JP4658919B2 - フェニルカルボン酸アミドおよびIKrチャンネル遮断剤の組み合わせならびに心房性不整脈を処置するためのその使用 - Google Patents
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Description
R (1) は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはキノリニルであり、
R (2) は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり、
R (3) はフェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていて、
Aは -CnH2n- であり、この場合、nは0、1または2であり、
R (4)、R (5)、R (6) および R (7) は互いに独立に水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Bは-CmH2m- であり、この場合、mは 1または2であり、
R (8) は2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていて、
R (9) はC(O)OR (10) またはCOR (10) であり、
R (10) は-CxH2x-R(11) であり、この場合、xは0、1または2であり、R (11) はフェニルであり、この場合、フェニルは非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される2個の置換基で置換されている] の1もしくは2種以上の化合物および/またはそれらの生理学的に耐容性のある塩との組み合わせに関する。
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミド、
2'-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)-エチルアミド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸2,4-ジフルオロベンジルアミド、
(S)-2'-(α-メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸2-(2-ピリジル)エチルアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イルプロピル)ベンズアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミド、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドおよび/またはそれらの生理学的に耐容性のある塩からなる群より選択される。
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよびイブチリド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよびドフェチリド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよびアミオダロン、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドおよびイブチリド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドおよびドフェチリド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドおよびアミオダロン、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドおよびイブチリド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドおよびドフェチリド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドおよびアミオダロン、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドおよびイブチリド、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドおよびドフェチリド、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドおよびアミオダロンの組み合わせとすることも可能である。
R (1) は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはキノリニルであり、
R (2) は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり、
R (3) はフェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていて、
Aは -CnH2n- であり、この場合、nは0、1または2であり、
R (4)、R (5)、R (6) および R (7) は互いに独立に水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Bは-CmH2m- であり、この場合、mは 1または2であり、
R (8) は2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはピリジルであり、この場合、フェニルおよびピリジルは非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていて、
R (9) はC(O)OR (10) またはCOR (10) であり、
R (10) は-CxH2x-R(11) であり、この場合、xは0、1または2でありR (11) はフェニルであり、この場合、フェニルは非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されている] の1もしくは2種以上の化合物および/またはそれらの生理学的に耐容性ある塩との組み合わせの、心房細動または心房粗動の治療または予防のための医薬の製造における使用に関する。
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミド、
2'-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)-エチルアミド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸2,4-ジフルオロベンジルアミド、
(S)-2'-(α-メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル-2-カルボン酸 2-(2-ピリジル)エチルアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミド、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミド、および/またはそれらの生理学的に耐容性のある塩からなる群より選択される。
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよびイブチリド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよびドフェチリド、
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよびアミオダロン、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドおよびイブチリド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドおよびドフェチリド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(R)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドおよびアミオダロン、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドおよびイブチリド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドおよびドフェチリド、
2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-(シクロプロピルピリジン-3-イルメチル)-5-メチルベンズアミドおよびアミオダロン、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドおよびイブチリド、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドおよびドフェチリド、
(S)-5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)-N-(1-フェニルプロピル)ベンズアミドおよびアミオダロンの組み合わせが使用される。
略号の一覧表
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
EDAC N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
250mLの水中20g(146ミリモル)の2-アミノ安息香酸の懸濁液に、20g(188ミリモル)の炭酸ナトリウムを加えた。ついで、11.4g(72.8ミリモル)のブチルスルホニルクロリドを滴下し、反応混合物を室温で2日間攪拌した。それを濃塩酸で酸性にし、室温で3時間攪拌し、沈積した生成物を吸引ろ過した。真空中で乾燥すると9.6gの2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)安息香酸が得られた。
