DE2460888A1 - Derivate von 1-pyridylalkyl-3- phenylharnstoffen und pyridyl-n-oxide derselben sowie deren pharmazeutisch brauchbare saeureanlagerungssalze und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

19.Dsz.197l UER beil

λ, .4- HOCHS?

Unsere Nr. 19 575 F/La

The Up ,lohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Derivate von l-Pyridylalkyl-3-pheny!harnstoffen und Pyridyl-N-oxide derselben sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze und pharmazeutische" Zubereitungen

Vorliegende Erfindung betrifft Derivate von 1-Pyridylalkyl-3-pheny!harnstoffen und Pyridyl-N-oxide derselben sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze; sie betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, welche die endogene Bildung von Prostaglandinen bei Säugetieren, einschließlich Menschen, verbessern.

Die natürlichen Prostaglandine sind eine wohlbekannte Gruppe von physiologisch "wirksamen, ungesättigten, hydroxysubstituierten Fettsäuren, welche durch Säugetiere, wie z.B,

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Hunde, Schweine, Rinder, Pferde und Menschen, endogen biosynthetisiert werden. Identifizierte Rollen, welche die natürlichen Prostaglandine in der Physiologie der Säugetiere spielen, sind z.B. ihre Wirkung als Mittler bei Entzündungen, als Tonusmittel, welche die Kontraktilität der glatten Muskulatur bewirken, sowie als Aktivatoren bei den verschiedensten Fortpflanzungsprozessen von Säugetieren.

Die natürlichen Prostaglandine wurden willkürlich strukturell in H Grundfamilien eingeteilt, welche als "PGE", "PGP", "PGA" bzw. "PGB" bezeichnet werden. Die verschiedenen Familien setzen sich aus unterschiedlichen Analogen und Stereoismeren zusammen, welche die Prostansäure als hypothetische Grundstruktur aufweisen. Beispielsweise sind die Hauptglieder der PGE-Familie lia,15-Dibydroxy-9-keto-prosta-13-ensäure (auch abgekürzt als "PGE₁" bezeichnet); lla,15-Dihydroxy-9-keto-prosta-5,13-diensäure ( auch als "PGE₂" bezeichnet); und lla,15~Dihydroxy-9-keto-prosta-5,13,17-triensäure (auch als "PGE," bezeichnet). Die Hauptglieder der PGF-Familie sind i 15-Trihydroxy-prosta-13-ensäure (auch als "PGF₁ " bezeichnet); 9ßjll^ajl5-Trihydroxy-prosta-13-ensäure (auch als "PGF₁-'! bezeichnet); 9a, 11a, 15-Trihydroxy-prosta-5,13-diensäure (auch als "PGF_2a" bezeichnet); 9ß,llö-,15~Trihydroxy-prosta-5,13-diensäure (auch als"PGF '^r bezeichnet) sowie 9a,11a,15-Trihydroxy-prosta-5,13,17-triensäure (auch als "PGP₃₀₁"¹ bezeichnet).

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BAD ORIGfNAL

Die physiologische Wirksamkeit spezieller natürlicher Prostaglandine kann gleich, im Ausmaß verschieden sein oder sich von der physiologischen Wirksamkeit anderer spezieller natürlicher Prostaglandine unterscheiden. Es scheint jedoch, daß alle die gemeinsame Eigenschaft teilen, daß sie durch das Säugetiergewebe des Ursprungs nicht kontinuierlich gebildet und freigegeben werden. Vielmehr scheinen die Prostaglandine spontan in situ (die Biosynthese ist der Freigabe äquivalent) in Reaktion auf gewisse Stimulierungs- oder Auslösemechanismen syn-

zu
thetisiert/werden. Die Prostaglandine zeigen in der Regel eine außerordertlich kurze biologische Halbwertszeit, und laufende Erkenntnisse zeigen, daß Prostaglandine durch Körpergewebe oder -flüssigkeiten nicht gespeichert werden, mit der möglichen Ausnahme von Samenflüssigkeiten. Es wurde angenommen, daß die Auslösung oder der* Stimulus für die endogene Prostaglandinsynthese mit einem Trauma von Zellmembranen verbunden ist. Ein derartiges Trauma kann durch physikalische oder chemische Einwirkung auftreten. Beispielsweise enthalten das zirkulierende Blut und amniotische Flüssigkeiten normaler trächtiger bzw. schwangerer Säugetiere keine signifikanten Mengen an den Prostaglandinen PGEp und PGFp_a, bis die Geburt bevorsteht. Zu diesem Zeitpunkt steigt der Spiegel an PGE_? und PGF_? j welche durch Placenta- und Uterusgewebe gebildet werden, wesentlich an. Es wird angenommen, daß die Funktion der Prostaglandine bei diesem Stadium der Trächtigkeit bzw. Schwangerschaft ist, die Uteruskontaktionen, d.h. die Einleitung von Wehen, zu stimulieren. Als xveiteres Beispiel sei angeführt, da'²) die Verletzung von Epidermgewebe der Säugetiere die in situ-Synthese von PGEp an der verletzten Stelle auslöst. Es ist bekannt, daß PGEp die Heilung von epidermalen Wunden fördert und beschleunigt (vgl. US-PS 3 711 515, Spalte 5, Zeilen 1-11).

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Es wurde nun gefunden, daß die Menge an Prostaglandinen, welche durch ein Säugetier auf eine Stimulierung der Biosynthese hin endogen gebildet werden, beträchtlich^ z.B. 5 bis 10 % bis zum Mehrfachen der normalen Bildung, erhöht wird, wenn bestimmte l-Pyridylalkyl-jJ-phenylharnstoffe vor der Stimulierung der Biosynthese durch normale Auslösemechanismen dem Säugetier systemisch verabreicht wird.

Vor vorliegender Erfindung wurde in Erwägung gezogen, daß Thrombin eine Erhöhung des Bildungsgrades von PGE^ und PGPp_a durch Säugetier-Blutplättchen bewirkt (Smith u.a., Nature New Biol.^B,^31, S.235).

Bislang wurde die Behandlung von klinischen Zuständen, welche auf die Gegenwart von Prostaglandinen ansprechen, auf die Verabreichung von Prostaglandinen aus exogenen Quellen begrenzt, was- jedoch Nachteile aufweist. Beispielsweise ist, wie oben erwähnt, die biologische Halbwertszeit der natürlich vorkommenden Prostaglandine außerordentlich kurz.. Beispielsweise wurde berichtet, daß nach etwa 20 Minuten 500^ug PGF_2a, welches einem Erwachsenen intravenös verabreicht wird, im Körper nicht nachgewiesen werden kann. Infolgedessen ist es bei der. Behandlung von klinischen Zuständen, wie einer epidermalen Verletzung, mit exogenen Prostaglandinquellen notxtfendig, eine kontinuierliche Verabreichung des gewünschten Prostaglandins über eine ausgedehnte Zeitspanne vorzunehmen. Demgegenüber ermöglichen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, daß therapeutische Konzentrationen an dem gewünschten Prostaglandin an der "Sollstelle" oder Verletzungsstelle I

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mit maximaler Wirksamkeit geliefert werden. Auf die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hin werden anhaltend hohe Prostaglandinkonzentrationen während mehreren Stunden beobachtet, so daß keine Notwendigkeit für eine kontinuierliche exogene Prostaglandinverabreichung über lange Zeiträume mehr besteht. Die systemische Verabreichung.von exogenen Prostaglandinen liefert das Prostaglandin ferner auch an andere Organe und Gewebe als diejenigen an der gewünschten Sollstelle. Dies kann zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenwirkungen führen. Durch Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden therapeutische Konzentrationen an natürlichen Prostaglandinen an der Sollstelle, d.h. an dem Punkt.der epidermalen Verletzung oder an dem Ort^ der die Synthese stimuliert, gebildet. Dies vermindert--die Wahrscheinlichkeit von Reaktionen in entfernt gelegenen Geweben, wodurch Nebeneffekte auf ein Minimum herabgesetzt werden.

