JP6232184B2 - 神経伝導速度改善のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本発明は一般には、対象の神経信号伝導を改善する、または神経伝導速度障害を逆転させるための選択的2型アンギオテンシンII(AT2)受容体アンタゴニストの使用および神経信号伝導障害に関与する状態の治療または予防に関する。
神経信号伝導速度または神経伝導速度(NCV)はすべての神経信号伝達の特徴である。NCVは神経インパルス(信号)が神経または神経線維に沿って移動する速度である。これは典型的にはメートル毎秒(m/s)で測定される。
本開示は、対象の神経伝導速度を増大または改善するための選択的AT2受容体アンタゴニストの使用法を含む。特定の方法は、神経伝導速度(NCV)の増大を必要としている対象の治療法であって、対象のNCVを増大させるのに有効な量のAT2受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に提供する段階を含む方法である。もう一つの方法はNCV障害を逆転させる方法であって、対象のNCVを逆転させるのに有効な量のAT2受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に提供する段階を含む方法である。
[本発明1001]
神経伝導速度(NCV)の改善を必要としている対象の治療法であって、対象のNCVを改善するのに有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を対象に提供する段階を含む方法:
(式中:
R 1 およびR 2 が両方とも水素であることはないとの条件で、R 1 およびR 2 は水素、フェニル、ベンジル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
R 4 はカルボン酸、硫酸エステル、リン酸エステル、スルホンアミド、ホスホンアミドおよびアミドから選択され;
XがOまたはSである時、R 1 およびR 2 の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
YはS、OおよびN-R 3 から選択され、ここでR 3 は水素、C 1-6 アルキル、アリール、-C 1 〜C 4 アルキルアリール、-OHまたは-NH 2 から選択され;
Gは下記から選択される5または6員芳香族、複素環式またはヘテロアリール環であり:
ここで記号「*」は縮合環AとGとの間で共有される結合を示し;
R 5 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、フェニルおよびC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 が両方とも水素であることはないとの条件で;R 6 およびR 8 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R 7 はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。
[本発明1002]
R 1 およびR 2 がいずれもフェニルである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
R 4 がカルボン酸である、本発明1001または1002のいずれかの方法。
[本発明1004]
XがCHである、本発明1001から1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
Yが酸素である、本発明1001から1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
Gが
である、本発明1001から1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
R 6 が置換されていてもよいフェノキシまたは置換されていてもよいベンジルオキシである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
R 6 がベンジルオキシである、本発明1007の方法。
[本発明1009]
R 8 が水素、置換されていてもよいC 1 〜C 6 アルキル、または置換されていてもよいC 1 〜C 6 アルコキシである、本発明1006から1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
R 8 がメトキシである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
R 5 が水素である、本発明1006の方法。
[本発明1012]
R 7 が置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいビフェニルメチルおよび置換されていてもよいナフチルメチルである、本発明1006または本発明1011の方法。
[本発明1013]
R 7 が置換されていてもよいベンジルである、本発明1011の方法。
[本発明1014]
式(I)の化合物が式(II)の化合物である、本発明1001の方法:
(式中、R 1 、R 2 、R 6 、R 8 およびXは式(I)について定義したとおりである)。
[本発明1015]
式(I)の化合物が式(IIA)の化合物である、本発明1014の方法:
(式中、R 1 、R 2 、R 6 、R 8 およびXは式(I)について定義したとおりである)。
[本発明1016]
式(I)の化合物が2-(ジフェニルアセチル)-5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸である、本発明1014の方法。
[本発明1017]
式(I)の化合物がS-2-(ジフェニルアセチル)-5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(化合物1)である、本発明1015の方法。
[本発明1018]
式(I)の化合物が式(III)の化合物である、本発明1001の方法:
(式中、R 1 、R 2 、R 5 、R 7 およびXは式(I)について定義したとおりである)。
[本発明1019]
式(I)の化合物が式(IIIA)の化合物:特に式(IIIA)の化合物である、本発明1018の方法:
(式中、R 1 、R 2 、R 5 、R 7 およびXは式(III)について定義したとおりである)。
[本発明1020]
式(I)の化合物が1-[[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニル]メチル]-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸または1-[[4-メトキシ-3-メチルフェニル]メチル]-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸である、本発明1018の方法。
[本発明1021]
