DE2460756A1

DE2460756A1 - Arzneimittel zur verbesserung der endogenen prostaglandinbildung sowie neue n-(pyridylalkyl)-benzamide, die als wirkstoffe fuer die arzneimittel geeignet sind, und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2460756A1
Application number: DE19742460756
Authority: DE
Inventors: William Alfred Callahan; Eldridge Myles Glenn; Douglas Lou Rector
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-12-26
Filing date: 1974-12-21
Publication date: 1975-07-10
Also published as: NL7416176A; GB1490200A; FR2255901A1; FR2255901B1; JPS5095277A; US4069224A

Description

RECHTSANWÄLTE . UR. JUR. D!H..-CH£M. WALTER BEIL _{1g n} ALFRED HO!=?!'!:; ¹S* ^DßZ<
t97*

DR. JL^:R. ΙΊί;·:..-ι:·.^. H.-J. WOLFF DR. JUS. IiANS '.>ϋί- CuIL ■

FRANKfURiAM MAI N-HÖCHST

ADt'LONSIIiASit5ä

Unsere Nr. 19 576 Ec/tk

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A,

Arzneimittel zur Verbesserung der endogenen Prostaglandinbildung sowie neue N-(Pyridylalkyl)-benzamide, die als Wirkstoffe für die Arzneimittel geeignet sind, und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Verbesserung der endogenen Prostaglandinbildung, die als wirksamen . Bestandteil N-(Pyridylalkyl)-benzamide enthalten, sowie neue N-(Pyridylalkyl)-benzamide, die als Wirkstoffe für die Arzneimittel geeignet sind, und Verfahren zu deren Herstellung.

Natürliche Prostaglandine sind eine bekannte Gruppe von physiologisch wirksamen, ungesättigten hydroxysubstituierten Fettsäuren, die von Säugetieren, beispielsweise von Hunden, Rindern, Pferden, Schweinen und Menschen, endogen biosynthetisiert werden. Identifizierte Punktionen der natürlichen Prostaglandine in der Physiologie der Säugetiere können z.B. durch ihre Wirkung als Ver-

50982 8/09 51

mittler bei Enzundungsvorgängen, als tonale Mittel bei der Bewirkung der Kontraktion der glatten Muskulatur und als Aktivatoren verschiedener Reproduktionsvorgänge bei Säugetieren erläutert werden.

Strukturell wurden die natürlichen Prostaglandine willkürlich in vier Grundfamilien eingeteilt, die als "PGE", "PGP", "BGA" bzw. "PGB" bezeichnet werden. Die verschiedenen Familien bestehen aus unterschiedlichen Analoga und Stereoisomeren und haben eine hypothetische Stammverbindung, die Prostansäure. Die wichtigsten Glieder der PGE-Familie sind z.B. lla,15-Dihydroxy-9-keto-prosta-13-ensäure (aus Zweckmäßigkeitsgründen auch als "PGE₁" bezeichnet; HoCjlS-Dihydroxy-g-keto-prosta-5,13-diensäure (hier anschließend auch als "PGE₂" bezeichnet); und Hoc, 15-Dihydroxy~9-keto-prosta-5,13,17~ triensäure (auch als "PGE," bezeichnet). Die wichtigsten Glieder der PGF-Familie sind 9oC ,llCt,15~"Trihydroxyprosta-13-ensäure (auch als "PGF '' bezeichnet); 9ß>Ha, 15-Trihydroxy-prosta-13-ensäure (auch als "PGF^q" bezeichnet ); 9oc, Hoc, 15-Trihydroxy-prosta-5,13-diensäure (auch als "PGF_2oC" bezeichnet); 9ß,na,15-Trihydroxy-prosta-5,13-diensäure (auch als "PGFpß" bezeichnet); und 9<χ,Ha₉ 15-Trihydroxy-prosta-5,13,17-triensäure (auch als "PGF " bezeichnet).

Die physiologische Wirksamkeit von bestimmten natürlichen Prostaglandinen kann gleich sein, kann sich im Grad der Wirksamkeit unterscheiden oder kann sich von der physiologischen Wirksamkeit anderer bestimmter natürlicher Prostaglandine unterscheiden. Anscheinend haben jedoch alle natürlichen Prostaglandine die Eigenschaft gemeinsam, daß sie von den Säugetiergeweben ihres Ursprungs

509828/0951

nicht fortlaufend hergestellt und freigesetzt werden. Stattdessen werden die Prostaglandine anscheinend spontan in situ synthetisiert (wobei die Biosynthese der Freisetzung äquivalent ist), wenn bestimmte Reize oder "Auslöser "-Mechanismen auftreten. Die natürlich vorkommenden Prostaglandine weisen im allgemeinen eine äußerst kurze biologische Halbwertzeit auf, und es ist bekannt, daß keine Lagerung von Prostaglandinen in Körperg'eweben oder -flüssigkeiten auftritt, wobei möglicherweise die Samenflüssigkeiten eine Ausnahme bilden. Es wurde angenommen, daß der Auslöser oder Anreiz für die endogene Prostaglandin-Synthese mit einer Verletzung von Zellmembranen verbunden ist. Eine derartige Verletzung kann durch physikalische oder chemische Aktivitäten ausgelöst werden. Beispielsweise enthalten das zirkulierende Blut und das Fruchtwasser in einem normalen Säugetier, das einen Fötus trägt, keine bedeutenden Mengen der Prostaglandine PGE₂ und PGP₂OL* ^b"^^{s d}^"^{e Geburt} unmittelbar bevorsteht. Zu diesem Zeitpunkt steigen die Mengen an PGE₂ und PGFpot» ^d^^e durch das Plazentar- und Uterusgewebe gebildet werden, wesentlich an. Die angenommene Funktion der Prostaglandine in diesem Stadium der Schwangerschaft besteht darin, die Gebärmutterkontraktionen zu stimulieren, d.h. die Wehen einzuleiten. Andererseits löst eine Verletzung von Hautgewebe von Säugetieren eine in situ Synthese von PGE₂ am Ort der Verletzung aus. Von PGE₂ ist bekannt, daß es eine Heilung von Hautwunden begünstigt und beschleunigt (vgl. z.B. US^PS 3 711 515).

Es wurde nun gefunden, daß die Menge der Prostaglandine, die von einem Säugetier nach Stimulierung der Biosynthese endogen gebildet wird, stark vergrößert werden kann, z.B. um 5 bis 10 % bis zu einem Mehrfachen der üblichen·

509828/0951

Bildung, wenn dem Säugetier vor der Stimulierung der Biosynthese durch übliche Auslösemechanismen bestimmte N-(Pyridylalkyl)-benzamide systemisch verabreicht wurdett,

Es wurde bereits vorgeschlagen, die durch Blutplättchen der Säugetiere gebildeten Mengen an PGE₂ und PGF„ . durch Thrombin zu vergrößern (Smith u.a., Nature New Biol., Bd. 231, S. 235).

Bisher war die Behandlung klinischer Zustände, die auf die Gegenwart von Prostaglandinen reagieren, auf die Verabreichung von Prostaglandinen aus äußeren Quellen beschränkt. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel hat gegenüber der Verabreichung von exogenen Prostaglandinen verschiedene Vorteile. Beispielsweise ist die biologische Halbwertzeit der natürlich vorkommenden Prostaglandine, wie bereits ausgeführt, äußerst kurz. So wurde beispielsweise festgestellt, daß 500 ug PGP_2flt, die intravenös nan einen erwachsenen Menschen verabreicht wurden, nach etwa 20 Minuten nicht mehr im Körper festgestellt werden können. Daher ist es zur Behandlung klinischer Zustände, wie z.B. Hautverletzungen, mit exogenen Prostaglandin-Quellen erforderlich, das gewünschte Prostaglandin über eine längere Zeit kontinuierlich zu verabreichen. Durch Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel werden therapeutische Mengen an Prostaglandin am "Zielort" oder Ort der Verletzung mit maximaler Wirksamkeit gebildet. Mehrere Stunden nach der Behandlung gemäß vorliegender Erfindung werden aufrechterhaltene hohe Mengen an Prostaglandin beobachtet, wodurch das Erfordernis einer kontinuierlichen Verabreichung exogener Prostaglandine über lange Zeiten wegfällt. Außerdem wird bei der systemischen Verabreichung von exogenen Prostaglandinen diese Substanz nicht nur an den gewünschten Zielort, sondern auch an

509828/0951

andere Organe und Gewebe geliefert. Dies kann dazu führen, daß unerwünschte Reaktionen oder Nebenwirkungen auftreten. Durch Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel werden therapeutische Mengen an natürlichen Prostaglandinen am Zielort, d.h. am Ort der HautVerletzung oder an der örtlichkeit, die die Synthese stimuliert, gebildet. Hierdurch wird die Wahrscheinlichkeit von Reaktionen in entfernt liegenden Geweben vermindert,und Nebenwirkungen werden auf ein Minimum herabgesetzt.