Es wurden bislang eine Anzahl von 1-Pyridylalkyl- und 1-Alkylpyridylalkyl-3-pheny!harnstoffen bekannt /vgl. z.B. US-PSr3 128 280 und 3 700 678; Skinner u.a., J. Org. Chem. Bd. 25, Seite 2046 (I960); Scully u.a., J.Am. Chem. Soc, Bd. 75, Seite 3¹IOO (1973); Robinson u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 77, Seite 655¹* (1955); Shibanov u.a., ILSS^ Bd. 194, Seite 825 (1967), Novikov u.a., 2h. Prikl. Khim., Bd. 42, Seite 2373 (1969); Juby u.a., J.Med. Chem., Bd. 10, Seite491 (1967) und Novikov, Khim. Geterotsikl. Soedin., (1), Seite' II5-II6 (1968).J

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Gegenstand der Erfindung sind nun Derivate von 1-Pyridyl-3-pheny!harnstoffen der allgemeinen Formel I

und deren Pyridyl-N-oxide und die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben, worin R₁ und FL jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alky!amino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe; R, und Rj. jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine mit einem Halogenatom, einer niederen Alkoxy-, Nitro-, Aryloxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituierte Arylgruppe; R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff-, Alkoxy- oder halogensubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe; Rg und R„ eine Nitro-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Aryloxy- oder eine Gruppe R^,wie zuvor definiert, und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten können, wobei, wenn einer der Substituenten R-, Rg oder R₇ ein Chloratom ist, der Pyridinringrest der Verbindung mit dem Rest des Moleküls durch das Pyridvlring-Kohlenstoffafcom in C^-Stellung verbunden ist; und wobei ferner, falls bei den Verbindungen der Formel I

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R. und Rp Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind, R₇ eine Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-Arylthio- oder Aryloxygruppe bedeutet, oder R₁. eine Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet, welch¹ letztere mit einem Halogenatom, einer niederen Alkoxy-, Nitro-, Aryloxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist.

Unter den neuen Verbindungen sind diejenigen zur Verwendung in den pharmazeutischen Zubereitungen bevorzugt, welche die speziellere Formel III

(Ml)

aufweisen und deren Pyridyl-N-oxide sowie der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen, worin η die vorgenannte Bedeutung besitzt, R^g und R₁₇ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich; R^g und R.g jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Cycloalkyl- oder Phenylgruppe; R_?o eine Cyan-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe; und R ₁ ein Wasserstoffatom, eine C- bis C^-Kohlenwasserstoffgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio- oder halogensubstituierte

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- R

niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei, falls R . ein Chloratom ist,- der Pyridinringrest der Verbindung III mit dem Rest des Moleküls durch das Pyridylring-Kohlenstoffatom in ^-Kohlenstoffstellung verbunden ist.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen> welche ein Erhöhung der Bildung von endogenen Prostaglandinen durch Säugetiere bewirken, enthalten eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

N—C—H

oder ein Pyridyl-N-oxid oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerungssalz derselben, worin R₁ und R„ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C^- bis C/--Kohlenwasserstoffgruppe, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- und Trihalogenmethylgruppe ; R, und R^ ,jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Arylgruppe, welche' letztere mit einem Halogenatom, einer niederen Alkoxy- oder Mitrogruppe substituiert ist; R_ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff-, Alkoxy- oder eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Kohlenwasserstoffgruppe; R^ und R₇ ,jeweils eine Nitro-, Cyan-, Amino-, Acylamino-,

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Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Aryloxy- und eine Gruppe FL·, wie zuvor definiert, und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten können, wobei, falls einer der Substituenten R₁-, FL- oder R_ ein Chloratom ist, der Pyridinringrest der Verbindung I mit dem Rest des Moleküls durch das Pyridylring-Kohlenstoffatom in 4-Stellung verknüpft ist.

Bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen enthalten diejenigen Verbindungen der Formel I, welche die speziellere Formel

Rio

(GH₂V

Ui (M)

aufweisen, oder deren Pyridyl-N-oxide oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen, worin η die vorgenannte Bedeutung besitzt; Rg und R_ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyloder/P^enylgruppe; R^₀ und R.. jeweils, ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trihalogenmethyl- oder Nitrogruppe bedeuten, wobei, falls einer der Substituenten R^₀ oder R^ ein Chloratom ist, der Pyridinrest der Verbindung II mit dem Rest des Moleküls durch das Pyridylring-Kohlenstoffatom in ¹I-Stellung verknüpft ist. Für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind diejenigen Verbindungen

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der Formel II insbesondere bevorzugt, welche die speziellere Formel

CHa-N—C—N

aufweisen oder deren Pyridyl-N-oxide oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen, worin R₁₂ und R₁, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; FLjj und R₁,- jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten.

Unter dem Begriff "Halogen" wird im vorliegenden, wie üblich, das Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatom verstanden.

Unter dem Begriff "Kohlenwasserstoffgruppe" wird im vorliegenden der einwertige Rest verstanden, welcher durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem Stammkohlenwasserstoff, welcher 1 bist2 Kohlenstoffatome enthält, erhalten wird. Beispiele für derartige Reste sind Alkyl- _φ gruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. die Methyl-, Xthyl-, ProDyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Qctyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder

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Dodecylgruppe und die isomeren Formen derselben; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, Alkenylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Vinyl- , Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Nonenyl-, Decenyl-, Undecenyl- oder Dodecenylgruppe und die isomeren Formen derselben; Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B, die Phenyl-, ToIy1, Xylyl-,Napthyl- oder Biphenylylgruppe; Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenpropyl-, Phenbutyl-, Phenpentyl- oder Phenhexylgruppe. Im vorliegenden haben die Begriffe "Alkylgruppe", "Cycloalkylgruppe", "Alkenylgruppe", ^<äArylgruppe" und "Aralkylgruppe" die zuvor definierten Bedeutungen. ■

Eine "halogensubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe" besitzt die zuvor genannte Bedeutung,wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome mit einem, wie zuvor definierten Halogenatom ersetzt ist. Beispiele für halogensubstituierte Kohlenwasserstoff gruppen sind die TriChlormethyl-, Bromcyclobutyl-, 1,2-Dijodvinyl-, Chlorphenyl- und p-Chlorbenzylgruppe.

Unter dem Begriff "Alkoxygruppe" wird der einwertige Rest der Formel -0-Alkyl, worin Alkyl die zuvor genannte Bedeutung besitzt, verstanden. Beispiel für Alkoxygruppen sind die Methoxy-, Sthoxy-, 3utoxy-, Pentyloxy-, Heptyloxy-, Decyloxy- sowie Dodecyloxygruppe.

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Unter dem Begriff "Alkylthiogruppe" wird der einv/ertige Rest der Formel Alkyl-S- verstanden, worin "Alkyl-" die zuvor genannte Bedeutung besitzt. Beispiele für Alkylthiogruppen sind die Methylthio-, Pentylthio- und Dodecylthiogruppe.

Unter dem Begriff "Aryloxygruppe" wird im vorliegenden der einwertige Rest der Formel Aryl-O- verstanden, worin "Aryl-" die zuvor genannte Bedeutung besitzt. Beispiel für Aryloxygruppen sind die Phenoxy- und Napthoxygruppe.

Unter dem Begriff "Arylthiogruppe", wird im vorliegenden der einwertige Rest der Formel Aryl-S- verstanden, worin "Aryl-" die zuvor genannte Bedeutung besitzt. Beispiele für Arylthiogruppen sind die Phenylthio- und Nap^fchvlthiogruppe.

Unter dem Begriff "Alkylaminogruppe" wird im vorliegenden eine Aminogruppe verstanden, bei der 1 Wasserstoffatom durch eine wie zuvor definierte Alkylgruppe ersetzt wurde. Beispiele für Alky !aminogruppen sind die Methyl ami no·*·, Butylamino- und Dodecylaminogruppe.

Unter dem Begriff "Dialkylaminogruppe" wird im vorliegenden eine Aminogruppe verstanden, bei der beide Wasserstoffatome durch zuvor definierte Alkylgruppen ersetzt sind. Beispiele für Dialkylaminogruppen sind die Dimethylamino-, Äthylhexylamino- und DidodecylaminogruDpe.

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Unter dem Begriff "Acylaminogrupne" wird im vorliegenden der einwertige Rest der Formel

O
^N-C-R

verstanden, worin R eine zuvor definierte Alkylgruppe ist. Unter dem Begriff "niedere Alkylgruppe" wird eine wie zuvor definierte Alkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen einschließlich verstanden, während unter dem Begriff "niedere Alkoxygruppe" eine wie zuvor definierte Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen im vorliegenden verstanden wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. pharmazeutischen Zubereitungen sind für verschiedene Zwecke brauchbar. Beispielsweise werden natürliche Prostaglandine für biologische Untersuchungen und als Therapeutika für die Behandlung von Säugetieren bezüglich einer Vielzahl von klinischen Zuständen gesucht. Die Extraktion und Gewinnung von natürlichen Prostaglandinen aus Tiergeweben, wie z.B. Lungengewebe oder männlichen Genitalnebendrüsen, welche aus getöteten Tieren erhalten werden, ist aber ein kostspieliges Verfahren, und jede Ausbeutesteigerung stellt einen bedeutsamen Paktor dar. Wenn die erfindungsgemäßen Zubereitungen dem Tier, welches natürliche Prostaglandine bildet, innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 6 Stunden vor dem Töten verabreicht wird, führt dies nun zu erhöhten Ausbeuten an Prostaglandinen, welche durch herkömmliche bekannte Extraktionsmethoden gewonnen werden können.

