MXPA06006516A - Compuestos para el tratamiento de la sequedad de la superficie ocular provocada por la cirugia fotorrefractiva. - Google Patents

Abstract

Los agentes bloqueantes de la actividad electrica de las terminaciones nerviosas lesionadas el neuroma son utiles para el tratamiento de la sequedad de la superficie ocular provocada por la cirugia por la cirugia fotorreactiva, como a keractomia fotorreafractiva con laser excimer o la keratomileusis in situ asistida con laser. La administracion de dichos agentes bloqueantes, que incluyen antiepileptios, anticonvulsivos, antiarritmicos, antidepresivos tricliclos y anestesicos locales y en particular, incluyen la lilicodaina, la pregablina reducen de manera efectiva las sensaciones de seguridad ocular.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA SEQUEDAD DE LA SUPERFICIE OCULAR PROVOCADA POR LA CIRUGÍA FOTORREFRACTIVA Esta invención está relacionada con el campo de la medicina humana y animal, y específicamente con compuestos para el tratamiento de enfermedades oculares.

ESTADO DE LATÉCNICAANTERIOR La cirugía fotorrefractiva es un procedimiento quirúrgico, usado para corregir los defectos de refracción en el ojo humano y que se basa en la modificación de la forma de la superficie corneal anterior. La queratectomía fotorrefractiva con láser excimer (PRK), la keratomileusis in situ con láser (LASIK) son los procedimientos más comúnmente utilizados hoy para corregir la miopía. Los síntomas de ojo seco son los más frecuentes de entre las molestias subjetivas de larga duración descritas por los pacientes sometidos a este tipo de cirugía. Un estudio con 231 pacientes de PRK y 550 de LASIK llevado a cabo por Hovanesian (cfr. Hovanesian JA, Shah SS , Maloney RK. (2001) Symptoms of dry eye and recurrent erosión syndrome after refractive surgery. J. Cataract Ref ract . Surg . 27 : 577-584) mostró una incidencia de síntomas de ojo seco en el 43% y el 48% respectivamente de estos pacientes, apareciendo predominantemente al despertarse por la mañana.

La alta incidencia de síntomas subjetivos de ojo seco en los pacientes que han sufrido cirugía LASIK se ha interpretado como debida a una reducción de la secreción lacrimal refleja en esos pacientes. Diversos autores han medido la p roducción d e I ágrimas y e I r itmo d e a claración lacrimal tras LASIK (cfr. Benitez-del-Castillo JM, del Rio T, Iradier T, Hernández JL, Castillo A and Garcia-Sanchez J. (2001) Decrease in tear secretion and corneal sensitivity after láser in situ keratomileusis. Cornea 20:30-32. Toda I, Asano-Kato N, Komai-Hori Y, Tsubota K. (2001 ) Dry eye after láser in situ keratomileusis. Am J Ophthalmol. 132:1-7). En todos los casos se observó una depresión modesta de la producción de lágrimas aunque la estabilidad de la película lacrimal permaneció inalterada. Existe la idea generalizada de que la secreción lacrimal basal está mantenida en parte por los impulsos nerviosos que se originan en las terminaciones nerviosas que inervan la superficie ocular (cfr. Lamberts DW, Foster CS, Perry HD.(1979) Schirmer test after topical anesthesia and the tear meniscus height in normal eyes. Arch Ophthalmol. 97: 1082-1085). Cuando esos tejidos son estimulados por estímulos irritantes, la frecuencia de impulsos nerviosos al cerebro aumenta marcadamente y producen un aumento reflejo de la secreción lacrimal. Las estructuras de la superficie ocular y la glándula lacrimal principal formarían así, con las estructuras neurales que las interconectan, una unidad funcional refleja (cfr. Stern ME, Gao J, Siemasko KF, Beuerman RW, Pflugfelder SC. (2004) The role of the lacrimal functional unit in the pathophysiology of dry eye. Exp Eye Res. 78:409-416) Está admitido de manera general que la denervación producida por la cirugía fotorrefractiva reduce la sensación corneal y como consecuencia, la secreción lacrimal refleja. Y por ello, los síntomas de ojo seco observados en pacientes operados con esta cirugía han sido atribuidos a una secreción lacrimal reducida causada por una reducción de la actividad nerviosa general resultante d el d año n ervioso e n l a córnea (cfr. Patel S , Perez-Santonja JJ, Alio JL, Murphy PJ.(2001) Corneal sensitivity and some properties of the tear film after láser in situ keratomileusis. J Refract Surg. 17:17-24) Para paliar los síntomas de sequedad de la superficie ocular provocada por la cirugía fotorrefractiva indicados anteriormente, los tratamientos que se emplean e n I a actualidad son lágrimas artificiales, es decir, soluciones que contienen solución salina fisiológica y algún aditivo viscoelástico (metilcelulosa, ácido hialurónico, etc.). Van dirigidos a humidificar la superficie ocular durante el mayor tiempo posible. La mayor limitación de estos tratamientos es su baja eficacia, al no actuar directamente sobre las causas de las molestias. Además son tratamientos paliativos, por lo que ai suspender el tratamiento volverán a aparecer los síntomas.