Es sind bereits verschiedene N-(Pyridylalkyl)-benzamide bekannt. So wurden z.B. von Graf in J, Prakt. Chem., Bd. 146 (1936), S. 88, N-(Ί-Pyridylmethyl)-benzamid, dessen 2- und 3-Pyridylmethylisomeren, entsprechende Nitro- und Amino-substituierte Benzamide und p-Nitro-N-C^-methyl-(3-pyridylmethyl)3-benzamid beschrieben. In J. Pharm. Sei., Bd. 56 (9) (1967), S. 1202, wurde von Sam die Herstellung von p-Methoxy-N-(p-äthoxyphenyl)-N-(2-pyridyläthyl)-benzamid beschrieben^nd in der DT-OS 1 803 569 sind verschiedene Alkyl- und Alkoxy-N-(pyridylmethyl)-benzamide geoffenbart. In J. Med. Chem., Bd. 9 (I966), S. 151, wurde von Hankovszky u.a. das Trimethoxy-N-(2-pyridyläthyl)-benzamid beschrieben, und in der US-PS 3 037 988 wurden verschiedene Alkoxy-N-(pyridylmethyl)-benzamide und deren Alkyl-, Amino- und Alkylamino-substituierte Analoge geoffenbart.

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Verbesserung der endogenen Prostaglandinbildung für Säugetiere, das als Wirkstoff ein N-(Pyridylalkyl)-benzamid der Formel:

509828/0951

4CHsV-

oder ein Pyridyl-N-oxid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung enthält, worin R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylrest bedeuten; R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder einen durch ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest, einen Halogensubstituierten niederen Alkylrest oder einen Halogen-substituierten niederen Alkoxyrest substituierten Arylrest bedeutet; R₁₁ ein Wasserstoff-, Brom-, Fluor- oder Jodatom, einen Kohlenwasserstoffrest, einen Alkoxyrest oder einen Halogen-aubstituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt; R₁- eine Nitro-, Cyano-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Phenylazo-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aryloxygruppe oder eine Gruppe R₁^ der vorstehenden Definition darstellt; Rg ein Chloratom, eine Halogensulfonylgruppe oder eine Gruppe Rj- der vorstehenden Definition bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt.

Bevorzugte Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung sind solche, die als Wirkstoff eine Verbindung (I) der speziel leren Formel:

u . η

509828/0951

oder deren Pyridyl-N-oxide oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten,worin η die vorstehende Bedeutung hat und A ein Halogenatom, eine niedere Alky!gruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet. Besonders bevorzugte Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind solche der Formel:

(HB)

und deren Pyridyl-N-oxide und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin η die vorstehende Bedeutung hat. Von den Verbindungen der vorstehenden Formel HB hat das 2-Chlor-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid besondere Bedeutung.

Die Erfindung betrifft auch neue N-(Pyridylalkyl)-benzamide aus dem Bereich der Formel I, die die Formel I mit der Maßgabe haben, daß wenn EL, R₁- und Rg jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder wenn R₁, und R,- Wasserstoffatome bedeuten und Rg eine Alkyl-, Amino- oder Nitrogruppe darstellt, mindestens einer der Reste R₁ oder Rp ein Halogenatom oder einen Phenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylrest darstellt, sowie deren pharmazeutisch veiträgliche Säureadditionssalze.

Bevorzugte neue N-(Pyridylalkyl)-benzamide, die als Wirkstoffe für die Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung besonders geeignet sind, sind solche der spezielleren Formel:

509828/0951

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin Ry ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet; Ro ein Halogenatom oder einen mono- bis tri-Halogen.-substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt; und Rq ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, mono- bis tri-Halogen-substituierten Kohlenwasserstoff-, Cyano-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Phenylazo-, Alkylthio-, Arylthio-, Aryloxy- oder Halogensulfonylrest darstellt.

Besonders bevorzugte neue M-(Pyridylalkyl)-benzamide, die als Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Arzneimittel geeignet sind, sind solche der Formel III, worin R~ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Rn ein Halogenatom oder einen mono- bis tri-Halogensubstituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und Rq ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen mono- bis tri-Halogensubstituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Der Ausdruck "Halogen" wird hier in seiner üblichen Bedeutung verwendet, d.h. er umfaßt Chlor-, Brom-j Fluor- und Jodatome.

509828/0951

Unter dem Ausdruck "Kohlenwasserstoffrest" wird vorliegend ein einwertiger Rest verstanden, der durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus einem Stammkohlenwasserstoff mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen erhalten wird, Beispiele für derartige Reste sind Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl- oder der Dodecylrest sowie deren isomere Formen; Cycloalkylreste mit 3 bis' 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest; Alkenylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Vinyl-, Allyl-, Butenyl-j Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Nonenyl-, Decenyl-, Undecenyl- und der Dodecenylrest sowie deren isomere Formen; Arylreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Phenyl-, Tolyl-, Xy^lyl-, Naphthyl- und der Biphenylylrest; sowie Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Benzyl-, Phenäthyl-, Phenpropyl-, Phenbutyl-, Phenpentyl- und der Phenhexylrest.

Die hier verwendeten Ausdrücke "Alkylrest", "Arylrest", "Cycloalkylrest" und "Aralkylrest" haben die vorstehend erläuterten Bedeutungen.

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen-substituierter Kohlenwasserstoff rest" bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest der vorstehenden Definition, worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch ein Halogenatom gemäß vorstehender Definition ersetzt wurden. Beispiele für Halogen-substituierte Kohlenviasserstoffreste sind der Trichlormethyl-, Bromcyclobutyl-, 1,2-Dijödvinyl-, Chlorphenyl? unlder p-Chlorbenzylrest.

5 0 9 8 2 8/0951

Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxyrest" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel:

O Alkyl

worin der Alkylrest die vorstehende Bedeutung hat. Beispiele für Alkoxyreste sind der Methoxy-, Ä'thoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Decyloxy- und der Dodecyloxyrest.

Der hier verwendete Ausdruck "Aryloxyrest" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel

Aryl O

worin die Arylgruppe die vorstehende Bedeutung hat. Beispiele für Aryloxyreste sind der Phenoxy- und der Naphthoxyrest.

Der hier verwendete Ausdruck "Alkylthiorest" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel:

Alkyl S

worin die Alkylgruppe die vorstehende Bedeutung hat. Beispiele für Alkylthioreste sind der Methylthio-, Pentylthio- und der Dodecylthiorest.

Der hier verwendete Ausdruck "Arylthiorest" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel:

Aryl S

worin der Arylrest die vorstehende Bedeutung hat. Beispiele für Arylthioreste sind der Phenylthiorest und der Naphthylthiorest.

Der hier verwendete Ausdruck "Alkylaminorest" bedeutet eine Aminogruppe, worin ein Wasserstoffatom durch einen

509828/0951

Alkylrest gemäß vorstehender Definition ersetzt wurde. Beispiele für Alkylaminoreste sind der Methylamino-, Butylamino- und der Dodecylaminorest.

Der hier verwendete Ausdruck "Dialkylaminorest" bedeutet eine Aminogruppe, worin beide Wasserstoffatome durch Alkylgruppen gemäß vorstehender Definition ersetzt wurden. Beispiele für Dialkylaminoreste sind der Dimethylamine-, Äthylhexylamino- und der Didodecylaminorest.

Der hier verwendete Ausdruck "Acylaminorest"bedeutet einen einwertigen Rest der Formel:

N—C—R

worin R einenAlkylrest gemäß vorstehender Definition bedeutet.

Der hier verwendete Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine vorstehend beschriebene Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und der hier verwendete Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bedeutet eine Alkoxygruppe der vorstehend beschriebenen Art mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen-substituierter niederer Alkylrest" bedeutet einen niederen Alkylrest gemäß vorstehender Definition, worin eines oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome gemäß vorstehender Definition ersetzt wurden. Beispiele für solche Reste sind der Chlormethyl-, Trifluormethyl-, 1,2-Dibromäthyl- und der 1,1,3,3-Tetrachlorpropylrest.

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen-substituierter niederer Alkoxyrest" bedeutet einen niederen Alkoxyrest gemäß

509828/0951

vorstehender Definition, worin eines oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom gemäß vorstehender Definition ersetzt wurde. Beispiele für derartige Halogensubstituierten Reste sind der 1-Chloräthoxyrest und der 1,2-Dibrombutoxyrest.

Der hier verwendete Ausdruck "Halogensulfonylrest" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel:

worin die Halogenatome die vorstehende Bedeutung haben.

Die Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung sind vielseitig anwendbar. Beispielsweise besteht ein Bedürfnis nach natürlichen Prostaglandinen für biologische Studien und als therapeutische Mittel zur Behandlung von Säugetieren in verschiedenen klinischen Zuständen. Die Extraktion und Gewinnung von natürlichen Prostaglandinen aus tierischen Geweben, wie z.B. Lungengewebe, männliche Nebenkeimdrüsen und dgl., von getöteten Tieren, ist ein kostspieliges und umständliches Verfahren, und jede Verbesserung der Ausbeuten stellt einen bedeutenden technischen Fortschritt dar. Die Mittel der vorliegenden Erfindung, die wirksame Mengertder Verbindungen der Formel I enthalten, können den Tieren, die natürliche Prostaglandine bilden, während einer Zeitspanne von 1 bis etwa 6 Stunden vor der Tötung verabreicht werden. Dies führt zu verbesserten Ausbeuten der Prostaglandine, die durch die üblichen und bekannten Extraktionsverfahren erhalten werden.

Durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird die Behandlung von Säugetieren bei verschiedenen klinischen Zuständen, die auf Prostaglandine reagieren, verbessert. Dies gilt insbesondere für solche klinischen Zu-

509828/0951

stände, die mit einem Fehlen von Prostaglandinen verbunden sind, oder die auf erhöhte Prostaglandinmengen ansprechen, und wobei ein Auslösemechanismus zur Stimulierung der Prostaglandinbildung wirksam ist. Beispielsweise werden in Samenflüssigkeiten von Säugetieren an die 13 verschiedene Prostaglandine gefunden, die aus allen vier Prostaglandinfamilien stammen. Es besteht ein Zusammenhang zwischen geringen Prostaglandingehalten (insbesondere der PGE-Pamilie) in Samenflüssigkeiten und männlicher Sterilität, (vgl. z.B. "The Prostaglandins", Karim, Medical and Technical Pub. Co. Ltd., Oxford (1972), Seiten 13^-136). In Fällen, in denen vom Säugetier oder Menschen in der Samenflüssigkeit nur geringe Mengen Prostaglandine gebildet werden, lassen sich die gebildeten Mengen durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erhöhen. So kann auf diese Weise durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel männliche Sterilität bei Säugetieren und Menschen behandelt werden.

Zur weiteren Erläuterung der Anwendbarkeit der erfindungs4 gemäßen Arzneimittel sei darauf verwiesen, daß bekanntlich am Ort einer Hautverletzung bei einem Säugetier=:das Prostaglandin PGE2 gebildet wird (vgl. z.B. Anggard u.a., Alza Conference on Prostaglandins in Cellular Biology, herausgegeben von Ramwell and Pharriss, Plenum Press, N.Y., N.Y. (1972), Seite 269). Die allgemein anerkannte Punktion von PGEp am Ort der Verletzung nach Hautverletzungen, wie z.B. Verbrennungen, Abschürfungen, chirurgische Eingriffe oder Penetrationswunden, besteht darin, das Wachstum von Hautzellen und die Bildung von Keratin zu stimulieren und dadurch die Heilung der Wunden zu beschleunigen. Der Ausdruck "Hautverletzungen" wird hier in seiner breitesten Bedeutung angewendet, so daß er auch Hautzustände, wie z.B. Psoriasis, umfaßt, bei denen das PGE₂ die Bildung von cyclischem AMPj

&u as /** -

509828/0951

stimuliert, das seinerseits zusätzlich dazu beiträgt, die Wirkungen der Zustände abzubauen. Durch Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel werden größere Mengen an PGEp über längere Zeiten erhalten, so daß der Heilungsprozess beschleunigt wird. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind also besonders brauchbar zur Heilung von Hautverletzungen bei Säugetieren. Obwohl PGEp ein bekannter Zwischenträger in Entzündungsvorgängen ist, wird überraschenderweise bei Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kein bedeutendes Anwachsen der normalerweise mit Entzündungsvorgangen verbundenen Erscheinungen, wie z.B. Schmerzen, Ödeme und Schwellungen, hervorgerufen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch angewendet werden, um atonische Gebärmutterblutungen zu verhindern oder zu bekämpfen. PGEp und PGPp₀T werden durch die Gebärmutterschleimhaut und Blutplättchen (bei Zusammenballung) gebildet. In Situationen einer Nachgeburtsblutung aufgrund eines atonalen Uterus führt der Anstieg der Bildung von PGE₂ und PGP_2öt durch die Blutplättchen am Ort der Blutung zu therapeutischen Mengen der beiden Prostaglandine, die ausreichen, um den Gebärmuttermuskel tonisch zu machen, wodurch eine Kontraktion des Uterus und Kontrolle der Blutung erhalten wird. Die Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels sollte in diesem Fall vorteilhaft innerhalb einer Zeitspanne von etwa 1 bis 6 Stunden vor einer erwarteten Blutung erfolgen, um diese zu verhindern, oder auch sofort nach Beginn der Blutung. Im letzteren Fall erfolgt eine Kontrolle im allgemeinen innerhalb von 1 bis etwa 3 Stunden nach der Verabreichung.

Wie bereits ausgeführt wurde, werden PGFp₀^ und PGEp durch die Blutplättchen der Säugetiere nach Stimulierung der Synthese durch Zellenzusammenballung gebildet. Die Bildung

50 9 8 28/0951

therapeutischer Mengen an P&Fp«. und PGE₂ am Ort der Blutplättchenzusammenballung ist verbunden mit einer Inhibierung einer weiteren Blutplättchenzusammenballung, wodurch die fortlaufende Entwicklung von Thromben beendet wird. Durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel kann man also die Entwicklung von Thromben früher und schneller her enden, da vergrößerte Mengen an PGF_ und PGE_? gebildet · werden. Dies ist besonders wichtig bei der Behandlung und Verhinderung von Herzmuskel-Infarkten, postoperativer Thrombose, Atherosklerose, Arteriosklerose und ähnlichen klinischen Zuständen, bei denen die Entwicklung eines Thrombus unerwünscht istjDie erfindungsgemäßen Arzneimittel können systemisch und örtlich verabreicht werden. Beispiele für systemische Verabreichungsmethoden sind die orale und die parenterale Verabreichung. Eine systemische Wirkung kann jedoch auch über eine örtliche Verabreichung, z.B. rektale Suppositorien, erreicht werden. Tppische Verabreichungen in Form von Lotionen, Cremes usw. können auch zur Behandlung von HautVerletzungen angewendet werden.

Die verabreichte "wirksame Menge des Wirkstoffs ist die Menge, die einen Anstieg der gebildeten Menge an Prostaglandin bewirkt, das von dem Säugetier biosynthetisiert wird. Die genaue wirksame Menge, die verabreicht wird, hängt ab von verschiedenen Faktoren, wie z.B. der speziellen Verbindung (I), bzw. von deren N-Oxid oder Salz, der Art des Säugetieres, dem Alter, Gewicht und physischem Zustand des Säugetieres, dem Verabreichungsweg und von den Stellen, wo ein bestimmter klinischer Zustand behandelt werden soll, sowie der Natur des Zustande. Im allgemeinen erhöht sich die Prostaglandinbildung direkt proportional zu der Menge des verabreichten Wirkstoffs.

509828/0951

Die genaue Dosierungsmenge für eine verbesserte Prostaglandinbildung in einer gegebenen Situation kann durch Verabreichung einer Versuchsdosis und Beobachtung der darauf erfolgenden Prostaglandinbildung durch Analyse des Blutplasmas oder durch klinische Reaktion auf die Gegenwart von Prostaglandinen bestimmt werden. Im allgemeinen liegt eine wirksame Menge, die zu verabreichen ist, in einem Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg pro kg Körpergewicht des Säugetiers, an das verabreicht werden soll. Vorzugsweise liegt dieser Bereich bei etwa 5 mg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht. Im allgemeinen hängt der Grad der Reaktion ab von der Dosis, wobei höhere Dosen zu stärkeren und vollständigeren klinischen Reaktionen führen. In den meisten Fällen bewirkt eine einfache Verabreichung die gewünschte Reaktion und bringt auch das gewünschte Ergebnis hervor. In Fällen wie der Behandlung von HautVerletzungen kann es jedoch erwünscht sein, die Verabreichungen mehrmals zu wiederholen. In Fällen wiederholter Verabreichungen wurde ein Abfall im Grad der Prostaglandinbildung nach Verabreichungen, die nach der ersten Verabreichung erfolgten, beobachtet, wenn nicht zwischen den einzelnen Verabreichungen jeweils eine Ruheperiode eingelegt wurde. Ruheperioden von etwa 12 bis etwa 2k Stunden zwischen den einzelnen Verabreichungen stellen für eine gegebene Dosis eines Wirkstoffs der Formel I bzw. von dessen N-Oxiden oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen die größtmögliche Prostaglandinbildung sicher.

Wenn auch alle Säugetiergewebe, die zur Bildung von Prostaglandinen befähigt sind, auf eine Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel reagieren, so wird doch die vorteilhafteste Reaktion mit zirkulierenden Blutplättchen erhalten, die PGE₂ und PGF₂O. bilden. Die Blutplättchen er-, zeugen größere Mengen dieser Prostaglandine und dienen dazu,

509828/0951

ein therapeutisches Bedürfnis wie vorstehend beschrieben am schnellsten und zweckmäßigsten zu befriedigen. Besonders vorteilhaft ist die Verabreichung der erfindungsgemaßen Mittel zur Stimulierung hoher Ausbeuten an PGFpcL ^aus Blutplättchen.