式(I)の化合物がS-1-[[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニル]メチル]-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸またはS-1-[[4-メトキシ-3-メチルフェニル]メチル]-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸である、本発明1019の方法。
[本発明1022]
対象が反射反応の減弱および知覚異常を含む末梢感覚の変化を患っている、本発明1001から1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
対象が神経障害と診断されている、本発明1001から1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
神経障害が糖尿病性神経障害である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
後天性神経障害の治療用プロトコルの一部である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
神経伝導速度の改善が神経伝導速度障害を逆転させることである、本発明1001から1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
対象の神経伝導速度障害を逆転させる方法であって、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する段階を含む方法:
(式中:
R 1 およびR 2 が両方とも水素であることはないとの条件で、R 1 およびR 2 は水素、フェニル、ベンジル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
R 4 はカルボン酸、硫酸エステル、リン酸エステル、スルホンアミド、ホスホンアミドおよびアミドから選択され;
XがOまたはSである時、R 1 およびR 2 の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
YはS、OおよびN-R 3 から選択され、ここでR 3 は水素、C 1-6 アルキル、アリール、-C 1 〜C 4 アルキルアリール、-OHまたは-NH 2 から選択され;
Gは下記から選択される5または6員芳香族、複素環式またはヘテロアリール環であり:
ここで記号「*」は縮合環AとGとの間で共有される結合を示し;
R 5 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、フェニルおよびC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 が両方とも水素であることはないとの条件で;R 6 およびR 8 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R 7 はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。
[本発明1028]
対象の神経伝導速度障害に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する段階を含む方法:
(式中:
R 1 およびR 2 が両方とも水素であることはないとの条件で、R 1 およびR 2 は水素、フェニル、ベンジル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
R 4 はカルボン酸、硫酸エステル、リン酸エステル、スルホンアミド、ホスホンアミドおよびアミドから選択され;
XがOまたはSである時、R 1 およびR 2 の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
YはS、OおよびN-R 3 から選択され、ここでR 3 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、-C 1 〜C 4 アルキルアリール、-OHまたは-NH 2 から選択され;
Gは下記から選択される5または6員芳香族、複素環式またはヘテロアリール環であり:
ここで記号「*」は縮合環AとGとの間で共有される結合を示し;
R 5 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、フェニルおよびC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 が両方とも水素であることはないとの条件で;R 6 およびR 8 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R 7 はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。
[本発明1029]
神経伝導速度障害に関連する疾患または障害が神経障害状態である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
NCV障害の治療、NCV障害の逆転またはNCV障害に関連する疾患もしくは状態の治療もしくは予防のための薬剤製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用:
(式中:
R 1 およびR 2 が両方とも水素であることはないとの条件で、R 1 およびR 2 は水素、フェニル、ベンジル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
R 4 はカルボン酸、硫酸エステル、リン酸エステル、スルホンアミド、ホスホンアミドおよびアミドから選択され;
XがOまたはSである時、R 1 およびR 2 の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
YはS、OおよびN-R 3 から選択され、ここでR 3 は水素、C 1-6 アルキル、アリール、-C 1 〜C 4 アルキルアリール、-OHまたは-NH 2 から選択され;
Gは下記から選択される5または6員芳香族、複素環式またはヘテロアリール環であり:
ここで記号「*」は縮合環AとGとの間で共有される結合を示し;
R 5 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、フェニルおよびC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 が両方とも水素であることはないとの条件で;R 6 およびR 8 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R 7 はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。
[本発明1031]
NCV障害の治療、NCV障害の逆転またはNCV障害に関連する疾患もしくは状態の治療もしくは予防において用いるための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
(式中:
R 1 およびR 2 が両方とも水素であることはないとの条件で、R 1 およびR 2 は水素、フェニル、ベンジル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
R 4 はカルボン酸、硫酸エステル、リン酸エステル、スルホンアミド、ホスホンアミドおよびアミドから選択され;
XがOまたはSである時、R 1 およびR 2 の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
YはS、OおよびN-R 3 から選択され、ここでR 3 は水素、C 1-6 アルキル、アリール、-C 1 〜C 4 アルキルアリール、-OHまたは-NH 2 から選択され;
Gは下記から選択される5または6員芳香族、複素環式またはヘテロアリール環であり:
ここで記号「*」は縮合環AとGとの間で共有される結合を示し;
R 5 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、フェニルおよびC 1 〜C 6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 が両方とも水素であることはないとの条件で;R 6 およびR 8 は水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R 7 はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。
以下の特定の態様および実施例の詳細な説明は、例示のために示すものであって、限定のためではない。
神経伝導速度(NCV)を、体の運動および知覚神経の電気伝導を評価することにより評定する。運動神経伝導速度の測定は、電気インパルスで末梢神経を刺激し、試験中の神経により神経支配される筋肉において刺激から活動電位が生じるまでの時間すなわち潜時を測定することにより行ってもよい。測定は、信号を拾う筋肉上に設置した表面電極を用いて行うこともでき、この信号を増幅し、陰極線管またはオシロスコープのスクリーンに表示する。知覚神経伝導は、末梢神経を刺激し、指または足パッドなどの知覚部位で記録することにより、同様の様式で評定する。オシロスコープのスクリーン上でピークとして現れる、刺激と反応との間の距離の測定値を潜時に変換する。かかる時間をミリ秒で測定し、インパルスが移動する距離を考慮して速度(m/s)に変換する。この技術を筋電図検査法(EMG)と呼ぶ。
本明細書において用いられる「AT2受容体」なる用語は、アンギオテンシン(Ang)IIおよび/または1つもしくは複数の他のリガンドに結合しうる、2型Ang II(AT2)受容体ポリペプチドを意味する。「AT2受容体」なる用語は、哺乳動物、爬虫類および鳥類ホモログを含むが、それらに限定されるわけではない、AT2受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを含む。AT2受容体ファミリーメンバーの代表的な哺乳動物ホモログには、マウスおよびヒトホモログが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
2型アンギオテンシンII(AT2)アンタゴニストは、アンギオテンシンII受容体の2つの主なサブタイプの1つ、すなわち2型アンギオテンシンII受容体に対するアンタゴニストである(A. T. Chiu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 165:196-203 (1989))。国際公開公報第2006/066361号は、神経障害性疼痛の軽減のための鎮痛薬としてのAT2受容体アンタゴニストの使用を記載している。米国特許公報第20090177267号は、血管疾患、特に腹部大動脈瘤の治療におけるAT2受容体アンタゴニスト投与のための医療装置を記載している。
式中
R1およびR2が両方とも水素であることはないとの条件で、R1およびR2は水素、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
R4はカルボン酸、硫酸エステル、リン酸エステル、スルホンアミド、ホスホンアミドおよびアミドから選択され;
XがOまたはSである時、R1およびR2の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
YはS、OおよびN-R3から選択され、ここでR3は水素、C1-6アルキル、アリール、-C1〜C4アルキルアリール、-OHまたは-NH2から選択され;
Gは下記から選択される5または6員芳香族、複素環式またはヘテロアリール環であり:
ここで記号「*」は縮合環AとGとの間で共有される結合を示し;
R5は水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびC1〜C6アルコキシから選択され、
R6およびR8が両方とも水素であることはないとの条件で;R6およびR8は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R7はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい。
R1およびR2が両方とも水素であることはないとの条件で、R1およびR2は水素、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいベンジルから独立に選択され、特にR1およびR2の少なくとも1つは置換されていてもよいフェニルであり、より特別にはR1およびR2はいずれも置換されていてもよいフェニルであり、最も特別にはR1およびR2はいずれも無置換フェニルであり;
R4はカルボン酸、特にS-カルボン酸であり;
XはCHまたはN、特にCHであり;
Yは酸素または硫黄、特に酸素であり、
Gは
特に
であり;
R5は水素またはC1〜C4アルキル、特に水素であり;
R6はC1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、または置換されていてもよいビフェニルオキシ、特に置換されていてもよいフェノキシまたは置換されていてもよいベンジルオキシ、より特別には無置換ベンジルオキシであり;
R7は置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいビフェニルメチルおよび置換されていてもよいナフチルメチル、特に置換されていてもよいベンジル、より特別には3位および4位にメチル、メトキシ、-NH2、-NHCH3または-N(CH3)2から独立に選択される置換基で置換されているベンジルであり;
R8は水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、特にC1〜C6アルコキシ、より特別にはメトキシである。
式中、R1、R2、R5、R7およびXは式(I)について定義したとおりであり;
特に式(IIIA)の化合物である:
式中、R1、R2、R5、R7およびXは式(III)について定義したとおりである。