^wirtschaftlichen

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- 1fr-

Die neuen pharmazeutischen Zubereitungen ermöglichen eine Verbesserung der Behandlung von Säugetieren hinsichtlich der verschiedensten klinischen Zustände, welche auf Prostaglandine ansprechen. Spezieller ausgedrückt, jene klinischen Zustände, welche auf einen Prost aglandinmange 1 zurückzuführen sind, oder welche auf einen erhöhten Prostaglandinspiegel ansprechen^ und bei denen ein wirksamer Auslösemechanismus für die Stimulation der Prostaglandinproduktion besteht, sprechen vorteilhafterweise auf die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen an. Beispielsweise wurden in Samenflüssigkeiten von Säugetieren an die 13 unterschiedliche Prostaglandine gefunden, welche alle H Prostaglandinfamilien vertreten. Es besteht eine Beziehung zwischen einem geringen Prostaglandinspiegel (insbesondere bei der PGE-Pamilie) in Samenflüssigkeiten und der männlichen Unfruchtbarkeit (vgl. z.B. Karim, "The Prostaglandins", Medical and Technical Pub. Co. Ltd., Oxford., 1972, Seite 13^bIS I36). In jenen Fällen, wo die Prostaglandine der Samenflüssigkeit durch das Säugetier, wenn auch in geringer Menge, produziert wird, itfird der Produktionsgrad durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen erhöht. Infolgedessen ermöglichen diese die Behandlung von männlicher Unfruchtbarkeit bei Säugetieren.

Im folgenden wird die Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen weiter veranschaulicht: Es ist bekannt, daß Prostaglandin-PGEp an der Stelle der epidermalen Verletzung bei Säugetieren gebildet wird (vgl. z.B. Anggard et al., Alza Conference on Prostaglandins in Cellular Biology, Merausg. Ranwell and Pharriss, Plenum Press, ^vi.Y., M.Y. 1972., Seite 269). Die allgemein angenommene Rolle des PGEp an der Verletzungsstelle nach

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BAD ORK3INAL

beispielsweise Verbrennungen, Schürfungen, chirurgischen Eingriffen, tiefgehenden Wunden und ähnlichen epidermalen Verletzungen, ist diejenige, daß PGE_? die epidermale ZeIlproliferation und Bildung von Keratin stimuliert, wodurch die Heilung der Wunde beschleunigt vrird. Es wird ferner darauf hingewiesen, daß der Begriff "epidermale Verletzung", wie er im vorliegenden gebraucht wird, auch Hautzustände, wie z.B. Psoriasis^umfaßt, bei der das PGE~ die Bildung von cyclischem AMP stimuliert, welches zusätzlich dazu beiträgt, die Wirkungen dieses Zustandes zu. überwinden. Bei Anwendung der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung werden höhere PGE^-Spiegel über längere Zeiträume erhalten, wodurch der Heilprozeß beschleunigt wird. Obgleich PGE₂ ein bekanntes Mittel bei dem Entzündungsprozeß ist,, ist bei Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen keine signifikante Erhöhung der Erscheinungsformen zu beobachten, die in der Regel mit einer Entzündung auftreten, wie z.B. Schmerzen, Oedeme, ein Anschwellen oder ähnliche entzündliche Erscheinungsformen was überraschend ist.

Bei anderen Anwendungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden diese vorteilhafterweise zur Verhinderung oder Regulierung einer atonischen Uterusblutung benutzt. Sowohl PGE~ als PGP«^ werden durch das Endometrium und durch die Blutplättchen (nach Aggregation) gebildet. In Situationen einer Blutung nach der Geburt infolge eines atonalen Uterus liefert die Erhöhung der PGE-- und PGF₃^- Produktion durch die Blutplättchen an der Blutungsstelle therapeutische Konzentrationen an den beiden Prostaglandinen, die ausreichen, um den Uterusmuskel tonisch zu machen, V7odurch anhaltende Kontraktionen des Uterus und eine Re-

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gulierung der Blutung bewirkt wird. Zur Behandlung solcher Zustände erfolgt die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung I, ein N-Oxid oder ein Salz dieser Verbindungen enthält, vorteilhafterweise während eines Zeitraums von 1 bis etwa 6 Stunden vor einer erwarteten Blutung, um diese zu verhindern, oder unmittelbar nach Beginn einer Blutung. Im letzteren Falle tritt eine Blutung-regulierung in der Regel innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung ein.

Wie weiter oben erwähnt wurde, werden nach Stimulation der Synthese durch Zellaggregation durch die Blutplättchen von Säugetieren sowohl PGFpa ^{als aucil PGE}p gebildet. Der Aufbau von PGFp^- und PGE^-Konzentrationen an der Stelle der Blutplättchenaggregation ist mit einer Hemmung von weiterer Plattchenaggregation verbunden, wodurch die fortgesetzte Entwicklung von Thromben beendet wird. Mit den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann man auch die Bildung von Thromben aufgrund einer Erhöhten Produktion an PGP_O„ und PGE« früher und schneller beenden. Dies ist insbesondere nützlich bei der Behandlung und Prophylaxe _von Myocardinfarkten, post-operativen Thrombosen, Atherosclerose, Arteriosclerose und ähnlichen klinischen Zuständen, wo die Thrombenbildung unerwünscht ist.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können dem Säugetier systemisch und topisch verabreicht werden. Beispiele für die Verabreichungsmethoden sind die orale, parenterale und topische Verabreichung. Eine orale und parenterale Verabreichung wird bevorzugt.

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Die verabreichte wirksame Menge ist diejenige, welche eine Erhöhung der durch das behandelte Säugetier bio- . synthetisierten Prostaglandin menge hervorbingt. Die genaue Menge, welche zu verabreichen ist, hängt von einer Anzahl von Paktoren ab, wie z.B. der speziellen Verbindung I, deren N-Oxid oder Salz, der Art des Säugetiers, dessen Alter, Gewicht und physikalischen Zustandes, des Verabreichungsweges und in den Fällen, bei denen ein spezieller klinischer Zustand zu behandeln ist, von der Art des Zustandes. In der Regel erhöht sich die Menge an gebildeten Prostaglandinen direkt proportional zu der Menge an dem verabreichten Wirkstoff.

Die erforderliche genaue Dosierung bei einem gegebenen klinischen Zustand kann durch Verabreichung einer Versuchsdosis und Beobachtung der hierauf erfolgenden Prostiiglandinbildung durch Analyse des Blutplasmas oder durch die klinische Reaktion auf die Gegenwart von Prostaglandin ermittelt werden. In der Regel beträgt eine wirksame zu verabreichende Menge etwa 0,1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa etwa 50 mg pro kg Körpergewicht des Säugetiers. In der Regel steht der Reaktionsgrad in Beziehung mit der Dosis, und höhere Dosen führen schneller und vollständiger zu klinischen Reaktionen. In den meisten Fällen bewirkt eine einzige Verabreichung die gewünschte Reaktion und bringt das gewünschte Ergebnis hervor. In Fällen, wie z.B. bei der Behandlung von epidermalen Verletzungen^ ,jedoch, kann es wünschenswert sein, die Verab- reichungen mehrmals zu wiederholen. In derartigen Fällen wurde in Reaktion auf Verabreichungen nach der ersten Verabreichung, wenn keine Ruhezeit zwischen den Verabreichungen

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eingehalten wird, ein Abfall, im Grad der Prostaglandinbildung festgestellt. Ruhezeiten von etwa 12 bis etwa 2k Stunden zwischen den Verabreichungen gewährleisten die höchste Prostaglandinbildung bei einer gegebenen Dosierung der Wirkstoffe.

Obgleich sämtliche Säugetieregewebe, welche der Bildung von Prostaglandinen fähig sind, auf die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ansprechen, wird die vorteilhafteste Reaktion mit zirkulierenden Blutplättchen, welche PGE₃ und PGF₂Ci bilden,erhalten.Die Blutplättchen produzieren größere Mengen an diesen Prostaglandinen und erfüllen die zuvor genannten therapeutischen Erfordernisse am schnellsten und zweckmäßigsten. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind insbesondere vorteilhaft bei der Stimulierung von hohen Ausbeuten an PGFpc* ^{aus den} produzierenden Blutplättchen.