Beispiele für bekannte Verbindungen der Formel I, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten sein können, sind N-(2-Pyridy!methyl)-benzamid, N-(3-Pyridy!methyl)-benzamid, N-(4-Pyridylmethy1)-benzamid, N-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-benzamid, p-Nitro-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid, m-Nitro-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid, p-Nitro-N-(6-methy1-3-pyridylmethy1)-benzamid, p-Amino-N-(2-pyridy1-methyl)-benzamid, p-Amino-N-(4-Pyridylmethy1)-benzamid, o-Amino-N-(3-pyridylmethy1)-benzamid, m-Amino-N-(3-pyridy1-methyl)-benzamid, 4-Butoxy-2,6-dimethyl-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid, 3,4,5-Trimethoxy-N-(2-pyridyläthyl)-benzamid, p-Methoxy-N-(p-äthoxypheny1)-N-(2-pyridyläthyl)-benzamid, 3,4,5-Trimethoxy-N-(2-amino-6-methyl-3-pyridylmethy1)-benzamid, 3,4,5-Trimethoxy-N-(5-amino-4,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-benzamid, 3,4,5-Trimethoxy-N-(2-n-butylamino-6-methyl-3-pyridylmethy1)-benzamid, 3,^,5-Trimethoxy-N-(6-methy1-4-pyridylmethy1)-benzamid, 3,4,5-Trimethoxy-N-(2-methylamino-6-methyl-3-pyridylmethy1)Tbenzamid, 3,4,5-Trimethoxy-N-(6-methy1-3-pyridylmethyl)-benzamid, 3,4,5-Trimethoxy-N-(2-amino-3-pyridylmethyl)-benzamid, 3,4,5-Triäthoxy-N-(2-amino-6-methyl-3-pyridy!methyl)-benzamid und dgl.

Die Verbindungen der Formel I können leicht nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein zweckmäßiges Verfahren ist in der US-PS 3 037 988 beschrieben. Im allgemeinen besteht dieses Verfahren darin, daß man ein geeignetes Aminoalkylpyridin (IV) mit einem geeigneten Benzoylhalogenid (V) acyliert. Die Umsetzung kann durch die folgende Gleichung erläutert werden:

509828/0951

-.•18 -

246Π756

(IV)

R₃

fC NH

³ L/bc

n-N—C (ν h

+HX

worin R

>> R-7J ^iJJ Res

und n die vorstehende Bedeu

tung haben und X ein Halogenatom darstellt.

Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung in zufriedenstellender Weise in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Trialkylamins, wie z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin oder Tributylamin. Pyridin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid können ebenfalls als Säureakzeptoren verwendet werden. Die erläuterte Umsetzung wird vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa -10 bis etwa +9O⁰C und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Pyridin, Benzol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid _s Wasser, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt.

Nach Abschluß der vorstehenden Umsetzung werden die gewünschten Verbindungen (I) leicht nach üblichen Verfahren, d.h. durch Abstreifen des Lösungsmittels, Filtration, Kristall!-

509828/0951

sation und dgl. von dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Nähere Einzelheiten dieses Verfahrens sind in der US-PS 3 037 988 beschrieben.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Aminoalkylpyridine der Formel IV sind im allgemeinen wie die Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.(vgl. z.B. Sculley u.a., J. Am .-Soc, Bd. 75 (1953), Seite 3¹IOO; Shuman u.a., J. Org. Chem., Bd. 27 (I962), Seite 1970; Bobbitt u.a., J. Org. Chem., Bd. 29 (1964), Seite 2298; Bower u.a., J. Chem. Soc, 1955, Seite 2834; Bruce u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 66 (19^4), Seite 2092 und Sam, J. Pharm. Sei., Bd. 56 (I967), Seite 1202).

Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung der Aminoalkylpyridine der Formel IV, worin R- und R_? keine ACylaminogruppen darstellen, besteht in der Reduktion der entsprechenden Amide der Formel:

(IVB)

worin m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist und R, die vorstehende Bedeutung hat; A und B jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trihalogenmethylrest darstellen. Das Reduktionsverfahren ist bekannt und wurde z.B. von Tarbeil u.a. in J. Am. Chem. Soc, Bd. 72 (I95O), Seite 2657; von Uffer u.a. in HeIv. Chim. Acta., Bd. 31 (1948), Seite 1397 und von Brown in Org. Reactions, Bd. 6, J. Wiley and Sons, K.Y., N.Y. (1951), Seite 469 beschrieben.

5 0 9828/0951

Beispiele für Verbindungen der Formel IVB sind N-Sthyl-2,6-dimethyIisonicotinamid, 2-Chlor-6-äthylthioisonicotinamid, N-Benzyl-4-pyridylacetamid, 2-Pyridinacetamid, ¹J¹-Phenoxynicotinanilid, 2^r-Phenylnicotinanilid, 5'-Methylol ·-nitro-o-picolinanisidid, N-Butyl-2-äthylthio-isonicbtinamid, N-Butyl-6-chlorisonicotinamid, N-(p-Chlorphenyl)-isonicotinamid, 2-Chlor-6-methoxy-N-(OC-methylphenyläthyl)-isonicotinamid, N-Benzylisonicotinamid, OJ-Cyclohexylnicotinanilid, N-1-Naphthylisonicotinamid, Ol'-Chlorisonicotinanilid, p-Isonicotinanisidin, N-£3-(o-Chlorphenyl)-propyl/-isonicotinamid, N-Cyclohexylisonicotinamid, 2-Chlor-N-(cyclopropylmethyl)-isonicotinamid, N-phenylisonicotinamid, N-(Diphenylmethyl)-isonicotinamid, N-(p-JSiethoxyphenyl)-isonicotinamid, 2^t-Chlor-¹J'-nitropicolinanilid und 2',5^f-Diäthoxy-Ol^f-nitropicolinanilid, N-(p-Trifluormethylphenyl)-isonicotinamid, N-(p-Trichlormethoxyphenyl)-isonicotinamid, N-Butyl-6-methylthiopicolinamid, N-Cyclohexylpicolinamid, Oj-Chlorpicolinamid, 4-Äthoxypicolinamid, 5-Äthylthio-picolinanilid und dgl.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Aminoalkylpyridine der Formel IV, worin R^ speziell Wasserstoff bedeutet, und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, worin R. und/oder Rp Acylaminogruppen bedeuten, ist das von Sculley u.a. (vgl. vorstehend) beschriebene, bei dem entsprechende Nitrile der Formel:

(IVC)

509828/0951

v;orin R₁, R- und m die vorstehende Bedeutung haben, reduziert werden.

Beispiele für Verbindungen der Formel IVC sind Picolinonitril, 3-Chlorpicolinonitril, 4-Methylpicolinonitril, 4,6-Dimethylpicolinonitril, ^-Phenylpicolinonitril, 4-Benzylpicolinonitril, 3-Allylpicolinonitril, ^-Methoxypicolinonitril, 2,5-Diäthoxapicolinonitril, 4-Methylthiopicolinonitril, 3-Nitropicolinonitril, 3,5-Diamino-picolinonitril, 3-Äthylamino-picolinonitril, 3-Diäthylaraino-picolinonitril, ^-Acetylamino-picolinonitril, 4-Trifluormethylpicolinonitril, 3-Pyridylacetonitril und dgl.

Solche Verbindungen der Formel IV, worin R^ und/oder Rp Acylaminogruppen bedeuten, können auch durch N-Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R₁ und/oder Rp Aminogruppen bedeuten, hergestellt werden. Das Verfahren dieser N-Acylierung ist bekannt. Dabei wird beispielsweise eine geeignete Verbindung der Formel IV mit einem geeigneten Acylhalogenid der Formel:

Alkyl—C-X

umgesetzt, worin "Alkyl" und X die vorstehenden Bedeutungen haben.

Die Benzoy!halogenide der Formel V sind allgemein bekannt. Beispiele dafür sind Benzoylchlorid, 3-Chlorbenzoylchlorid, 2,5-Dichlorbenzoylchlorid, 2-Methylbenzoylchlorid, 2,5-Diäthylbenzoylchlorid, 4-Phenylbenzoylchlorid, 2,5-Dimethoxybenzoylchlorid, 3-Nitrobenzoylchlorid, 3,5'Dinitrobenzoylchlorid, 3~Aminobenzoylchlorid, 3-Methylaminobenzoylchlorid, 3,5-Di-(diäthylamino)-benzoylchlorid, iJ-Acetylaminobenzoylchlorid, 4-Methylthiobenzoylchlorid, 5~Trifluormethylbenzoylchlorid, ^-Fluorsulfonylbenzoylchlorid und dgl.

509828/0951

Die Pyridyl-N-oxide der Verbindungen der Formel I, d.h. Verbindungen der Formel:

-(VI)

worin R₁, R₂, R,, R₁., R^, Rg und η die vorstehende Bedeutung haben, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze stellen ebenfalls eine neue Klasse von Verbindungen dar. Sie sind brauchbar für die selben Zwecke und in gleicher Weise wie die entsprechenden Nichtoxide. Sie werden leicht durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nach üblichen und bekannten Verfahren hergestellt, z.B. durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Essigsäure, vgl. z.B. E. Ochia, Aromatic Amine Oxides, Elsevier Pub. Co., N.Y., N.Y., Seite 25 (1967).