1-[[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニル]メチル]-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸またはその鏡像異性体、特に以下の式を基準としてのS-1-[[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニル]メチル]-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸(化合物2)である:
1-[[4-メトキシ-3-メチルフェニル]メチル]-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸;またはその鏡像異性体、特に以下の式を基準としてのS-1-[[4-メトキシ-3-メチルフェニル]メチル]-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸(化合物3)である:
本明細書において用いられる「対象」または「個体」または「患者」とは、治療が望まれる任意の対象を意味し、一般には本発明に従って実施される治療の受容者を意味する。対象は任意の脊椎動物でありうるが、好ましくは哺乳動物である。哺乳動物であれば、対象は好ましくはヒトであるが、家畜、実験対象またはペット動物であってもよい。
本明細書に示す方法のいくつかは、NCVを増大させるためのAT2受容体アンタゴニストの薬学的および/または治療的有効量の投与を含む方法に関する。AT2受容体アンタゴニストは、個々の治療的活性成分として、または治療的活性成分の組み合わせのいずれかで、薬剤と共に用いるために利用可能な任意の通常の方法により投与してもよい。AT2受容体アンタゴニストは単独で投与してもよいが、一般には選択した投与経路および標準の薬学的習慣に基づいて選択した薬学的に許容される担体と共に投与することになる。
方法:
成熟(19週齢)雄Sprague-Dawleyで1回のSTZ注射(40〜45mg/kg i.p.)により糖尿病を誘発した。糖尿病状態を市販の血液用試験片(尾静脈)および尿糖値を用いて毎週モニターした。体重も毎日モニターした。糖尿病状態の基準は次のとおりであった:血糖>19.9mM、糖尿、および体重増加の証拠なし。糖尿病の持続期間は8週間で、治療を最後の2週間、化合物1のナトリウム塩(1.048mg/kgを水に溶解し、胃管栄養法により毎日)により行った。
化合物1のナトリウム塩で経口治療した個々の糖尿病ラットのデータを表1に示す。すべての動物は、糖尿病モデルの特徴と完全に一致して、8週間の間にわずかな体重減少を示した。実験期間終了時に、動物は良好な状態と行動上の機敏性を維持し、悪液質ではなく、最終の体重は良好であった。非空腹時血漿グルコース測定値により糖尿病状態が確認された。
基準値:
非糖尿病対照(n=10);運動NCV 64.7±0.7m/s、知覚NCV 61.0±0.6m/s。
糖尿病対照(n=10);運動NCV 50.2±0.5m/s、知覚NCV 51.8±0.7m/s。
方法:
成熟(19週齢)雄Sprague-Dawleyで1回のSTZ注射(40〜45mg/kg i.p.)により糖尿病を誘発した。糖尿病状態を市販の血液用試験片(尾静脈)および尿糖値を用いて毎週モニターした。体重も毎日モニターした。糖尿病状態の基準は次のとおりであった:血糖>19.9mM、糖尿、および体重増加の証拠なし。糖尿病の持続期間は8週間で、治療を最後の2週間、化合物1(糖尿病ラット10匹の群に化合物1のナトリウム塩の水溶液を0.1048、0.0349または0.01048mg/kgの用量で、胃管栄養法により毎日投与)により行った。
異なる用量の化合物1のナトリウム塩で経口治療した個々の糖尿病ラットのデータを表2から4に示し、1.048mg/kgについて前に得たデータを表1に示す。すべての動物は、糖尿病モデルの特徴と完全に一致して、8週間の間にわずかな体重減少を示した。実験期間終了時に、動物は良好な状態と行動上の機敏性を維持し、悪液質ではなく、最終の体重は良好であった。非空腹時血漿グルコース測定値により糖尿病状態が確認された。
AT2受容体に対する化合物1の選択性をインビトロでのヒトAT1およびAT2受容体結合検定で判定した。
受容体への特異的リガンド結合を、全結合と過剰の非標識リガンド存在下で判定した非特異的結合との差と規定する。
化合物1について求めたIC50およびKi値を表5に示す。
NCV障害を患っている対象を、総体的症状および/または標準的かつ認められたプロトコルによるNCVの測定により特定する。本実施例において、対象は四肢の1つまたは複数で無感覚または刺痛による苦痛を示す。運動および知覚NCV試験を、F波およびH反射試験と共に実施した。NCV測定または他の診断はNCVが障害されていることを示す。
成熟(19週齢)雄Sprague-Dawleyで1回のSTZ注射(40〜45mg/kg i.p.)により糖尿病を誘発した。糖尿病状態を市販の血液用試験片(尾静脈)および尿糖値を用いて毎週モニターした。体重も毎日モニターした。糖尿病状態の基準は次のとおりであった:血糖>19.9mM、糖尿、および体重増加の証拠なし。糖尿病の持続期間は8週間で、治療を1、3、7または28日のいずれかの間、化合物1のナトリウム塩により行った。各治療期間のために、糖尿病ラット10匹の別々の群に化合物1のナトリウム塩の水溶液を1.048mg/kgの用量で、胃管栄養法により毎日投与した。
時間経過データを、前の試験(実施例1)で得た非糖尿病および8週間糖尿病対照データと比較する。実施例1の14日間治療群からのデータも、いくつかのグラフに含まれる。
Claims (26)
- 神経伝導速度(NCV)の改善を必要としている対象における神経伝導速度障害を治療するための薬学的組成物であって、対象のNCVを改善するのに有効な量の式(II)または式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物:
または
(式中:
R1およびR2が両方とも水素であることはないとの条件で、R1およびR2は水素、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
XがOまたはSである時、R1およびR2の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
R5は水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびC1〜C6アルコキシから選択され、
R6およびR8が両方とも水素であることはないとの条件で;R6およびR8は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R7はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。 - R1およびR2がいずれもフェニルである、請求項1記載の薬学的組成物。
- XがCHである、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- R6が置換されていてもよいフェノキシまたは置換されていてもよいベンジルオキシである、請求項1〜3のいずれかに記載の薬学的組成物。
- R6がベンジルオキシである、請求項4記載の薬学的組成物。
