DE10121002A1 - Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE10121002A1
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

Beschrieben wird Verwendung von Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments mit K·+·-Kanal-blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K·+·-Kanal mediierten Krankheiten; zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen, die durch Aktionspotential-Verlängerung behoben werden können; zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Reentry-Arrhythmien; zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von supraventrikulären Arrhythmien; zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern; zur Herstellung eines Medikaments zur Terminierung von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern (Kardioversion).

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I,
worin R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) die im folgenden angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung eines Medikaments mit K+-Kanal-blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K+-Kanal mediierten Krankheiten.
Einige der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I sind bereits bekannt. So wurden z. B. die Verbindungen A und B in FEBS Letters 421 (1981) 217-220 als Serin-Protease-Hemmer erwähnt. Die Verbindungen C und D sowie ähnliche Derivate sind in J. Med. Chem. 11 (1968) 777-787 beschrieben als Vorstufen für die Synthese von Tetrahydroisochino[2,1-d][1,4]benzodiazepinen. Ein Hinweis auf eine mögliche Anwendbarkeit der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments mit K+-Kanal-blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K+-Kanal mediierten Krankheiten, insbesondere zur Herstellung eines antiarrhythmisch wirkenden Medikaments lässt sich aus diesen Publikationen nicht ableiten.
Die Europäische Offenlegungsschrift 686 625 beschreibt Anthranilsäurederivate und deren Anwendung als cGMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren. Die meisten dort exemplarisch beschriebenen 144 Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I durch den Ersatz der Sulfonylgruppe durch eine Carbonylgruppe. Lediglich 3 der Beispiele enthalten ebenfalls eine Sulfonylaminosubstitution, von denen die Verbindung E (Beispiel 131 in EP 686 625) den Verbindungen in dieser Anmeldung strukturell am nächsten kommt. Während für zahlreiche Verbindungen biologische Daten angegeben sind, ist die Wirkung von keinem der 3 Sulfonylaminoderivate mit Daten belegt, so dass unklar ist, ob diese überhaupt die beanspruchte Wirkung als Phophodiesterase- Inhibitoren haben. Als mögliche Indikationen für die beanspruchten Verbindungen sind ischämische Herzerkrankungen, Angina pectoris, Hypertension, pulmonare Hypertension, Herzversagen und Asthma genannt. Hierdurch wird in keiner Weise eine Anwendbarkeit von diesen und ähnlichen Verbindungen als Antiarrhythmika nahegelegt.
Die Europäische Offenlegungsschrift 947 500 beansprucht eine große, teilweise heterogene, Menge von Verbindungen, die als Prostaglandin E2 Antagonisten oder Agonisten wirken sollen. Die meisten der dort enthaltenen Anthranilsäurederivate unterscheiden sich von den Verbindungen dieser Anmeldung durch das Vorhandensein einer freien Carbonsäurefunktion. Lediglich die Verbindung F (Beispiel 1 in EP 947 500) fällt unter die Formel der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen. Ob diese Verbindung tatsächlich die beanspruchte Wirkung auf Prostaglandin E2 aufweist ist aus dem Anmeldetext nicht zu entnehmen. In keinem Fall wäre hieraus jedoch eine Anwendbarkeit dieser oder ähnlicher Verbindungen als Antiarrhythmika nahegelegt.
Die Deutsche Offenlegungsschrift 32 25 966 beschreibt alkylsulfonylsubstituierte Anthranilsäuren wie z. B. die Verbindung G und deren Anwendung als Fluoreszenzfarbstoffe.
Die internationale Offenlegungsschrift WO 00 78 145 beschreibt Anthranilsäureanilide, wie z. B das Bromderivat H, und deren Anwendung zur Behandlung der Atherosklerose durch Antagonismus des MSR-Receptors.
