WO2005030221A1 - 加齢黄斑変性治療剤 - Google Patents

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age
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Satoshi Hibino
Masashi Yamada
Taketo Yamaji
Hirohito Suzuki
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Meiji Dairies Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for age-related macular degeneration.
  • Age-related macular degeneration occurs more frequently in people over 50 years of age, and is the leading cause of blindness in European and American people who are more vulnerable to light stimulation than the Japanese. The number is said to be more than 10 million. In addition, the number of cases has increased in Japan due to the westernization of lifestyles, the spread of TVs and personal computers, which have increased the chances of receiving light stimulation, and the prolonged life expectancy.
  • This age-related macular degeneration shows symptoms such as abnormal aging of the retinal pigment epithelial cells, which degenerates the macula, causing the center of the visual field to be blurred, distorted, the center to be invisible, or dark.
  • Age-related macular degeneration includes dry and exudative forms.
  • the dry form is a form of the macula that has been damaged and atrophied, but does not require any special treatment because it has no subjective symptoms.
  • the wet type is one in which the angiogenesis is caused by the stimulation of waste products and the retina is deformed, and treatment is necessary because retinal pigment epithelium detachment, neovascularization of the choroidal blood vessels, and subretinal hemorrhage lead to loss of vision.
  • Therapies are surgical therapies such as laser photocoagulation, choroidal neovascular extraction, and macular migration, and provisional therapies such as low-line radiation therapy, photodynamic therapy, and transpupillary hyperthermia.
  • drug treatments such as the use of hemostatic agents to prevent bleeding and the use of vitamins to nourish the retina are only symptomatic treatments and are effective. It is not a good therapy.
  • An object of the present invention is to provide a medicament that directly acts on age-related macular degeneration.
  • the present inventor has searched various drugs effective for the treatment of age-related macular degeneration, and recently found that a progesterone derivative represented by the following general formula (1) is excellent without affecting retinal function. It has been found that it has an inhibitory action on choroidal neovascularization, is excellent in reducing the age-related macular degeneration symptom, and has an excellent therapeutic effect, and has completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by general formula
  • R 1 represents a hydrocarbon group having 1 to 23 carbon atoms.
  • a therapeutic agent for age-related macular degeneration characterized by comprising a progesterone derivative represented by the following formula:
  • the present invention also provides use of the progesterone derivative represented by the general formula (1) for producing a therapeutic agent for age-related macular degeneration. '
  • the present invention provides a method for treating age-related macular degeneration, which comprises administering an effective amount of the progesterone derivative represented by the general formula (1).
  • the therapeutic agent for age-related macular degeneration according to the present invention is excellent in the effect of suppressing choroidal neovascularization, and is associated with age-related macular degeneration such as a blurred or distorted central portion of the visual field due to degeneration of the macula of the retina. It has an excellent effect of alleviating and treating symptoms, and is particularly useful as a therapeutic agent for wet age-related macular degeneration.
  • FIG. 1 shows the effect of FMPA administration on suppressing the expression of CNV in rats.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in the amplitude ratio ba of ERG a and b waves by FMPA administration.
  • the progesterone derivative represented by the general formula (1) is described in the publication of W095 / 26974 and has an angiogenesis inhibitory effect, and is useful as a therapeutic agent for malignant tumors, diabetic retinopathy, rheumatism and the like. Although it is known, it is not known to have an effect of treating age-related macular degeneration.
  • Examples of the hydrocarbon group R 1 in the general formula (1) include a linear, branched or cyclic alkyl or alkenyl group having 1 to 23 carbon atoms. Of these, an alkyl group having 1 to 17 carbon atoms is preferred. More preferably, R 1 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, and an n-heptyl group, Particularly, acetic acid 9a-fluoromedroxyprogesterone in which R 1 is a methyl group (9 ⁇ -fluoromedroxyprogesuterone acetate: hereinafter may be referred to as FMPA) is preferable.