Por todo ello, es deseable proporcionar agentes terapéuticos para el tratamiento de la sequedad de la superficie ocular provocada por la cirugía fotorrefractiva.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado sorprendentemente que las sensaciones de ojo seco después de la cirugía fotorrefractiva provienen de la actividad nerviosa anormal desarrollada por terminaciones nerviosas neuromatosas y en regeneración de los nervios corneales dañados quirúrgicamente. Además han encontrado que las sensaciones descritas como 'de ojo seco' o 'sequedad en el ojo' pueden no reflejar una sequedad real, sino la interpretación subjetiva dada por el paciente a las sensaciones evocadas por esa actividad nerviosa anormal, originada en las fibras nerviosas corneales lesionadas y en regeneración. Estas sensaciones de sequedad pueden ser desencadenadas por otras causas, tales como la presencia local de mediadores de la inflamación, la estimulación por el parpadeo o una sequedad ocular ligera, que en condiciones normales sería insuficiente para activar las terminaciones nerviosas intactas.

Estos hechos convierten a las terminaciones nerviosas lesionadas del neuroma en dianas terapéuticas para el tratamiento de la sequedad de la superficie ocular provocada por la cirugía fotorrefractiya. Los inventores han encontrado que los agentes bloqueantes de la actividad eléctrica de las terminaciones nerviosas lesionadas del neuroma, son agentes terapéuticos útiles para dicho tratamiento.

Así, la presente invención se refiere al uso de un agente bloqueante de la actividad eléctrica de las terminaciones nerviosas lesionadas del neuroma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la sequedad de la superficie ocular humana provocada por la cirugía fotorrefractiva. En una realización particular de la invención, la cirugía fotorrefractiva es una keractomía fotorrefractiva con láser excimer o una keratomileusis in situ asistida con láser. La invención también proporciona un método de tratamiento de un mamífero, incluido un humano, que sufre de sequedad de la superficie ocular provocada por la cirugía fotorrefractiva, que comprende la administración oftálmica de un agente bloqueante de la actividad eléctrica de las terminaciones nerviosas lesionadas del neuroma, junto con cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente aceptables para constituir una formulación tópica.

En esta descripción, se entiende por agente bloqueante de la actividad eléctrica de las terminaciones nerviosas lesionadas del neuroma, un compuesto con capacidad para prevenir o reducir el desarrollo de descargas de impulsos nerviosos en neuromas de fibras nerviosas sensoriales de la piel u otros tejidos, bien espontáneas o evocadas por estimulación mecánica, química o térmica, como consecuencia de la acción bloqueante de tales substancias sobre los canales iónicos, produciendo estabilización de la membrana y regulando la excitabilidad de las neuronas.