In Kenntnis dieser Publikationen haben wir nun überraschend gefunden, dass die teilweise bekannten Anthranilsäureamide der Formel I potente Inhibitoren des sogenannten Kv1.5-Kalium-Kanals sind und somit einen als "ultra-rapidly activating delayed rectifier" bezeichneten Kaliumstrom im humanen Herzvorhof blockieren. Die Verbindungen sind deshalb ganz besonders geeignet als neuartige antiarrhythmische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Vorhof-Arrhythmien, z. B. Vorhof-Flimmern (atriale Fibrillation, AF) oder Vorhof- Flattern (atriales Flattern).
Vorhof-Flimmern (AF) und Vorhof-Flattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft ca. 1 Million Amerikaner jährlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Die zur Zeit gebräuchlichen Antiarrhythmika der Klasse I und III reduzieren die Wiederauftrittsrate von AF, finden aber wegen ihrer potentiellen proarrhythmischen Nebenwirkungen nur eingeschränkte Anwendung. Deshalb besteht eine hohe medizinische Notwendigkeit für die Entwicklung besserer Medikamente zur Behandlung atrialer Arrhythmien (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Es wurde gezeigt, dass den meisten supraventrikulären Arrhythmien sogenannte "Reentry" Erregungswellen unterliegen. Solche Reentries treten dann auf, wenn das Herzgewebe eine langsame Leitfähigkeit und gleichzeitig sehr kurze Refraktärperioden besitzt. Das Erhöhen der myokardialen Refraktärzeit durch Verlängerung des Aktionspotentials ist ein anerkannter Mechanismus, um Arrhythmien zu beenden bzw. deren Entstehen zu verhindern (T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Die Länge des Aktionspotentials wird im wesentlichen bestimmt durch das Ausmaß repolarisierender K+-Ströme, die über verschiedene K+-Kanäle aus der Zelle herausfließen. Eine besonders große Bedeutung wird hierbei dem sogenannten "delayed rectifier" IK zugeschrieben, der aus 3 verschiedenen Komponenten besteht: IKr, IKs und IKur.
Die meisten bekannten Klasse III-Antiarrhythmika (z. B. Dofetilide, E4031 und d- Sotalol) blockieren überwiegend oder ausschließlich den schnell aktivierenden Kaliumkanal IKr, der sich sowohl in Zellen des menschlichen Ventrikel als auch im Vorhof nachweisen lässt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Verbindungen bei geringen oder normalen Herzfrequenzen ein erhöhtes proarrhythmisches Risiko aufweisen, wobei insbesondere Arrhythmien, die als "Torsades de pointes" bezeichnet werden, beobachtet wurden (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Neben diesem hohen, zum Teil tödlichen Risiko bei niedriger Frequenz, wurde für die IKr-Blocker ein Nachlassen der Wirksamkeit unter den Bedingungen von Tachykardie, in der die Wirkung gerade benötigt wird, festgestellt ("negative use-dependence").
Während einige dieser Nachteile durch Blocker der langsam aktivierenden Komponente (IKs) möglicherweise überwunden werden können, wurde deren Wirksamkeit bisher nicht bewiesen, da keine klinischen Untersuchungen mit IKs- Kanalblockern bekannt sind.
Die "besonders schnell" aktivierende und sehr langsam inaktivierende Komponente des delayed Rectifier IKur (= ultra-rapidly activating delayed rectifier), die dem Kv1.5- Kanal entspricht, spielt eine besonders große Rolle für die Repolarisationsdauer im menschlichen Vorhof. Eine Inhibierung des IKur-Kaliumauswärtsstroms stellt somit im Vergleich zur Inhibierung von IKr bzw. IKs eine besonders effektive Methode zur Verlängerung des atrialen Aktionspotentials und damit zur Beendigung bzw. Verhinderung von atrialen Arrhythmien dar. Mathematische Modelle des menschlichen Aktionspotentials legen nahe, dass der positive Effekt einer Blockade des IKur gerade unter den pathologischen Bedingungen einer chronischen atrialen Fibrillation besonders ausgeprägt sein sollte (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").