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeini und VI können für die gleichen Zwecke wie die entsprechenden freien Basen und in gleicher Weise eingesetzt werden. Sie werden leicht durch Umsetzung der freien Base mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure hergestellt. Das Verfahren ist bekannt und kann in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium, z.B. Äthanol, Äther, Äthylacetat und dgl. durchgeführt werden. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, die durch Reaktion der freien Base der Verbindung der Formel I oder der Verbindung der Formel VI

509 8 28/09 51

mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsaures Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamoasäure, Cyclohexansulfaminsäure und dgl. erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Dosierungseinheitsformen für die systemische und topische Verabreichung, die zur Verbesserung der endogenen Prostaglandinbildung durch Säugetiere einschließlich Menschen geeignet sind. Bevorzugte Verabreichungsweisen sind die orale und die paren,-terale Verabreichung. Der hier verwendet Ausdruck "Dosierungseinheitsform" bezeichnet physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoff, d.h. einer Verbindung der Formel VI oder einer Verbindung der Formel I.enthält mit der Maßgabe, daß wenn R₁-, Rg und R₇ jeweils Wasserstoff atome bedeuten, mindestens einer der Reste R₁ und R₂ ein Halogenatom oder eine Phenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß wenn einer der Reste R,-, Rg oder R₇ eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Nitrogruppe darstellt, dann mindestens eihav der Reste R₁ und R₂ ein Halogenatom oder eine Phenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe bedeutet. Anstelle der freien Basen können auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze als Wirkstoffe eingesetzt werden. Die vorbestimmte Wirkstoffmenge wird so berechnet, daß die gewünschte Wirkung erreicht wird. In der Dosierungseinheitsform ist diese vorbestimmte Wirkstoffmenge zusammen mit den erforderlichen Trägersubstanzen und Hilfsstoffen enthalten, die den Wirkstoff in eine systemisch verabreichbare Form bringen. Beispiele für

509 ?8/0951

Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichbare flüssige Präparate in flüssigen Trägern, sterile Präparate in flüssigen Trägern, sterile Präparate in flüssigen Trägern zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung, Suppositorien für die örtliche Anwendung, sterile trockene Präparate für die improvisierte Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten in einem flüssigen Träger, sowie Lotionen, Cremes, Aerosole, Salben, Pasten, Gelees, Sprühpräparate und dgl. Feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen oralen pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen sind beispielsweise Lipide, Kohlenwasserstoffe, Proteine und mineralische Peststoffe, wie z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Getreidesirup (corn syrup), Maisstärke, Talkum und dgl. Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche, werden mit üblichen Verdünnungsmitteln und Exzipienten, wie z.B. eßbaren ölen, Talkum, Calciumcarbonat, Calciumstearat und dgl., formuliert. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wäßrigen Lösungen hergestellt, die vorteilhaft Suspendiermittel, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrolidon, Polyvinylalkohol und dgl., enthalten. Die injizierbaren Dosierungsformen müssen steril und so flüssig sein, daß sie leicht mit einer Spritze eingeführt werden können. Derartige Präparate müssen unter den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung beständig sein und enthalten gewöhnlich neben dem Grundlösungsmittel oder der suspendierenden Flüssigkeit Konservierungsmittel in Form von bacteriziden oder fungiziden Mitteln, z.B. Parabens, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und dgl. In vielen Fällen ist es vorteilhaft, isotonische Mittel, z. B. Zucker oder Natriumchlorid zuzusetzen. Zu den Trägerstoffen gehören pflanzliche öle, Äthanol und Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, flüssiges Polyäthylenglykol und

609828/0 9-51

dgl. Feste Präparate für die anschließende improvisierte Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten werden sterilisiert, vorzugsweise, indem man sie einem sterilisierenden Gas, wie z.B. Äthylenoxid, aussetzt. Die vorstehend genannten Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Exzipienten, Konservierungsmittel, isotonischeiMittel und dgl. stellen zusammen die pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe dar, die die Präparate in eine geeignete Form für die systemische Verabreichung bringen.

Für die örtliche Anwendung können die Verbindungen· mit einem pharmazeutischen Trägerstoff formuliert werden, der für die Anwendung auf den betroffenen Hautbereichen geeignet ist. Daher gehören zu den erfindungsgemäßen Mitteln solche pharmazeutischen Präparate, mit denen der Wirkstoff äußerlich aufgebracht und mit dem zu behandelnden Bereich in Berührung gebracht wird. Zu den üblichen pharl|mzeutisehen Formen für diesen Zweck gehören Salben, Cremes, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Pasten, Gelees, Sprühpräparate und Aerosole, Suppositorien, Pulver und dgl. Bei der Herstellung der gewünschten topischen Mittel gemäß vorliegender Erfindung können verschiedene Zusätze, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und Hilfsmittel eingesetzt werden. Dazu gehören z.B. Wasser, oberflächenaktive Mittel (z.B. PoIysorbat 80 und Polyoxyäthylensorbitanmonostearat), Emulgiermittel (z.B. Glycerylmonostearat-diäthylaminoäthylalkylamid-phosphat, Isopropylmyristat und Cetylalkohol), Alkohole (z.B. Äthanol und Isopropanol), niedere Alkyldiole (z.B. 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol), Glykole (z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbit), Salbengrundlagen (z.B. Spermazeti, Carbowachs"e, Bienenwachs, Petrolatum, Lanolin), höhere Fettsäuren und Alkohole (z.B. Stearinsäure, Steary!alkohol, Cetylalkohol, Palmitin-

509828/0951

säure), flüssiges Paraffin und pflanzliche öle (z.B. Erdnußöl, Rizinusöl), Konservierungsmittel(wie z.B. Sorbinsäure, Parabens, Chlorcresol, Benzalkoniumchlorid) sowie feste Verdünnungsmittel (z.B. Lactose, Stärke, Bentonit, Talkum).

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden gemäß der vorstehenden allgemeinen Beschreibung hergestellt und enthalten etwa 10 bis etwa 1500 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheitsform und vorzugsweise etwa 100 bis etwa 1000 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheitsforra. Für die örtliche Verabreichung beträgt die Menge des Wirkstoffs etwa 1 bis etwa 15 Gewichtsprozent.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Ein in einem Eisbad gekühltes Gemisch aus 4,32 g (0,04 Mol) 3-Aminomethylpyridin, 4,04 g (0,04 Mol) Triäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 7,00 g (0,04 Mol) 3-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 12 Stunden stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wird mit Wasser auf 1 Liter verdünnt und eingedampft, um das Lösungsmittel abzudampfen. Das als Rückstand erhaltene öl wird mit Wasser zerrieben, wobei es fest wird. Der Peststoff wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 8,54 g 3-Chlor-N-(3~pyridylmethyl)-benzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 96,7°C erhält (87 % der Theorie).

Nach der vorstehenden Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung einer gleichen molaren Menge an 4-Cyclohexylbenzoylchlorid,

509828/0951

4-Phenylbenzoylchlorid, ^-(p-Chlorphenyl)-benzoylchlorid, 3-Cyanobenzoylchlorid, ^-Acetylaminobenzoylchlorid, k-Methy laminobenzoylchlor id, JJ-Diäthy laminobenzoylchlorid, 4-Methylthiobenzoylchlorid, JJ-Phenylthiobenzoylchlorid bzw. ^-Peijinoxybenzoylchlorid anstelle des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid werden 4-Cyclohexyl-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid, 4-Pheny 1-N- (3-pyridylmethyl)-benzamid·, Mτ(p-Chlorpheny1)-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid, 3-Cyano-N- (3-pyridylmethyl) -benzamid, ¹J -Ac etylamino-N- (3-pyridylmethyl )-benzamid, 4-Methylamino-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid, 4-Diäthylamino-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid, 4-Methylthio-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid, il-Phenylthio-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid bzw. 4-Phenoxy-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid erhalten.

Beispiel 2

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch eine gleiche molare Menge an 4-Chlorbenzoylchlorid werden 8,15 g (83 % der Theorie) 4-Chlor-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 126,1°C erhalten.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise werden unter Ersatz des dort verwendeten 3-Aminomethylpyridin durch eine gleiche molare Menge an 2-Aminomethyl-6-methylpyridin, 2-(2-Aminoäthyl)-5~äthylpyridin, 3-Amino-5-(aminomethyl)-2-methylpyridin, 2-(Aminomethyl)-3-chlorpyridin, 2-(Aminomethyl)-4-phenylpyridin, 2-(Aminomethyl)-4-benzylpyridin, 2-(AminomethyD-^-methoxypyridin, 2- (AminomethyD-iJ-methylthiopyridin, 2-(Aminomethyl)-3-nitropyridin, 2-(Aminomethyl)-3-äthylaminopyridin, 2-(Aminomethyl)-3-diäthylaminopyridin, 2-(Aminomethyl)-ⁱl-acetylaminopyridin bzv/. 2-(Aminomethyl)- ^-trifluormethylpyridin, die alle durch Reduktion des

Η 0^828/0951

entsprechenden Nitrils der Formel IVC hergestellt werden können, ¹I-ChIOr-N-Z^- (6-methylpyridylmethyl)7-benzamid, 4-ChIOi-N-Ä-(5-äthylpyridyläthyl)7-benzamid, 4-Chlor-N-Z5(3-amino-2-methylpyridylmethyl)7-benzamid, 4-Chlor-N-Z2-(3-chlorpyridylmethy1)7-benzamid, ¹I-ChIOr-N-£2-(¹I-phenylpyridylmethyl)7-benzamid, ¹I-ChIOr-N- £2- (4-benzy 1-pyridylmethyl)7-benzamid, ¹I-ChIOr-N-ZS- (4-methoxypyridylmethy 1)7-benzamid, ¹i-Chlor-N-^-(4-methylthiopyridylmethyl)J-henzamid, ¹I-ChIOr-N-Z^-(3-nitropyridy lmethy 1)7-benzamid, 4-ChIOr-N-ZS- (3-äthylaminopyridylmethyl)7-benzamid, 4-Ch3-or-N-Z"2-(3-Diäthylaminopyridy lmethy 1 )7-benzamid, ¹I -Chlor-N- £2-(4-acetylaminopyridylmethyl)7-benzamid bzw. 4-Chlor-N-/T2-(4-trifluormethylpyridylmethy 1)7-benzamid erhalten.