En una realización particular de la invención, el agente bloqueante se selecciona entre los que ejercen s u acción s obre l os canales d e sodio, d e calcio, de cloro y de potasio dependientes de voltaje. En particular, el agente bloqueante se selecciona del grupo que consiste en antiepilépticos, anticonvulsivantes, antiarrítmicos, antidepresivos tricíclicos y anestésicos locales, y combinaciones de los mismos.

En realizaciones más particulares, el agente bloqueante se selecciona del grupo que consiste en lidocaina, tocainida, análogos n-bencilos de los compuestos del tipo de la tocainida, mexiletina, lamotrigina, carbamazepina, fenitoina (5,5-difenilhidantoina), amitriptilina, N-feniletil amitriptilina, desipramina, g abapentina, nifekalant, venlafaxina, nefazodona, pregabalina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (p.ej. el hicrocloruro de nifekalant). Esta lista recoge a los agentes bloqueantes de la actividad eléctrica de las fibras nerviosas en el neuroma que son bien conocidos como tales, es decir aquellos comercializados o ensayados como agentes bloqueantes de los canales iónicos que están activos en los neuromas, pero el listado de los agentes que en el momento actual están comercializados con ese fin, no pretende limitar el ámbito de compuestos que pueden ser usados en la puesta en práctica de esta invención. Cualquier agente que bloquee o atenúe la excitabilidad anormal de las fibras nerviosas lesionadas y en regeneración puede ser usado de acuerdo con esta invención.

Los resultados experimentales indican que en los días siguientes a la cirugía fotorrefractiva se observa una actividad espontánea aumentada y una respuesta anormal a los estímulos mecánicos y químicos en las fibras nerviosas que inervan la córnea lesionada y que esta actividad nerviosa es similar a la evocada por la sequedad de la superficie ocular en el ojo normal. Los agentes bloqueantes de la presente invención atenúan la actividad anormal en los nervios de la córnea tras la cirugía y reducen los síntomas de sequedad ocular en pacientes de cirugía fotorrefractiva.

La invención también proporciona una composición farmacéutica para aplicación oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente bloqueante como, los descritos anteriormente, junto con cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente aceptables para constituir una formulación oftálmica.

Dependiendo de las circunstancias, un experto en la materia seleccionará un sistema de liberación adecuado para la administración oftálmica de estas composiciones. La actividad bloqueante de los agentes indicados varía sustancialmente de un compuesto a otro. La dosis efectiva, cuando se trata de administración tópica para tratar la sequedad ocular, está sujeta a un margen de variabilidad igualmente amplio en lo que se refiere a su efectividad terapéutica. Este valor viene determinado por una serie de factores, que incluyen la actividad inherente al propio fármaco, el vehículo en el que se administra, el tamaño del área a tratar, su penetración y biodisponibilidad y la intensidad de la sensación. La capacidad de determinar la dosis efectiva para cualquiera de los compuestos seleccionados, esta dentro de las habilidades de que dispone un experto en la materia. Para aplicación oftálmica, las soluciones preferidas se preparan de manera que el agente bloqueante está en una cantidad de entre el 0.0005 y el 1% (peso/volumen), y más particularmente entre el 0.0005 y el 0.1%, en una solución salina como vehículo principal.

En la práctica de esta invención, los agentes bloqueantes son administrados de manera que se aporta directamente el fármaco al lugar donde se genera la actividad eléctrica anormal. Se anticipa que éste sería el área inmediata de la lesión. Por ejemplo, el fármaco podría ser aplicado tópicamente, o por algunos medios similares que apliquen el fármaco directamente sobre el área afectada de la superficie ocular. No se pretende que esta invención se practique administrando el fármaco de modo que se asegure que alcanza el sistema nervioso central. De hecho, esto desvirtuaría el propósito de esta invención, que está enfocada a tratar la molestia en su lugar de origen.

