, cicloalquenilS-, -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -NH(fenilo), -N(fenilo)², -CN, -NO², -halógeno, -CF³, -OCF³, -SCF³, -CHF², -OCHF², -SCHF², -CH²F, -OCH²F, -SCH²F, -fenilo, -heterociclilo, -heteroarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclilo, -Ofenilo, -C(=O)fenilo, -C(=O)alquilo C^1-6-SO²H, -SO²alquilo C¹-6, -SO²fenilo, -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-6), -SO²N(alquilo C%⁶)², -SO²NH(fenilo), -SO²N(fenilo)², -CONH², -CONH(alquilo C^1-6), -CON(alquilo C^1-6)², -CONH(fenilo) y -CON(fenilo)². Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, ferc.-butilo, vinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, oxo, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -CO²H, -CO²CH³, -CONH², -SO²CH³, -SO²fenilo, -c On H(CH3), -CON(CH3)2, -SO²NH², -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, difluorometilo, difluorometoxi, difluorometiltio, fluorometilo, fluorometoxi, fluorometiltio, morfolino, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, fenoxi, fenilcarbonilo, bencilo y acetilo.

La expresión "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo que es fisico-química o topológicamente similar al grupo ácido carboxílico o carboxilato. Ejemplos de isósteros de ácido carboxílico o de carboxilato adecuados incluyen, pero no se limitan a tetrazol, tetrazolato, - CONH-tetrazol, oxadiazol, fosfato (-PO³H²), -C(OH)(CF3)2, N-(aril o heteroaril)-sulfonamidas, acilsulfonamidas y ácido sulfónico (-SO³H) [Véase Patani y LaVoie, 1996]. Ejemplos de equivalentes isotéricos de sulfonamida de los grupos carboxi incluyen -C(=O)NHSO²Ra, -C(=O)NHSO²N(Ra)², -C(=O)NHSO²NH(Ra), -SO²NHC(=O)Ra, -SO²NHC(=O)NHRa, -SO²NHRa y -NHSO²Ra, en que Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-8, arilo, heterociclilo, heteroarilo y -CF³.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Se apreciará, sin embargo, que sales no farmacéuticamente aceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles como compuestos intermedios en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables o pueden ser útiles durante el almacenamiento o transporte. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico, sulfámico y bromhídrico, o sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, cítrico, láctico, múcico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, esteárico, oleico, láurico, pantoténico, tánico, ascórbico y valérico.

Sales de bases incluyen, pero no se limitan a las formadas con cationes farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio.

Grupos de carácter básico que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluro de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfato de dimetilo y dietilo; y otros.

También se reconocerá que compuestos de la invención pueden poseer centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en más de una forma estereoisomérica. Por lo tanto, la invención también se refiere a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o más centros asimétricos, p. ej., mayor que aproximadamente 90% ee, tal como aproximadamente 95% o 97% ee o mayor que 99% ee, así como mezclas, incluyendo mezclas racémicas de los mismos. Isómeros de este tipo pueden prepararse por síntesis asimétrica, por ejemplo utilizando compuestos intermedios quirales, o por resolución quiral. Los compuestos de la invención pueden existir en forma de isómeros geométricos. La invención también se refiere a compuestos en cis (Z) o trans (E) sustancialmente puros o mezclas de los mismos.

Compuestos de la Invención

en donde el anillo G es un anillo de 5 a 8 miembros y

X está ausente o se selecciona de -(CRaR7)n-, -W-, -(CR6R7)m-W-, -W-(CR6R7)m- y -(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-;

Y es -CR⁸CR⁹-, en donde R8 y R⁹, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido o un sistema de anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; Z está ausente o se selecciona de -CR⁴R⁵-, -CRaR7CR4R5-, -W-CR⁴R⁵-;

Ri se selecciona de -CO²H, -CH²CO²H, -C(O)C(O)OH, -C(O)NH², -CN, -C(O)NHSO²alquilo Ci-a, -C(O)NHSO²cicloalquilo C^3-8, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO²N(alquilo Ci-a)², -C(O)NHSO²N(cicloalquilo CM )², -C(O)NHSO²N(alquil Cia)(cicloalquilo C^3-8), -C(O)NHSO2CF3, tetrazol y tetrazolato;

R²se selecciona de hidrógeno, -alquilo Ci-a, -alquileno Ci-4Ri2, -alquenileno C2-4Ri2 y -alquinileno C2-4Ri2;

R³se selecciona de -C(O)CH(arilo)(arilo) y -C(O)N(arilo)(arilo);

cada uno de los R⁴y R⁵se seleccionan independientemente de hidrógeno, -alquilo Ci-a, -alquenilo C²-a, -alquinilo C²-a, halo, -OH, -Oalquilo Ci-a, -Oalquenilo C²-a, -Oalquinilo C²-a, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF³, -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo Ci-a), -N(alquilo Ci-a)², -NH(arilo), -N(alquil Ci-a)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo Ci-a, -CO²alquenilo C²-a, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo Ci-a, -C(O)N(alquilo Ci-a)², -C(O)alquilo Ci-a, -C(O)alquenilo C²-a, -C(O)alquinilo C²-a, -S(O)²alquilo Ci-a, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo Ci-a) y -S(O)²N(alquilo Ci-a)², o R⁴y R⁵tomados juntos forman un grupo carbonilo;

R¹¹se selecciona de hidrógeno y alquilo;

R¹²se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;

n se selecciona de un número entero de 1 a 4;

m se selecciona de un número entero de 1 a 3;

p se selecciona de un número entero de 1 o 2;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En realizaciones particulares de fórmula (I) , se emplea uno o más de los siguientes:

El anillo G es un anillo de 5 a 8 miembros, especialmente un anillo de 6 a 8 miembros, más especialmente un anillo de 7 miembros;

X está ausente o se selecciona de -(CR6R7)n-, -W-, -(CR6R7)m-W y -(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-, especialmente -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-W-, -CR⁶R⁷CR⁶R⁷-W- y -CR⁶R⁷-W-CR⁶R⁷, más especialmente -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-W-, -CR⁶R⁷CR⁶R⁷-W- y -CR⁶R⁷-W-CR⁶R⁷, incluso más especialmente -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²CH²-, -CH²W-, -CH²CH²W-, -CH²WCH²-, por ejemplo -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²CH²-, -CH²CH²O-, -CH²C(O)NH-, -CH²NHC(O)-, -CH2CH2C(O)NH-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)CH2-, -CH2S(O)2NH-, -CH2NHS(O)2-, -CH²CH²S(O)²NH-, -CH²CH²NHS(O)²-, -CH²S(O)²NHCH²- y -CH²NHS(O)²CH²-, lo más especialmente -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²CH²- y -CH²CH²O-;

Y es -CR⁸CR⁹-, en donde Rs y R⁹, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un sistema de anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, monocíclico, o de ocho a diez miembros, bicíclico. En realizaciones particulares, el sistema de anillo aromático o heteroaromático se selecciona de fenilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, coumarinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzo-1,3-dioxalanilo, benzo-1,4-dioxanilo, benzoditiolilo, benzodihidroditiolilo, benzoditianilo, ciclopentil[b]piridinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, benzoxazinilo, benzoxadiazinilo y pteridinilo, especialmente fenilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, más especialmente fenilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pyrimidinilo y pirazinilo, incluso más especialmente, fenilo, piridinilo, tiofenilo y pirrolilo, lo más especialmente fenilo, piridinilo y tiofenilo, en donde cada uno de los anillos aromáticos o heteroaromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes opcionales. Sustituyentes opcionales particulares incluyen -alquilo C^1-6, -alcoxi C¹-6, halo, -C(R¹⁴)³y -OC(R¹⁴)³, especialmente metilo, metoxi, fluoro, cloro, -CF³y OCF³; más especialmente metilo, metoxi, fluoro y cloro y en los que los átomos de azufre pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos carbonilo; Z está ausente o se selecciona de -CR⁴R⁵- y -CR⁶R⁷CR⁴R⁵-, especialmente está ausente o -CH²- y -CH²CH², lo más especialmente está ausente.

En realizaciones particulares, X, Y y Z juntos se seleccionan de -(CR6R7)nCRsCR9-, -(CR6R7)nWCRsCR9-, -(CR6R7)pW(CR6R7)pCRsCR9-, -(CR6R7)pCRsCR9(CR6R7)p- y -CR⁶R⁷-W-CR⁸CR⁹-CR⁴R⁵-, especialmente -CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²W-CR⁸CR⁹-, -CH²CH²WCR⁸CR⁹-, -CH²WCH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²CR⁸CR⁹CH²-, -CH²CR⁸CR⁹CH²CH²- y -CH²WCR⁸CR⁹CH²-, más especialmente -CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²OCR⁸CR⁹, -CH²OCH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²NH-CR⁸CR⁹-, -CH2CH2N(CH3)-CRsR9-, -CH²NHCH²CR⁸CR⁹-, -CH2N(CH3)CH2CRsCR9-, -CH²CH²CR⁸CR⁹CH²-, -CH²CR⁸CR⁹-CH²-, -CH²CR⁸CR⁹CH²CH²-, -CH²OCR⁸CR⁹CH²-, -CH²NHCR⁸CR⁹CH²-, -CH2N(CH3)CRsCR9CH2-, -CH2C(O)NHCRsCR9-, -CH2NHC(O)CRsCR9-, -CH2CH2C(O)NHCRsCR9-, -CH2CH2NHC(O)CRsCR9-, -CH2NHC(O)CH2CRsCR9-, -CH2C(O)NHCH2CRsCR9-, -CH2S(O)2NHCRsCR9-, -CH2NHS(O)2CRsCR9-, -CH2CH2S(O)2NHCRsCR9-, -CH2CH2NHS(O)2CRsCR9-, -CH2NHS(O)2CH2CRsCR9- y -CH2S(O)2NHCH2CRsCR9- lo más especialmente -CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²CH²CH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²OCR⁸CR⁹, -CH²OCH²CR⁸CR⁹-, -CH²CH²NH-CR⁸CR⁹-, -CH2CH2N(CH3)-CRsR9-, -CH²NHCH²CR⁸CR⁹-, -CH2N(CH3)CH2CRsCR9-, -CH²CH²CR⁸CR⁹CH²-, -CH²CR⁸CR⁹-CH²-, -CH²CR⁸CR⁹CH²CH²-, -CH²OCR⁸CR⁹CH²-, -CH²NHCR⁸CR⁹CH²- y -CH2N(CH3)CRsCR9CH2-.

En realizaciones particulares, el Anillo G junto con Rs y R⁹se selecciona de uno de los siguientes sistemas de anillos:

especialmente de los siguientes sistemas de anillos:

apropiado, cada uno de los R¹⁵se selecciona independientemente de -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquinilo C²-⁶, -OR¹³, -SR¹³, halo, -CN, -NO², -N(R13)2, -CO²R¹³, -CON(R13)2, -C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -C(R14)3, -OC(R14)3, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo y q es 0 o un número entero de 1 a 4; y cuando q es menor que el número de sitios en el anillo arilo o heteroarilo disponibles para la sustitución, los átomos de carbono no sustituidos con R¹⁵portan un átomo de hidrógeno;

W se selecciona de -O-, -C(O)-, -S(O)²-, -N(R¹0)-, -C(O)N(Rn)-, -N(Rn)C(O)-, -S(O)²N(Rn)- y -N(Rn)S(O)²-; especialmente -O- y -N(R¹⁰)-;

R¹se selecciona de -CO²H, -CH²CO²H, -C(O)C(O)OH, -C(O)NH², -CN, -C(O)NHSO²alquilo C¹-⁶, -C(O)NHSO²cicloalquilo C³-⁸, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO²N(alquilo C¹-⁶)², -C(O)NHSO²N(cicloalquilo C3-8)2, -C(O)NHSO²N(alquil C¹-^{6)(cicloalquilo C3-8),}-C(O)NHsO²CF³, ^{tetrazol y tetrazolato, especialmente -CO2H, -CH2CO2H, -C(O)NH2 , tetrazol,}tetrazolato, -C(O)NHSO²alquilo C¹-⁴, -C(O)NHSO²cicloalquilo C³-⁶, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO2CF3, -C(O)NHSO²N(alquilo C1-3)2, -C(O)NHSO²N(alquil C1-3)(cicloalquilo C³-⁶) y -C(O)NHSO²N(cicloalquilo C3-6)2; más especialmente -CO²H, -CONH², -C(O)NHSO²cicloalquilo C^3-6y -C(O)NHSO²N(alquilo C1-3)2; lo más especialmente -CO²H, -C(O)NHSO²ciclopropilo C^3-6y -C(O)NHSO2N(CH3)2;

R²se selecciona de hidrógeno, -alquilo C¹-⁶, -alquileno C¹-⁴R¹², -alquenileno C²-⁴R¹²y -alquinileno C²-⁴R¹², especialmente hidrógeno y alquilo C¹-⁶, más especialmente hidrógeno y metilo;

R3se selecciona de -C(O)CH(fenilo)(fenilo) y -C(O)N(fenilo)(fenilo), especialmente -C(O)CH(fenilo)(fenilo) en el que cada uno de los grupos fenilo está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes opcionales ^{seleccionados de -alquilo C1-6 , -OH, -Oalquilo C1-6 ,}-cN, ^{-NO2 , halo, -CF3 , -OCF3 , -CHF2 , -OCHF2 , -CH2F, -OCH2F, -NH2 ,}-NH(alquilo C¹-⁶), -N(alquilo C¹-⁶)², -CO²H, -CO²alquilo C¹-⁶, -CONH², -SO²alquilo C^1-6y -SO²NH²;

R⁴y R⁵se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquinilo C²-⁶, -OH, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C¹-⁶), -N(alquilo C¹-⁶)², -NH(arilo), -N(alquil C¹ a)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²alquenilo C^2-6, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo C^1-6, -c(o)N(alquilo Ci-a)², -C(O)alquilo Ci-a, -C(O)alquenilo C^2-6, -C(O)alquinilo C^2-6, -S(O)²alquilo Ci-a, -S(O)²arilo, -S(O)²NH²,