Beispiel 3

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch eine gleiche molare Menge an 2-Chlorbenzoylchlorid werden 7,39 g (75 % der Theorie) 2-Chlor-N-(3-pyridylmethy1)-benzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 74,8⁰C erhalten.

Beispiel k

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch eine gleiche molare Menge an p-Trifluormethylbenzoylchlorid werden 9,79 g (87 % der Theorie) an N-(3-pyridylmethyl)-M-trifluormethylbenzamid in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 130,8⁰C erhalten.

Beispiel 5

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz

509828/0951

des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylehlorid durch eine gleiche molare Menge an 3-Fluorbenzoylchlorid werden 6,4l g (70 % der Theorie) an 3-Fluor-N-(3-pyi^>idylmethyl)-benzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1O2,3°C erhalten.

Beispiel 6 Teil A:

Ein Gemisch aus 5,^ g (0,05 Mol) 2-Aminomethylpyridin, 5905 g (0,05 Mol) Triäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren mit 8,75 g (0,05 Mol) 3-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt und dann mit Wasser auf ein Volumen von 1 Liter verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird eiri^gedampft, wobei man das 3-Chlor-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid in Form eines öligen Rückstands erhält.

Teil B:

Der ölige Rückstand aus Teil A wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgestreift, wobei ein fester Rückstand zurückbleibt, der nach Kristallisation aus Äthanol 10,51 g (85 % der Theorie) an 3-Chlor-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 189,6⁰C ergibt.

Beispiel 7

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Aminomethylpyridin durch eine gleiche molare Menge an 2-Aminomethylpyridin und unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch eine gleiche

509828/0951

molare Menge an 4-Chlorbenzoylchlorid werden 6,66 g (68 % der Theorie) an 4-Chlor-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 105,3°C erhalten.

Beispiel 8

Eine Lösung aus 4,32 g (0,04 Mol) 2-Aminomethylpyridin, 5,5 g (0,05 Mol) Triäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren mit 7,0 g (0,04 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach der Zugabe wird das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt, und dann wird das Gemisch 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eiswasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml verdünnt. Es fällt ein fester Niederschlag aus, der abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Durch Kristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man 6,38 g 2-Chlor-N-(2-pyridylmethyl) -benzamid (65% der Theorie) in Form von blaß-orangefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 96,6⁰C.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2-Aminomethylpyridin durch eine gleiche molare Menge an 4-Aminomethyl-2-chlorpyridin (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Nitrile der Formel IVC ZVgI. R. L. Augustine "Reduction - Technique and Application in Organic Synthesis", Marcel Dekker, Inc., New York (1968X7) sowie unter Ersatz des dort verwendeten 2-Chlorbenzoylchlorid durch 3-Nitrobenzoylchlorid, 3-Aminobenzoylchlorid, 3-Methylbenzoylchlorid bzw. 2,5-Dimethoxybenzoylchlorid werden das 3-Nitro-N-/^-(2-chlorpyridylmethyl)7'rbenzamid, 3-Amino-N-/4-(2-chlorpyridy!methyl)J-benzamid, 3-Methyl-N-ZT 4-(2-chlorpyridylmethyl)„7~benzamid bzw. 2,5-Dimethoxy-

50 9 828/0951

N-A-(2-chlorpyridylmethyl)J-benzamid erhalten.

Beispiel 9 Teil A:

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6, Teil A, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch . 6,68 g (0,03 Mol) 3-Fluorsufonylbenzoylchlorid und unter Verminderung der Menge an 2-Aminomethylpyridin, die dort verwendet wurde, auf 3,2¹I g. (0,03 Mol) wird 3-Fluorsulfonyl-N~(2-pyridylmethyl)-benzamid in Form eines braungefärbten Feststoffs erhalten.

Teil B:

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6, Teil B, jedoch unter Ersatz des dort eingesetzten öligen Rückstandes durch das im vorstehenden Teil A hergestellte 3-Fluorsulfonyl-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid werden 5,15 g (52 % der Theorie) 3-Fluorsulfonyl-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 188,2°C erhalten.

Beispiel 10

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Aminomethylpyridin durch 3,24 g (0,03 Mol) 2-Aminomethylpyridin und unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch 5,76 g (0,03 Mol) 3-Trifluormethylbenzoylfluorid wird 3-Trifluormethyl-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid in Form eines bernsteinfarbigen öls erhalten. Das öl wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Die erhaltene Lösung wird anschließend zur Trockene einge-

509828/0951

dampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, und man erhält 2,63 g (28 % der Theorie) 3-Trifluormethyl-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt, von 166,JJ⁰C..

Beispiel 11

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2-Chlorbenzoylchlorid durch 6,26 g (0,03 Mol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid und unter Verminderung der dort eingesetzten Menge an 2-Aminomethylpyridin auf 3,24 g (0,03 Mol) werden 5,01 g (60 % der Theorie) 4-Trifluormethyl-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1O8,2°C erhalten.

Beispiel 12

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Aminomethylpyridin durch eine gleiche molare Menge an 2-Aminoäthylpyridin und unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch eine gleiche molare Menge an 4-Chlorbenzoylchlorid werden 4,56 g (44 % der Theorie) 4-Chlor-N-(2-pyridyläthyl)-benzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 111,8⁰C erhalten.

Beispiel 13 Teil A:

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6, Teil A, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2-Aminomethylpyridin durch 4,32 g (0,04 Mol) 4-Aminomethylpyridin und unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch 9,34 g (0,04 Mol)

509828/0951

4-Trifluormethylbenzoylchlorid wird 4-Trifluormethyl-N-(4~pyridy!methyl)-benzamid in Form eines blaßgelben Öles erhalten.

Teil B:

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6, Teil B, jedoch unter Ersatz des dort eingesetzten öligen Rückstandes durch das im vorstehenden Teil A erhaltene 4-Trifluormethyl-N-(4-pyridy!methyl)-benzamid werden 4,97 g (39 % der Theorie) 4-Trifluormethyl-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid-hydröchlorid in Form von ziemlich farblosen hygroskopischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 163,5°C erhalten.

Beispiel 14

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2-Aminomethylpyridin,durch eine gleiche molare Menge an 4-Aminomethylpyridin und unter Ersatz des dort verwendeten- 3-Chiorbenzoylchlorid durch eine gleiche molare Menge an 2-Chlorbenzoylchlorid werden 3»84 g (39 % der Theorie) 2-Chlor-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 113,3°C erhalten.

Beispiel 15 '

Ein gekühltes Gemisch aus 1,5 g (0,038 Mol) Natriumhydroxid, 3,24 g (0,03 Mol) 4-Aminomethylpyridin und 75 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren mit 5,76 g (0,03 Mol) m-Trifluormethylbenzoylfluorid versetzt. Nach Abschluß der · !Zugabe wird das Rühren noch 3 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eiswasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml verdünnt. Der als Niederschlag erhaltene Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus 2jV^rolumen-

5 0 9 8 2 8/0951

teilen Skellysolve B (Hexangemisch) und einem Volumenteil Äthylacetat erhält man 5,10 g (6l % der Theorie) 3-Trifluormethyl-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 76>2°C.

Beispiel 16

Ein eisgekühltes Gemisch aus 1,5 g (0,038 Mol) Natriumhydroxid, 3,24 g (0,03 Mol) 3-Aminomethylpyridin und 100 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren mit 5*76 g (0,03 Mol) m-Trifluormethylbenzoylfluorid versetzt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit Eiswasser auf ein Volumen von 500 ml verdünnt. Aus dem erhaltenen Gemisch trennt sich ein Öl ab, das. aus dem 3-Trifluormethyl-N-(3-pyr*idy!methyl)-benzamid besteht. Das öl wird anschließend in 75 ml Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wird anschließend eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Stehen. Durch Kristallisation aus Tetrahydrofuran erhält man 4,25 g (45 % der Theorie) 3-Trifluormethyl-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid-hydro-. Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 146,8°C.