Beispiele für die bekannten Verbindungen der Formel I, welche als Wirkstoffe in den pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung benutzt werden können, sind: l-(2-Pyridyljmethyl)-3-Dhenylharnstoff;l-(3-Pyridylmethyl)-3-phenylharnstoff sowie l-(ⁱl-Pyridylmethyl)-3-phenylharnstoff /vgl. J. Org. Chem. Bd. 25, Seite 2046 bis 2O*»7 (1960)7; -l-(2-Pyridyläthyl)-3-phenylharnstoff; l-(i|-Pyridyläthyl)-3-phenylharnstoff; !-(^-PyridyläthyD-S-C^-methoxyphenyl)-harnstoff und l-(4-Pyridyläthyl)-3-(¹»-methoxyphenyl)-harnstoff _t /vgl. .Sheob u.a., Indian J. Chem., Bd. 5, Seite 145 (196717; l-/"2-Methylpyridyl (methvi;i.7-3-phenylharnstoff; 1-/2-Γ4βthylri.vridvl(meth.yl)_7-3-(2-chlornh9nvl) -harnst off; 1-/2-Me thy 1-

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- ig -

pyridyl(methyl)J-3-(3-chlorphenyl)~harnstoff; l-/2-Methylpyridyl(methyl)y-3-(¹t-chlorphenyl)-harnstoff und 1-./2-Methylpyridy1(methyl)/-3-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff /vgl. Juby u.a. J.Med. Chem., Bd. 10, Seite 491 (1967)7; l-Methyl-l-(2-pyridylmethyl)-3-phenylharnstoff; 1-Methyl-l-(2-pyridylmethyl)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff; 1-Methyl-l-(2-pyridylmethyl)-3-(3-chlorphenyl)-harnstoff; 1-Methyl-l-(2-pyridylmethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff; 1-Methyl-1-(2-pyridylmethyl)-3-(3-nitrophenyl)-harnstoff; 1-Methy 1-1- (2-pyridylmethyl) -J>- (3-trifluormethy !phenyl)-harm* stoff; 1-Methy1-1-(2-pyridylmethyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-harnstoff; l-Methyl-l-(2-pyridylmethyl)-3-(4-chlorphenyl)-harnstoff; 1-Methy1-1-(2-pyridylmethyl)-3-(3-fluorphenyl)-harnstoff; 1-Methy1-1-(2-pyridylmethyl)-3-(^Il-chlor-3-nitrophenyl)-harnstoff; 1-Methy 1-1- (2-pyridylmethyl) -3-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff; 1-Methy1-1-(3" pyridylmethyl)-3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-harnstoff; 1-Methyl-1-(3-pyridylmethyl)-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)-harnstoff ; 1-Methy1-1-(3-pyridy!methyl)-3-(4-methylpheny1)-harnstoff; l-Methyl-l-(3-pyridylmethyl)-3-(3_J ⁱ»-dimethylphenyl)-harnstoff; l-Methyl-l-(4-pyridylmethyl)-3-(3,ⁱldichlorphenyl)-harnstoff; l-Methyl-l-(4-pyridylmethyl)-3-(3-fluorphenyl)-harnstoff; 1-Methy1-1-(4-pyridylmethyl)-3-(4-methylphenyl)-harnstoff; l-Methyl-l-(4-pyridylmethyl)-3-(3-nitrophenyl)-harnstoff und 1-Methy 1-1-(¹I-pyridylmethyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff (vgl; US-PS 3 700 678); 1- (2-Chlorphenyl) -3- (o.-phenyl-4-pyridylmethyl) -harnst off; 1-Methy1-1-(4-pyridylmethyl)-3-(4-bromphenyl)-harnstoff; 1-Methy 1-1- (4-pyridylmethy $- 3- (^-.jodphenyl) -harnstoff; 1-Buty 1-1-(Ί-Oyridylme thvl)-|3-methy 1-3-(2-chlorphenyl)-harnstoff; l-(4-?yridy!methyl)-3-(3,^,5-trimethoxyphenyl)-harn-

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stoff; l-(2-Pyridylmethyl)-3-(3_J ^]i,5-trimethoxyphenyl)-harnstoff; l-(ⁱl-MethoxyDhenyl)-3-(a-phenyl-ⁱl-pyridylmethyl)-hamstof f; 1- (3, ¹J, 5-Trimethoxypheny 1) -3- (a-pheny Ι-Ί-pyridy l· methyl)-harnstoff; 1-Methyl-l- (4-pyridy !methyl) -3- (H-methoxyphenyl)-harnstoff; 1-Methyl-l~(^-pyridylmethyl)-3-(iJ-äthoxypheny 1) -harnstoff; 1-Methyl-l- (4-pyridylmethyl) 3-(2-äthoxypheny1)-harnstoff; 1-Methy1-1-(3-pyridy!methyl)-3-(¹»-äthoxyphenyl)-harnstoff; und 1-Methy 1-1-(2-pyridylmethyl)-3-(4-äthoxyphenyl)-harnstoff (vgl. US-PS 3 128 280),

Die Verbindungen I, bei denen Rj. speziell ein Wasserstoffatom und R-- und R_ keine Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppen sind, d.h. eine Verbindung der Formel VI, sind

leichtnach dem Verfahren gemäß der US-PS 3 128 280 herstellbar. In der Regel umfaßt das Verfahren die Umsetzung eines entsprechenden Aminoalkylpyridin? IV mit einem entsprechenden Phenylisocyanat V. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise durch nachfolgendes Reaktionsschema veranschaulicht:

N=C=O

•Rs

(IV)

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^22

worin η, R₁, Rp, R, und R,- die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, Rp₂ und R₃, eine Nitro-, Cyan-* , Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Aryloxy gruppe- oder eine Gruppe R,-> wie zuvor definiert, darstellen.

Die zuvor erläuterte Umsetzung verläuft befriedigend, wenn man eine Lösung des Aminoalkylpyridins IV in einem inerten organischen Lösungsmittel mit den Isocyanat V versetzt. Unter einem inerten organischen Lösungsmittel wird hierbei ein Lösungsmittel für den Reaktionsteilnehmer IV verstanden, welches nicht mit den Komponenten des Reaktionsgemisches reagiert oder in irgendeiner Weise den gewünschten Reaktionsverlauf stört. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Pyridin. In der Regel wird die obige Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 0° bis 100⁰C durchgeführt; sie ist, abhängig von der Art der Substituenten R., R_p, R^,, Rj-, Rp₂ und Rp3» innerhalb 1 bis 48 Stunden vollständig. Die Vollständigkeit der Umsetzung kann durch herkömmliche Analysenmethodenj wie z.B. durch I.R.-Analyse oder Dünnschichtchromatographie, durch die das Verschwinden des Isocyanate angezeigt wird, verfolgt werden. Nach Vervollständigung der Umsetzung werden die gewünschten Produkte VI leicht von dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. durch Destillation oder Kristallisation, abgetrennt. Dieses Verfahren ist in den US-PSn 3 128 280 und 3 700 678 detailliert beschrieben.

Die Aminoalkylnyridin-Ausgan^sverbiridungen IV,· die bei der zuvor beschriebenen Umsetzung benutzt werden, sind in der Regel wohlbekannt; sie können nach einer Vielzahl von Ver-

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fahren hergestellt werden /vgl. z.B. Scully u.a., J. Am. .Chem. Soc, Bd. 75, Seite 3¹IOO (1973), Shuman u.a., J. Org. Chem., Bd. 27, Seite 1970 (1962), Bobbitt u.a., J. Org. Chem., Bd. 29, Seite 2298 (1964), Bower u.a., J. Chem Soc., 1955, Seite 283¹I; Bruce u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 66_y Seite 2092 (19²»4); sowie Sam. J. Pharm. Sei., Bd. 56, Seite 1202 (1967)/.

Ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung der Aminoalkylpyridine IV, bei denen R₁ und R_? andere als Acy!aminogruppen sind, besteht in der Reduktion des entsprechenden Amids der Formel

(IVB)

worin m eine ganze-Zahl von 0 bis 1 und R, die zuvor genannte Bedeutung besitzt; A und B jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trihalogenmethylgruppe bedeuten. Die Verfahren der Reduktion sind wohlbekannt, vgl. z.B. Tarbeil u.a., J.Am. Chem.Soc, Bd. 72, Seite 2657 (1950); Uffer u.a., HeIv. Chim. Acta., Bd. 31, Seite 13 97 (19^8) sowie Drown, "Org. Reaction's", Bd. 6, J. Wiley and Sons, M.Y. M.Y. (1951), Seite 469.