El pH de tales soluciones oftálmicas debe mantenerse preferiblemente entre 6.5 y 7.2 con un tampón adecuado. Las formulaciones pueden contener también conservantes convencionales, aceptables farmacéuticamente, estabilizadores y/o aumentadores de la penetración así como substancias viscoelásticas incluidas en los preparados de lágrimas artificiales.

El vehículo preferido que puede ser usado en las soluciones oftálmicas de la presente invención es agua purificada y preferiblemente una solución salina fisiológica. Otros vehículos adicionales incluyen, pero no quedan restringidos a agentes viscosos tales como polivinii alcohol, povidonaj hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, carbómeros, hidroxietilcelulosa, ácido hialurónico y sus derivados. Los conservantes preferidos que pueden utilizarse en las formulaciones oftálmicas de la presente invención incluyen, pero no quedan limitados a cloruro de benzalkonio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercurio y nitrato de fenilmercurio.

Los aumentadores de la penetración pueden ser, por ejemplo, agentes tensioactivos, ciertos solventes orgánicos tales como el dimetilsulfóxido y otros sulfóxidos, dimetilacetamida y pirrolidona; ciertas amidas de aminas heterocíclicas, glicoles (p. ej. propilenglicol); carbonato de propileno; ácido oleico; alquilaminas y derivados; varios agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos, no iónicos y agentes tensioactivos anfotéricos y similares.

Se añadirá de ser necesario o conveniente, ajustadores de la tonicidad. Estos incluyen, pero no quedan I imitados a s ales, particularmente cloruro sódico, cloruro potásico, manitol y glicerina y cualquier otro ajustador de la tonicidad aceptable oftálmicamente. Podrán usarse diversos tampones y medios para ajusfar el pH, siempre que la preparación resultante sea aceptable oftálmicamente. De acuerdo con ello, los tampones incluirán tampones de acetato, citrato, fosfato y borato para uso oftálmico. En la misma línea, los antioxidantes aceptables oftálmicamente para ser usados en la presente invención incluyen, pero no quedan limitados a metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteina, hidroxianisola butilada e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes que pueden ser incluidos en las preparaciones oftálmicas son los agentes quelantes. El agente quelante preferido es el edelato bisódico aunque pueden ser usados otros en sustitución o en combinación con éste.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Habiendo detallado las composiciones para las formulaciones tópicas de la presente invención y las instrucciones específicas para su uso en el tratamiento de la sequedad ocular, el experto en la materia conocerá de manera suficiente como desarrollar otras formulaciones y como adaptar el tratamiento (formulaciones, dosis, etc.) a una situación especial. Las siguientes realizaciones particulares se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativas de la presente invención.

EXPOSICIÓN DETALLADA DE MODOS DE REALIZACIÓN Estudio n° 1 Se llevó a cabo un estudio clínico para comparar el efecto atenuador que produce la administración tópica de carbamazepina y de un placebo sobre las sensaciones de sequedad ocular que aparecen tras la cirugía fotorrefractiva tipo LASIK. Participaron en el estudio 124 sujetos, varones y mujeres de 21-45 años de edad, que fueron sometidos a cirugía LASIK rutinaria, electiva y unilateral para la corrección de su miopía. La carbamacepina fue administrada en solución oftálmica al 0.01%. Tras la cirugía, los sujetos recibieron una gota de la medicación estudiada en el ojo operado, dos veces/día durante 14 días consecutivos. Se llevaron a cabo exámenes postoperatorios en los días 1, 3, 7 y 14. La eficacia del tratamiento se valoró midiendo la sensación de sequedad ocular, la intensidad del dolor, y la eficacia analgésica global empleando escalas visual-analógicas independientes. S e registraron también los síntomas de inflamación ocular, sensaciones de quemazón-pinchazo, lagrimeo, etc.