Im Gegensatz zu IKr und IKs, die auch im menschlichen Ventrikel vorkommen, spielt der IKur zwar eine bedeutende Rolle im menschlichen Vorhof, jedoch nicht im Ventrikel. Aus diesem Grunde ist bei Inhibierung des IKur-Stroms im Gegensatz zur Blockade von IKr oder IKs das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung auf den Ventrikel von vornherein ausgeschlossen (Z. Wang et al., Circ. Res. 73, 1993, 1061-­ 1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al., Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al., J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Antiarrhythmika, die über eine selektive Blockade des IKur-Stroms bzw. Kv1.5- Kanals wirken, sind auf dem Markt bisher jedoch nicht verfügbar. Für zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe (z. B. Tedisamil, Bupivacaine oder Sertindole) wurde zwar eine blockierende Wirkung auf den Kv1.5-Kanal beschrieben, doch stellt die Kv1.5-Blockade hier jeweils nur eine Nebenwirkung neben anderen Hauptwirkungen der Substanzen dar.
In WO 98 04 521 und WO 99 37 607 werden Aminoindane und Aminotetrahydronaphtaline als Kaliumkanalblocker beansprucht, die den Kv1.5- Kanal blockieren. Ebenfalls als Kv1.5-Blocker werden strukturell verwandte Aminochromane in WO 00 12 077 beansprucht. In der Anmeldung WO 99 62 891 werden Thiazolidinone beansprucht die ebenfalls den Kaliumkanal blockieren. In den Anmeldungen WO 98 18 475 und WO 98 18 476 wird die Verwendung verschiedener Pyridazinone und Phosphinoxide als Antiarrhythmika beansprucht, die über eine Blockade des IKur wirken sollen. Die gleichen Verbindungen wurden ursprünglich jedoch auch als Immunsuppressiva beschrieben (WO 96 25 936). Alle in oben genannten Anmeldungen beschriebenen Verbindungen sind strukturell völlig andersartig als die erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Anmeldung. Von allen in den oben genannten Anmeldungen beanspruchten Verbindungen sind uns keine klinischen Daten bekannt. Da erfahrungsgemäß nur ein geringer Teil von Wirkstoffen aus der präklinischen Forschung erfolgreich alle klinischen Hürden bis zum Medikament übersteht, besteht weiterhin ein Bedarf an neuen aussichtsreichen Substanzen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Anthranilsäureamide können aufgrund Ihrer blockierenden Eigenschaften auf den Kv1.5-Kanal werden als neuartige Antiarrhythmika mit besonders vorteilhaftem Sicherheitsprofil verwendet. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien, z. B. Vorhof-Flimmern oder Vorhof-Flattern.
Die Verbindungen können zur Terminierung von bestehendem Vorhof-Flimmern oder -Flattern zur Wiedererlangung des Sinus-Rhythmus (Kardioversion) eingesetzt werden. Darüber hinaus reduzieren die Substanzen die Anfälligkeit zur Entstehung neuer Flimmer-Ereignisse (Erhalt des Sinus-Rhythmus, Prophylaxe).
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R(1) (CH2)x-R(8);
x 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
R(8) Phenyl, Thienyl oder Furanyl,
wobei Phenyl, Thienyl und Furanyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(4) Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C- Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl,
wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von zur Herstellung eines Medikaments mit K+-Kanal-blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K+-Kanal mediierten Krankheiten.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R(1) (CH2)x-R(8);
x 1, 2, 3 oder 4;
R(8) Phenyl, Thienyl oder Furanyl,
wobei Phenyl, Thienyl und Furanyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(4) Alkyl mit 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5, 6 oder 7 C-Atomen, Phenyl oder Heteroaryl,
wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R(1) (CH2)x-R(8);
x 1, 2, 3 oder 4;
R(8) Phenyl, Thienyl oder Furanyl,
wobei Phenyl, Thienyl und Furanyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
R(4) Phenyl,
wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R(1) (CH2)x-R(8);
x 1 oder 2;
R(8) Phenyl, Thienyl oder Furanyl,
wobei Phenyl, Thienyl und Furanyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff;
R(4) Phenyl,
wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, COMe, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Zur Erfindung gehört die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen, die durch Aktionspotential- Verlängerung behoben werden können;
oder zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Reentry- Arrhythmien;
oder zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von supraventrikulären Arrhythmien;
oder zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern;
oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Terminierung von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern (Kardioversion).