Beispiel 17

Ein gekühltes Gemisch aus 2,2 g (0,055 Mol) Natriumhydroxid, 5,4g (0,05 Mol) 4-Aminomethylpyridin und 100 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren mit 10,43 g (0,05 Mol) p-Trifluormethylbenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, und dann wird der sich bildende Feststoff abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus 9 Volumenteilen Skellysolve B und einem Volumenteil Äthylacetat erhält man 5,70 g (41 % der Theorie) 4-Trifluormethyl-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid in Form von strohfarbigen Kristallen mit

509828/0951

einem Schmelzpunkt von 103,1⁰C.

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 9,73 g (0,035 Mol) 3,5-Ditrifluormethylbenzoylchlorid, 100 ml· Tetrahydrofuran und 3,64 g (0,036 Mol) Triäthylamin wird tropfenweise unter Rühren mit 3,8l g (0,035 Mol) Jj-Aminomethylpyridin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und anschließend Über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch mit Wasser auf ein Volumen von 1 Liter verdünnt. Es fällt ein fester Niederschlag aus, der durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Durch Kristallisation des Peststoffes aus einem Gemisch aus 1 Volumenteil Benzol und 4 Volumenteilen Skellysolve B erhält man 5,1²J g 3, S-Ditrifluormethyl-N-O-pyridylmethyl) -benzamid in Form von braunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 230,0°C.

Beispiel 19

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2-Aminomethylpyridin durch 13,6 g (0,10 Mol) 2-Methylaminoäthylpyridin und unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzpylchlorid durch 20,9 g (0,10 Mol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid werden 16,39 g (33 % der Theorie) N-Methyl-N-(2-pyridyläthyl)-4-trifluormethylbenzamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 101,7°C erhalten.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2-Methylaminoäthylpyridin durch eine, gleiche molare Menge an 2-Cyclohexylaminomethylpyridin, 2-Phenylaminomethylpyridin, 2-Benzylaminomethylpyridin,

BP3828/0951

2-(p-Chlorphenyl)-aminomethylpyridin, 2-(p-Methoxyphenyl)-aminomethylpyridin, 2-(p-Trifluormethylphenyl)-aminomethylpyridin bzw. 2-(p-Trichlormethylphenyl)-aminomethylpyridin, die alle durch Reduktion der entsprechenden Amide der
Formel IVB /vgl. H. C. Brown, "Hydroboration", W. A.
Benjamin, Inc., New York (19ö2)J7 erhalten werden können, wird das N-Cyelohexyl-, N-Phenyl-, N-Benzyl-, N-p-Chlorphenyl-, N-p-Methoxyphenyl-, N-p-Trifluormethylphenyl-
bzw. das N-p-Trichlormethylphenyl-N-(2-pyridylmethyl)-4-trifluormethylbenzamid erhalten.

Beispiel 20 .

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2-Aminomethylpyridin durch 12,2 g (0,1 Mol) 2-Aminoäthylpyridin und unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch 20,85 g (0,1 Mol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid werden 25,64 g (87 % der Theorie) N-(2-Pyridyläthyl)-4-trifluormethylbenzamid in Form von farblos-weißen Kristallen und Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 120,3°C erhalten.

Beispiel 21

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 3-Chlorbenzoylchlorid durch 7,3*1 g (0,03 Mol) 4-Phenylazobenzoylchlorid und unter Verminderung der Menge an 3-Aminomethylpyridin, die dort verwendet wurde, auf 3,24 g (0,03 Mol) werden 4,39 g (46 % der Theorie)
an 4-Phenylazo-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid in Form von orangefarbigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
182,3°C erhalten.

509828/0951

Beispiel 22

I²»»7 g (0,05 Mol) N-(2-Pyridyläthyl)-i|-trifluormethylbenzamid (vgl. Beispiel 20) in 100 ml Essigsäure werden mit 7,8 ml von 30 tigern Wasserstoffperoxid versetzt. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung 8 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Essigsäure wird dann unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in wäßrigem Natriumbicarbonat suspendiert. Anschließend werden die Peststoffe durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Feststoffe werden dann aus einem Gemisch aus 9 Volumenteilen Benzol und 5 Volumenteilen Skellysolve B umkristallisiert, wobei 14,17 g (91 % der Theorie) N-(2-Pyridyläthyl)-4-trifluormethylbenzamid-N-oxid in Form von hellgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 12O,4°C erhalten werden.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten N-(2-Pyridyläthyl)-4-trifluormethyl~ benzaiüid durch jede andere der in den Beispielen 1 bis hergestellten Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze wird das entsprechende N-Oxid erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Arzneimittel. -

Beispiel 23 Tabletten

1000 Tabletten zur oralen Anwendung, die jeweils 250 mg 2-Chlor-N-(4-pyridylmethyl) -benzamid als Wirkstoff enthal-

509828/0 951

1%

ten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Chlor-N-(4-pyridy!methyl)-

benzamid 250 g

Lactose 200 g

mikrokristalline Cellulose N.P. 50 g

Stärke 5 g

Magnesiumstearat-Pulver 1 g

Die Bestandteile werden sorgfältig gemischt und zu Rohpr.eßlingen verpreßt. Die Rohpreßlinge werden aufgebrochen, indem man sie durch ein Sieb schickt, und das erhaltene Granulat wird anschließend zu Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten eignen sich zur Bekämpfung atonischer Gebärmutterblutungen bei erwachsenen Menschen, wenn sie in einer Dosis von 1 bis 3 Tabletten gegeben werden. Innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung werden hohe Blutspiegel an PGFp^. beobachtet.

Die Tabletten eignen sich auch zur Behandlung unfruchtbarer männlicher Säugetiere, wenn 3 bis k mal pro Woche 1 bis 3 Tabletten gegeben werden.

Beispiel 2*1 Kapseln

1000 zweistückige Hartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung, die jeweils 250 mg 2-Chlor-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

509828/0951

2-Chlor-N-(M-pyridylmethyl)-

benzamid 250 g

Lactose 200 g

Talkum 25 g

Magnesiumstearat 2 g

Die feinpulverisierten Stoffe werden sorgfältig gemischt und dann in-Hartgelatinekapseln von geeigneter Größe eingefüllt. Die Kapseln eignen sich zur Behandlung erwachsener Menschen, die unter Verbrennungen leiden, und werden in einer Dosis von 1 bis 3 Kapseln 3 bis 14 mal pro Woche verabreicht. Sie führen zu einer Beschleunigung der Heilung und Hautneubildung.

Beispiel 25 Wäßrige Lösung

Ein wäßriges orales Präparat, das in jedem Teelöffel (5 ml) 500 mg des Wirkstoffs enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: ,

2-Chlor-N-(4-pyridylmethyl)-

benzamid 500 g

Glycerin 2000 ml

Tragantpulver 50 g

Propylparaben 3 g

Saccharose 6,5 g

Orangenöl-Geschmack 5g

entionisiertes Wasser 5000 ml

Das vorstehende orale Präparat eignet sich zur Beschleunigung der Heilung von Hautwunden und kann in einer Dosis -von 1 bis 3 Teelöffel voll 3 bis 14 mal pro Woche an er-

509 828/0951

wachsene Menschen verabreicht werden.

Beispiel 26 Injektionslösung

Eine sterile Suspension, die für die intramuskuläre Injektion geeignet ist und pro ml 250 mg 2-Chlor-N-(4-Pyridylmethyl)-benzamid enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Chlor-N-(4-pyridylmethy1)-	250	g
benzamid	200	ml .
Benzylbenzoat	1	,5 g
Methylparaben	0	,5 6 '
Propylparaben	uf 1000	ml
Baumwollsamenöl ^a

Die vorstehende sterile Injektionslösung eignet sich zur Bekämpfung der Entwicklung von Thromben nach Exzision der Vena saphena und kann dann in einer Dosis von 1 bis 4 ml 2 bis 6 Stunden vor der Exzision der Vena saphena verabreicht werden.

Beispiel 27 Suppositorien

1000 Suppositorien mit einem Gewicht von jeweils 4,0 g, die jeweils 500 mg 2-Chlor-N-(4-pyridy!methyl)-benzamid als Wirkstoff enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

509828/0951

- 4l -

2-Chlor-N-(4-pyridylmethy1)-

benzamid ' 500 g

Propylenglykol 2000 g

Polyäthylenglykol 4000 1000 g

Polyäthylenglykol 400 500 g

Das Propylenglykol wird mit dem 2-Chlor-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid versetzt, und das Gemisch wird gemahlen, bis es gleichförmig dispergiert ist. Das Polyäthylenglykol 4000 wird geschmolzen und mit der Propylenglykol-Dispersion versetzt. Man gießt die Suspension in Formen und läßt sie ; abkühlen und festwerden.

i Diese Suppositorien eignen sich zur Bekämpfung der Thromben- , bildung bei Säugetieren, wenn sie rektal in einer Dosis ; von 1 Suppositorium 3 bis 7 mal pro Woche verabreicht werden. ,

Beispiel 28 -

Verschiedene Verbindungen der Formel I werden mit Wasser '■ gemischt und oral an Gruppen von 5 männlichen Carworth-Ratten (mit einem Gewicht von jeweils 250 bis 275 g) in einer Dosis von 50 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. ! Die Ratten werden vor der Verabreichung durch nächtliches Fasten (16 Stunden) vorbereitet. Etwa 3 Stunden nach der Verabreichung werden die Schwänze gestutzt und wird den Ratten Blut abgezapft. 5 ml Blut werden in einer mit Zitronensäure versetzten Spritze gesammelt.(0,1 ml einer 3,8 %-igen (Gewicht pro Volumen) Natriumcitratlösung pro ml Gesamtblut). Das gesammelte Blut wird 15 Minuten lang bei 900 Upm zentrifugiert, und das an Blutplättehen reiche Plasma wird abgetrennt und für jede Gruppe von 5 Ratten vereingt. Für je 1,0 ml vereinigtes Plasma werden 0,5 ml eines 0,15 m-Natriumphosphatpuffers (pH-Wert = 7,4) zuge-

509828/0951

setzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 0,5 ml einer Natriumfluoridlösung (wäßrige Lösung mit einem Gehalt von *i mg pro ml) versetzt. Das Gemisch wird dann 60 Minuten bei 37°C inkubiert, unter laufendem Leitungswasser gekühlt und 20 Minuten bei 2500 Upm zentrifugiert. Die Überstehende Lösung wird abgetrennt und nach der Methode von Kirton u.a., Biochemical and Biophysical Res. Comm., Bd, 47 (1972), Seite 903, auf ihre Konzentration an PGF₂^analysiert.