Los resultados de este estudio mostraron una incidencia más reducida de los síntomas de sequedad ocular en los pacientes tratados con carbamazepina que en los tratados con el placebo, siendo la diferencia estadísticamente significativa. También fue significativamente más baja la incidencia de síntomas de sequedad a lo largo del día.

Estudio n° 2 Se realizó cirugía fotorrefractiva tipo PRK en tres gatos adultos anestesiados con pentobarbital sódico (nembutal, 40 mg/kg intraperitoneal (i.p.)) Se anestesió además tópicamente la córnea de ambos ojos por instilación de tetracaina 0.1% y clorhidrato de oxibuprocaina 0.4%. Se eliminó manualmente el epitelio corneal y se realizó una ablación en el centro de la córnea de 6 mm de diámetro y 70 µm de profundidad utilizando un excimer láser de rayo único con longitud de onda de emisión de 193 nm, 10 Hz de ritmo de repetición del pulso y una exposición radiante de 180 mJ/cm2.

Los experimentos de registro nervioso fueron hechos 12-48 horas tras la cirugía. Los animales fueron anestesiados con nembutal (40 mg/kg, i.p.) y mantenidos e n u n e stado d e a rreflexia d urante e I experimento p or infusión intravenosa de nembutal diluido (5 mg/kg) en la vena safena. Los animales respiraron espontáneamente a través de una cánula traqueal. Se monitorizó de manera continua y se mantuvo estable el CO2 respiratorio, la temperatura rectal y la presión arterial. Los animales fueron sacrificados al final del experimento con una sobredosis de nembutal.

Se realizó el registro extraceiuiar de fibras nerviosas aisladas que inervan la córnea, obtenidas de los nervios ciliares del ojo, empleando para ello electrodos de plata clorurada y equipo electrofisiológico convencional, como se ha descrito anteriormente (cfr. Belmonte, C, Gallar, J., Pozo, M.A., Rebollo, I. (1991) Excitation by irritant chemical substances of sensory afferent units in the cat's cornea. J. Physiol. 437: 709-725). Las fibras sensoriales corneales se identificaron por su respuesta a la estimulación mecánica ligera con un pincel húmedo. El umbral mecánico se midió con un estesiómetro de Cochet-Bonnet con un filamento n° 12 (0.1-1.9 mN) y pelos d e von F rey calibrados (0.002-2.0 N ). Los campos receptores fueron mapeados con un pelo de fuerza supraumbral. La sensibilidad a los estímulos químicos fue explorada aplicando sobre el campo receptor durante 30 s, un pulso de gas conteniendo 98% CO2 a un flujo de 80 ml/min.

Se midió la velocidad de conducción de las fibras registradas viendo la latencia a choques eléctricos (0.1-0.5 ms, 0.5-3.0 mA) aplicados sobre el campo receptor con un par de electrodos de plata separados 3-5 mm. La distancia d e conducción s e estimó con un hilo de seda de 0.8 G colocado sobre la trayectoria del nervio.

Las descargas nerviosas y los pulsos de estimulación se registraron en una grabadora magnética FM para análisis computacional 'off line' con el software adecuado (CED 1401 plus y Spike2 for Windows). Se midió la actividad espontánea (frecuencia media de descarga en impulsos por segundo) y los cambios en la descarga evocados por los diferentes estímulos. Las fibras fueron agrupadas d e acuerdo con l a localización d e su campo receptor en periféricas y centrales (cfr. TABLA 1 ). La mayoría de las fibras registradas en las córneas operadas tenían campos receptores dentro y fuera de la zona tratada. Sólo una fibra respondió al estímulo exactamente dentro de la lesión. En función de la localización del campo receptor las fibras fueron clasificadas en fibras con campo alejado de la ablación, cercano a la ablación, dentro y fuera de la ablación y exactamente dentro de la ablación.