-S(O)²NH(alquilo C^1-6) y -S(O)²N(alquilo C i^-6)², especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, halo, -O OCF², -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²NH², -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²NH², -S(O)NH(alquilo C^1-6), -S(O)²N(alquilo C^1-6)²y -C(O)alquilo C^1-6, más especialmente

hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, -OH, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -CO²H y -CON especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6y -CF³;

cada uno de R6 y R⁷se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquinilo C^2-6, halo, -OH, -Oalquilo C^1-6, -Oalquenilo C^2-6, -Oalquinilo C^2-6, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -NH(arilo), -N(alquil C^1-6)(fenilo), -N(fenilol)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²alquenilo C^2-6, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF², OCH²F, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo C^1-6, -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)alquenilo C^2-6, -C(O)alquinilo C^2-6, -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C^1-6) y -S(O)²N(alquilo C^1-6)², especialmente

hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, halo, -OH, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -Oalquilo C^1-6, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²NH², -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²NH², -S(O)NH(alquilo C^1-6),

-S(O)²N(alquilo C^1-6)²y -C(O)alquilo C^1-6, más especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, halo, -OH, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -CO²H y -CONH², lo más especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³y halo;

R¹⁰se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-6, -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)alquenilo C^2-6, -C(O)alquinilo C^2-6, -CO²H, -CO²alquilo

C^1-6, -CO²alquenilo C^2-6, -CO²alquinilo C^2-6, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C^1-6), -C(O)NH(alquenilo C^2-6), -C(O)NH(alquinilo

C^2-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -SO²alquilo C^1-6, -SO²alquenilo C^2-6, -SO²alquinilo C^2-6, -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-6), -SO²NH(alquenilo C^2-6), -SO²NH(alquinilo C^2-6), -SO²N(alquilo C^1-6)², -SO²CF³, -SO²NHC(O)NH², -SO²NHC(O)NH(alquilo

C^1-6) y -SO²NHC(O)N(alquilo C^1-6)², especialmente hidrógeno, alquilo C^1-6, -C(O)alquilo C^1-6, -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -SO²alquilo, -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-6), -SO²N(alquilo C^1-6)², -SO²CF³, -SO²NHC(O)NH², -SO²NHC(O)NH(alquilo C^1-6) y -SO²NHC(O)N(alquilo C^1-6)²;

R¹¹se selecciona de hidrógeno o alquilo C^1-3, especialmente hidrógeno y metilo;

R¹²se selecciona de cicloalquilo y arilo, especialmente cicloalquilo C3-6y arilo, más especialmente ciclopropilo, ciclopentilo,

ciclohexilo y fenilo;

cada uno de los R¹³se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, cicloalquenilo C^5-6y

fenilo;

cada uno de los R¹⁴se selecciona de hidrógeno y flúor;

n es 1, 2 o 3, especialmente 2 o 3, más especialmente 3; y

m es 1 o 2.

En realizaciones particulares, el átomo de carbono estereogénico que porta sustituyentes R¹y R²está en la configuraciónS

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):

en donde

X se selecciona de -(CR6R7)n-, -W-, -(CR6R7)m-W-, -W-(CR6R7)m- y -(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-;

Ar es un anillo o sistema de anillos aromático o heteroaromático;

R¹se selecciona de -CO²H, -CH²CO²H, -C(O)C(O)OH, -C(O)NH², -CN, -C(O)NHSO²alquilo C^1-6, -C(O)NHSO²cicloalquilo

C^3-8, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO²N(alquilo C^1-6)², -C(O)NHSO²N(cicloalquilo C3-8)2, -C(O)NHSO²N(alquil C¹-6)(cicloalquilo C^3-8), -C(O)NHSO2CF3, tetrazol y tetrazolato;

R²se selecciona de hidrógeno, -alquilo C^1-6, -alquileno C^1-4R¹², -alquenileno C^2-4R¹²y -alquinileno C^2-4R¹²;

R³se selecciona de -C(O)CH(arilo)(arilo) y -C(O)N(arilo)(arilo);

cada uno de los R⁴y R⁵se seleccionan independientemente de hidrógeno, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquinilo C^2-6,

halo, -OH, -Oalquilo C^1-6, -Oalquenilo C^2-6, -Oalquinilo C^2-6, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF³, -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -NH(arilo), -N(alquil C^1-6)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²alquenilo C^2-6, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo C^1-6, -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)alquenilo C²-6, -C(O)alquinilo C^2-6, -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C^1-6) y -S(O)²N(alquilo C^1-6)², o R⁴y R⁵

tomados juntos forman un grupo carbonilo;

R6 y R⁷se seleccionan independientemente de hidrógeno, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquinilo C^2-6, halo, -OH, -Oalquilo

C^1-6, -Oalquenilo C^2-6, -Oalquinilo C^2-6, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -NH(arilo), -N(alquil C¹-6)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²alquenilo C^2-6, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF², -OCHF², -OCH²F, CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo C^1-6, -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)alquenilo C^2-6, -C(O)alquinilo C²-6, -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C^1-6) y -S(O)²N(alquilo C^1-6)², o R6 y R⁷tomados juntos

forman un grupo carbonilo;

W se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -C(O)-, -NR¹⁰-, -C(O)N(Rii)-, -N(Rii)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)²N(Rn)-, -N(Rii)S(O)²-, -N(Rii)C(O)N(Rii)- y -N(Rn)S(O)²N(Rn)-;

R¹⁰se selecciona de hidrógeno, -alquilo C¹-⁶, -C(O)alquilo C¹-⁶, -C(O)alquenilo C²-⁶, -C(O)alquinilo C²-⁶, -CO²H, -CO²alquilo C¹-⁶, -CO²alquenilo C²-⁶, -CO²alquinilo C²-⁶, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-⁶), -C(O)NH(alquenilo C²-⁶), -C(O)NH(alquinilo C²-⁶), -C(O)N(alquilo C¹-⁶)², -SO²alquilo C¹-⁶, -SO²alquenilo C²-⁶, -SO²alquinilo C²-⁶, -SO²NH², -SO²NH(alquilo C¹-⁶), -SO²NH(alquenilo C²-⁶), -SO²NH(alquinilo C²-⁶), -SO²N(alquilo C¹-⁶)², -SO²CF³, -SO²NHC(O)NH², -SO²NHC(O)NH(alquilo C¹-⁶) y -SO²NHC(O)N(alquilo C¹-⁶)²;

R¹¹se selecciona de hidrógeno y alquilo;

cada uno de los R¹³se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;

cada uno de los R¹⁴se selecciona independientemente de hidrógeno y halo;

cada uno de los R¹⁵se selecciona independientemente de -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquinilo C²-⁶, -OR¹³, -SR¹³, halo, -CN, -NO², -N(R13)2, -CO²R¹³, -CON(R13)2, -C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -C(R14)3, -OC(R14)3, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;

m se selecciona de un número entero de 1 a 3;

n se selecciona de un número entero de 1 a 4;

p se selecciona de un número entero de 1 o 2; y

q es 0 o un número entero de 1 o 4;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En realizaciones particulares de fórmula (II) , se emplea uno o más de los siguientes:

X está ausente o se selecciona de -(CR6R7)n-, -W-, -(CR6R7)m-W- y -(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-, especialmente -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-W-, -CR⁶R⁷CR⁶R⁷-W- y -CR⁶R⁷-W-CR⁶R⁷, más especialmente -CR6R7-CR6R7-, -CR6R7-CR6R7-CR6R7-, -CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-, -CR6R7-W-, -CR6R7CR6R7-W- y -CR⁶R⁷-W-CR⁶R⁷, por ejemplo -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²CH²-, -CH²W-, -CH²CH²W-, -CH²WCH²-, incluso más especialmente -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²CH²-, -CH²CH²O-, -CH²C(O)NH-, -CH²NHC(O)-, -CH2CH2C(O)NH-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)CH2-, -CH2S(O)2NH-, -CH2NHS(O)2-, -CH²CH²S(O)²NH-, -CH²CH²NHS(O)²-, -CH²S(O)²NHCH²- y -CH²NHS(O)²CH²-, lo más especialmente -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²CH²- y -CH²CH²O-;

Ar es un sistema de anillo aromático o heteroaromático monocíclico de 5 o 6 miembros o de 8 a 10 miembros, bicíclico, por ejemplo uno seleccionado de fenilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, coumarinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzo-1,3-dioxalanilo, benzo-1,4-dioxanilo, benzoditiolilo, benzodihidroditioilo, benzoditianilo, ciclopentil[b]piridinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, benzoxazinilo, benzoxadiazinilo y pteridinilo, especialmente fenilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, más especialmente fenilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, incluso más especialmente, fenilo, piridinilo, tiofenilo y pirrolilo, lo más especialmente fenilo, piridinilo y tiofenilo. En algunas realizaciones, Ar es un sistema de anillo arilo o heteroarilo seleccionado entre uno de los siguientes:

más especialmente

en donde * representa el enlace común con el Anillo G ; y cuando q es menor que el número de sitios en el anillo arilo o heteroarilo disponibles para la sustitución, los átomos de carbono no sustituidos con R¹⁵portan un átomo de hidrógeno; Ri se selecciona de -CO²H, -CH²CO²H, -C(O)C(O)OH, -C(O)NH², -CN, -C(O)NHSO²alquilo C^1-6, -C(O)NHSO²CÍcloalquilo C^3-8, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO²N(alquilo C i^-6)², -C(O)NHSO²N(cicloalquilo C3-8)2, -C(O)NHSO²N(alquil Ci-6)(cicloalquilo C^3-8), -C(O)NHs 02CF3, tetrazol y tetrazolato, especialmente -CO²H, -CH²CO²H, -C(O)NH², tetrazol, tetrazolato, -C(O)NHSO²alquilo C^1-4, -C(O)NHSO²cicloalquilo C^3-6, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO2CF3, -C(O)NHSO²N(alquilo C1-3)2, -C(O)NHSO²N(alquil C1-3)(cicloalquilo C^3-6) y -C(O)NHSO²N(cicloalquilo C3-6)2; más especialmente -CO²H, -CONH², -C(O)NHSO²cicloalquilo C^3-6y -C(O)NHSO²N(alquilo Ci-3)2; lo más especialmente -CO²H, -C(O)NHSO²ciclopropilo C^3-6y -C(O)NHSO2N(CH3)2;

R²se selecciona de hidrógeno, -alquilo C^1-6, -alquileno C^1-4R¹², -alquenileno C^2-4R¹²y -alquinileno C^2-4R¹², especialmente hidrógeno y alquilo C^1-6, más especialmente hidrógeno y metilo;

R3se selecciona de -C(O)CH(fenilo)(fenilo) y -C(O)N(fenilo)(fenilo), especialmente -C(O)CH(fenilo)(fenilo) en el que cada uno de los grupos fenilo está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes opcionales seleccionados de -alquilo Ci-6, -OH, -Oalquilo Ci-6, -CN, -NO², halo, -CF³, -OCF³, -CHF², -OCHF², -CH²F, -OCH²F, -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CONH², -SO²alquilo C^1-6y -SO²NH²;

R⁴y R⁵se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquinilo C^2-6, -OH, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -NH(arilo), -N(alquil C¹-6)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²alquenilo C^2-6, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo C^1-6, -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)alquenilo C^2-6, -C(O)alquinilo C^2-6, -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C^1-6) y -S(O)²N(alquilo C^1-6)², especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, halo, -OH, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²NH², -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²NH², -S(O)NH(alquilo C^1-6), -S(O)²N(alquilo C^1-6)²y -C(O)alquilo C^1-6, más especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, -OH, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -CO²H y -CONH², lo más especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6y -CF³;

cada uno de R6 y R⁷se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquinilo C^2-6, halo, -OH, -Oalquilo C^1-6, -Oalquenilo C^2-6, -Oalquinilo C^2-6, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -NH(arilo), -N(alquil C^1-6)(fenilo), -N(fenilol)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²alquenilo C^2-6, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo C^1-6, -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)alquenilo C^2-6, -C(O)alquinilo C^2-6, -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C^1-6) y -S(O)²N(alquilo C^1-6)², especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, halo, -OH, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -Oalquilo C^1-6, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)², -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²NH², -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²NH², -S(O)NH(alquilo C^1-6), -S(O)²N(alquilo C^1-6)²y -C(O)alquilo C^1-6, más especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, halo, -OH, -OCF², -Oc Hf ², -OCH²F, -CN, -NO², -NH², -CO²H y -CONH², lo más especialmente hidrógeno, -alquilo C^1-6, -CF³y halo; R¹⁰se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-6, -C(O)alquilo C^1-6, -C(O)alquenilo C^2-6, -C(O)alquinilo C^2-6, -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -CO²alquenilo C^2-6, -CO²alquinilo C^2-6, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C^1-6), -C(O)NH(alquenilo C^2-6), -C(O)NH(alquinilo C^2-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -SO²alquilo C^1-6, -SO²alquenilo C^2-6, -SO²alquinilo C^2-6, -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-6), -SO²NH(alquenilo C^2-6), -SO²NH(alquinilo C^2-6), -SO²N(alquilo C^1-6)², -SO²CF³, -SO²NHC(O)NH², -SO²NHC(O)NH(alquilo C^1-6) y -SO²NHC(O)N(alquilo C^1-6)², especialmente hidrógeno, alquilo C^1-6, -C(O)alquilo C^1-6, -CO²H, -CO²alquilo C^1-6, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -SO²alquilo, -SO²NH², -SO²NH(alquilo C^1-6), -SO²N(alquilo C^1-6)², -SO²CF³, -SO²NHC(O)NH², -SO²NHC(O)NH(alquilo C^1-6) y -SO²NHC(O)N(alquilo C^1-6)²;

R¹²se selecciona de cicloalquilo y arilo, especialmente cicloalquilo C3-6y arilo, más especialmente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo;

cada uno de los R¹³se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, cicloalquenilo C^5-6y fenilo;

cada uno de los R¹⁴se selecciona de hidrógeno y flúor;

cada uno de los R¹⁵se selecciona independientemente de -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, halo, -OH, -Oalquilo C^1-6, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -CO²H, -SO²H, -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C^1-6), -S(O)²N(alquilo C^1-6)², -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C^1-6) y -N(alquilo C^1-6)², especialmente -alquilo C^1-6, -CF³, -CHF², -CH²F, halo, -Oalquilo C^1-6, -OCF², -OCHF², -OCH²F, -S(O)²alquilo C^1-6, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C^1-6), -S(O)²N(alquilo C^1-6)²y -CN; especialmente -alquilo C^1-6, -alcoxi C^1-6, halo, -C(R14)3 y -OC(R14)3, especialmente metilo, metoxi, fluoro, cloro, -CF³y OCF³; más especialmente metilo, metoxi, fluoro y cloro;

n es 1, 2 o 3, especialmente 2 o 3, más especialmente 3;

m es 1 o 2;

q es 0 o 1 a 3, especialmente 0 o 1 o 2, más especialmente 0 o 1.