Die Amide der Formel IVB können nach dem Verfahren von Zymalkowski u.a., Arch. Pharm., Bd. 293» Seite kl - 53 (I960) hergestellt werden, welches ein Erwärmen des ent-

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sprechenden Pyridylacetats mit einem entsprechenden Amin umfaßt. Beispiele für die Verbindungen IVB sind: 2~Chlor-6-äthylthio-isonicotinamid, N-Butyl-2-äthylthioisonicotinamid, N-Butyl-2,6-dichlor-isonicotinamid, N-Benzyl-Jj-pyridylacetamid, ^-Chlor-ö-methoxy-N-Ca-methylphenyläthyl)-isonicotinamid, 2-Pyridin-acetanilid, N-Cyclopropyl-iscnxotinamid, 2,6-Dichlor-N-(cyclopropylmethyI)-isonicotinamid, ll'-Phenoxy-nicotinanilid, 2¹ -Phenyl-nicotinanilid, N-Butyl-6-methylthio-picolinamid, N-Cyclohexylpicolinamid, 5'-Methyl-4'-nitro-o-picolinanisidid, H^f~ Cyclohexyl-nicotinanilid, ^,ö-Dichlor-picolinamid, Ί-Äthoxypicolinamid, 5-Äthylthio-picolinamid, N-1-Naphthyl-isonicotinamid, ii'-Chlor-isonicotinanilid, p-Isonicotinanisidin, a'-Chlor-il'-nitro-picolinanilid sowie 2^f ,S'-Diäthoxy-il¹-

nitro-picolinanilid. :

Ein Alternativererfahren zur Herstellung der Aminoalkylpyridine IV, bei denen R-, speziell ein Wasserstoff atom ist, und das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen IV, bei denen R- oder R_ eine Acylaminogruppe ist, ist dasjenige, welches durch Scully u.a., a.a.O., beschrieben wurde, welches die Reduktion der entsprechenden Nitrile der Formel

(IVC)

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- 2 ij -

umfaßt, in der R., R_ und m die zuvor -genannten Bedeutungen besitzen.

Beispiele für Verbindungen IVC sind Picolinonitril, H-Chlorpicolinonitril, ^,o-Dimethylpicolinonitril, Jf-Phenylpicolinonitril, ^-Benzylpicolinonitril, 3-Allylpicolinonitril, ^-Methoxypicolinonitril, 2,5-Diäthoxypicolinonitril, k-Methylthiopicolinonitril, 3,5-Dinitropicolinonitril, 3>5-Diaminopicolinonitril, 3-Äthylaminopicolinonitril, 3~Diäthylaminopicolinonitril, Jj-Acetylaminopicolinonitril sowie Jj-Trifluormethylpicolinonitril.

Jene Verbindungen IV, bei denen R, die zuvor genannte Bedeutung besitzt, ,jedoch kein Wasserst off atom ist, und R^ oder Rp Acylaminogruppen sind, werden durch N-Acylierung der entsprechenden Verbindung IV, bei.welcher die geeignete Gruppe R. oder R„ eine Aminogruppe ist, hergestellt. Die N-Acylierung kann von herkömmlicher Art sein; sie kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Alkylcarbonsäure, wie z.B. Essigsäure, Heptansäure oder Dineopentyl-essigsäure, erfolgen.

Die Isocyanat-Ausgangsverbindungen V, welche zur Herstellung der Verbindungen I benutzt werden, sind, ebenso wie ihre Herstellung durch Phosgenierung des entsprechenden primären Amins, in der Regel wohlbekannt.

Beispiele für die Verbindungen V sind: Phenylisocyanat, p-Chlorphenylisocyanat, o-Fluorphenylisocyanat, p-3romphenylisocyanat, 3, ^-Dichlorohenvlisocyanat, i|-Brom-2-chlorphenylisocyanat, 4-Jodphenylisocyanat, 2,*I,5-Tribrom-.

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phenylisocyanat, ii-Bfoin-3-fluorphenylisocyanat, orMethylphenylisocyanat, p-Dodecylphenylisocyanat, 2,4-Dimethylphenylisocyanat, 4-tert.-Butyl-2,6-diäthylphenylisocyanat, 2,4-ditert.-Butylphenylisocyanat, 2,6-Diäthylphenylisocyanat, p-Cyclohexylphenylisocyanat, 3-Chlor-2-methylphenylisocyanat, 2-Phenylphenylisocyanat, m-Methoxyphenylisocyanat, p-Äthoxyphenylisocyanat, 3,ⁱt-Dimethoxyphenylisocyanat, ¹^- Butoxyphenylisocyanat, 5-Chlor-2-methoxyphenylisocyanat, 2-Methoxy-5-methylphenylisocyanat, p-Trifluormethylphenylisocyanat, p-Chlorphenyl_,phenylisocyanat., m-Nitrophenylisocyanat, 3,5-Dinitrophenylisocyanat, 3-Nitro-o-tolylisocyanat, 2-Methoxy-ii-nitrophenylisocyanat, 2-Brom-4-nitrophenylisocyanat, 2,6-Dichlor-4-nitrophenylisocyanat, p-Cyanphenylisocyanat, 3-ChIOr-^-Cyanphenylisocyanat, o-Phenoxyphenylisocyanat, 3-ChIOr-¹I-(methylthio)-phenylisocyanat, 3-Chlor-4-(äthylthio)-phenylisocyanat, o-(Phenylthio)-phenylisocyanat und ρ-(Diäthy!amino)-phenylisocyanat.

Die Verbindungen I, bei denen R,-speziell ein Wasserstoffatom ist, während R₁ und R„ die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, jedoch keine Amino-, Alkylamino- oder Acy!aminogruppen sind, d.h. die Verbindungen der Formel VII, werden auch nach dem gleichen allgemeinen Verfahren der US-PSn 3 128 280 und 3 700 6?8 hergestellt, wobei jedoch ein Pyridylalkylisocyanat VIII und ein Anilin IX als Reaktionsmittel benutzt werden. Die Umsetzung kann durch nachfolgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

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■)fi N=C=O

(VIII)

N-R.

H 0 R₄

I Il I

CH₂-^N-C-N

(VII)

worin η, Rj,, R₁-, Rg und R„ die zuvor genannten Bedeutungen besitzen; Rph und R - jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Dialky!amino- oder Trihalogenmethylgruppe sind.

Pyridylalkyiisocyanate der Formel VIII werden hergestellt, indem man die entsorechenden orimaren Pyridylalkylamine^ wie diejenigen innerhalb des Bereichs der Formel IV liegenden, mit Phosgen umsetzt. Die Verfahren zur Phosgenierung primärer Amine zur Herstellung entsprechender Isocyanate sind wohlbekannt; vgl. z.B. "Polyurethanes Chemistry and Technology", Teil I, Saunders and Frisch, Interscience, N.Y., N.Y. (1962), Seiten 18 - 29. Die Anilin-

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Ausgangsverbindungen IX, welche bei der zuvor beschriebenen Umsetzung verwendet werden, sind in der Regel wohlbekannt; Beispiele hierfür sind Anilin,' p-Chloranilin, 2,5-Dibromanilin, 3,^,5-Trichloranilin, m-Toluidin, 3,5-Dibutylanilin, 3-Allylanilin, ρ-Pheny!anilin, p-Benzanilid, m-Phenäthidin, 3,¹1,5-Trimethoxyanilin, m-Dichlormethylanilin, p- (p-Chlorphenyl)-anilin, p-Nitroanilin, m-Cyananilid, p-Phenylendiarain, p-Acetylaminoanilin, o-Methylaminoanilin, o-Mmethylaminoanilin, 2,5-Dimethylthioanilin, p-Phenylthioanilin, p-Phenoxyanilin, o-(2-Chloräthyl)-anilin, 4-(Methylthio>anilin, 3-(»thylthio-i}-(methylthio)-anilin, 4-Brom-2-chloranilin, 2-BrOm-¹1,6-dinitroanilin, 2-Brom-M-methylanilin, 2-Brom-l»-nitroanilin, 3-Chlor-o-anisidin, 5-Chlor-2,4-dimethoxyanilin, 4-Fluor-3-nitroanilin, p-(2,2,2-Trichloräthyl)-anilin, N-Methyl-anilin, N-Butyl-anilin, N-Cyclohexyl-anilin, N-Phenyl-anilin, N-Benzyl-anilin, N-(p-Nitro^ phenyl)-anilin, N-(o-Methylphenyl)-anilin, N-Biphenylanilin sowie N-(p-Phenoxy-phenyl)-anilin.