- R8が水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよいC1〜C6アルコキシである、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- R8がメトキシである、請求項6記載の薬学的組成物。
- R5が水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の薬学的組成物。
- R7が置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいビフェニルメチルおよび置換されていてもよいナフチルメチルである、請求項1〜3のいずれかまたは請求項8記載の薬学的組成物。
- R7が置換されていてもよいベンジルである、請求項9記載の薬学的組成物。
- 式(II)の化合物が2−(ジフェニルアセチル)−5−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸である、請求項11記載の薬学的組成物。
- 式(IIA)の化合物がS−2−(ジフェニルアセチル)−5−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(化合物1)である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 式(III)の化合物が1−[[4−(ジメチルアミノ)−3−メチルフェニル]メチル]−5−ジフェニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ−[4,5c]ピリジン−6−カルボン酸または1−[[4−メトキシ−3−メチルフェニル]メチル]−5−ジフェニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ−[4,5c]ピリジン−6−カルボン酸である、請求項15記載の薬学的組成物。
- 式(IIIA)の化合物がS−1−[[4−(ジメチルアミノ)−3−メチルフェニル]メチル]−5−ジフェニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ−[4,5c]ピリジン−6−カルボン酸またはS−1−[[4−メトキシ−3−メチルフェニル]メチル]−5−ジフェニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ−[4,5c]ピリジン−6−カルボン酸である、請求項16記載の薬学的組成物。
- 対象が反射反応の減弱および知覚異常を含む末梢感覚の変化を患っている、請求項1から18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 対象が神経障害と診断されている、請求項1から19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 神経障害が糖尿病性神経障害である、請求項20記載の薬学的組成物。
- 神経伝導速度の改善が対象における神経伝導速度障害を逆転させることである、請求項1から21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 神経伝導速度の改善を必要としている対象の神経伝導速度障害を逆転させるための薬学的組成物であって、式(II)または式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、薬学的組成物:
または
(式中:
R1およびR2が両方とも水素であることはないとの条件で、R1およびR2は水素、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
XがOまたはSである時、R1およびR2の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
R5は水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびC1〜C6アルコキシから選択され、
R6およびR8が両方とも水素であることはないとの条件で;R6およびR8は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R7はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。 - 対象の神経伝導速度障害に関連する疾患または障害における神経伝導速度障害を治療または予防するための薬学的組成物であって、式(II)または式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、薬学的組成物:
または
(式中:
R1およびR2が両方とも水素であることはないとの条件で、R1およびR2は水素、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
XがOまたはSである時、R1およびR2の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
R5は水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびC1〜C6アルコキシから選択され、
R6およびR8が両方とも水素であることはないとの条件で;R6およびR8は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R7はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。 - 神経伝導速度障害に関連する疾患または障害が神経障害状態である、請求項24記載の薬学的組成物。
- NCV障害の治療、NCV障害の逆転またはNCV障害に関連する疾患もしくは状態におけるNCV障害を治療または予防するための薬剤の製造における、式(II)または式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用:
または
(式中:
R1およびR2が両方とも水素であることはないとの条件で、R1およびR2は水素、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され;
XがOまたはSである時、R1およびR2の1つは存在しないとの条件で、XはCH、N、OおよびSから選択され;
R5は水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびC1〜C6アルコキシから選択され、
R6およびR8が両方とも水素であることはないとの条件で;R6およびR8は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、ビフェニルオキシ、ナフチルおよびナフチルオキシから独立に選択され;かつ
R7はフェニル、ベンジル、ビフェニル、ビフェニルメチル、ナフチルおよびナフチルメチルから選択され;
ここで各アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい)。
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