Compuestos particulares de fórmula (I) y (II) se muestran en las Tablas 1 y 2 que figuran a continuación:

Tabla 1

En realizaciones particulares, el compuesto de fórmula (I) o (II) es uno de los compuestos 1 a 9, 11 a 15, 18, 21 a 28, 30 a 41, 42a, 42b, 43, 44 y 45, más especialmente compuestos 1, 2, 4 a 9, 11, 13, 14, 21 a 27, 30 a 34, 36 a 41, 42a, 42b, 43, 44 y 45, más especialmente compuestos 1, 2, 4, 5, 7 a 9, 11, 13, 21, 22, 24 a 27, 30, 32 to 34, 36 a 38, 40, 42a y 43; incluso más especialmente compuestos 1, 2, 7, 8, 9, 11, 21,24 a 27, 30, 32, 36, 37 y 42a.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) son antagonistas selectivos de los receptores de AT². En realizaciones particulares , los antagonistas selectivos de los receptores de AT²tienen una CI⁵⁰en el receptor de AT²de < 100 nM y una CI⁵⁰en el receptor de AT¹de > 100.000 nM (10 j M).

Los compuestos de la invención se preparan por métodos conocidos en la técnica a partir de materiales de partida disponibles comercialmente.

Para la preparación de derivados de pirrolidina, un material de partida adecuado es un compuesto adecuadamente protegido tal como éster etílico de frans-4-hidroxiprolina.

R²puede introducirse separando el hidrógeno a en el ácido carboxílico o éster con una base adecuada y alquilando con un agente alquilante adecuado, tal como un haluro de alquilo.

R³se puede introducir ya sea antes o después de la introducción del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno. Si el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno se introduce antes de la introducción de R³, puede ser necesario proteger el anillo que contiene nitrógeno R³durante la reacción de aminación. Grupos protectores de nitrógeno adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, en Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, 1999. Un grupo protector de nitrógeno adecuado es f-butoxicarbonilo (Boc).

R³se puede introducir por formación de amida con un ácido carboxílico adecuado y el nitrógeno del anillo. La formación de amida es bien conocida en la técnica y puede implicar la activación del ácido carboxílico, por ejemplo, el grupo carboxi es activado mediante la formación de un cloruro de ácido, carbodiimida, triazol o una sal de uronio o fosfonio de un anión no nucleófilo. Grupos activadores adecuados son bien conocidos en la técnica, incluyendo diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt), 2-ciano-2-ciano-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (Oxyma Pure), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), tetrafluorofosfato de O-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidi nofosfonio (PyBOP); hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)-dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU) y tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)-cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU).

En un enfoque alternativo, R³se puede introducir utilizando un cloruro de ácido tal como Ph²CHC(O)Cl, en presencia de base, tal como NaHCO3.

El heterociclo que contiene N puede introducirse mediante métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, Reger et al., 2010) . Por ejemplo, derivados de 4-hidroxiprolina, opcionalmente con un grupo protector de carboxi, se tratan con un anhídrido tal como anhídrido tríflico y una base tal como diisopropiletilamina en diclorometano, seguido de tratamiento a -30°C con el heterociclo que contiene N deseado con calentamiento a temperatura ambiente. Alternativamente, el N-heterociclo (Anillo G) se puede introducir en el anillo de pirrolidina, antes o después de la introducción de R³y en que R¹está opcionalmente protegido, en que el anillo de pirrolidina es un anillo de 4-oxopirrolidina. El heterociclo de nitrógeno y la oxo-pirrolidina se combinan y acidifican, por ejemplo, con ácido acético. Posteriormente, se añade un borato, tal como triacetoxihidroborato de tetrametilamonio, bajo una atmósfera inerte.

Posteriormente, si es necesario, R¹ácido carboxílico puede desprotegerse , por ejemplo con una base tal como LiOH, y se puede introducir R³. R¹y R³también pueden derivatizarse adicionalmente si se requiere. Por ejemplo, R¹ácido carboxílico puede hacerse reaccionar con una sulfonamida en presencia de un agente activador tal como carbonildiimidazol para producir una acil sulfonamida o con una dimetilsulfonil-urea en presencia de un agente activante tal como una carbodiimida.

En algunos casos en los que el anillo heterocíclico que contiene N (Anillo G) no está disponible comercialmente, este anillo o grupo puede fabricarse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, las benzo[b]azepinas sustituidas pueden prepararse a partir de una 3,4-dihidronaftaleno-1-(2H)-ona apropiadamente sustituida por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de piridina para proporcionar una oxima, seguido de reducción y reordenamiento, por ejemplo con DIBAL y tratamiento con NaF y agua. . Las benzooxazepinas sustituidas pueden prepararse a partir de fenoles apropiadamente sustituidos mediante tratamiento con ácido 3-halopropiónico y ciclación en presencia de ácido tríflico para dar croman-4-ona sustituida, que posteriormente puede tratarse con hidrocloruro de hidroxilamina y DIBAL tal como se describió arriba para formar el benzo[b][1,4]oxazepina sustituida.

Métodos de la Invención

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para uso en un método para tratar o prevenir los síntomas de una afección neuropática en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula (I) son efectivos en la prevención o atenuación de los síntomas de afecciones neuropáticas que incluyen afecciones neuropáticas primarias y secundarias. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden actuar para tratar, prevenir o atenuar uno o más síntomas asociados con afecciones neuropáticas que incluyen, pero no se limitan a hiperestesia, hiperalgesia, alodinia y/o dolor ardiente espontáneo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se utiliza para prevenir o atenuar uno o más síntomas asociados con afecciones neuropáticas periféricas, cuyos ejemplos ilustrativos incluyen entumecimiento, debilidad, dolor ardiente, dolor punzante y pérdida de reflejos. El dolor puede ser severo e incapacitante. En algunas realizaciones, el síntoma, que es el objeto de la prevención y/o atenuación, es el dolor neuropático. Por consiguiente, en un aspecto relacionado, la invención proporciona compuestos para uso en métodos para prevenir y/o atenuar el dolor neuropático en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz para dolor prevenir o atenuar el dolor de un antagonista de receptores AT², que está adecuadamente en forma de una composición farmacéutica.

Existen muchas causas posibles de neuropatía y dolor neuropático y se entenderá que la presente invención contempla un compuesto para su uso en el tratamiento o la prevención de síntomas de cualquier afección neuropática independientemente de la causa. En algunas realizaciones, las afecciones neuropáticas son el resultado de enfermedades de los nervios (neuropatía primaria) y neuropatía que es provocada por una enfermedad sistémica (neuropatía secundaria) tal como, pero no limitado a: neuropatía diabética; neuropatía relacionada con Herpes Zoster (culebrilla); neuropatía asociada a uremia; neuropatía por amiloidosis; neuropatías sensoriales del VIH; neuropatías hereditarias motoras y sensoriales (HMSN); neuropatías sensoriales hereditarias (HSN); neuropatías hereditarias sensoriales y autonómicas; neuropatías hereditarias con ulcero-mutilación; neuropatía por nitrofurantoína; neuropatía tomaculosa; neuropatía provocada por deficiencia nutricional, neuropatía provocada por insuficiencia renal y síndrome de dolor regional complejo. Otras causas incluyen actividades repetitivas tales como mecanografía o trabajo en una línea de montaje, medicamentos conocidos por provocar neuropatía periférica, tales como varios fármacos antirretrovirales (ddC (zalcitabina) y ddI (didanosina), antibióticos (metronidazol, un antibiótico utilizado para la enfermedad de Crohn, isoniazida utilizada para la tuberculosis), compuestos de oro (utilizados para la artritis reumatoide), algunos fármacos de quimioterapia (tales como vincristina y otros) y muchos otros. También se sabe que los compuestos químicos provocan neuropatía periférica, incluyendo alcohol, plomo, arsénico, mercurio y plaguicidas organofosforados. Algunas neuropatías periféricas están asociadas con procesos infecciosos (tales como el síndrome de Guillian-Barré). En determinadas realizaciones, la afección neuropática es una afección neuropática periférica, que es adecuadamente dolor secundario a una lesión nerviosa mecánica o neuropatía diabética dolorosa (PDN) o afección relacionada.

La afección neuropática puede ser aguda o crónica y, a este respecto, los expertos en la técnica entenderán que el curso temporal de una neuropatía variará en función de su causa subyacente. Con trauma, la aparición de los síntomas puede ser aguda o repentina; sin embargo, los síntomas más graves pueden desarrollarse con el tiempo y persistir durante años. Las neuropatías inflamatorias y algunas metabólicas tienen un curso subagudo que se extiende a lo largo de días a semanas. Un curso crónico a lo largo de semanas o meses indica habitualmente una neuropatía tóxica o metabólica. Una neuropatía crónica, de progresión lenta a lo largo de muchos años, como ocurre con la neuropatía diabética dolorosa o con la mayoría de las neuropatías hereditarias o con una afección denominada polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC). Las afecciones neuropáticas con síntomas que recaen y remiten incluyen el síndrome de Guillian-Barré.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal es una afección hiperalgésica tal como fibromialgia. En otras realizaciones, la afección es el síndrome del intestino irritable que se caracteriza por la hipersensibilidad neuronal en el intestino.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de un trastorno asociado con la regeneración nerviosa aberrante, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el trastorno asociado con la regeneración nerviosa aberrante también incluye hipersensibilidad neuronal. Ejemplos de trastornos asociados con la regeneración nerviosa aberrante son el dolor de pecho , cistitis intersticial y la vulvodinia. En otras realizaciones, el trastorno es una neuropatía inducida por quimioterapia contra el cáncer.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención del dolor inflamatorio en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La inflamación relacionada con el dolor puede ser aguda o crónica y puede deberse a cualquier número de afecciones caracterizadas por inflamación, que incluyen, sin limitación, quemaduras, tales como quemaduras por productos químicos, por fricción o térmicas, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide y osteoartritis, la enfermedad del intestino inflamatorio, tal como la enfermedad de Crohn y colitis, así como otras enfermedades inflamatorias, tales como carditis, dermatitis, miositis, neuritis y enfermedades vasculares del colágeno.

La velocidad de conducción nerviosa alterada o anormal es un síntoma de disfunción o lesión nerviosa y puede estar presente como un síntoma de un gran número de enfermedades o trastornos, particularmente enfermedades o trastornos que exhiben parestesia como un síntoma. En algunas realizaciones, la velocidad de conducción nerviosa alterada está asociada con una afección neuropática tal como se describe arriba. En otras realizaciones, la velocidad de conducción nerviosa alterada está asociada con el Síndrome del Túnel de Carpel , la neuropatía ulnar, el Síndrome de Guillian-Barré, la distrofia muscular fascioescapulohumeral y la hernia de disco espinal.

La velocidad de conducción nerviosa se evalúa evaluando la conducción eléctrica de los nervios motores y sensoriales del cuerpo. La velocidad de conducción del nervio motor se mide mediante la estimulación de un nervio periférico y midiendo el tiempo necesario para detectar el impulso eléctrico en el músculo asociado con el nervio. El tiempo necesario se mide en milisegundos y se convierte en una velocidad (m/s) teniendo en cuenta la distancia recorrida. La conducción del nervio sensorial se evalúa de una manera similar a la estimulación de un nervio periférico y se registra en un sitio sensorial como un dedo o una almohadilla de la pata.

En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto que tiene una afección neuropática, una afección inflamatoria, velocidad de conducción nerviosa alterada, una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal o un trastorno asociado con la regeneración nerviosa aberrante. En otras realizaciones , el sujeto es un sujeto en riesgo de desarrollar dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor relacionado con la velocidad de conducción nerviosa alterada, una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal o un trastorno asociado con la regeneración nerviosa aberrante.

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación celular es un cáncer, especialmente en los casos en los que el cáncer se selecciona de leucemia, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarquoides, fibrosarcoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y otros cánceres de tumor sólido.

En otras realizaciones, el trastorno proliferativo celular es un trastorno proliferativo no canceroso. Ejemplos de trastornos proliferativos no cancerosos de este tipo incluyen trastornos dermatológicos, tales como verrugas, queloides, psoriasis, trastorno de la carne orgullosa y también la reducción del tejido cicatricial y la remodelación cosmética.

En algunas realizaciones, el trastorno asociado con un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso es la osteoporosis.

Los sujetos, individuos o pacientes a tratar son mamíferos, incluidos,pero no limitados a seres humanos, primates, animales de ganado, tales como ovejas, vacas, cerdos, caballos, burros y cabras; animales de ensayo de laboratorio, tales como ratones, ratas, conejos y cobayas; animales de compañía, tales como gatos y perros o animales salvajes cautivos, tales como los que se mantienen en zoológicos. En una realización particular, el sujeto es un ser humano.

Una "cantidad efectiva" significa una cantidad necesaria, al menos en parte, para lograr la respuesta deseada, o para retrasar el inicio o inhibir la progresión o detener por completo, el inicio o la progresión de una afección particular que se esté tratando. La cantidad varía dependiendo de la salud y la condición física del individuo a tratar, el grupo taxonómico del individuo a tratar, el grado de protección deseado, la formulación de la composición, la evaluación de la situación médica y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad caiga en un intervalo relativamente amplio que se puede determinar a través de ensayos de rutina. Una cantidad efectiva en relación con un paciente humano, por ejemplo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 ng por kg de peso corporal a 1 g por kg de peso corporal por dosis. La dosificación está preferiblemente en el intervalo de 1 |jg a 1 g por kg de peso corporal por dosificación, tal como está en el intervalo de 1 mg a 1 g por kg de peso corporal por dosificación. En una realización, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 500 mg por kg de peso corporal por dosificación. En otra realización, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 250 mg por kg de peso corporal por dosificación. En aún otra realización, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por dosificación, tal como de hasta 50 mg por kg de peso corporal por dosificación. En aún otra realización, la dosificación está en el intervalo de 1 jg a 1 mg por kg de peso corporal por dosificación. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas diariamente, semanalmente, mensualmente u otros intervalos de tiempo adecuados, o la dosis se puede reducir proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación.