  • FMPA acetic acid 9a-fluoromedroxyprogesterone in which R 1 is a methyl group (9 ⁇ -fluoromedroxyprogesuterone a
  • the progesterone derivative represented by the general formula (1) is produced by a method described in W095Z26974 publication.
  • the progesterone derivative represented by the general formula (1) strongly suppresses choroidal neovascularization, which is a cause of age-related macular degeneration, and suppresses degeneration of the macular region of the retina, as shown in Examples below. It is useful as a remedy for age-related macular degeneration, particularly exudative age-related macular degeneration.
  • the therapeutic agent for age-related macular degeneration of the present invention is produced by a conventional method by mixing a commonly used pharmaceutical carrier in addition to the active ingredient, a progesterone derivative represented by the general formula (1).
  • Pharmaceutical carriers include aqueous or non-aqueous solvents, solubilizers, stabilizers, preservatives, surfactants, soothing agents, buffers, suspending agents, thickeners and the like.
  • the dosage form of the therapeutic agent for age-related macular degeneration of the present invention is preferably a liquid or an ointment.
  • the therapeutic agent for age-related macular degeneration according to the present invention includes ophthalmic preparations such as eye drops, tenone injections, and fundus injections. Preferably, it is in a form acceptable as a therapeutic.
  • epsilon aminocaproic acid dipotassium glycyrrhizinate, dichloromethane
  • Anti-inflammatory drugs such as fenac sodium and pranoprofen
  • vasoconstrictors such as tetrahydrozoline hydrochloride, feneryphrine hydrochloride, naphazolin hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride
  • anti-allergic drugs such as sodium cromoglycate and ketotifen fumarate
  • chlorfe maleate Antihistamines such as biramine and diphenhydramine hydrochloride
  • preservatives such as benzalkonium chloride, paraoxybenzoate, sorbic acid and chlorobutanol; polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan monooleate Surfactant
  • hydrochloric acid Vitamins such as lidoxin,
  • the pH of the preparation is appropriately adjusted with a pH adjuster such as hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, sodium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate.
  • a pH adjuster such as hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, sodium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate.
  • the dosage of the therapeutic agent for age-related macular degeneration according to the present invention is 0.01 to 30 mg of the compound of the general formula (1) in 1 to 5 divided doses according to the patient's symptoms, age, body weight, etc. It is preferable in view of the therapeutic effect of age-related macular degeneration.
  • CNV model of choroidal neovascularization
  • Rats (Brown Norway strain, 8 weeks old) were anesthetized under general anesthesia, and a single drop of a commercially available ophthalmic solution (Midulin P (registered trademark), Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled.
  • Photocoagulation was performed using a device (MC_7000L, manufactured by Nidek). The photocoagulation was focused on the deep layer of the retina, and was performed at eight locations in a diffuse manner avoiding thick retinal vessels (coagulation conditions: spot size 100 ⁇ m, output 100 mW, coagulation time 0.1 sec). Photocoagulation was performed on both eyes. After photocoagulation, fundus photography was performed to confirm the laser-irradiated site, and reared for 14 days to produce a rat CNV model.
  • an aqueous solution containing 0.4% by weight Tween 80 and 2.6% by weight concentrated glycerin was used as a base.
  • Drug administration was as follows: base group (group 1), FMPA1000 / gZeye administration group (group 2), FMPA 3000 g / eye administration group (group 3), and comparative drug (AL3789, manufactured by A1con) 1000/2 g
  • the test was performed for four groups of the / eye administration group (group 4).
  • AL 3789 used as a comparative drug is a steroidal compound having the following structural formula.
  • the CNV expression rate was expressed as the mean soil SE.
  • the Dunnett multiple comparison test after analysis of variance between the vehicle group (Group 1) and each FMPA group (Groups 2 and 3), and the vehicle group and the comparative drug group ( A t-test was performed between group 4) and between the FMPA group (group 2) and the comparative drug group.