Diejenigen Verbindungen I, bei denen R^, Rp, Rg und R₇ speziell ausgewählte Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppen sind, werden aus den entsprechenden Verbindungen 1_} bei denen Rg und/oder R₇ Nitrogruppen sindjhergestellt. Die Nitrogruppe wird zur Aminogruppe durch herkömmliche Reduktionsverfahren/vgl. z.B. Ann. Chim., Bd. k5» Seite 850 (1955)] reduziert; und die orimären Aminogruppen können zu Alky!aminogruppen nach herkömmlichen, bekannten Verfahren, so z.B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden

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Alkylhalogenid der Formel Alkyl-X, worin X ein Halogenatom ist, übergeführt werden /vgl. z.B. J. Chem. Soc, (C) 1969, Seite 2323,7, Gewünschtenfalls kann die überführung der Substituenten R-, Rp, Rg und/oder R₇ als Aminogruppen in eine Acylaminogruppe nach herkömmlichen^ bekannten Verfahren erfolgen, wie z.B. durch Umsetzung der Aminogruppe mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid der Formel

O
Alkyl - C - X

worin X und Alkyl die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.

Ein Alternativ^verfahren zur Herstellung der Verbindungen I ist auch in der US-PS 3 128 280 beschrieben. In der Regel umfaßt das Alternativ^erfahren die Umsetzung eines Aminoalkylpyridins IV, wie zuvor beschrieben, mit einem entsprechenden N-Phenyl-carbamoylchlorid X gemäß nachfolgendem Reaktionsschema

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(IV)

	+	On	Cl	j
R3
NH

(X)

R₅

Rs O R₄
J 0 I

₄ /=b-w

(I)

worin n.₄ R., R«, R,, R₁., Rj-, Rg und R₇ die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.

Bei dem zuvor genannten Alternativ^yerfahren werden die Carbamoyl-Ausgangsverbindungen X durch herkömmliche Behandlung der entsprechenden Aniline IX mit Phosgen herge-

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stellt /vgl. z.B. Chem. Listy, Bd. 51, Seite 563 (1957) und DT-PS 870 097.7.

Die Pyridyl-N-oxide der Verbindungen I, d.h. die Verbindungen der Formel

R₃ 0 R₄ I II I N--C—N

welche den Verbindungen I entsprechen, und die pharmazeu tisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben, worin R₁, R₂, R,, R^, R₅, Rg, R₇ und η die diesen zuvor zugeschriebene Bedeutung besitzen^sind ebenfalls neue Verbindungen, die für die gleichen Zwecke und auf gleiche Weise wie die Nicht-Oxide der Formel I brauchbar sind.

Die Pyridyl-N-oxide XI werden durch N-Oxidation der entsprechenden Verbindung I erhalten. Derartige Oxidationen sind wohlbekannt und werden in der Regel durchgeführt, indem man die Verbindung I mit einem molaren Überschuß an Oxidationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxid, μπίΒβίζ /vgl. z.B. E. Ochiai, "Aromatic Amino Oxides", Elsevier Publishing Company, New York, I967, Seite 257.

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Die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze der Verbindungen I und XI können zu den gleichen Zwecken wie die entsprechenden freien Basen und auf gleiche Weise verwendet werden. Sie sind leicht herstellbar, indem man die freie Base mit einer stöchiometrischen Menge einer entsprechenden Säure umsetzt. Dieses sehr bekannte Verfahren kann in wässrigen oder ni^c Ή-wässrigen Medien, .wie z.B. Äthanol, Äther, Äthylacetat und dergleichen,durchgeführt werden. Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sind diejenigen, welche durch Umsetzung, der freien Bass I oder XI mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Cyclohexansulfamsäure oder l,l-Methylen-bis-2-hydroxy~3-naphthoesäure hergestellt wurden.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen für systemische Wirkungen (orale, parenterale und rektale Verabreichung) und zur topischen Verabreichung, welche zur Verbesserung der Bildung endogener Prostaglandine bei Säugetieren, einschließlich Menschen, brauchbar sind; diese enthalten als Wirkstoff eine Verbindung der Formel XI oder eine Verbindung der Formel I, wobei, falls R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind, in der Formel I der Substituent R₇ eine Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Arylthio- oder Alkylthiogruppe bedeutet, oder R₁, eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder eine Arylgruppe, welche mit einem Halogenatom, einer niederen Alkoxy-, C₁-bis Cg-Kohlenwasserstoffgruppe, oder eine Nitrogruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerurigs-

+ ). substituiert ist

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salz derselben, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Mittel, welches diesen Wirkstoff zur systemischen Verabreichung geeignet macht. Beispiele für Dosierungseinheitsformen für erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, oral zu verabreichende flüssige Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Rektalsuppositorien, sterile trockene Präparate zur Herstellung von sterilen, injizierbaren Präparaten in einem flüssigen Vehikel an Ort und Stelle, Salben, Lotionen, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole und dergleichen. Feste Verdünnungsmittel oder- Trägerstoffe für feste orale pharmazeutische Dosierungseinheitsformen sind Lipoide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Peststoffe, wie z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Maissyrup, Maisstärke und Talkum. Sowohl Hart- als auch Weichkapseln werden mit herkömmlichen Verdünnungsmitteln und Excipientien formuliert, wie z.B. mit geniesbaren ölen, Talcum, Calciumcarbonat, Calciumstearat und dergleichen.

Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wässrigen Lösungen, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthalten, hergestellt. Im Falle von injizierbaren Formen, müssen diese steril und soweit flüssig sein, daß eine leichte Injizierbarkeit gegeben ist. Derartige Präparate müssen unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein; gewöhnlich enthalten sie, zusätzlich

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zu dem Grundlösungsmittel oder der Suspensions flüssigkeit, baktericide oder fungicide Konservierungsmittel, wie z.B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen wird es bevorzugt, isotonische Mittel, wie z.B. Zucker oder Natriumchlorid> mit zu benutzen. Beispiele für Trägerstoffe und Vehikel sind Pflanzenöle, ÄthanoJ und Polyole, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol und dergleichen. Alle festen Präparate zur nachfolgenden Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten an Ort und Stelle werden sterilisiert, vorzugsweise indem man sie mit einem sterilisierenden Gas behandelt, wie z.B. mit.Äthylenoxid. Die zuvor genannten Trägerstoffe, Vehikel, Verdünnungsmittel, Excipientien, Konservierungsmittel und isotoriischeh Mittel stellen die pharmazeutischen Mittel dar, welche die Präparate zur systemischen Verabreichung anpassen.

Zur topischen Anwendung kann der Wirkstoff in einem pharmazeutischen Trägerstoff formuliert werden, welcher zur Anwendung auf befallene Partien der Haut, Augen, Ohren oder der Schleimhaut geeignet ist. Demgemäß umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen solche pharmazeutischen Formen, irfwelchen die Medikation äußerlich angewandt wird ., um in eine direkte Berührung mit der zu behandelnden Oberfläche zu kommen. Herkömmliche pharmazeutische Formen für diesen Zweck sind Salben, Cremen, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Pasten, Gelees, Sprays und Aerosole (z.B. zur oralen oder nasalen Anwendung oder zur Anwendung auf der Haut), Tropfen (z.B. zur Anwendung in den Augen oder Ohren), Pulver (z.B. für Anwendungen auf der Haut) und dergleichen. Bei der Her-

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stellung der gewünschten topischen Formulierungen können verschiedene Additive, Streckmittel und Hilfsmittel benutzt werden. Beispiele hierfür sind Wasser, oberflächenaktive Mittel (z.B. Polysorbat 80 und Polyäthylensorbitanmonostearat), Emulsionsmittel (z.B. Glycerinmonostearatdiäthylaminoäthyl-alkylamidphosphat, Isopropylmyristat und Cetylalkohol), Alkohole (z.B. Äthanol und Isopropanol), niedere Alkyldiole (z.B. 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,2-Propandiol und 1,3-Propandiol), Glycole (z.B. Propylenglycol, Glycerin und Sorbit), salbenartige Grundlagen (z.B. Walrat, Polyäthylenglycole, Bienenwachs, Vaseline und Lanolin), höhere Fettsäuren und Alkohole (z.B. Stearinsäure, Stearylalkohol, Cetylalkohol und Palmitinsäure), flüssiges Paraffin und Pflanzenöle (z.B. Erdnußöl und Ricinusöl ), Konservierungsmittel, wie z.B. Sorbinsäure, Parabene, Chlorcresol und Benzalkoniumchlorid, sowie feste Verdünnungsmittel ( z.B. Lactose, Stärke, Bentonit und Talkum).

Wenn das Säugetier nicht auf herkömmliche Weise mit anderen Dosierungsformen,, wie z.B. oralen, behandelt werden kann» wie es bei Kleinkindern oder in der Gerontologie der Fall ist, können Rektalsuppositorien verwendet werden, .um den Wirkstoff zur Verfügung zu stellen. Der Wirkstoff kann ''eine beliebige bekannte Suppositoriengrundlage nach bekannten Methoden einverleibt werden. Beispiele für derartige Grundlagen sind Kakaobutter, Polyäthylenglycole, PoIyäthylensorbitan-monostearat und Gemische derselben mit anderen verträglichen Stoffen, um den Schmelzpunkt oder die Auflösungsgeschwindigkeit zu modifizieren.