La referencia en esta memoria a "tratamiento" y "prevención" debe considerarse en su contexto más amplio. El término "tratamiento" no implica necesariamente que un sujeto sea tratado hasta la recuperación total. El "tratamiento" también puede reducir la gravedad de una afección existente. El término "prevención" no significa necesariamente que el sujeto no contraiga finalmente una enfermedad . Se puede considerar que el término "prevención" incluye retrasar el inicio de una afección particular. Por consiguiente, el tratamiento y la prevención incluyen el alivio de los síntomas de una afección particular o la prevención o la reducción de otro modo del riesgo de desarrollar una afección particular.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse junto con otra terapia. La administración puede ser en una composición única o en composiciones separadas de forma simultánea o secuencial de manera que ambos compuestos o terapias estén activos al mismo tiempo en el cuerpo.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se administran junto con otra terapia para tratar el dolor neuropático o inflamatorio o la afección subyacente que está provocando el dolor neuropático o inflamatorio u otra terapia para tratar afecciones caracterizadas por hipersensibilidad neuronal, trastornos asociados con la regeneración nerviosa aberrante, trastornos proliferativos o trastornos asociados con un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso. En algunas realizaciones, la cantidad del segundo fármaco puede reducirse cuando la administración es junto con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Fármacos adicionales adecuados para uso en el tratamiento del dolor incluyen los opiáceos, tales como morfina, codeína, dihidrocodeína, hidrocodona, acetildihidrocodeína, oxicodona, oximorfona y buprenorfina, y fármacos no esteroides anti inflamatorios (AINE), tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, diflunisal, salsalato, fenacetina, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, sulindac, etodolac , ketorolac, diclofenaco, nabumetona, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, parecoxib, lumaricoxib, etoricoxib, firocoxib, rimesulida y licofelona.

Ejemplos de fármacos para uso en el tratamiento de neuropatías incluyen duloxetina, pregabalina, gabapentina, fenitoína, carbamazebina, levocarnitina, antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina y bloqueadores de los canales de sodio tales como lidocaína.

Ejemplos de fármacos de quimioterapia para trastornos proliferativos incluyen cisplatino, carboplatino, camptotecina, carmustina , ciclofosfamida, dactinomicina, daunorrubicina , dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, epirrubicina, everolimus, gemcitibina, goserelina, trastuzumab (Herceptin®), idarrubicina, interferón-alfa, irinotecan, metotrexato, mitomicina, oxaliplatino, paclitaxel, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifen, topotecan, vinblastina, vincristina, abiraterona, fluorouracilo, denosumab, imatinib, geftinib, lapatinib, pazopanib, rituximab, sunitinib, erlotinib y vorinistat.

Ejemplos de fármacos para uso en el tratamiento de trastornos asociados con un desequilibrio entre la formación y la resorción ósea incluyen bisfosfonatos, tales como alendronato de sodio, risedronato e ibandronato, raloxifeno, calcitonina, teriparatida, ranelato de estroncio o complementos de calcio.

Ejemplos de fármacos utilizados para tratar afecciones caracterizadas por hipersensibilidad neuronal, tales como el síndrome del intestino irritable, incluyen antagonistas de los receptores de 5HT3, tales como alosetron (Lotronex®).

Antagonistas del receptor de AT²de la invención también son útiles en combinación con la radioterapia en pacientes con cáncer.

Composiciones de la Invención

Si bien es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de la invención se pueda administrar como un producto químico puro, es preferible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

Los soportes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el receptor de los mismos.

Formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, soporte, excipiente o diluyente convencional, pueden colocarse, por lo tanto, en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de los mismos, y en una forma de este tipo pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluido el subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificación diario previsto a ser empleado. Las formulaciones que contienen diez (10) miligramos de ingrediente activo o, más ampliamente, 0.1 a doscientos (200) miligramos, por tableta, son por consiguiente formas de dosificación unitarias representativas adecuadas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. Resultará evidente para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un soporte sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante.

En los polvos, el soporte es un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido.

En tabletas, el componente activo se mezcla con el soporte que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.

Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Soportes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como soporte que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin soportes, está rodeado por un soporte que está asociado con él. Del mismo modo, se incluyen sellos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas se pueden utilizar como formas sólidas adecuadas para administración oral.

Para preparar supositorios, primero se derrite una cera de bajo punto de fusión, tal como la mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma tal como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, con ello, se solidifica.

Formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del ingrediente activo, los soportes que se conocen en la técnica como apropiados.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden por lo tanto formularse para administración parenteral (p. ej., por inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-cargadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución, para constituir con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril, apirógena, antes de su uso.

Soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.

Suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agente activo en una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un soporte líquido adecuado.

Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un aerosol. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede lograrse mediante la administración a un paciente de un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede conseguirse por ejemplo por medio de una bomba de aerosol atomizable precisa. Para mejorar el suministro y la retención nasal, los compuestos de acuerdo con la invención pueden encapsularse con ciclodextrinas, o formularse con sus agentes que se espera que mejoren el suministro y la retención en la mucosa nasal.

La administración al tracto respiratorio también puede conseguirse por medio de una formulación en aerosol en la que se proporciona el ingrediente activo en un paquete presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, carbono dióxido u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora.

Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvos del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP).

Convenientemente, el soporte en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, p. ej., gelatina, o envases blíster desde los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.

En las formulaciones destinadas a la administración al tracto respiratorio, incluidas las formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 1 a 10 micras o menos. Un tamaño de partícula de este tipo puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización.

Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.

Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En una forma de este tipo, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o pastilla en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender ingredientes activos adicionales, tales como otras terapias utilizadas para tratar el dolor neuropático o inflamatorio o la afección subyacente que está provocando el dolor neuropático o inflamatorio o terapias utilizadas para tratar afecciones caracterizadas por hipersensibilidad neuronal, trastornos asociados con la regeneración nerviosa aberrante, trastornos proliferativos o trastornos asociados con un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso.

La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes Ejemplos que ilustran algunos aspectos preferidos de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que la particularidad de la siguiente descripción de la invención no es reemplazar la generalidad de la descripción anterior de la invención.

Ejemplos

Abreviaturas

AcOH: ácido acético; ac: acuoso; CDI: carbonildiimidazol; DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCE: 1,2-dicloroetano; DCC: N,N'-diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DIBAL-H: hidruro de di/sobutilaluminio; DIPEA: diisopropiletilamina; DMAP: dimetilaminopiridina; DMF: N,N,-dimetilformamida; EDC: hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; Et²O: dietiléter; EtOAc: acetato de etilo; (ES+): ionización por electroproyección, modo positivo, h: horas; HATU: (Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido); HCL: ácido clorhídrico; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; /-PrOH: isopropanol; LCMS: cromatografía líquida - espectrometría de masas; L¡^oH: hidróxido de litio; M: molar; mCPBA: ácido meta- cloroperoxibenzoico; [M+H]+: ion molecular protonado; MeCN: actetonitrilo; MeOH: metanol; min: minutos; MgSO4: sulfato de magnesio; MS: espectrometría de masas; m/z: relación masa-a-carga; NaHCO3: bicarbonato de sodio; NaOH: hidróxido de sodio; Na2S2O3: tiosulfato de sodio; NH³: amoniaco; NH4Cl: cloruro de amonio; TA temperatura ambiente (aprox. 20 °C); Rt: tiempo de retención; sat: saturado; SCX: intercambio catiónico fuerte; TFA: ácido trifluoroacético; TFAA: anhídrido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; UV: ultra-violeta

Condiciones Experimentales Generales

Todos los materiales de partida y disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con procedimientos de la bibliografía.

La cromatografía en gel de sílice se realizó en un sistema de cromatografía de resolución instantánea automático, tal como el sistema CombiFlash™ Companion o CombiFlash™ Rf, utilizando cartuchos de sílice pre-envasados RediSep® Rf (malla 230-400, 40-63 |jm).

Los experimentos analíticos de LCMS para determinar los tiempos de retención y los iones de masa asociados se realizaron utilizando un sistema HPLC Agilent serie 1200 acoplado a un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Agilent serie 6110 o 6120 que ejecuta uno de los métodos analíticos descritos más adelante.

Las purificaciones preparativas por HPLC se realizaron utilizando una columna Waters X-Select™ CSH C18, 5 jm , 19 x 50 mm utilizando un gradiente de ácido fórmico al 0,1% en MeCN y ácido fórmico acuoso al 0,1%. . Las fracciones se recogieron después de la detección por UV a una longitud de onda única medida por un detector de longitud de onda variable en una HPLC preparativa Gilson 215 o Varian PrepStar™, o por detección de iones de masa y UV a una longitud de onda única medida por un espectrómetro de masas cuadrupolo simple ZQ, con electroproyección de iones positivos y negativos, y detección de doble longitud de onda en un LCMS Waction FractionLynx™.

La resina SCX se adquirió de Sigma Aldrich o Silicycle y se lavó con MeOH antes de su uso.

Métodos Analíticos

Método 1 - Método ácido de 4 min

Columna Waters X-Select CSH C18, 2,5 jm , 4,6 x 30 mm

Detección: UV a 254 nm (o 215 nm), método de ionización MS - electroproyección

Disolvente A Agua / Ácido fórmico al 0,1%

Disolvente B MeCN / Ácido fórmico al 0,1%

Gradiente:

Método 2 - Método ácido de 15 min

Columna Waters X-Select CSH C18, 2,5 jm , 4,6 x 30 mm

Disolvente A Agua / Ácido fórmico al 0,1%

Disolvente B MeCN / Ácido fórmico al 0,1%

Gradiente:

Ejemplo 1: Compuesto 1 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico

solución de 2-metil 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc.-butilo1a (500 mg, 2,05 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) mientras se agitaba a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se añadió AcOH (0,23 mL, 4,1 mmol). Después de 45 min, se añadió triacetoxihidroborato de tetrametilamonio (650 mg, 2,5 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se diluyó con DCM (40 mL) y después se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (40 mL). La solución acuosa se extrajo con DCM (20 mL) y después las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 mL), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se separó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (40 g, EtOAc al 0-100% / isohexano) para proporcionar 2-metil 4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc.-butilo 1b (570mg, 70%) en forma de una ^{goma incolora: m/z 375 [M+H]+}(Es⁺) ^{a Rt 2,79 min (Método 1).}

HCl en dioxano (4 M, 5,4 mL, 21,6 mmol) se añadió a una solución de 2-metil 4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc.-butilo 1b (540 mg, 1,4 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL). La solución se agitó a TA durante 5 h y luego se almacenó a 4°C durante 16 h. La mezcla se concentró in vacuo y el disolvente residual se evaporó conjuntamente con tolueno (2 x 3 mL) para obtener un sólido higroscópico amarillo pálido. El sólido se suspendió en DCM (4,5 mL) y se añadieron NaHCO3 (300 mg, 3,6 mmol) y agua (4,5 mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno con enfriamiento en baño de hielo y se añadió cloruro de 2,2-difenilacetilo (370 mg, 1,4 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 90 min. La mezcla bifásica se separó, la solución orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (40 g, EtOAc al 0-50% / isohexano) para proporcionar 1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ó]azepin-1-yl)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo 1c (450 mg, 65%) en forma de un sólido espumoso blanco: m/z 469 [m H]+ (ES+) a Rt 2,92 min (Método 1).

Se añadió agua (0,75 mL) a una suspensión agitada de 1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[ó]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo 1c (440 mg, 0,94 mmol) y LiOH (34 mg, 1,4 mmol) en una mezcla de THF (3 mL) y MeOH (0,75 mL). La mezcla se agitó a TA durante 4,5 h y luego se mantuvo a 4°C durante 18 h. Se añadió AcOH (2 mL) y la mezcla se cargó en una columna de SCX. La columna se lavó con MeOH y luego el producto se eluyó con NH³al 1% en MeOH y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa ((ácido fórmico al 0,1%) MeCN al 35-65% en agua) para proporcionar ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ó]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico en forma de un sólido blanco 1 (200 mg, 46%): m/z 455 [M+H]+ (ES+), 453 [M-H]-(ES-) a Rt 7,37 min (Método 2).

Ejemplo 2: Compuesto 2 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difemlacetN)-4-(8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepm-1-il)pirrolidi na-2-carboxíl ico

Cloruro de 2,2-difenilacetilo (12 g, 46 mmol) se añadió a una mezcla agitada de 4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato-HCl de (2S,4R)-metilo 2a (10 g, 55 mmol) y NaHCO3 (9,6 g, 115 mmol) en agua (200 mL) y DCM (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno al tiempo que se enfriaba rápidamente con agua helada. La mezcla bifásica se dejó calentar a TA y se agitó durante 1,5 h. Las capas se separaron y la fase orgánica se cubrió con agua (150 mL) y salmuera saturada (150 mL). La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró in vacuo para proporcionar una goma de color amarillo pálido. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice ( 220 g , EtOAc al 0-70% / isohexano) para proporcionar 1 -(2,2-difenilacetil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo 2b (12 g, 76%) en forma de un sólido blanco: m/z 340 [M+H]+ (ES+) a Rt 1,79 min (Método 1).

(150 mL) a 0°C se añadió Perypdinano de Dess-Martin (9,7 g, 23 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a TA y se agitó durante 4 h. Se añadió DCM (100 mL) seguido de una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (100 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo para dar un sólido espumoso blanco. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (80 g , EtOAc al 0-50% / isohexano) para proporcionar 1-(2,2-difenilacetil)-4-oxopirrolidina-2-carboxilato de (S)-metilo 2c (4,5 g, 86%) en forma de un sólido blanco: m/z 338 [M+H]+ (ES+) a Rt 2,04 min (Método 1).

solución agitada de 1-(2,2-difenilacetil)-4-oxopirrolidina-2-carboxilato de (S)-metilo 2c (200 mg, 0,6 mmol) en DCE (1,5 mL) Después de 5 min, se añadió AcOH (68 |j L, 1,2 mmol). Después de 25 min adicionales, se añadió triacetoxihidroborato de tetrametilamonio (190 mg, 0,71 mmol) en una porción y la reacción se dispuso bajo nitrógeno y se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL) y después se lavó con NaHCO3 (15 mL). La solución acuosa se extrajo de nuevo con DCM (10 mL) y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La solución orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g, EtOAc al 0-60% / isohexano) para proporcionar 1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo 2d (100 mg, 34%) en forma de una goma incolora: m/z 487 [M+H]+ (ES+) a Rt 3,03 min (Método 1).

Procedimiento para la preparación de Compuesto 2

Agua (0,5 mL) se añadió a una suspensión agitada de 1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[6]azepm-í-¡l)p¡rrol¡dma-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo 2d (90 mg, 0,2 mmol) y LiOH (7 mg, 0,3 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (0,5 mL) y la mezcla se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en MeOH y AcOH (50 pL) para purificación por SCX. La columna SCX se lavó con MeOH y luego el producto se eluyó con NH³al 1%/MeOH. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (4 g, (AcOH al 1% / EtOAc) al 0-70% / isohexano) para proporcionar ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzotJbJazepm-l-i^pirrolidma^-carboxílico 2 (51 mg, 55%) en forma de un sólido blanco: m/z 473 [M+H]+ (ES+) a Rt 7,91 min (Método 2).