El umbral mecánico medio de las fibras nerviosas corneales fue más alto en las córneas operadas (cfr. TABLA 2). Tres de las siete fibras con campo receptor periférico y trece de las 26 que tenían campo central presentaron un umbral al estímulo mecánico fuera de rango en la zona operada. Porcentualmente, el número de fibras con actividad espontánea fue significativamente mayor en las córneas operadas. También lo fue la frecuencia media de esa actividad espontánea tanto en las fibras con campo receptor en la zona central operada como en la periférica (cfr. TABLA 1 ).

La respuesta de los nociceptores polimodales al estímulo con C02 fue explorada en fibras con el campo receptor dentro, en el borde y alejado de la lesión. La respuesta de todas ellas al estímulo con C02 fue de menor amplitud y mayor latencia que en las fibras de las córneas no operadas, especialmente cuando se estimulaba la zona del campo receptor localizada en la zona operada. Además, la postdescarga evocada por estímulos con C02 fue significativamente mayor en las fibras que inervan las córneas operadas (cfr. TABLA 3).

Los resultados muestran que 24-48 horas tras PRK las fibras nerviosas que inervan la zona lesionada presentan una marcada actividad espontánea y una respuesta anormal a los estímulos mecánico y químico, particularmente en lo que se refiere a su postdescarga sostenida. Las fibras con un campo receptor alejado de la herida responden parecido a como lo hacen las de las córneas control (cfr Chen, X., Gallar, J., Pozo, M.A., Baeza, M. and Belmonte, C. (1995) C02 stimulation of the cornea: A comparison between human sensation and nerve activity in polymodal nociceptive afferents of the cat. Eur. J. Neurosci. 7: 1154-1163) excepto que presentan una postdescarga más alta.

En conjunto estos resultados muestran que las propiedades funcionales de todas las fibras en las córneas operadas, con o sin daño directo en su campo receptor fueron afectadas por la operación, al compararlas con las control. El umbral mecánico se encontraba aumentado y mostraban alta actividad espontánea y postdescargas prolongadas tras la estimulación.

TABLA 1. Campos receptores de las fibras nociceptivas corneales, registradas tras la PRK fibras nociceptoras córnea central dentro de la ablación 1 dentro y fuera 11 fuera 28 córnea periférica 10 TABLA 2. Propiedades funcionales de las fibras corneales nociceptivas. Dos asteriscos indican datos control de Chen, X., Gallar, J., Pozo, M.A., Baeza, M. and Belmonte, C. (1995) C02 stimulation of the cornea: A comparison between human sensation and nerve actívity in polymodal nociceptive afferents of the cat. Eur. J. Neurosci. 7: 1154-1163, que son la media de fibras mieiínicas y amielínicas. El símbolo f indica p<0.001 , y un asterisco indica p<0.05 t-test.

TABLA 3. Respuesta de las fibras nociceptoras polimodales al CO? aplicado en diferentes áreas de su campo receptor. El símbolo t indica p<0.001 , y un asterisco indica p<0.05 t-test, diferencias con el control.

Estudio n° 3 Se realizaron experimentos en quince gatos adultos de ambos sexos, anestesiados con pentobarbital sódico (nembutal, 40 mg/kg, i.p.). Se anestesió tópicamente la córnea de ambos ojos por instilación de tetracaina 0.1 % y clorhidrato de oxibuprocaina.0.4%.

Se realizó una herida circular en el centro de la córnea con un trépano de 5 mm de diámetro que penetró 40-50 micrómetros por debajo de la membrana de Bowman. Los animales fueron tratados con antibióticos tópicos y sistémicos, dejándoles recobrarse durante 1-2 semanas.