  • the significance level was set at 5% for both sides.
  • the FMPA administration group which is a therapeutic agent for age-related macular degeneration of the present invention, has a dose-dependent production of CNV suppression, and is administered in a 1000 gZeye administration group (Group 2) and a 3000 x gZeye administration group.
  • Example 1 The rats for which the measurement of Example 1 was completed were bred in a B-sound room for at least one hour, and were subjected to ⁇ adaptation. The following operations were performed in a dark room under red light. Rats under general anesthesia Then, in the same manner as in Example 1, an ophthalmic solution was instilled to cause mydriasis. A single drop of 0.4% by weight of Benoxyl (registered trademark) (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was applied to the anesthetized rat, which was then fixed on a measuring table, and a ground electrode (needle electrode) was placed on the tail of the rat. An indifferent electrode (needle electrode) was attached to the nose.
  • Benoxyl registered trademark
  • the red light was turned off. After confirming the recording condition on an oscilloscope, the ERG was recorded (photostimulation time: 150 ms, emission luminance: 3000 cd / m 2 (500 ⁇ )).
  • the a and b wave amplitudes were measured from the obtained waveforms using an ERG measuring device (NEC S YNAX E R1100, manufactured by NEC), and the ratio of the ERGb wave amplitude to the ERGa wave amplitude (b / a ratio) was calculated.
  • ERG measuring device NEC S YNAX E R1100, manufactured by NEC
  • Statistical processing was performed in the same manner as in Example 1.
  • composition FMPA 0.05% by weight

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Description

加齢黄斑変性治療剤
技術分野
本発明は、 加齢黄斑変性治療剤に関する。
明 背景技術
細
加齢黄斑変性は、 5 0歳以上の人に多く発症し、 日本人に比べ光刺激に弱い欧 米人では失明原因の第一位となっている原因不明の目の難病であり、 その患者数 は一千万人以上といわれている。 また、 生活様式の欧米化、 TVやパソコンの普 及により目に光刺激を受ける機会が多くなったこと、 平均寿命が延びたこと等に より日本でも発症件数が増加している。 この加齢黄斑変性は、 網膜色素上皮細胞 の異常な老化により黄斑部が変性して、 視野の中心部分がぼけたり、 歪んで見え たり、 中心が見えなくなったり、 暗くなる等の症状を示す。