Etapa 1: Hidrocloruro de hidroxilamina (0,42 g, 6,1 mmol) se añadió a una solución agitada de 7-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona 2f (0,5 g, 3 mmol) en piridina (5 mL). La mezcla se agitó a TA durante 18 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre EtOAc (25 mL) y agua (30 mL). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 mL) y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (25 mL), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g , EtOAc al 0-100% / isohexano) para proporcionar 7-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima 2g (490 mg, 89%) en forma de un sólido blanco: m/z 180 [M+H]+ (ES+) a Rt 1,94 min (Método 1).

Etapa 2: DIBAL-H (1M en hexano) (15,7 mL, 15,7 mmol) se añadió en porciones a una solución agitada de 7-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima 2g (470 mg, 2,6 mmol) en DCM (20 mL) a lo largo de 15 min bajo una atmósfera de nitrógeno y al tiempo que se enfriaba rápidamente con agua helada. Después de 5 min, la solución se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió con agua helada y se añadió con precaución NaF en polvo (3 g), seguido de agua (1,5 mL) . La suspensión se agitó durante 30 min y luego se filtró a través de celite que después se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice ^{( 12}g , EtOAc al 0-15% / isohexano) para proporcionar 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[6]azepina 2e (270 mg, 59%) en forma de un sólido blanco: m/z 166 [M+H]+ (ES+) a Rt 0,98 min (Método 1).

Ejemplo 3: Compuesto 8 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenMacetM)-4-(7-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepm-5(2H)-il)pirrolidi na-2-carboxíl ico

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(7-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[6][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 8 (19 mg, 49% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[6][1,4]oxazepina (preparada de la misma manera que 2e) en lugar de ⁸ fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina 2e en la etapa 3: m/z 475 [M+H]+ (ES+), 473 (M-H)- (ES-) a Rt 6,93 min (Método 1).

Ejemplo 4: Compuesto 9 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenMacetM)-4-(8-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b][1,4] oxazepin-5(2H)-M)pirrolidma-2-carboxíMco

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)pirrolidina-2-carboxnico 9 (51 mg, 64% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina (preparada de la misma manera que 2e) en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina 2e en la etapa 3: m/z 475 [M+H]+ (ES+), 473 (M-H)- (ES') a Rt 6,78 min (Método 2).

Ejemplo 5: Compuesto 7 Ácido (2S,4S)-4-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4] oxazepin-5(2H)-M)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-4-(3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico 7 (56 mg, 89% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina (preparada de la misma manera que 2e) en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepina 2e en la etapa 3: m/z 457 [M+H]+ (ES+), 455 (M-H)- (ES-) a Rt 6,30 min (Método 2).

Ejemplo 6: Compuesto 21 Ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[b][1,4] oxazepin-5(2H)-N)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico 21 (88 mg, 63% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó 7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina 21e en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepina 2e en la etapa 3: m/z 493 [M+H]+ (ES+) a Rt 7,65 min (Método 2).

Procedimiento para la preparación de Compuesto 21e

Etapa 1: Una mezcla de 3,4-difluorofenol 21a (5,0 g, 38 mmol), ácido 3-bromopropanoico (6,5 g, 42 mmol) y NaOH (3,1 g, 77 mmol) en agua (50 mL) se sometió a reflujo durante 4,5 h. Después de enfriar a TA, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~2 mediante la adición de HCl 3 M y el producto se extrajo con EtOAc (200 mL). La solución orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (80 g , EtOAc al 0-60% / isohexano) para proporcionar ácido 3-(3,4-difluorofenoxi)propanoico 21b (1,9 g, 22%) en forma de un sólido crema: m/z 201 [M-H]-(ES-) a Rt 1,71 min (Método 1).

Etapa 2: Una mezcla de ácido 3-(3,4-difluorofenoxi)propanoico 21b (0,50 g, 2,5 mmol) y ácido tríflico (5,0 mL, 56 mmol) se agitó a TA durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (30 mL). El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar 6,7-difluorocroman-4-ona 21c (370 mg, 81%) en forma de un sólido blanco: m/z 185 [M+H]+ (ES+) a Rt 1,76 min (Método 1).

Etapa 3: Hidrocloruro de hidroxilamina (0,3 g, 4 mmol) se añadió a una solución agitada de 6,7-difluorocroman-4-ona 21c (0,4 g, 2 mmol) en piridina (4 mL). La mezcla se agitó a TA durante 20 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre EtOAc (25 mL) y agua (30 mL). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 mL) y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (25 mL), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g , EtOAc al 0-50% / isohexano) para proporcionar 6,7-difluorocroman-4-ona oxima 21d (275 mg, 69%) en forma de un sólido blanco: m/z 200 [M+H]+ (ES+) a Rt 1,85 min (Método 1).

Etapa 4: DIBAL-H (1M en hexano) (8,1 mL, 8,1 mmol) se añadió en porciones a una solución agitada de 6,7-difluorocroman-4-ona oxima 21d (270 mg, 21,4 mmol) en DCM (12 mL) a lo largo de 10 min bajo una atmósfera de nitrógeno y al tiempo que se enfriaba rápidamente con agua helada. Después de 5 min, la solución se calentó a TA y se agitó durante 5 h. La mezcla se enfrió con agua helada y se añadió con precaución NaF en polvo (2 g), seguido de agua (1 mL) . La suspensión se agitó durante 30 min y luego se filtró a través de celite que después se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g , EtOAc al 0-50% / isohexano) para proporcionar 7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]oxazep¡na 21e (170 mg, 66%) en forma de un sólido blanco: m/z 186 [M+H]+ (ES+) a Rt 1,56 min (Método 1).

Ejemplo 7: Compuesto 22 Ácido (2S,4R)-1-(2,2-difemlacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepm-1-il pirrolidi na-2-carboxíl ico

A una mezcla bifásica de (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metilo hidrocloruro 22a (1,1 g, 6,2 mmol) y NaHCC^>3(2,1 g, 25 mmol) en agua (5 mL) y DCM (5 mL) se añadió cloruro de 2,2-difenilacetilo (1,4 g, 6,2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. Las capas se separaron y la solución orgánica se lavó con salmuera saturada (3 x 10 mL), se secó sobre MgSO⁴y se filtró. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (24 g , EtOAc al 0-100% / isohexano) para proporcionar 1-(2,2-difenilacetil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2s,4S)-metilo 22b (1,75 g, 82%) en forma de un aceite incoloro: m/z 340 [M+H]+ (ES+) a Rt ^{1 , 8 0}min (Método 1).

hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo 22b (210 mg, 0,62 mmol) y DIPEA (160 pl, 0,93 mmol) en DCM (1,5 mL) a -78°C. La mezcla se calentó a -30°C y se añadió una solución de 2,3,4,5-tetrahidro- ¹H-benzo[b]azepina (140 mg, 0,93 mmol) en DCM (0,5 mL). La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 16 h. Se añadió gel de sílice y la mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g, EtOAc al 0-50% / isohexano) para proporcionar 1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo 22c (40 mg, 13%) en forma de un sólido blanco: m/z 469 [M+H]+ (ES+) a Rt 2,95 min (Método 1).

mmol) se añadió a una solución agitada de 1- (2,2-difenilacetil) -4- (2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[b]azepin-1-il) pirrolidina-2-carboxilato de 2S,4R)-metilo 22c (40 mg, 0.08 mmol) en THF (1 mL) y agua (0,5 mL). La mezcla se agitó a TA durante 16 h, luego se acidificó mediante la adición de AcOH (5 mL) y se cargó en SCX. La columna SCX se lavó con i-PrOH y luego el producto se eluyó con NH³al 1% en MeOH. La solución se concentró in vacuo para dar ácido (2S,4R)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico 22 (28 mg, 71%) en forma de un sólido blanco: m/z 455 [M+H]+ (ES+), 453 (M-H)-(ES-) a Rt 11,37 min (Método 2).

Ejemplo 8: Compuesto 24 Ácido (2S,4R)-4-(7,8-difluoro-3,4-dih¡drobenzo[b][1,4] oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-²-carboxílico

Ácido (2S,4R)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 24 (11 mg, 4% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la m¡sma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro- 1H-benzo[¿]azep¡na 3 en la etapa 3 y el compuesto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (columna D¡acel Ch¡ralpak IA, EtOH al 6% / ¡sohexano (TFA al 0,2%)): m/z 493 [M+H]+ (Es ) a Rt 7,15 m¡n (Método 2).

Ejemplo 9: Compuesto 25 Ác¡do (2S,4R)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(7-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[¿][1,4] oxazep¡n-5(2H)-¡l p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 25 (13

mg, 5% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 7-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡na (preparada de la misma manera que el compuesto 2e) en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡na 2e en la etapa 3 y el compuesto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (columna D¡acel Ch¡ralpak IA, EtOH al 6% / ¡sohexano (TFA al 0,2%)): m/z 475 [M+H]+ (ES+) a Rt 6,87 m¡n (Método 2).

Ejemplo 10: Compuesto 26 Ác¡do (2S,4R)-4-(3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4] oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

-2-carboxíl¡co 26 (15 mg, 5% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la m¡sma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 2,3,4,5-tetrah¡dro[jb][1,4]oxazep¡na en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[¿]azep¡na 2een la etapa 3 y el compuesto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (columna D¡acel Ch¡ralpak IA, EtOH al 6% / ¡sohexano (TFA al 0,2%)): m/z 457 [M+H]+ (ES+) a Rt 6,59 m¡n (Método 2).

Ejemplo 11: Compuesto 27 Ác¡do (2S,4S)-4-(7,8-d¡fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

Ácido (2S,4S)-4-(7,8-d¡fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 27 (12 mg, 55% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 7,8-d¡fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡na 27d en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[¿>]azep¡na 2e en la etapa 3: m/z 491 [M+H]+ (ES+), 489 [M-H]-(ES') a Rt 7,96 m¡n (Método 2).

Proced¡m¡ento para la preparac¡ón de 27d

Etapa 1: Una mezcla de ác¡do 4-(3,4-d¡fluorofen¡l)butano¡co 27a (2,5 g, 12,5 mmol) y ác¡do tríflíco (25,0 mL, 280 mmol) se agitó a TA durante 1 h. Después de este t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua helada (100 mL) y el producto se extrajo con DCM (240 mL). . La soluc¡ón orgán¡ca se lavó con salmuera (120 mL), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró in vacuo para proporc¡onar 6,7-d¡fluoro-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona 27b (1,9 g, 84%) en forma de un sól¡do naranja: m/z 183 [M+H]+ (ES+) a Rt 1,93 m¡n (Método 1).

Etapa 2: H¡drocloruro de h¡drox¡lam¡na (1,45 g, 20,9 mmol) se añad¡ó a una soluc¡ón ag¡tada de 6,7-d¡fluoro-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona 27b (1,90 g, 10,4 mmol) en p¡r¡d¡na (20 mL). La mezcla se ag¡tó a TA durante 16 h y luego se concentró in vacuo. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc (50 mL) y agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 mL) y después las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera saturada (50 mL), se secaron sobre MgSO⁴y se f¡ltraron. La soluc¡ón se concentró in vacuo y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (40 g , EtOAc al 0-50% / ¡sohexano) para proporc¡onar 6,7-d¡fluoro-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona ox¡ma 27c (1,7 g, 84%) en forma de un sól¡do blanco: m/z 198 [M+H]+ (ES+) a Rt 2,02 m¡n (Método 1).

Etapa 3: DIBAL-H (1M en hexano) (52 mL, 52 mmol) se añad¡ó en porc¡ones a una soluc¡ón ag¡tada de 6,7-d¡fluoro-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona ox¡ma 27c (1,7 g, 8,6 mmol) en DCM (100 mL) a lo largo de 45 m¡n bajo una atmósfera de n¡trógeno y al t¡empo que se enfr¡aba ráp¡damente con agua helada. Después de 5 m¡n, la soluc¡ón se calentó a TA y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla se enfr¡ó con agua helada y se añad¡ó con precauc¡ón NaF en polvo (7 g), segu¡do de agua (3 mL) . La suspens¡ón se ag¡tó durante 45 m¡n y luego se f¡ltró a través de cel¡te que después se lavó con EtOAc. El f¡ltrado se concentró in vacuo y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (40 g , EtOAc al 0-20% / ¡sohexano) para proporc¡onar 7,8-d¡fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-benzo[¿]azep¡na 27d (1,2 g, 66%) en forma de un ace¡te amar¡llo: m/z 184 [M+H]+ (ES+) a Rt 1,33 m¡n (Método 1).

Ejemplo 12: Compuesto 11 Ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[3,2-¿]azep¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[3,2-jb]azep¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 11 (45 mg, 44% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-t¡eno[3,2-jb]azep¡na en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡na 2e en la etapa 3: m/z 461 [M+H]+ (ES+) a Rt 6,68 m¡n (Método 2).

Ejemplo 13: Compuesto 13 Ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(3,4,5,6-tetrah¡drobenzo[jb]azoc¡n-1(2H)-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la m¡sma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó h¡drocloruro de 1,2,3,4,5,6-hexah¡drobenzo[b]azoc¡na en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡na 2e en la etapa 3 y el producto se pur¡f¡có por captura y l¡berac¡ón en SCX (eluyendo con NH³al 1% / MeOH): m/z 469 [M+H]+ (ES+) a Rt 7,80 m¡n (Método 2).

Ejemplo 14: Compuesto 4 Ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(7-metox¡-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 4 (130

mg, 78% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la m¡sma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 7-metox¡-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡na en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na 2e en la etapa 3 y el producto se pur¡f¡có por captura y l¡berac¡ón en SCX (eluyendo con NH³al 1% / MeOH): m/z 485 [M+H]+ (ES+), 483 [M-H]-(ES-) a Rt 6,49 m¡n (Método 2).

Ejemplo 15: Compuesto 5 Ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(7-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(7-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 5 (35 mg, 30% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 7-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na (preparada de la misma manera que el compuesto 3) en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na 2e en la etapa 3): m/z 473 [M+H]+ (ES+), 471 [M-H]- (ES') a Rt 7,70 m¡n (Método 2).