50mLのジエチルエーテル中ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液;25.5ミリモル)の溶液10.2mLに−70℃で3mL(23.2ミリモル)の5-ブロモ-2-メトキシピリジンを加えた。10分後に1.4mL(19.5ミリモル)のプロピオニトリルを加えた。−70℃に2時間置いたのち、反応混合物を徐々に室温まで戻した。ついで2.2gの硫酸ナトリウム・10水和物を加え、1時間攪拌した。次に5gの硫酸マグネシウムを加え、短時間攪拌したのち塩をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を70mLのメタノールに溶解し、1.1g(28ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを0℃で加えた。一夜攪拌したのち、濃塩酸を用いて、反応混合物のpHを2とし、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残留物を10mLの水で処理し、ジエチルエーテルで1回抽出した。ついで水相を炭酸水素ナトリウムで飽和させ、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。乾燥して酢酸エチル抽出液を濃縮すると、1.4gのラセミ1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピルアミンが得られた。
1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール4.4g(32.7ミリモル)およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩6.3g(32.7ミリモル)を、250mLのテトラヒドロフラン中2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)安息香酸8.0g(31.1ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を90分間攪拌した。ついで20mLのテトラヒドロフラン中ラセミ1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピルアミン5.4g(32.7ミリモル)の溶液を滴下し、混合物を一夜攪拌した。反応混合物を水250mLで処理し、300mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を各回100mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で5回抽出し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。9.0gの2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミドが得られた。エナンチオーマーはChiralpak ADHカラム(250×4.6 mm)上製造用HPLCで分離した。溶出液:ヘプタン/エタノール/メタノール10:1:1、温度:30℃、流速:1mL/分。最初に2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[(1(R)-6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミド4.0gが、保持時間5.9分で得られた。混合画分の後に2-(ブチル-1-スルホニルアミノ)-N-[1(S)-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピル]ベンズアミド3.0gが、保持時間7.2分で得られた。
325mLの水および325mLの酢酸エチル中10.0g(64ミリモル)の5-フルオロ-2-アミノ安息香酸、16.3g(193ミリモル)の炭酸水素ナトリウムおよび16.3gの8-キノリンスルホニルクロリドの反応混合物を一夜室温で攪拌した。水相を分離し、ついで酢酸エチル50mLで1回抽出した。ついで水相を濃塩酸で酸性にして2時間攪拌した。沈積した沈殿を吸引ろ過し、真空中で乾燥すると19.5gの5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)安息香酸が得られた。
5.5g(15.9ミリモル)の5-フルオロ-2-(キノリン-8-スルホニルアミノ)安息香酸および2.3g(16.7ミリモル)の(S)-フェニルプロピルアミンから、WO 02100825に記載の操作によって、標記化合物5.7gが得られた。融点163℃
実施例7の化合物5gを120mLの酢酸エチルに溶解した溶液に、30%ナトリウムメトキシド溶液2mLを加えた。沈積したナトリウム塩を吸引ろ過し、25mLのエタノールから再結晶すると標記化合物3.3gが得られた。
Kv1.5チャンネルにおける活性の測定
ヒトからのKv1.5チャンネルをXenopus 卵母細胞で発現させた。このためには、まずXenopusの幼虫から卵母細胞を単離して小胞を除去した。ついでこれらの卵母細胞に、インビトロで合成された、Kv1.5をコードするRNAを注入した。、Kv1.5蛋白質の発現後1〜7日間、2つの微小電極ボルテージクランプ法を用いて卵母細胞で、Kv1.5電流を測定した。この場合、一般的に、Kv1.5チャンネルは500ms持続する0mVおよび40mVへの電圧ジャンプを用いて活性化された。浴を、以下の組成:すなわちNaCl 96mM, KCl 2mM, CaCl2 1.8mM, MgCl2 1mM, HEPES 5mM(NaOHを用いてpH 7.4に滴定)の溶液を用いて濯いだ。これらの実験は室温で行われた。データの取得および分析は以下の装置:すなわち遺伝子クランプ増幅器(Axon Instruments, Foster City, 米国)ならびにMacLab D/A コンバーターおよびソフトウエア(AD Instruments, Castle Hill, オーストラリア)を用いて実施した。本発明による物質は浴溶液にそれらを様々な濃度で添加して試験した。物質の効果は、溶液に物質を加えない場合に得られる、Kv1.5対照電流の阻害百分率として計算した。ついでデータは、各物質の阻害濃度、IC50を決定するためにHillの式を用いて外挿した。
実施例番号 IC 50 [μM]
1 4.7
2 0.7
3 1.4
4 0.2
5 10
6 1.0
7 1.1
実施例1の化合物、IKrチャンネル遮断剤および実施例1の化合物とイブチリドの組み合わせの電気生理学的作用は装置を慢性的に装着したヤギで検討した。実験は、健康なヤギの正常な心房、および1〜4日間存在する心房細動の結果として存在する「電気的再モデリング」における心房について実施した。患者の状態を反映するこの電気的再モデリングはWijffelesらの記載(Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronical instrumented goats. Circulation 1995, 92, 1954-68)のように、反復心房刺激により達成された。
実験は45日以上の持続的心房細動を有する2匹のヤギについて行った。対照として30分間で0.9%の食塩溶液を注入したのち、実施例1の化合物をヤギに、続けて(各場合に数日の間隔を置いて)、各場合体重1kgおよび1時間あたり90分の期間に0.0(対照)、0.1、0.3、1、3および10mgの量を注入し、60分後に体重1kgあたり2mgのイブチリドを付加的に30分の時間間隔で投与した。
図1:イブチリドと実施例1の化合物の組み合わせの投与後における心房細動サイクルの長さの測定
Y軸:AFCL(ms)
X軸:時間(分)
実施例1の化合物は以下の量を注入した。
10mg/kg/h
3mg/kg/h
1mg/kg/h
0.3mg/kg/h
0.1mg/kg/h
0.0mg/kg/h(対照)
図2:ドフェチリドと実施例1の化合物の組み合わせの投与後における心房細動サイクルの長さの測定
Y軸:AFCL(ms)
X軸:時間(分)
実施例1の化合物は以下の量を注入した。
10mg/kg/h
3mg/kg/h
1mg/kg/h
0.3mg/kg/h
0.1mg/kg/h
0.0mg/kg/h(対照)
Claims (4)
- ドフェチリド、イブチリドからなる群より選択される1以上のIK r チャンネル遮断剤と、2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよび/またはそれらの生理学的に耐容性のある塩とを組み合わせた心房細動または心房粗動の治療または予防のための組み合わせ医薬。
- 2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよびイブチリド、又は
2'-{[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル-2-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミドおよびドフェチリド、
を含み、またそれらの成分はそれらの生理学的に耐容性のある塩の形態とすることも可能である、請求項1に記載の組み合わせ医薬。 - 請求項1または2に記載の成分の組合せ、および/またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組合せと医薬的に許容されるビヒクルおよび添加物を一緒に含有する心房細動または心房粗動の治療または予防のための医薬製剤。
- 心房細動または心房粗動の治療または予防に、同時に、別個に、または順番に使用するための、請求項1または2に記載の成分の組み合わせ、および/またはそれらの生理学的に耐容性のある塩の組み合わせを含む医薬製剤。
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