加齢黄斑変性には、 萎縮型と滲出型がある。 萎縮型は、 黄斑部が損傷を受けて 萎縮したものであるが、 自覚症状がないため特に治療を必要とはしない。 滲出型 は老廃物の刺激で血管新生が起き網膜が変形したもので、 網膜色素上皮剥離、 脈 絡膜血管の新生、 網膜下出血が起こり視力喪失に繋がるため治療が必要とされ る。 その治療法は、 レーザー光凝固、 脈絡膜新生血管抜去術、 黄斑移動術等の外 科的療法と低線放射線療法、 光力学療法、 経瞳孔的温熱療法等の暫定的療法であ る。 一方、 薬剤による治療法として、 出血の予防のために止血剤を用いたり、 網 膜に栄養を与えるためにビタミン薬を用いることが行われているが、 これらは対 症療法にすぎず、 有効な療法とはいえない。
発明の開示 本発明の目的は、 加齢黄斑変性に直接作用する医薬を提供することにある。 本発明者は、 加齢黄斑変性の治療に効果のある薬剤を種々探索したところ、 今 般、 後述の一般式 （1 ) で表されるプロゲステロン誘導体が、 網膜機能に影響を 与えずに、 優れた脈絡膜血管新生抑制作用を有し、 加齢黄斑変性症状の軽減、 治 療効果に優れることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1は炭素数 1〜2 3の炭化水素基を示す） で表されるプロゲステロン 誘導体を有効成分とすることを特徴とする加齢黄斑変性治療剤を提供するもので ある。
また、 本発明は、 上記一般式 （1 ) で表されるプロゲステロン誘導体の加齢黄 斑変性治療剤製造のための使用を提供するものである。 '
さらに、 本発明は、 上記一般式 （1 ) で表されるプロゲステロン誘導体の有効 量を投与することを特徴とする加齢黄斑変性の処置方法を提供するものである。 本発明の加齢黄斑変性治療剤は、 脈絡膜血管新生抑制効果に優れ、 網膜の黄斑部 が変性することに由来する、 視野の中心部分がぼけたり、 歪んで見えたりする等 の加齢黄斑変性症状を軽減、 治療する効果に優れ、 特に滲出型加齢黄斑変性治療 剤として有用である。 図面の簡単な説明
図 1は F M P A投与によるラットの C NV発現抑制効果を示す図である。 図 2 は F M P A投与による E R G a及び b波の振幅比 b aに与える変化を示す図で ある。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1) で表されるプロゲステロン誘導体は、 W095/26974号公 報に記載されており、 血管新生阻害作用を有し、 悪性腫瘍、 糖尿病性網膜症、 リ ユーマチ等の治療剤として有用であることが知られているが、 加齢黄斑変性治療 効果を有することは知られていない。
一般式 （1) 中の炭化水素基 R1としては、 炭素数 1〜23の直鎖、 分岐鎖又 は環状のアルキル基又はアルケニル基が挙げられる。 このうち炭素数 1〜17の アルキル基が好ましい。 より好ましくは、 R1がメチル基、 ェチル基、 n_プロ ピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—ヘプチル基等の 炭素数 1〜7のアルキル基が挙げられ、 特に、 R1がメチル基である酢酸 9 a— フルォロメドロキシプロゲステロン (9 α— f luoromedroxyprogesuterone aceta te：以下、 FMPAと記載することがある） が好ましい。
一般式 （1) で表されるプロゲステロン誘導体は、 W095Z26974号公 報に記載の方法で製造される。
一般式 （1) で表されるプロゲステロン誘導体は、 後記実施例に示すように、 加齢黄斑変性の原因とされる脈絡膜血管新生を強く抑制し、 網膜の黄斑部の変性 を抑制することにより加齢黄斑変性、 特に滲出型加齢黄斑変性治療剤として有用 である。
本発明の加齢黄斑変性治療剤は、 有効成分である一般式 （1) で表されるプロ ゲステロン誘導体の他に、 通常用いられる医薬用担体を配合して常法により製造 される。
医薬用担体としては、 水性又は非水性溶剤、 溶解補助剤、 安定剤、 保存剤、 界 面活性剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 懸濁剤、 粘稠剤等が挙げられる。