Ejemplo 16: Compuesto 6 Ác¡do (2S,4S)-4-(7-doro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

Ác¡do (2S,4S)-4-(7-doro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 6 (72 mg, 55% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 7-cloro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na (preparada de la m¡sma manera que el compuesto 3) en lugar de (8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na 2e en la etapa 3): m/z 489 [M+H]+ (ES+), 487 [M-H]- (ES-) a Rt 7,70 m¡n (Método 2).

Ejemplo 17: Compuesto 18 Ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(1,3,4,5-tetrah¡dro-2H-benzo[c]azep¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

-benzo[c]azep¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 18 (115 mg, 88%

para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la m¡sma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azep¡na en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na 2e en la etapa 3: m/z 455 [M+H]+ (ES+) a Rt 6,70 m¡n (Método 2).

Ejemplo 18: Compuesto 28 Ác¡do (2S,4R)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[3,4-b]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

Ácido (2S,4R)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[3,4-b]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡dma-2-carboxíl¡co 28 (15 mg, 31% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[3,4-b]azep¡na (preparada de la misma manera que el compuesto 2e) en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na 2e en la etapa 3): m/z 456 [M+H]+ (ES+), 454 [M-H]- (ES-) a Rt 2,41 m¡n (Método 2).

Ejemplo 19: Compuesto 3 Ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(8-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 3 (104 mg,

81% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la m¡sma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se ut¡l¡zó 8-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-benzo[b]azep¡na (preparada de la misma manera que el compuesto 3) en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na 2e en la etapa 3): m/z 469 [M+H]+ (ES+) a Rt 7,82 m¡n (Método 2).

Ejemplo 20: Compuesto 23 Ác¡do (2S,4R)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(8-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡dma-2-carboxíl¡co 23 (4 mg,

3% para la etapa f¡nal) se a¡sló durante la pur¡f¡cac¡ón de Compuesto 3 (Ejemplo 19): m/z 469 [M+H]+ (ES+) a Rt 8,75 m¡n (Método 2).

Ejemplo 21: Compuesto 29 Ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(¡ndol¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(indolin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico 29 (226 mg, 82% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó indolina en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina 2e en la etapa 3: m/z 427 [M+H]+ (ES+), 425 [M-H]- (ES-) a Rt 6,76 min (Método 2).

Ejemplo 22: Compuesto 12 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-9H-piridin[2,3-b]azepin-9-il)pirrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-il)pirrolidina-2-carboxílico 12 (94 mg, 56% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó 6,7,8,9-tetrahidro-5 H -pirido[2,3- b ]azepina (preparada de la misma manera que el compuesto 3) en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina 2e en la etapa 3): m/z 456 [M+H]+ (ES+), 454 [M-H]' (ES') a Rt 3,59 min (Método 2).

Ejemplo 23: Compuesto 14 Ácido (2S,4S)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico 14 (69 mg, 38% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 1 (Ejemplo 1) , excepto que se utilizó 1,2,3,4-tetrahidroquinolina en lugar de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina en la etapa 1): m/z 441 [M+H]+ (ES+), 439 [M-H]-(ES-) a Rt 7,34 min (Método 2).

Ejemplo 24: Compuesto 30 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico

Procedimiento para la preparación de 30b

TBAF (6,4 mL, 6,4 mmol) se añadió a una solución agitada de 4-((ferc.-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-ferc.-butilo 2-metilo 30a (1,2 g, 3,2 mmol) en THF (6 mL) a 0 °C. La solución resultante se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró in vacuo sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g, EtOAc al 0-60% en isohexano) para proporcionar 2-metil-4-hidroxi-2-metilpi rrolidina-1,2-dicarboxiiato de (2S,4R)-1-ferc.-butilo 30b (455 mg, 54%) en forma de un sólido blanco.

Procedimiento para la preparación de 30c

Peryodinano de Dess-Martin (1,1 g, 2,6 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxi-2-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-ferc-butilo 2-metilo 30b (450 mg, 1,7 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó secuencialmente con NH4Cl sat.(20 mL), agua (20 ml) y salmuera sat. (20 mL). La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice ( 12 g , EtOAc al 0-60% / isohexano) para proporcionar 2-metil-4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-ferc.-butil 2-metilo 30c (360 mg, 79%) en forma de un sólido blanco.

Procedimiento para la preparación de 30d

2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[b]azepina (92 mg, 0,63 mmol) se añadió a una solución agitada de 2-metil-4-oxop¡rrolid¡na-1,2-dicarboxilato de (S)-1-ferc.-butil 2-metilol 30c (160 mg, 0,63 mmol) en DCE (5 mL). Se añadió AcOH (72 pL, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min antes de añadir triacetoxihidroborato de tetrametilamonio (210 mg, 0,81 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a TA durante 16 h y luego se concentró in vacuo sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (24 g, EtOAc al 0-60% en isohexano) para proporcionar 2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ó]azepin-1-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-ferc.-butil 2-metilo 30d (140 mg, 57%) en forma de un sólido blanco: m/z 389 [M+H]+ (ES+) a Rt 2,98 min (Método 1).

Una mezcla de 2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ó]azepin-1-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-ferc.-butil 2-metilo 30d (140 mg, 0,35 mmol) y HCl 4 M en dioxano (870 pL, 3,5 mmol) se agitó a TA durante 30 min. Los componentes volátiles se separaron in vacuo y el residuo se disolvió en DCM (3 mL). Se añadieron agua (3 mL), NaHCO3 (440 mg, 5,2 mmol) y cloruro de 2,2-difenilacetilo (80 mg, 0,35 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró in vacuo sobre gel de sílice y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g , EtOAc al 0-40% en isohexano) para proporcionar 1-(2,2-difenilacetil)-2-metilo-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ó]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo 30e (120 mg, 71%) en forma de un sólido blanco: m/z 483 [M+H]+ (ES+) a Rt 3,07 min (Método 1).

Procedimiento para la preparación de 30

benzo[b]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxilato de 2S,4S)-metilo 30e (120 mg, 0.25 mmol) en THF (10 mL) y agua (5 mL). La mezcla se agitó a ^tA durante 16 h y luego a 60°C durante 24 h más. La mezcla se concentró in vacuo sobre gel de sílice y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g, EtOAc al 0-40% en isohexano) para proporcionar ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico 30 (78 mg, 55%) en forma de un sólido blanco: m/z 469 [M+H]+ (ES+), 467 [M-H]-(ES') a Rt 7,69 min (Método 2).

Ejemplo 25: Compuesto 31 Ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ó]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metilpi rrolidi na-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-4-(7,8-d¡fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-carboxílico 31 (105 mg, 31% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la misma manera que para el Compuesto 30 (Ejemplo 24) , excepto que se ut¡l¡zó 7,8-d¡fluoro-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡na 27d (Ejemplo 11) en lugar de 2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡na en la etapa 3 en lugar de L¡OH en la etapa 5 y el producto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (columna D¡acel Ch¡ralpak IA, 70% (TFA al 0,2% en ¡sohexano), MTBE al 23%, EtOH al 7%, ¡socrát¡co): m/z 505 [M+H]+ (ES+) a Rt 9,01 m¡n (Método 2).

Ejemplo 26: Compuesto 32 Ác¡do (2S,4S)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[b][1,4] oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-2-met¡lp¡ rrol¡d¡ na-2-carboxíl¡co

carboxíl¡co 32 (12 mg, 19% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la misma manera que para el Compuesto 30 (Ejemplo 24) , excepto que se ut¡l¡zó 7,8-d¡fluoro-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[b][1,4]oxazep¡na 21e (Ejemplo 6) en lugar de 2,3,4,5-tetrah¡dro- 1H-benzo[b]azep¡na en la etapa 3, se ut¡l¡zó NaOH en lugar de L¡Oh en la etapa 5 y el producto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (columna D¡acel Ch¡ralpak IA, 70% (TFA al 0,2% en ¡sohexano), MTBE al 23%, EtOH al 7%, ¡socrát¡co): m/z 507 [M+H]+ (ES+) a Rt 8,01 m¡n (Método 2).

Ejemplo 27: Compuesto 33 Ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(8-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[b][1,4] oxazep¡n-5(2H)-¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[b][1,4] oxazep¡n-5(2H)-¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

33 (12 mg, 8% para la etapa f¡nal) se preparó esenc¡almente de la m¡sma manera que para el Compuesto 30 (Ejemplo 24) , excepto que se ut¡l¡zó 8-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[b][1,4]oxazep¡na en lugar de 2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡na en la etapa 3): m/z 487 [M+H]+ (ES+) a Rt 8,61 m¡n (Método 2).

Ejemplo 28: Compuesto 34 Ác¡do (2S,4S)-4-(1,1-d¡ox¡do-3,4-d¡h¡drobenzo[b][1,4] t¡azep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

Procedimiento para la preparación de 31a

Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (1,8 g, 8,5 mmol) a una mezcla agitada de 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [ó] [1,4] tiazepina 34a (0,70 g, 4,3 mmol) y 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-ferc.-butil 2-metilo 1a (1,1 g, 4,7 mmol) en DCE (3 mL) y AcOH (3 mL). La mezcla se agitó a TA durante 16 h y luego se concentró in vacuo sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 g, EtOAc al 0-50% en iso-hexano) para proporcionar 4-(3,4-dihidrobenzo[ó][1,4]tiazepin-5(2H)-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-ferc.-butil 2-metilo 34b (^{0 , 8}g, 45 %) en forma de un aceite amarillo: m/z 393 [M+H]+ (ES+) a Rt 2,68 min (Método 1).

Procedimiento para la preparación de 34c

mCPBA (2,2 g, 5,2 mmol) se añadió a una solución agitada de 4-(3,4-dihidrobenzo[£)][1,4]tiazepin-5(2/-/)-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-ferc.-butil 2-metilo 34b (0,8 g, 2,1 mmol) en DCM (15 mL) a TA. Después de agitar a TA durante 1 h, la mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y después se lavó secuencialmente con Na2S2O3 al 5% (50 mL) y NaHCO3 al 5% (50 mL). La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 g, EtOAc al 0-70% en iso-hexano) para proporcionar 4-(1,1-dioxido-3,4-dihidrobenzo[ó][1,4]tiazepin-5(2H)-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-ferc.-butil 2-metilo 34c (0,6 g, 67%) en forma de un aceite incoloro: m/z 325 [M-Boc+H]+ (ES+) a Rt 2,70 min (Método 1).

Procedimiento para la preparación de 34d

Una mezcla de 4-(1,1-dioxido-3,4-dihidrobenzo[ó][1,4]tiazepin-5(2H)-M)pirrolidina-1,2-dicarboxMato de 2S,4S)-1-terc.-butil 2-metilo 34c (570 mg, 1,35 mmol) y HCl 4 M en dioxano (3,4 |jL, 13,5 mmol) se agitó a TA durante 4 h.

La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCM (30 mL) y se añadió agua (30 mL). Se añadieron NaHCO3 (1,7 g, 20 mmol) y cloruro de 2,2-difenilacetilo (310 mg, 1,35 mmol) y la mezcla bifásica se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró in vacuo sobre gel de sílice para la purificación por cromatografía (24 g , EtOAc al 0-40% en iso-hexano) para proporcionar 4-(1,1-dioxido-3,4-dihidrobenzo[jb][1,4]tiazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo 34d (440 mg, 59%) en forma de un sólido blanco: m/z 519 [M+H]+ (ES+) a Rt 2,31 min (Método 1).

Procedimiento para la preparación de 34

(2,2-defenilacetil)pirrolidina-2-carboxilato de 2S,4S)-metilo 34d (430 mg, 0,83 mmol) en THF (7 mL), agua (3 mL).y MeOH (0,5 mL). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y luego se concentró in vacuo sobre gel de sílice para la purificación por cromatografía (12 g, EtOAc al 0-100% (AcOH al 1%) en iso-hexano) para proporcionar ácido (2S,4S)-4-(1,1-dioxido-3,4-dihidrobenzo[jb][1,4]tiazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico 34 (320 mg, 76%) en forma de un sólido blanco: m/z 505 [M+H]+ (ES+) a Rt 5,91 min (Método 2).

Ejemplo 29: Compuesto 15 (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida

Una mezcla de ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico 1 (60 mg, 0,13 mmol), cloruro de amonio (14 mg, 0,26 mmol), HATU (75 mg, 0,20 mmol) y DIPEA (70 j L, 0,40 mmol) rn DMF (1 mL) se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y luego se lavó con agua (10 mL), seguido de salmuera sat. (5 mL). La solución orgánica se secó después sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g, EtOAc al 0-100% en iso-hexano) para proporcionar (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida 15 (53 mg, 84%) en forma de un sólido blanco: m/z 454 [M+H]+ (ES+) a Rt 6,25 min (Método 2).

Ejemplo 30: Compuesto 35 2,2-difen¡M-((2S,4S)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepm-1-¡l)-2-(2H-tetrazol-5-il pirrolidin-1-il etan-1-ona

Procedimiento para la preparación de 35a

de (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-

benzo[b]azepm-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da 15 (495 mg, 1,09 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 min. antes de añadir gota a gota TFAA (185 pl, 1,31 mmol). La mezcla continuó agitándose a 0 °C durante 30 min, luego se calentó a TA y se agitó durante 16 h más. La reacción se enfrió bruscamente mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. (3 mL), las capas se separaron y cualquier producto residual se extrajo de la solución acuosa con DCM adicional (9 mL). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (4 g, EtOAc en iso-hexano) para proporcionar (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(2,3,4,5-tetral ¡^dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡dma-2-carbon¡tr¡lo 35a (144 mg, 30%) en forma de un aceite pardo: m/z 436 [M+H]+ (ES+) a Rt 2,88 min (Método 1).

Procedimiento para la preparación

ol) y cloruro de amonio (100 mg, 1,9 mmol) se añadieron a una solución agitada de

(2S,4S)-1- (2,2-difenilacetil) -4- (2,3,4,5-tetral^¡dro-1H-benzo[b]azepm-1-¡l) pirrolidina-2-carbonitrilo 35a (120 mg, 0.28 mmol) en DMF (0,8 mL) a TA. La mezcla resultante se calentó y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con agua (5 mL) y EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (4 g, 0-10% (NH³al 1% en MeOH) en DCM) para proporcionar 2,2-d¡fen¡l-1-((2S,4S)-4-(2,3,4,5-tetral^¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l)-2-(2H-tetrazol-5-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona 35 (57 mg, 40%) en forma de un sólido blanco: m/z 479 [M+H]+ (ES+) a Rt 7,45 min (Método 2).