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Diese Rektalsuppositorien können ein Gewicht von etwa Ibis 2,5 g aufweisen.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsiformen werden in Obereinstimmung mit der vorhergehenden allgemeinen Beschreibung so hergestellt, daß sie etwa 10 bis etwa 1500 mg des Wirkstoffes pro Dosierungseinheitsform, vorzugsweise 100 bis 1 000 mg bei den oralen und parenteralen Formen, enthalten. Bei topischen Formen beträgt die Dosierung etwa 1 bis etwa 15 Gew.-% des Suppositoriums.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1,l-Diphenyi-3-(3-pyridy!methyl)-harnstoff

Ein geeignetes Re ak ti ons ge faß wurde mit 4,32 g (0,0*1 Mol) 3-Aminomethylpyridin, 4,5 g (0,04 Mol) Triäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran beschickt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren mit 9>27 g (0,04 Mol) Diphenyl-carbamoylchlorid versetzt. Es wurde weitere 24 Stunden gerührt, wonach das Gemisch mit Wasser, verdünnt wurde, bis man ein Gesamtvolumen von 1 1 erhielt. Es schied sich ein Feststoff ab, welcher entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Nach Umkristallisieren des Feststoffs aus Äthanol wurden 5,53 g (Ausbeute:47 % ά.Th.) l,l-Diphe_nyl-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff in Form von dunkeljgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 142,7°C erhalten.

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Nach diesem Verfahren , wobei jedoch Diphenyl-carbamoylchlorid mit einer äquimolaren Menge der folgenden Verbindungen der Formel X ersetzt wurde: Methyl-(3-nitro-p-anisoyl)-carbamoylehlorid; Methyl-(3-nitro-p-tolyl)-carbamoylchlorid bzw. Methyl-(p-tolyl)-carbamoylchlorid, wurden

1-Methy1-1-(3-nitro-p-anisoyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff; 1-Methy1-1-(3-nitro-p-tolyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff bzw. l-Methyl-l-(p-tolyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff erhalten; beim Ersatz von Dip^inyl-carbamoylchlorid durch eine äquimolare Menge der folgenden Verbindungen der Formel X: Cyclohexyl-phenyl-carbamoylchlorid; Benzyl-phenylcarbamoylchlorid; (p-Nitrophenyl)-phenyl-carbamoylchlorid; o-Tolyl-phenyl-carbamoylchlorid; Biphenylyl-phenyl-carbamoylchlorid bzw. Phenoxyphenyl-phenyl-carbamoylchlorid, welche alle durch Phosgenierung des entsprechenden Amins der Formel IX erhalten werden können /vgl. Sloeombe u.a., J.Am. Chem. Soc, Bd. 72, Seite 1888 (195O)und Rai^/ord u.a., J. Org. Chem. , Bd. 5, Seite 306 (19¹IO)J, wurden folgende Verbindungen erhalten: l-Methyl-l-cyclohexylphenyl-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff; 1-Methy1-1-benzylphenyl-3-(3~ pyridylmethyl)-harnstoff; 1-Methy l-l-/"(p-nitrophenyl)-pheny 1.7-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff; l-Methyl-l-(o-tolylphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff; 1-Methy1-1-(biphenylylpheny1)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff bzw. l-Methyl-l-/"(phenoxyphenyl)· phenyl7~3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff.

Beispiel 2

¹ jl~Diphenyl-3-(4-pyridylmethy1)-harns t ο ff

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Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei jedoch das 3-Aminomethylpyridin durch 5,²Jl g (0,05 Mol) 4-Aminomethylpyridin ersetzt, der Anteil an Triäthylamin auf 5,05 g (0,05 Mol) und derjenige an Diphenyl-carbamoylchlorid auf 11,"58 g (0,05 Mol) erhöht wurden, wurden 2,60 g (Ausbeute: 17 ^d.Th.) l,l-Dipehnyl-3-(¹»-pyridylmethyl)-harnstoff in Form eines hellgelben Pulvers vom Schmelzpunkt 174,1⁰C erhalten.

Ebenfalls nach dem oben beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das 4-Aminomethylpyridin mit einer äquimolaren Menge der folgenden Verbindungen der Formel IV ersetzt wurde: ^-AminOmethyl-^-chlorpyridin, 4-Aminomethyl-2,5-dimethylpyridin, Jj-Aminomethyl-^-allylpyridin, ^-Aminomethyl-J-methoxypyridin, U-Aminomethyl-3-phenylpyridin, ^-Aminomethyl-3-äthylthiopyridin, 3"Aminomethyl-2,5-dinit¹opyridin, 3-Aminomethyl-2,5-diaminopyridin, 2-Aminomethyl-¹l-methylaminopyridin, 2-Aminomethyl-il-diäthylaminopyridin, 2-Aminomethyl-il-acetylaminopyridin bzw. 2-Aminomethyl-¹J-(trifluormethyl)-pyridin (welche sämtlich durch Reduktion der entsprechenden Verbindung IVC nach dem Verfahren von Sculley u.a., a.a.O. erhalten wurden), wurden erhalten: l,l-Diphenyl-3-^^I»-(2-chlorpyridyl)-methyl7-harnstoff, 1,1-Dipheny1-3-A-(2,5-dimethylpyridyl)-methy17-harnstoff, 1,1-Dipheny 1-3-/¹I-(3-allylpyridyl)-methy 17-harnst off, 1,1-Dipheny1-3-A-(3-methoxypyridyl)-methy17-harnstoff, 1,1-Dipheny1-3-A-(3-phenylpyridyl)-methyl?-harnstoff, l,l-Diphenyl-3-A-(3-äthylthiopyridyl)-methyX7-harnstoff, 1,1-Dipheny 1-3-O-(2,5-dinitropyridyl)-methy 17-harnstoff,

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1,1-Diphenyl-3-£3-(2,5-diaminopyridyl)-methyl7-harnstoff, 1,1-Dipheny 1-3-/C2- (k -me thy laminopyridyl) -methy 17-harnstof f, 1,1-Dipheny1-3-£2-(4-diäthylaminopyridy1)-methy^7-harnstoff, 1, l-Diphenyl-3-jC2-(4-acety laminopyridyl) -methy 17 -harnstoff bzw. 1,1-Diphenyl-3-£2-(4-trifluormethylpyridyl)-methy17-harnstoff.

Beispiel 3

1,1-Dipheny1-3-(2-pyridylathy1)-harnstoff

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei jedoch das 3-Aminomethylpyridin durch 3,66 g (0,03 Mol) 2-Aminoäthylpyridin ersetzt wurde, der Anteil an Triäthylamin auf 3,03 S (0,03 Mol) und der Anteil an Diphenyl-carbamoylchlorid auf 6,95 g (0,03 Mol) herabgesetzt wurden, wurden 5»96 g (Ausbeute: 63 % d.Th.) l,l-Diphenyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 109,1⁰C erhalten.

Beispiel fr

l,l-Diphenyl-3-methyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff

Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 6,8 g (0,05 Mol) 2-Methyl-aminoäthylpyridin, 5,05 g (0,05 Mol) Triäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran beschickt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren mit 11,58 g (0,05 Mol) Diphenyl-carbamoylchlorid versetzt. Nach 2¹Jstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt,

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bis ein Volumen von 1 1 erhalten wurde. Das verdünnte Gemisch wurde destilliert, wobei ein öl, welches 1,1-Diphenyl-3-methyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff war, erhalten wurde.

Nach diesem Verfahren, wobei jedoch das 2-Methylaminoäthylpyridin durch eine äquimolare Menge 2-(ß-CyclohexylaminoäthyD-pyridin, 2-(ß-Phenyl-aminoäthyl)-pyridin, 2-(ß-Benzyl-aminoäthyl)-pyridin bzw. 2-/ß-(p-Methoxyphenylamino)-äthyl/-pyridin ersetzt wurde, welche alle durch Reduktion des entsprechenden Amids der formel IVB nach dem Verfahren von Tarbeil u.a., a.a.O.; hergestellt werden können, wurden folgende Verbindungen erhalten: ljl-Diphenyl-S-cyclohexyl-; l,l-Diphenyl-3-phenyl-; l,l-Diphenyl-3-benzyl- bzw. l,l-Diphenyl-3-(p-methoxyphenyl)-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff.