本発明の加齢黄斑変性治療剤の剤型は、 液体、 軟膏とするのが好ましい。 本発明の加齢黄斑変性治療剤は、 点眼剤、 テノン注入剤、 眼底注入剤等の眼科 治療剤として許容される形態とするのが好ましい。
点眼液とする場合には、 眼痛を起こさない範囲で、 必要に応じて、 医薬上許容 される他の成分を配合することができ、 例えば、 ィプシロンアミノカプロン酸、 グリチルリチン酸二カリウム、 ジクロフエナックナトリウム、 プラノプロフェン 等の抗炎症剤；塩酸テトラヒドロゾリン、 塩酸フエ二レフリン、 塩酸ナファゾリ ン、 塩酸テトラヒドロゾリン等の血管収縮剤；クロモグリク酸ナトリウム、 フマ ル酸ケトチフェン等の抗アレルギー剤；マレイン酸クロルフエ二ラミン、 塩酸ジ フェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤；塩化ベンザルコニゥム、 パラォキシ安息 香酸エステル、 ソルビン酸、 クロロブ夕ノール等の防腐剤；ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンソルビタンモノォレ一ト等の界面活性剤；塩 酸ピリドキシン、 リン酸リボフラビン、 シァノコバラミン、 パンテノール、 酢酸 トコフエノール、 フラピンアデニンジヌクレオチドナトリゥム等のビタミン類； コンドロイチン硫酸ナトリウム、 L—ァスパラギン酸カリウム、 アミノエチルス ルホン酸等のアミノ酸類；塩化ナトリゥム、 塩化力リゥム等の無機塩類等が挙げ られる。
製剤の p Hは、 塩酸、 リン酸、 クェン酸、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム等の p H調整剤で適宜調整される。
本発明の加齢黄斑変性治療剤の投与量は、 患者の症状、 年齢、 体重等により一 般式 （1 ) の化合物として 0 . 0 1〜3 0 O m gを 1〜5回に分けて投与するの が、 加齢黄斑変性の治療効果の点から好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。
実施例 1
F M P Aの結膜下投与による脈絡膜血管新生抑制効果を、 レーザー誘発ラット 脈絡膜血管新生 （Chorodaial Neovascularizat ion：以下、 CNVと記載するこ とがある） モデルを用いて測定した。
(1) ラット CNVモデルの作製
ラット （Brown Norway系統、 8週齢、 ） を全身麻酔し、 市販点眼液 （ミド リン P (登録商標） 、 参天製薬 （株） 製） を一滴点眼し散瞳させた後、 クリブト ンレーザ一光凝固装置 （MC_ 7000 L、 二デック社製） により光凝固を行つ た。 光凝固は、 焦点を網膜深層にあわせ、 太い網膜血管を避けて散在性に 8ケ所 実施した （凝固条件：スポットサイズ 100 ^m、 出力 1 00mW、 凝固時間 0. 1秒） 。 光凝固は両眼とも施術した。 光凝固した後、 眼底撮影を行ってレ一 ザ一照射部位を確認し、 14日間飼育してラット CNVモデルを作製した。
(2) 被験薬剤の投与
光凝固後、 1回、 30ゲージ針をつけたマイクロシリンジで眼球の上部結膜に 基剤に被験薬剤を溶解した液を 50 L/eye投与した。 各被験薬剤は 4匹のラ ットに投与した。
なお、 基剤として、 0. 4重量％Twe e n 80及び 2. 6重量％濃グリセリ ンを含有する水溶液を用いた。
薬剤投与は、 基剤群 （群 1) 、 FMPA1000 / gZeye投与群 （群 2) 、 FMPA3000 g/eye投与群 （群 3) 及び比較薬剤 （AL 3789、 A 1 c on社製） 1000 /2 g /eye投与群 （群 4) の 4群について行った。
比較薬剤として用いた AL 3789は、 次の構造式を持つステロイド系化合物 である。
Figure imgf000007_0001
(3) 評価方法 光凝固 14日後に 10重量％フルォレセイン 0. lmLを尾静脈から注入し て、 蛍光眼底造影装置 （P r oIII、 興和（株)製） を用いて撮影を行い、 CNV の有無を観察した。 この際、 眼球に白濁が認められたものは、 CNVの有無の判 定から除外した。 CNVの有無の判定は、 照射部位に蛍光漏出が観察されなかつ た場合は陰性、 蛍光漏出が観察された場合は陽性とした。 各眼球の全照射部位数