Ejemplo 31: Compuesto 36 (2S,4S)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-d¡l ¡^drobenzo[b][1,4]oxazepm-5(2H)-¡l)-1-^^-difenilacetiOpirroNdina^-carboxamida

THF (1 mL). La mezcla se agitó a TA durante 5 h, luego se añadió ciclopropanosulfonamida (12 mg, 0,10 mmol) segu¡do de DBU (24 |jL, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a TA durante otras 18 h y luego se repartió entre DCM (4 mL) y HCl 1 M (4 mL). La mezcla se hizo pasar a través de una membrana hidrófoba y la solución orgánica se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (4 g, EtOAc al 0-100% en ¡so-hexano) para proporcionar (2S,4S)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacetil)p¡rrol¡d¡na-2-carboxamida 36 (15 mg, 37%) en forma de una goma incolora: m/z 596 [m H]+ (ES+), 594 [M-H]- (ES') a Rt 7,64 min (Método 2).

Ejemplo 32: Compuesto 37 (2S,4S)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-1-(2,2-difen¡lacet¡l)-4-(7-fluoro-3,4-d¡hidrobenzo[b][1,4]oxazep¡n-52H -¡l p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da

-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4] oxazepin-5(2H)-¡l)p¡rrol¡dina-2-

carboxamida 37 (49 mg, 47% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 36 (Ejemplo 31) , excepto que se utilizó ácido (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(7-fluoro-3,4-dih¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-il)p¡rrol¡dina-2-carboxíl¡co 8 en lugar de ácido (2S,4S)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-dih¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-difen¡lacet¡l)p¡rrol¡dina-2-carboxíl¡co 21: m/z 578 [M+H]+ (ES+), 576 [M-H]- (ES-) a Rt 7,37 min (Método 2).

Ejemplo 33: Compueswto 38 (2S,4S)-N-(cicloprop¡lsulfon¡l)-1-(2,2-d¡fenilacet¡l)-4-(8-fluoro-3,4-d¡hidrobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da

-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4] oxazepin-5(2H)-¡l)p¡rrol¡dina-2-

carboxamida 38 (38 mg, 63% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 36 (Ejemplo 31) , excepto que se utilizó ácido (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(8-fluoro-3,4-dih¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-il)p¡rrol¡dina-2-carboxíl¡co 9 en lugar de ácido (2S,4S)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-dih¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-difen¡lacet¡l)p¡rrol¡dina-2-carboxíl¡co 21: m/z 578 [M+H]+ (ES+), 576 [M-H]- (ES-) a Rt 7,32 min (Método 2).

Ejemplo 34: Compuesto 39 (2S,4S)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-dih¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)-N-(N,N-d¡met¡lsulfamo¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da

Una mezcla de ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[¿)][1,4]oxazepin-5(2/-/)-il)-1 -(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico 21 (85 mg, 0,173 mmol), dimetilsulfamida (36 mg, 0,29 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol), EDC (46 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (90 |jL, 0,52 mmol) en DCM (5 mL) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (5 mL) y HCl 1 M (5 mL) y luego se hizo pasar a través de una membrana hidrófoba. La solución orgánica se concentró in vacuo y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (4 g , EtOAc al 0-60% en iso-hexano). El producto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa ((Ácido fórmico al 0,1%) MeCN al 50-65% en Agua) para proporcionar (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[jb][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida 39 (6 mg, 6%) en forma de un sólido blanquecino: m/z 599 [M+H]+ (ES+), 597 [M-H]-(ES-) a Rt 7,74 min (Método 2).

Ejemplo 35: Compuesto 40 (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida

(2S,4S)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida 40 (6 mg, 5%) se preparó a partir de ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil) pirrolidina-2-carboxílico 27 utilizando un procedimiento esencialmente igual que para el Compuesto 39 (Ejemplo 34): m/z 597 [M+H]+ (ES+), 595 [M-H]-(ES') a Rt 8,59 min (Método 2).

Ejemplo 36: Compuesto 41 (2S,4S)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida

(2S,4S)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida 41 (5 mg, 4%) se preparó a partir de ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil) pirrolidina-2-carboxílico 27 y ciclopropanosulfonamida utilizando un procedimiento esencialmente igual que para el Compuesto 39 (Ejemplo 34): m/z 594 [M+H]+ (ES+) a Rt 8,43 min (Método 2).

Ejemplo 37: Compuestos 42a (2S,4S)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida y 42b (2S,4R)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[b][1,4]oxazep¡n-52H -¡l -1- 2,2-d¡fen¡lacet¡l -2-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da

¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co 32a, Ejemplo 26: Una mezcla 85:15 cis.trans obten¡da antes de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC qu¡ral) (170 mg, 0,34 mmol) en THF (1 mL) y la mezcla resultante se ag¡tó 50 °C durante 16 h. Se añad¡ó c¡clopropanosulfonam¡da (81 mg, 0,67 mmol) segu¡do de DBU (150 |jL, 1,0 mmol) y la mezcla cont¡nuó ag¡tándose a 50 °C durante otras 16 h. La mezcla se enfr¡ó a TA, se d¡luyó con Et²O (5 mL) y se lavó con AcOH 1 M (10 mL). La soluc¡ón orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró in vacuo. Los productos se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (12 g, EtOAc al 0-50% en ¡so-hexano) para proporc¡onar: (2S,4R)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da 42a (17 mg, 8%) en forma de un sól¡do blanco m/z 610 [M+H]+ (e S+) a Rt 8,73 m¡n (Método 2) y (2S,4S)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]oxazep¡n-5(2H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da42b (89 mg, 39%) en forma de un sól¡do blanco: m/z 610 [M+H]+ (e S+) a Rt 2,71 m¡n (Método ¹).

Ejemplo 38: Compuesto 43 (2S,4S)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da

Una mezcla de ácido (2S,4S)-1 -(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[¿>]azepin-1 -il)pirrolidina-2-carboxílico 1 (94 mg, 0,21 mmol), c¡clopropanosulfonam¡da (28 mg, 0,23 mmol), DMAP (8 mg, 0,06 mmol) y DCC (85 mg, 0,41 mmol) se ag¡tó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró in vacuo sobre gel de síl¡ce para la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (12 g, 0-6% (NH³al 1%/MeOH) en DCM) para proporc¡onar (2S,4S)-N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da 43 (6 mg, 5%) en forma de un sól¡do blanco: m/z 558 [M+H]+ (ES+), 556 [M-H]-(ES') a Rt 7,95 m¡n (Método 2).

Ejemplo 39: Compuesto 44 (2S,4S)-N-(N,N-d¡met¡lsulfamo¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡l p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da

H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da 44 (4 mg, 3%) se preparó esenc¡almente de la m¡sma manera que para el Compuesto 43 (Ejemplo 38) .excepto que se utilizó dimetilsulfamida en lugar de ciclopropanosulfonamida: m/z 561 [M+H]+ (ES+), 559 [M-H]-(ES-) a Rt 8,20 min (Método 2).

Ejemplo 40: Compuesto 45 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzo[d]azepin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzo[d]azepin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico 45 (115 mg, 88% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepina 2e en la etapa 3: m/z 455 [M+H]+ (ES+) a Rt 6,70 min (Método 2).

Ejemplo 41: Compuesto 10 Ácido (2S,4S)-4-(2,3-dihidrobenzo[e][1,4] oxazepin-1 (5H)-il)-1 -(2,2-difenilacetil)pi rrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-4-(2,3-dihidrobenzo[e][1,4]oxazepin-1(5H)-il)-1-((2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico 10 (17 mg, 29% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó 1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]oxazepina en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepina 2e en la etapa 3: m/z 457 [M+H]+ (ES+), 455 [M-H]-(ES-) a Rt 6,16 min (Método 2).

Ejemplo 42: Compuesto 17 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)pirrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)pirrolidina-2-carboxílico 17 (120 mg, 99% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepina 2e en la etapa 3): m/z 470 [M+H]+ (ES+), 468 [M-H]-(ES-) a Rt 4,52 min (Método 2).

Ejemplo 43: Compuesto 20 Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(indolin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(isoindolin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico 20 (208 mg, 80% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 2 (Ejemplo 2) , excepto que se utilizó isoindolina en lugar de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[¿]azepina 2e en la etapa 3: m/z 427 [M+H]+ (ES+) a Rt 4,44 min (Método 2).

Ejemplo 44: Compuesto 19 Ácido (2S,4S)-4-(2,3-dihidrobenzo[/][1,4] oxazepin-4(5H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico

Ácido (2S,4S)-4-(2,3-dihidrobenzo[/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-1-((2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico 19 (184 mg, 97% para la etapa final) se preparó esencialmente de la misma manera que para el Compuesto 1 (Ejemplo 1) , excepto que se utilizó 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina en lugar de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepina en la etapa 1): m/z 457 [M+H]+ (ES+), 455 [M-H]-(ES-) a Rt 4,93 min (Método 2).

Ejemplo Biológico 1: Unión al receptor de AT ²

Materiales

Los reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich, a menos que se especifique lo contrario. El suero fetal bovino dializado (FBS) fue de Life Technologies (n° cat. 10073772). La línea celular del receptor de AT²de angiotensina humana Valiscreen® (n° cat. ES-070-C), [125I]CGP 42112A (n° cat. NEX324025UC) y MicroScint™ 40 (n° cat. 6013641) se adquirieron de PerkinElmer. CGP 42112A (n° cat. ^{2 5 6 9}) ditrifluoroacetato PD 123,319 (n° cat. 1361) fueron de Tocris Biosciences. EMA401 [ácido (S)-2-(difenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-5-(fenilmetoxi)-3-isoquinolina carboxílico] se obtuvo mediante síntesis utilizando el método descrito en el documento WO2012/010843.

Medios y Soluciones

1. Medio de crecimiento

Medio EX-CELL® CHO DHFR-FBS al 10%, dializado

Piruvato de sodio 1 mM

L-glutamina 2 mM

2. Tampón de recolección

PBS EDTA 2 mM

3. Tampón de suspensión

Tris-HCl 50 mM , pH 7,4

EDTA 10 mM

4. Tampón de resuspensión

Tris-HCl 50 mM , pH 7,4

EDTA 0,1 mM

sacarosa al 0,1%

5. Tampón de ensayo de unión

Tris-HCl 50 mM , pH 7,4

MgCl²5 mM

EDTA 1 mM

gelatina a l 0,1%

6. Tampón de lavado

Tris-HCl 50 mM , pH 7,4

Procedimiento para la preparación de membranas

Células CHO-K1 Valiscreen® que expresan de forma estable el receptor de AT²humano se cultivaron en medio de crecimiento.

Las células se sembraron en matraces T-175 y se cultivaron hasta 70-80% de confluencia.

El medio se retiró de los matraces confluentes y las células se lavaron con PBS tibio.

Las células se recogieron incubando con tampón de recolección durante 10 min a 37°C , y luego se transfirieron a un tubo de centrífuga en hielo.

Las células se centrifugaron a 200 g durante 5 min a 4°C .

Los sedimentos celulares se homogeneizaron en tampón de suspensión enfriado en hielo.

Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 g durante 15 min a 4°C .

Los sedimentos se resuspendieron en tampón de resuspensión enfriado en hielo y se centrifugaron a 40.000 g durante 15 min a 4°C .

Los sedimentos finales se homogeneizaron en tampón de suspensión enfriado en hielo.

Las concentraciones de proteínas se determinaron por el método de ensayo BCA con BSA como patrón.

Preparación de compuestos

Los compuestos se prepararon a partir de soluciones de partida 10 mM en DMSO al 100%. Las diluciones se realizaron utilizando pipetas electrónicas multicanal. Los compuestos CGP 42112A (de partida 1 mM en agua) y EMA401 (de partida 10 mM en DMSO al 100%) se incluyeron como patrones en cada uno de los experimentos.

Preparación de la placa de dosis (placa de 96 pocillos)

Diluciones de compuestos se prepararon en DMSO al 100% a una concentración de ensayo final de 100x.

Los compuestos se diluyeron en DMSO al 100% a la concentración máxima apropiada.

Se añadieron 30 |jL de compuesto a la fila A.

Se añadieron 21,6 j L de d Ms O al 100% a las filas B-H.

Transferir 10 |jL de la fila A a la fila B (dilución semi-log).

Transferir 10 j L de la fila B a la fila C (dilución semi-log).

Transferir 10 j L de la fila C a la fila D (dilución semi-log).

Transferir 10 j L de la fila D a la fila E (dilución semi-log).

Transferir 10 j L de la fila E a la fila F (dilución semi-log).

Transferir 10 j L de la fila F a la fila G (dilución semi-log).

Transferir 10 j L de la fila G a la fila H (dilución semi-log).

Preparación de la placa de trabajo (placa de 96 pocillos)

Los compuestos se diluyeron 10 veces en tampón de ensayo.

10 j L de solución de compuesto de la placa de dosis se transfirieron al pocillo correspondiente de la placa de trabajo.

90 j L de tampón de ensayo se añadieron a los pocillos de la placa de trabajo.

Las soluciones de trabajo contenían DMSO al 10% en tampón de ensayo (1% de concentración final de ensayo de DMSO).

Controles

La unión total (control alto) se determinó en ausencia de ligando no marcado. Se preparó una solución de DMSO al 10% en tampón de ensayo.

La unión no específica (control bajo) se determinó en presencia de un gran exceso (10 j M) de PD 123,319. Solución de partida 1 mM de PD 123,319 en agua se diluyó 10 veces con DMSO al 10% en tampón de ensayo.

Preparación de la placa de ensayo (placa de 96 pocillos)

15 j L de solución de compuesto se transfirieron a pocillos duplicados de la placa de ensayo. Por cada placa se testaron 5 compuestos. 15 j L de soluciones de control se transfirieron a las columnas 1 y 12 de la placa de ensayo.

Procedimientos para el ensayo de unión al receptor de AT ²

15 j L de [125I]CGP 42112A, a una concentración final de 0,05 nM se añadieron a pocillos de la placa de ensayo.

Las membranas se dispersaron utilizando una aguja de calibre 21 y se diluyeron a la concentración de proteína apropiada en el tampón de ensayo.

120 |jL de suspensión de membrana (15 |jg de proteína/pocillo) se añadieron a los pocilios de placa de ensayo.

Las placas de ensayo se incubaron a TA durante 2 h.

Las incubaciones se detuvieron por filtración rápida a través de placas Multiscreen® GF/C (Millipore, n° cat. MAFCN0B50), utilizando el colector de vacío Multiscreen®HTs (Millipore, n° cat. MSVMHTS00) después de pre-humedecer los filtros con tampón de lavado.