Los experimentos de registro fueron hechos 7 y 15 días tras la cirugía. Los animales fueron anestesiados con nembutal (40 mg/kg, i.p.) y mantenidos en un estado de arreflexia durante el experimento, por infusión intravenosa de nembutal diluido (5 mg/kg) en la vena safena. Los animales respiraron 5 espontáneamente a través de una cánula traqueal. Se monitorizó y se mantuvo estable de manera continua, el CO2 respiratorio, la temperatura rectal y la presión arterial. Los animales se sacrificaron con una sobredosis de nembutal al final del experimento. lo Se realizó el registro extracelular de fibras nerviosas aisladas de la córnea, obtenidas de los nervios ciliares del ojo, empleando electrodos de plata clorurada y equipo electrofisiológico convencional, como se ha descrito anteriormente (cfr. Belmonte, C, Gallar, J., Pozo, M.A., Rebollo, I. (1991) Excitation by irritant chemical substances of sensory afferent units in the cat's 5 cornea. J. Physiol. 437: 709-725). . Las fibras sensoriales corneales se identificaron por su respuesta a la estimulación ligera con un pincel húmedo. El umbral mecánico se midió con un estesiómetro de Cochet-Bonnet con un filamento n° 12 (0.1-1.9 mN) y con pelos d e von Frey calibrados (0.002-2.0 N ). Los campos receptores fueron 0 mapeados con un pelo de fuerza supraumbral. La sensibilidad a los estímulos químicos fue explorada aplicando sobre el campo receptor durante 30 s un pulso de gas conteniendo 98% CO2 a un flujo de 80 ml/min.

Se midió la velocidad de conducción viendo la latencia a choques eléctricos 5 (0.1-0.5 ms, 0.5-3.0 mA) aplicados sobre el campo receptor con un par de electrodos de plata separados 3-5 mm. La distancia de conducción se estimó con un hilo de seda de 0.8 G colocado sobre la trayectoria del nervio.

Las descargas nerviosas y los pulsos de estimulación se registraron en una o grabadora magnética FM para análisis computacional Off line' con el software adecuado (CED 1401 plus y Spike2 for Windows). Se midió la actividad espontánea (frecuencia media de descarga en impulsos por segundo) y los • cambios en la descarga evocados por los diferentes estímulos.

Las fibras fueron agrupadas de acuerdo con la localización de su campo receptor en periféricas y centrales. La mayoría de las unidades nociceptoras registradas en las córneas lesionadas tenían campos receptores tanto fuera como en el borde de la herida. De acuerdo con la locaiización del campo receptor las fibras fueron clasificadas como lejos de la herida o cercanos o bordando la herida. Los datos control fueron obtenidos de córneas intactas.