Die eingesetzten Verbindungen und die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt. Die Gruppe A erläutert nicht die Erfindung, sondern ist eine Kontrollgruppe von 5 Ratten, denen keine Verbindung der Formel I verabreicht wurde.

Tabelle I

verabreichte gefundene Konzen-Verbindung der trat ion an PGF ^x2oL Gruppe Formel I (ng/ml)

A (Kontrolle) keine 32,3-3,3

B 2-Chlor-N-(3-pyridyl-

methyl)-benzamid 58,8 - 5,3

C 3-Methyl-N-(lJ-pyri-

dylmethyD-benzamid 6l,5 - 6,5

D 2-Chlor-N-(*l-pyridyl-

methyl)-benzamid 80,2 - 6,9

Bei Wiederholung der vorstehenden Arbeitsweise unter Ersatz der dort verwendeten Verbindungen der Formel I durch andere Verbindungen der Formel I oder der Formel VI sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, die nach

509828/0951

den vorstehenden Beispielen 1 bis 22 hergestellt wurden, werden gleiche Beobachtungen über angestiegene Prostaglandinbildung gemacht.

509828/0 9 51

Claims

Patentansprüche

1. Mittel zur Verbesserung der endogenen Prostaglandinbildung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem N-(Pyridyialkyl)-benzamid der allgemeinen Formel:

tu

worin R₁ und Rp jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe bedeuten; Β.-, ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxy-, Halogen-substituierte niedere Alkyl- oder Halogen-substituierte niedere Alkoxygruppe substituierte Arylgruppe darstellt.; R₁. ein Wasserstoff- j Brom-, Fluor- oder Jodatom oder eine Kohlenwasserstoff-, Alkoxy- oder Halogen-substituierte Kohlenwasserstoff gruppe bedeutet; R₁- eine Nitro-, Cyano-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Phenylazo-, Aryloxy-, Arylthio- oder Alkylthiogruppe oder eine Gruppe Rj. gemäß vorstehender Definition bedeutet; Rg ein Chloratom, eine Halogensulfonylgruppe oder eine Gruppe Rj- gemäß vorstehender Definition bedeutet; und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, oder deren Pyridyl-N-oxide oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze als Wirkstoff.

509828/0951

2. Mittel nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein N-(Pyridylalkyl)-benzamid der allgemeinen Formel:

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet und A ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, oder deren Pyridyl-N-oxide oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze enthält.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein N-(Pyridylalkyl)-benzamid der Formel:

Cl

HB

worin η die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, oder deren Pyridyl-N-oxide oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze enthält,

h. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 2-Chlor-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid enthält.

5 09828/0951

2Λ60756

5. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 2-ChlorrN-(3-pyridylmethyl)-benzamid enthält.

6. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-Methyl-N-(ⁱl-pyridylmethyl)Tbenzamid enthält.

7. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß es als Wirkstoff 3~Nitro-N-(ⁱl-pyridylmethyl)~benzamid enthält.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es die endogene Bildung von llöi, 15-Dihydroxy-9-keto-prosta-5,13-diensäure und von 9c(,llö(,15-Trihydroxy-prosta-5,13-diensäure verbessert.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es die endogene Bildung von 9<*» 110^,15-Trihydroxy-prosta-5,13-diensäure durch Blutplättchen von Säugetieren verbessert.

10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein N-(Pyridylalkyl)-benzamid der Formel I enthält mit der Maßgabe, daß dann^wenn FU, R₁-,und Rg jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder wenn einer der. Reste Rn, R_n. und Rg eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Nitrogruppe darstellt, mindestens einer der Reste R^ und Rp ein Halogenatom oder eine Phenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe darstellt.

11. N-(Pyridylalkyl)-benzamide der allgemeinen Formel:

509828/0951

worin

R₂, R,, R₁., R₁- und

sowie η die in Anspruch

₂, R,, R₁., R₁-

1 angegebene Bedeutung haben mit der Maßgabe, daß dann, wenn Rj., R₁- und Rg jeweils Wasserstoff atome bedeuten oder wenn R₁. und R jeweils Wasserstoffatome bedeuten und Rg eine Alkyl-, Amino-,oder Nitrogruppe darstellt, mindestens einer der Reste R. und R₂ ein Halogenatom oder eine Phenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, oder Trihalogenmethylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

12. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der Formel:

XH₂

III

worin R₇ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet; Ro ein Halogenatom oder einen Halogen-substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R_q ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Halogen-substituierte Kohlenwasserstoff-, Cyano-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Phenylazo-, Alkylthio-, Arylthio-, Aryloxy- oder Halogensulfonylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

509 8 28/0951

13. 3-Chlor-N-(3-pyridylmethyl)-benzamid.

14. 4 -Chlor-N- (3-pyridylmethy 1) -benzamid. 15♦ 2-Chlor-N-(3-pyridylmethy1)-benzamid.

16. N-(3"?yridylmethy1)-4-trifluormethy!benzamid.

17. 3-Fluor-N-(3-pyridylmethy1)-benzamid.

18. 3-Chlor-N-(2-pyridylmethy1)-benzamid.

19· 3-Chlor-N-(2-pyridy!methyl)-benzamidThydrochlorid,

20. 4-Chlor-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid.

21. 2-Chlor-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid.

22. 3-Fluorsulfonyl-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid.

23· 3-Fluorsulfony1-N-(2-pyridylmethyl)-benzamidhydrochlorid.

24. 3-Trifluormethyl-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid.

25. 3-Trifluormethyl-N-(2-pyridylmethy1)-benzamidhydrochlorid.

26. 4-Trifluormethyl-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid.

27. Ί-Chlor-N-(2-pyridyläthyD-benzaraid.

28. 4-Trifluormethyl-N-(4-pyridy!methyl)-benzamid.

509828/0951

29 . 4-Trifluormethyl-N- (4-pyridy!methyl)-benzamidhydrochlorid.

30. 2-Chlor-N- (iJ-pyridy lmethy 1) -benzamid.

31» 3-Trifluormethy1-N-(4-pyridylmethy1)-benzamid.

32. 3-Trifluormethy1-N-(3-pyridylmethy1)-benzamid.

33? 3-Trif luormethy 1-N-(3-pyridy lmethy 1)-benzainid-hydro· chlorid.

3²J. ⁱ}-Trifluormethyl-N-(^-pyridylmethyl)-benzamid.

35. 3,5-Ditrifluormethyl-N-(4-pyridylmethy1)-benzamid.

36. N-Methy1-N-(2-pyridylathy1)-H-trifluormethy1-benzamid.

37. N-(2-Pyridylathy1)-4-trifluormethy1-benzamid.

38. 4-Phenylazo-N-(3-pyridylmethy1)-benzamid.

39. Pyridyl-N-oxide der Verbindungen nach Anspruch mit der Formel:

5 09828/0951

worin R.., R„, R,, Rj,, R₁-, R< und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

MO. N- (2-Pyridyläthy1) -ll-trif luormethy 1-benzamid-N-oxid. 4l. Verbindungen nach Anspruch 11 mit der Formel:

N Λ—CH₂ — N-

O j—-r\ ^ ^Ri2 N Λ—CH₂ — N—C-

Rn

worin R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R₁^ ein Halogenatom oder einen Halogen^- substituierten niederen Kohlenwasserstoffrest darstellt und R₁₂ ^eiⁿ Wasserstoff- ode,r Halogenatom oder einen Halogen-substituierten niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet .

42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 11 und gegebenenfalls von deren Pyridyl-N-oxiden und/oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminoalkylpyridin der Formel:

509828/095 1

worin R₁, R₂, R^, und η die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem Benzoylhalogenid der Formel:

worin R^, R₁- und Rg die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls durch Oxidation des Produktes das Pyridyl-N-oxid und/oder durch Umsetzung mit einer Säure das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz bildet.

Für: The Upjohn Company

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

509828/0951