Los filtros se lavaron cinco veces con tampón de lavado enfriado con hielo.

Los filtros se secaron a TA.

50 j L de MicroScint™ 40 se añadieron a cada uno de los pocillos.

125I unido se determinó utilizando el contador de centelleo MicroBeta en modo Trilux, durante 1 min por pocillo.

Análisis de datos

Los datos se ajustaron con una logística de 4 parámetros utilizando Dotmatics Studies para determinar los valores de CI⁵⁰. Valores de Kise derivaron utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff, utilizando una estimación de [125I]CGP 42112A Kd (0.15 nM) determinado en un experimento de unión de saturación separado. Los parámetros típicos de rendimiento del ensayo fueron S/B = 11; Z ' = 0,60. Las constantes de disociación (pK¡) para los compuestos estándar fueron las siguientes (media ± E.M.T.): CGP 42112A 9,75 ± 0,06; EMA401 8,71 ± 0,06

Los resultados se muestran en la si uiente Tabla:

Ejemplo Biológico 2: Protocolo de ensayo de estabilidad de hepatocitos humanos

Una mezcla de incubación de hepatocitos humanos (crioconservados) que contenía 0,5 millones de células/mL y solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) se pre-incubó a 37°C y la reacción se inició luego mediante la adición de compuesto de ensayo 1 jM . Las incubaciones se realizaron por duplicado. La concentración orgánica final fue del 1% (que consistía en 90% de acetonitrilo y 10% de DMSO). Se incluyeron marcadores de control positivo para el metabolismo de Fase I y II. Las muestras se eliminaron en 6 puntos de tiempo a lo largo de 60 minutos y cada una de las reacciones se terminaron mediante la adición de metanol que contenía el patrón interno. Después de vórtice y centrifugación, el sobrenadante resultante se analizó por UPLC-MS.

El aclaramiento intrínseco se calcula a partir del perfil de concentración-tiempo resultante. Para concentraciones de sustrato significativamente inferiores a Km, el metabolismo sigue una cinética de primer orden, lo que significa que el perfil de concentración-tiempo del compuesto puede describirse por:

en que C(t) es la concentración del compuesto en el tiempo t, C(0) es la concentración de partida y k es la constante de tasa de eliminación.

El perfil de In (concentración) frente al tiempo puede describirse matemáticamente por:

ln C(t) = In C(0) - kt

En que k representa la pendiente de la línea de regresión.

Resolviendo para k resulta en:

Una vez que se conoce k, la semivida (t1 /2) se puede calcular utilizando:

ln 2 .

tu = ~ r min

Además, CLint se puede calcular introduciendo la densidad celular ([célula]) en 106/ml:

CLtnt = _x ^'n _| ² _cell) ^{= T} _I ^T _c ^{^} _e ^T _ll ^T _l ^{n/ x m irr1 (106 cellsy1}

Los resultados para los compuestos de ensayo se muestran en la siguiente tabla.

REFERENCIAS

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Clere e t a l., 2010, Deficiency or blockade of angiotensin II type 2 receptor delays tumorigenesis by inhibiting malignant cell proliferation and angiogenesis. Int. J. C á n c e r, 127: 2279-2291.

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Steckelings e t a l., 2005, The AT²receptor - A matter of love and hate. P e p tid e s , 26:1401-1409.

Wallinder e t a l., 2008, Selective angiotensin II AT²receptor agonists: Benzamide structure-activity relationships. B io o rg a n ic & M e d ic in a l C h e m is try , 16:6841-6849.

Wan e t a l., 2004, Design, Synthesis and biological evaluation of the first selective non-peptide AT²receptor agonist. J. M ed. C h e m ., 47:5995-6008.

Wexler e t a l., 1996, Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: The next generation in antihypertensive therapy. J. M ed. C h e m ., 39(3):325-656.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

en donde el anillo G es un anillo de 5 a 8 miembros y

X está ausente o se selecciona de -(CRaR7)n-, -W-, -(CR⁶R⁷)m-W-, -W-(CR6R7)m- y -(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-;

Ri se selecciona de -CO²H, -CH²CO²H, -C(O)C(O)OH, -C(O)NH², -CN, -C(O)NHSO²alquilo Ci-a, -C(O)NHSO²cicloalquilo C^3-8, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO²N(alquilo Ci-a)², -C(O)NHSO²N(cicloalquilo Ca^-8)², -C(O)NHSO²N(alquil Cia)(cicloalquilo C^3-8), -C(O)NHSO2CF3, tetrazol y tetrazolato;

R³se selecciona de -C(O)CH(arilo)(arilo) y -C(O)N(arilo)(arilo);

R ii se selecciona de hidrógeno y alquilo;

n se selecciona de un número entero de i a 4;

m se selecciona de un número entero de i a 3;

p se selecciona de un número entero de i o 2;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i, en donde X está ausente o se selecciona de -(CRaR7)n-, -W-, -(CRaR7)m-W- y -(CRaR7)p-W-(CRaR7)p-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i o la reivindicación 2 en donde Y se selecciona de -CR⁸CR⁹-, en donde R8 y R⁹, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo aromático o heteroaromático monocíclico de cinco o seis miembros o de ocho a diez miembros bicíclico seleccionado de fenilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indanilo, indenilo, coumarinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzo-i,3-dioxalanilo, benzoi,4-dioxanilo, benzoditiolilo, benzodihidroditiolilo, benzoditianilo, ciclopentil[b]pi ridinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo,

5a

quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, benzoxazinilo, benzoxadiazinilo y pteridinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z está ausente o se selecciona

de -CR⁴R⁵- y-CR6R7CR4R5-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde W se selecciona de -O-, -C(O)-, -S(O)²-, -N(R™)-, -C(O)N(R¹¹)-, -N(Rn)C(O)-, -S(O)²N(Rh )- y -N(Rn)S(O)²-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde W es -O- o -NR¹⁰-; o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶, en donde R³se selecciona de -C(O)CH(fenilo)(fenilo) y -C(O)N(fenilo)(fenilo);

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R¹¹se selecciona de hidrógeno

o alquilo C¹-³; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R¹²se selecciona de cicloalquilo

y arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde n es 2 o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde m es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II):

X se selecciona de -(CR6R7)n-, -W-, -(CR⁶R⁷)m-W-, -W-(CR6R7)m- y -(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-;

Ar es un anillo o sistema de anillos aromático o heteroaromático;

R¹se selecciona de -CO²H, -CH²CO²H, -C(O)C(O)OH, -C(O)NH², -CN, -C(O)NHSO²alquilo C¹-⁶, -C(O)NHSO²cicloalquilo

C³-⁸, -C(O)NHSO²fenilo, -C(O)NHSO²N(alquilo Ci-⁶)², -C(O)NHSO²N(cicloalquilo C3-a)2, -C(O)NHSO²N(alquil C¹-6)(cicloalquilo C³-⁸), -C(O)NHSO2CF3, tetrazol y tetrazolato;

R²se selecciona de hidrógeno, -alquilo C¹-⁶, -alquileno C¹-⁴R¹², -alquenileno C²-⁴R¹²y -alquinileno C²-⁴R¹²;

R³se selecciona de -C(O)CH(arilo)(arilo) y -C(O)N(arilo)(arilo);

cada uno de los R⁴y R⁵se seleccionan independientemente de hidrógeno, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquinilo C²-⁶, halo, -OH, -Oalquilo C¹-⁶, -Oalquenilo C²-⁶, -Oalquinilo C²-⁶, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF³, -OCHF², -OCH²F, -Cn , -NO², -NH², -NH(alquilo C¹-⁶), -N(alquilo C¹-⁶)², -NH(arilo), -N(alquil C¹-⁶)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo C¹-⁶, -CO²alquenilo C²-⁶, -CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo C¹-⁶, -C(O)N(alquilo C¹-⁶)², -C(O)alquilo C¹-⁶, -C(O)alquenilo C²-6, -C(O)alquinilo C²-⁶, -S(O)²alquilo C¹-⁶, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C¹-⁶) y -S(O)²N(alquilo C¹-⁶)², o R⁴y R⁵tomados juntos forman un grupo carbonilo;

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente de hidrógeno, -alquilo C¹-⁶, -alquenilo C²-⁶, -alquinilo C²-⁶, halo, -OH, -Oalquilo

C¹-⁶, -Oalquenilo C²-⁶, -Oalquinilo C²-⁶, -CN, -NO², -NH², -NH(alquilo C¹-⁶), -N(alquilo C¹-⁶)², -NH(arilo), -N(alquil C¹-6)(fenilo), -N(fenilo)², -CO²H, -CO²alquilo C¹-⁶, -CO²alquenilo C²-⁶, -CF³, -CHF², -CH²F, -OCF², -OCHF², -OCH²F, CO²fenilo, -C(O)NH², -C(O)NHalquilo C¹-⁶, -C(O)N(alquilo C¹-⁶)², -C(O)alquilo C¹-⁶, -C(O)alquenilo C²-⁶, -C(O)alquinilo C²-6, -S(O)²alquilo C¹-⁶, -S(O)²arilo, -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C¹-⁶) y -S(O)²N(alquilo C¹-⁶)², o R6 y R⁷tomados juntos

forman un grupo carbonilo;

W se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -C(O)-, -NR¹⁰-, -C(O)N(Rn)-, -N(Rn)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)²N(Rn)-, -N(Rh )S(O)²-, -N(Rh )C(O)N(Rh )- y -N(Rn)S(O)²N(Rn)-;

R¹⁰se selecciona de hidrógeno, -alquilo C¹-⁶, -C(O)alquilo C¹-⁶, -C(O)alquenilo C²-⁶, -C(O)alquinilo C²-⁶, -CO²H, -CO²alquilo

C¹-⁶, -CO²alquenilo C²-⁶, -CO²alquinilo C²-⁶, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-⁶), -C(O)NH(alquenilo C²-⁶), -C(O)NH(alquinilo

C²-⁶), -C(O)N(alquilo C¹-⁶)², -SO²alquilo C¹-⁶, -SO²alquenilo C²-⁶, -SO²alquinilo C²-⁶, -SO²NH², -SO²NH(alquilo C¹-⁶), -SO²NH(alquenilo C²-⁶), -SO²NH(alquinilo C²-⁶), -SO²N(alquilo C¹-⁶)², -SO²CF³, -SO²NHC(O)NH², -SO²NHC(O)NH(alquilo

C¹-⁶) y -SO²NHC(O)N(alquilo C¹-⁶)²;

R¹¹se selecciona de hidrógeno y alquilo;

cada uno de los R¹⁴se selecciona independientemente de hidrógeno y halo;

cada uno de los R¹⁵se selecciona independientemente de -alquilo C^1-6, -alquenilo C^2-6, -alquinilo C^2-6, -OR¹³, -SR¹³, halo, -CN, -NO², -N(R13)2, -CO²R¹³, -CON(R13)2, -C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -C(R14)3, -OC(R14)3, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;

m se selecciona de un número entero de 1 a 3;

n se selecciona de un número entero de 1 a 4;

p se selecciona de un número entero de 1 o 2; y

q es 0 o un número entero de 1 o 4;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[jb]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4s)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4s)-1-(2,2-difenilacet¡l)-4-(7-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4] oxazepin-5(2H)-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4s)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-fluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4] oxazepin-5(2H)-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4R)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4R)-4-(7,8-d¡fluoro-3,4-dih¡drobenzo[jb][1,4] oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4R)-1-(2,2-difenilacet¡l)-4-(7-fluoro-3,4-d¡h¡drobenzo[jb][1,4] oxazepin-5(2H)-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4R)-4-(3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-¿]azepin-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(3,4,5,6-tetrahidrobenzo[¿]azocin-1(2H)-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4R)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[3,4-¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido 2S,4R)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(indolin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-9H-piridin[2,3-¿]azepin-9-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4] oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b][1,4] oxazepin-5(2H)-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico;

ácido (2S,4S)-4-(1,1-dioxido-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4] tiazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico;

(25.45) -1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida;

2,2-difenil-1-((2S,4S)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)etan-1-ona;

(25.45) -N-(ciclopropilsulfonil)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida;

(25.45) -N-(ciclopropilsulfonil)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)pirrolidina-2-carboxamida;

(25.45) -N-(ciclopropilsulfonil)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(8-fluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)pirrolidina-2-carboxamida;

(25.45) -4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida;

(25.45) -4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida;

(25.45) -N-(ciclopropilsulfonil)-4-(7,8-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)-1-(2,2-difenilacetil)pirrolidina-2-carboxamida;

(25.45) -N-(ciclopropilsulfonil)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida;

(2S,4R)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-(7,8-difluoro-3,4-dihidrobenzo[¿][1,4]oxazepin-5(2H)-il)-1-(2,2-difenilacetil)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida;

(25.45) -N-(ciclopropilsulfonil)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[¿]azepin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4S)-N-(N,N-d¡met¡lsulfamoil)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[jb]azep¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxamida;

ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(1,2,4,5-tetrah¡dro-3H-benzo[d]azepin-3-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co;

ác¡do (2S,4S)-4-(2,3-d¡h¡drobenzo[e][1,4]oxazepin-1(5H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co;

ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(1-metil-1,2,3,5-tetrah¡dro-4H-benzo[e][1,4]d¡azep¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co; ác¡do (2S,4S)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)-4-(¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co;

ác¡do (2S,4S)-4-(2,3-dih¡drobenzo[/][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co;

o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo.

14. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo y un soporte farmacéut¡camente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, para uso en el tratam¡ento o la prevenc¡ón del dolor neuropát¡co.

16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, para uso en el tratam¡ento o la prevenc¡ón de la veloc¡dad de conducc¡ón nerv¡osa deter¡orada, para uso en el tratam¡ento o la prevenc¡ón de una afecc¡ón caracter¡zada por h¡persens¡b¡l¡dad neuronal, para uso en el tratam¡ento o la prevenc¡ón de un trastorno de prol¡ferac¡ón celular, para uso en el tratam¡ento o la prevenc¡ón de un trastorno asoc¡ado con un desequ¡l¡br¡o entre la resorc¡ón ósea y la formac¡ón de hueso, o para uso en el tratam¡ento o la prevenc¡ón de un trastorno asoc¡ado con la regenerac¡ón nerv¡osa aberrante.

17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para uso en produc¡r analges¡a.

18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, para uso en el tratam¡ento o la prevenc¡ón de dolor ¡nflamator¡o.

19. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 15, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra junto con otra terapia.