La frecuencia de descarga espontánea de las fibras que inervaban la córnea fue mayor en las córneas con lesión que en las intactas. La respuesta de las fibras nociceptoras polimodales a la estimulación química fue explorada en las fibras cuyo campo receptor tocaba el área lesionada y las que lo tenían fuera y lejos de la lesión. La actividad espontánea y la descarga de las fibras en respuesta al estímulo con CO2 se midieron antes y después de la aplicación tópica de carbamazepina (0.001-0.01%), fenitoina (5,5- difenilhidantoina) (0.001-0.1%), mexiletina (0.001-0.1%), lidocaina (0.0005- 0.01%) y tocaidina (0.001-0.01 %). Todas estas substancias redujeron de modo dosis-dependiente la actividad espontánea de las fibras que inervaban las zonas de alrededor de la lesión y las respuestas evocadas por pulsos de C02 de 30 s de duración a esas áreas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un agente bloqueador de la actividad eléctrica de las terminaciones nerviosas dañadas del neuroma, como consecuencia de su acción bloqueadora sobre los canales de iones, que excluye los estimuladores del factor neurotrófico, particularmente seleccionado de entre: neotrofina, idebenona, CB- 1093 , (l-( l-butil)-4-(2-oxi~ l-bencimidazolona)) piperidina, SS-701 , KT-71 1 , ONO-2506 y clenbuterol, para la preparación de un producto medicinal para el tratamiento de la sequedad de la superficie del ojo humano causada por cirugía foto-refractiva. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual la cirugía foto-refractiva consiste en una queratectomía foto-refractiva con láser de excímero o en una queratomileusis in situ asistida por láser. 3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el agente bloqueador se seleccionada de entre los que ejercen su acción sobre los canales de sodio, calcio, cloro y potasio dependientes de la tensión. 4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el agente bloqueador se selecciona de entre el grupo que comprende anti-epilépticos, anti-convulsionantes, medicamentos anti-arrítmicos, antidepresivos tricíclicos y anestésicos locales, así como combinaciones de los mismos. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por que el agente bloqueador se selecciona de entre el grupo que comprende lidocaína, tocainida, compuestos de n-bencilo análogos a la tocainida, mexiletina, lamotrigina, carbamazepina, fenitoína, amitriptilina, N-feniletil amitriptilina, desipramina, gabapentina, nifecalante, venlafaxina, nefazodona, pregabalina, así como las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el agente bloqueador es carbamazepina. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el agente bloqueador es fenitoína. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el agente bloqueador es mexiletina. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el agente bloqueador es lidocaína. 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el agente bloqueador es tocaidina. 1 1. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el agente bloqueador es pregabalina. 12. Una composición farmacéutica para aplicación oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente bloqueador de la actividad eléctrica de las terminaciones nerviosas dañadas del neuroma, como consecuencia de su acción bloqueadora sobre los canales de iones, que excluye los estimuladores del factor neurotrófico, particularmente seleccionado de entre: neotrofina, idebenona, CB-1093, (l-(l-butil)-4-(2-oxi- 1-bencimidazolona)) piperidina, SS-701 , KT-71 1 , ONO-2506 y clenbuterol; y que también excluye la lidocaína, conjuntamente con cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables para constituir una fórmula oftálmica. 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada por que el agente bloqueador se encuentra en una cantidad comprendida entre el 0,0005 y el 1 % (p/v (peso con respecto a volumen)). 14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada por que el agente bloqueador se encuentra en una cantidad comprendida entre el 0,0005 y el 0, 1 % (p/v). 15. Un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, que sufre de sequedad de la superficie ocular provocada por cirugía foto-refractiva, el cual comprende la administración oftálmica de un agente para bloquear la actividad eléctrica de las terminaciones nerviosas dañadas del neuroma, como consecuencia de su acción bloqueadora sobre los canales de iones, que excluye los estimuladores del factor neurotrófico, particularmente seleccionado de entre: neotrofina, idebenona, CB-1093, (1 - ( l-butil)-4-(2-oxi- l-bencimidazolona)) piperidina, SS-701 , KT-711 , ONO-2506 y clenbuterol, conjuntamente con cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables para constituir una fórmula tópica. 16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por que la cirugía foto-refractiva consiste en una queratectomía foto-refractiva con láser de excímero o en una queratomileusis in situ asistida por láser. 17. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-16, caracterizado por que el agente bloqueador se seleccionada de entre los que ejercen su acción sobre los canales de sodio, calcio, cloro y potasio dependientes de la tensión. 18. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15- 17, caracterizado por que el agente bloqueador se selecciona de entre el grupo que comprende anti-epilépticos, anti-convulsionantes, medicamentos anti-arrítmicos, antidepresivos tricíclicos y anestésicos locales, así como combinaciones de los mismos. 19. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado por que el agente bloqueador se selecciona de entre el grupo que comprende lidocaína, tocainida, compuestos de n-bencilo análogos a la tocainida, mexiletina, lamotrigina, carbamazepina, fenitoína, amitriptilina, N-feniletil amitriptilina, desipramina, gabapentina, nifecalante, venlafaxina, nefazodona, pregabalina, así como las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado por que el agente bloqueador es carbamazepina. 21. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado por que el agente bloqueador es fenitoína. 22. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado or que el agente bloqueador es mexiletina. 23. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado or que el agente bloqueador es lidocaína. 24. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado or que el agente bloqueador es tocaidina. 25. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado e el agente bloqueador es pregabalina.