In den Verbindungen der Formel I können Alkylreste und Alkoxyreste geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3,3- Dimethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl.
Cycloalkylreste können ebenfalls verzweigt sein. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl usw.
Als Heteroarylreste gelten insbesondere 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol- 1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2- oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Phthalazinyl. Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z. B. 1-Oxy-2-, -3- oder -4-pyridyl.
Besonders bevorzugt sind die Heterocyclen Thiophenyl und Chinolyl.
Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position, trisubstituierte in der 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Position. Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch für die N-haltigen Heteroaromaten, den Thiophen- oder die Furylrest.
Bei Di- bzw. Trisubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, z. B. eine oder mehrere COOH- Gruppen, tragen, beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder als Ammoniumsalze, z. B. als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d. h. protonierbare, Gruppen tragen oder einen oder mehrere basische heterocyclische Ringe enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw. Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer Säure bzw. Base in einem Lösungs- oder Dispergiermittel oder auch durch Anionenaustausch aus anderen Salzen.
Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S- Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehört die Verwendung aller möglichen Stereoisomeren, z. B. Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, z. B. Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere z. B. gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder z. B. durch stereoselektive Synthese erfolgen. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfasst die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I sind durch unterschiedliche chemische Verfahren herstellbar, von denen einige Beispiele unten als Schema 1 oder 2 skizziert sind. Die hierbei verwendeten Reste R(1) bis R(7) sind jeweils wie oben angegeben definiert.
Gemäß Schema 1 können erfindungsgemäße Verbindungen beispielsweise hergestellt werden, indem zunächst eine Aminocarbonsäure der Formel II in einem Lösungsmittel wie Wasser, Pyridin oder einem Ether in Gegenwart einer Base mit einem Sulfonylchlorid der Formel R(4)-SO2-Cl oder einem Sulfonsäureanhydrid umgesetzt wird. Als Base kommen anorganische Basen wie zum Beispiel Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid oder organische Basen wie zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin in Betracht.
Die erhaltene Sulfonylaminocarbonsäure der Formel III kann dann zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Chlorierungsagenz wie zum Beispiel Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel zu einem Säurechlorid aktiviert werden und dann mit einem Amin der Formel HNR(1)R(2) zu den Titelverbindungen der Formel I umgesetzt werden. Die Aktivierung der Carbonsäuregruppe in der Verbindung der Formel III kann aber auch auf andere Art erfolgen, zum Beispiel durch eine der zahlreichen, dem Fachmann geläufigen Methoden, die in der Peptidchemie zur Knüpfung von Amidbindungen angewandt werden, zum Beispiel durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester oder unter Verwendung eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Umsetzung der aktivierten Sulfonylaminocarbonsäure mit einem Amin der Formel HNR(1)R(2) wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin, Tetrahydrofuran oder Toluol ohne Zusatz oder unter Zusatz einer inerten Hilfsbase, zum Beispiel eines tertiären Amins oder von Pyridin, durchgeführt.
Schema 1
Alternativ können gemäß Schema 2 auch zunächst die Anhydride der Formel IV mit einem Amin der Formel HNR(1)R(2) zu einem o-Aminobenzamid der Formel VII umgesetzt werden, aus dem dann durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid der Formel R(4)SO2Cl eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R(3) Wasserstoff bedeutet. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel VII besteht in der Amidierung einer o- Nitrobenzoesäure der Formel V mit einem Amin der Formel HNR(1)R(2) gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe zum Amin.