(8ケ所） に対する陽性の照射部位数の割合を算出し、 基剤群 （群 1) の CNV 発現割合を 100としたときの各投与群の CNV発現比率を算出し CNV発現率
(%) とした。 なお、 軽度過蛍光を示すものは 2スポットの発生で 1カウントの 陽性とした。
(4) 統計処理
CNV発現率は、 平均値土 S. E. で表示し、 基剤群 （群 1) と各 FMPA 群 （群 2、 3) との間では分散分析後 Dunnett多重比較検定、 基剤群と比較薬剤 群 （群 4) との間及び FMPA群 （群 2) と比較薬剤群との間は t検定を行つ た。 有意水準はいすれも両側 5 %とした。
結果を図 1に示す。
本発明の加齢黄斑変性治療剤である F M P A投与群は、 用量依存的な C N V抑 制作用を有し、 1000 gZeye投与群 （群 2) 及び 3000 x gZeye投与群
(群 3) は、 基剤群に対し 62. 2±6. 7 %、 48. 9±6. 5%の CNV 発現率であって、 いずれも統計的に有意 （Pぐ 0. 01 有意） な CNV抑制作 用を示した。
実施例 2
実施例 1の測定終了後、 加齢黄斑変性治療剤の網膜機能に及ぼす影響を網膜電 位図 （ERG) で測定した。
測定方法
実施例 1の測定が終了したラットを、 B音室にて 1時間以上飼育して喑順応を施 した。 なお、 以下の操作は暗室において赤色光下で行った。 ラットを全身麻酔 し、 実施例 1と同様に点眼液を点眼し散瞳させた。 麻酔下のラットにべノキシ一 ル （登録商標） （参天製薬 （株） 製） 0. 4重量％を一滴点眼した後、 測定台に 固定し、 ラットの尾に接地電極 （針電極） を、 鼻に不関電極を （針電極） をそれ ぞれ取り付けた。 ラットの目に LED電極を装着後、 赤色光を消灯した。 オシ口 スコープ上で記録コンディションを確認後、 ERGを記録した （光刺激時間 15 0ミリ秒、 発光輝度 3000 c d/m2 (500 ψ) ) 。
得られた波形から a及び b波振幅を ERG測定装置 （NEC S YNAX E R1100、 NEC製） を用いて測定し、 ERGa波振幅に対する ERGb波振 幅の割合 （b/a比） を算出し、 実施例 1と同等に統計的処理した。
結果を図 2に示す。
本発明の加齢黄斑変性治療薬を投与しても、 bZ a比に変化は認められず網膜 機能に対し影響がなかった。
実施例 3
次の組成の点眼剤を製造した。
組成： FMPA 0. 05重量％
塩化ナトリウム 0. 08
リン酸ニ水素ナトリウム 0. 001
塩化ベンザルコニゥム 0. 0001
精製水 全 100

Claims

請求の範囲
一般式 (1)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1は炭素数 1〜23のアルキル基を示す） で表されるプロゲステロン 誘導体を有効成分とすることを特徴とする加齢黄斑変性治療剤。
2. プロゲステロン誘導体が、 酢酸 9 α—フルォロメドロキシプロゲステロンで ある請求項 1記載の加齢黄斑変性治療剤。
3. 加齢黄斑変性治療剤が、 点眼剤、 テノン注入剤、 眼底注入剤又は軟膏である 請求項 1又は 2記載の加齢黄斑変性治療剤。
4. 一般式 （1)
Figure imgf000010_0002
(式中、 R1は炭素数 1〜23のアルキル基を示す） で表されるプロゲステロン 誘導体の加齢黄斑変性治療剤製造のための使用。
5. プロゲステロン誘導体が、 酢酸 9 α—フルォロメドロキシプロゲステロンで ある請求項 4記載の使用。
6. 加齢黄斑変性治療剤が、 点眼剤、 テノン注入剤、 眼底注入剤又は軟膏である 請求項 4又は 5記載の使用。
7. 一般式 （1) O 2005/030221 fし 1 ' ·½( Τ/α 2004/003969>ϊ7Ό"
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1は炭素数 1〜23のアルキル基を示す） で表されるプロゲステロン 誘導体の有効量を投与することを特徴とする加齢黄斑変性の処置方法。
8. プロゲステロン誘導体が、 酢酸 9 a—フルォロメドロキシプロゲステロンで ある請求項 7記載の処置方法。
9. 投与手段が、 点眼剤、 テノン注入剤、 眼底注入剤又は軟膏によるものである 請求項 7又は 8記載の処置方法。
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