Bei allen Verfahrensweisen kann es angebracht sein, bei bestimmten Reaktionsschritten funktionelle Gruppen im Molekül zeitweilig zu schützen. Solche Schutzgruppentechniken sind dem Fachmann geläufig. Die Auswahl einer Schutzgruppe für in Betracht kommende Gruppen und die Verfahren zu ihrer Einführung und Abspaltung sind in der Literatur beschrieben und können gegebenenfalls ohne Schwierigkeiten dem Einzelfall angepaßt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür und von Medikamenten mit K+-Kanal-blockierender Wirkung. Erfindungsgemäß verwendet werden nach der Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Arzneimittel, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können oral, parenteral, z. B. intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall, z. B. dem jeweiligen Erscheinungsbild der zu behandelnden Erkrankung, abhängig ist.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch in Kombination mit anderen Arzneiwirkstoffen verwendet werden. So sind in der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationen mit herz-kreislaufaktiven Stoffen möglich. Als derartige, für Herz-Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationspartner kommen beispielsweise andere Antiarrhythmika, so Klasse I-, Klasse II- oder Klasse III- Antiarrhythmika, in Frage, wie beispielsweise IKs- oder IKr-Kanalblocker, z. B. Dofetilid, oder weiterhin blutdrucksenkende Stoffe wie ACE-Inhibitoren (beispielsweise Enalapril, Captopril, Ramipril), Angiotensin-Antagonisten, K+- Kanalaktivatoren, sowie alpha- und beta-Rezeptorenblocker, aber auch sympathomimetische und adrenerg wirkende Verbindungen, sowie Na+/H+- Austausch-Inhibitoren, Calciumkanalantagonisten, Phosphodiesterasehemmer und andere positiv inotrop wirkende Stoffe, wie z. B. Digitalisglykoside, oder Diuretika.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen kommen z. B. Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind z. B. Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektions- oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen z. B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe der Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder prophylaktisch therapiert wird. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei Verabreichung an einem etwa 75 kg schweren Patienten 0.001 mg/kg Körpergewicht bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0.01 mg/kg Körpergewicht bis 20 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis kann in Form einer Einzeldosis verabreicht werden oder in mehrere, z. B. zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden. Insbesondere bei der Behandlung akuter Fälle von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise auf einer Intensivstation, kann auch eine parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion, z. B. durch eine intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein.
Experimenteller Teil Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen Darstellung der Sulfonsäureamide III (Schema 1)
10 mmol der Anthranilsäure II und 25 mmol Natriumcarbonat werden in 12 ml Wasser gelöst und portionsweise bei 70°C mit insgesamt 11 mmol Sulfonsäurechlorid ClSO2R(4) versetzt und 8 h gerührt. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt, das Produkt (III) abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 45°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Darstellung der Säurechloride
8 mmol der Säure III werden in 15 ml trockenem Toluol suspendiert und bei Raumtemperatur langsam 9,6 mmol Phosphorpentachlorid eingetragen. Die Mischung wird 3 h bei 50°C gerührt, auf 0°C abgekühlt, das Säurechlorid abgesaugt, mit wenig Toluol gewaschen und bei 45°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Darstellung der Anthranilsäureamide I
3 mmol des Säurechlorids werden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst, mit 3 ml Triethylamin und 3,3 mmol des Amins NHR(1)R(2) versetzt. Es wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und - falls erforderlich - das Anthranilsäureamid I chromatographisch gereinigt.
Auf diese Weise wurden die Verbindungen der Tabelle 1 (Beispiele 1-25) hergestellt.
Pharmakologische Untersuchungen
Kv1.5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1.5 kodierende RNA injiziert. Nach 1-7 Tagen Kv1.5-Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei- Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1.5-Ströme gemessen. Die Kv1.5- Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt: Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A- Umwandler und Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1.5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen IC50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen. Die erhaltenen IC-50-Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
IC-50-Werte exemplarischer Verbindungen

Claims (7)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin bedeuten:
R(1) (CH2)x-R(8);
x 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
R(8) Phenyl, Thienyl oder Furanyl,
wobei Phenyl, Thienyl und Furanyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(4) Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C- Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl,
wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments mit K+-Kanal-blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K+-Kanal mediierten Krankheiten.
2. Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen, die durch Aktionspotential- Verlängerung behoben werden können.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Reentry-Arrhythmien.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von supraventrikulären Arrhythmien.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Terminierung von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern (Kardioversion).
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 sowie eines IKr-Kanalblockers als Wirkstoffe, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen.
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