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,25 g (0,03 Mol) ^-Aminomethyl-pyridin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren langsam mit 5j70 g (0,03 Mol) p-Diäthylamino-phenylisocyanat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 2k Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und sodann 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei l-(1-Pyridylmethyl)-3-(p-diäthylaminophenyl)-harnstoff als Rückstand erhalten wurde.

Nach diesem Verfahren, wobei jedoch das p-Diäthylaminophenylisocyanat durch eine äquimolare Menge von folgenden Verbindungen ersetzt wurde:

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-UO-

p-Cyclohexyl-phenylisocyanat, p-Phenyl-phenylisocyanat, p-Benzyl-phenylisocyanat, m-Allyl-phenylisocyanat, m-Cyan-phenylisocyanat, m-Methoxy-phenylisocyanat, p-Trifluormethyl-phenylisocyanat, m-Diäthylamino-phenylisocyanat, p-Methylthio-phenylisocyanai?, p-Phenylthiophenylisocyanat bzw. p-Phenoxy-phenylisocyanat, wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:

1- (Jl-Pyridylinethyl) -3- (p-cyclohexylphenyl) -harnstoff, l-(li-Pyridylmethyl)-3-(p-biphenyl)-harnstoff, 1-(4-Pyridylmethyl)~3~(p-benzylphenyl)-harnstoff, 1-(1-Pyridylmethyl)-3-(m-allylphenyl)-harnstoff, 1-(4-Pyridylmethyl)-3-(m-cyanphenyl)-harnstoff, 1-(4-Pyridylmethyl)-3-(m-methoxyphenyl)-harnstoff, l-(l|-Pyridylmethyl)-3-(p-trifluormethylphenyl) -harnstoff, l-(il-Pyridylmethyl)-3-(m-diäthy laminopheny 1)-harnstoff, 1-(^-Pyridylraethyl)-3-(p-methylthiopheny1)-harnstoff, l-(2l-Pyridylmethyl)-3-(p-phenylthiophenyl)-harnstoff b_ZW.

1- (i|-Py ridy lmethy 1 )-3- (p-phenoxypheny 1) -harnstoff.

Beispiel 6

l-(p-Aminophenyl)-3-niethyl-3-'(¹<-pyridy !methyl)-harnstoff

Ein Gemisch von 5,72 g (0,02 Mol) l-(p-Nitrophenyl)-3-methyl-3-(¹l-pyridylmethyl)-harnstoff (vgl. US-PS 3 700 678); 200 ml Äthanol und 65 ml Hydrassinhydrat wurde unter Rühren mit 0,5 g 5 % Palladium-auf-Kohle in 50 ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und sodann 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das heiße Reaktionsgemisch wurde fil-

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triert, und das Piltrat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand bestand aus l-(p-Aminophenyl)-3-methyl-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff.

Beispiel 7

l-(p-Acetamidophenyl)-3-methy1-3-(4-pyridy!methyl)-harnstoff^ ' *

Eine auf etwa O⁰C abgekühlte Lösung von 5,12 g (0,02 Mol) 1- (p-AminophenyD-3-methyl- 3- (4-pyridylmethyl) -harnst off (vgl. Beispiel 6_;oben) in 75 ml Pyridin wurde tropfenweise mit 1,48 g (0,02 Mol) Acetylchlorid unter Rühren versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 0⁰C gehalten wurde. Es wurden weitere 30 Minuten gerührt, wonach das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der Rückstand in Wasser suspendiert. Nach Entfernung des Wassers wurde 1-(p-Acetamidophenyl)^-methyl·?-(4-pyridylmethyl)-harnstoff erhalten.

Beispiel 8

1-(p-flthylaminophenyD-3-methy1-3-(4-pyridy!methyl)-harnstoff

2,89 g (0,01 Mol) l-(p-Trifluoracetamidophenyl)-3-methyl-3-(ll-pyridylmethyl)-harnstoff /hergestellt durch Umsetzung von 1-(p-Aminophenyl)-3-methy 1-3-(¹I-pyridylraethyl)-harnstoff (Verbindung des Beispiels 6,oben) mit Trifluoressigsäureanhydrid (Verfahren nach Hickenbottom ,"Reactions of Organic Compounds¹, Longmans, London, 1963)J wurden mit 6,24 g (0,04 Mol) Äthyl.jodid in 50 ml trockenem Aceton versetzt. Das Aceton wurde abgezogen,und der Rückstand

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- 2,2 -

wurde zu 50 ml Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wurde etwa 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann über Nacht stehen gelassen. Das Wasser wurde vom Gemisch abgezogen, wobei l-(p-Sthylaminophenyl)-4-methyl-3-(ⁱtpyridylmethyl)-harnstoff erhalten wurde.

Beispiel 9

1,1-Diphenyl-3rmethyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoffhydrochlorid [ _i___-

Der in Beispiel ¹J, oben, erhaltene l,l-Diphenyl-3-niethyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff wurde in 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde zu ihrem Ansäuern auf einen pH-Wert von etwa 5 mit konzentrierter Salzsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, woraufhin ein Feststoff ausfiel. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 13»36 g (Ausbeute: 73 % d.Th. , bezogen auf die Ausgangsverbindung 2-Methyl-aminoäthylpyridin) l,l-Dipehnyl-3-methyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.

Nach diesem Verfahren wurden beim Ersatz des 1,1-Diphenyl-3-methyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoffs durch eine äquimolare Menge einer der Verbindungen gemäß Beispielen bis 8 die entsprechenden Hydrochloride erhalten.

Beispiel 10 l-(^-Pyridylinethyl)-3-phenylharnstoff-N-oxid

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- M3 -

Ein geeignetes Reaktionsgefaß wurde mit 11,35 g (0,05 Mol) l~(i}-Pyridylmethyl)-3-phenylharnstoff, gelöst in 100 ml Eisessig, beschickt. Die Lösung wurde mit 7,5 ml 30 tigern Wasserstoffperoxid versetztj und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Danach wurde das Gemisch auf etwa 60 bis 80°C während etwa 2 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde sodann zur Trockne eingedampft)und der Rückstand mit Wasser vermischt. Zur Wasserentfernung wurde das erhaltene Gemisch eingedampft, wobei eine viskose Flüssigkeit erhalten wurde, die beim Stehen verfestigte. Der Feststoff wurde in 200 ml Wasser suspendiert und abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert, woraufhin ein Niederschlag auftrat. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol kristallisiert, wobei 2,11 g (Ausbeute: 18 % d.Th.) der gewünschten Verbindung in Form von fei/en weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 17*1,1°C erhalten wurden,

Beispiel 11

1-(2-Nitropheny1)-3-(2-pyridyläthy1)-harnstoff-N-oxid

Nach dem Verfahren des Beispiels 10, wobei jedoch der 1-(i»-Pyridylmethyl)-3-phenylharnstoff durch 14,30 g (0,05 Mol) l-(2-Nitrophenyl)-3-(2-pyridyläthy1)-harnstoff ersetzt wurde, wurden 9,39 g (Ausbeute: 62 % d. Th.) der gewünschten Verbindung in Form von hellgelben, faserigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 182,O⁰C erhalten.

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-HH-

Beispiel 12

1,!-Diphenyl-3-(2-pyridyläthy1)-harnstoff-N-oxid

Nach dem Verfahren des Beispiels 10, wobei jedoch der l-(ij-Pyridylmethyl)-3-phenylharnstoff durch 15,85 g (0,05 Mol) 1,1-Dipheny1-3-(2-pyridyläthy1)-harnstoff (vgl. Beispiel 3) ersetzt wurde, wurden 6,88 g (Ausbeute: H2 % d.Th.) der gewünschten Verbindung in Form von graubraunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 4⁰C erhalten.

Bei Wiederholung des zuvor genannten Verfahrens, wobei jedoch der 1,1-Dipheny1-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff durch eine äquimolare Menge einer der Verbindungen der Formel I oder deren Säuresalze, wie z.B. der nach den Beispielen 1 bis 9 hergestellten, bzw. der Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen,ersetzt wurde, wurden die entsprechenden N-Oxide erhalten.

Beispiel 13 Tabletten

1.000 Tabletten zur oralen Anwendung, von denen jede 250 mg l,l-Diphenyl-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff als Wirkstoff enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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250	g
200	g
5	ε
1	g

1,1-Dipheny1-3-(pyridylmethyl)-harnstoff

Lactose Microkristalline Cellulose N.P.

Stärke Magnesiumstearat als Pulver

Aus diesen., sorgfältig vermischten Bestandteilen wurdenJRohpresslinge gebildet. Diese wurden aufgebrochen, indem man sie durch ein Sieb preßte, und die erhaltenen Granalien wurden sodann in Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Behandlung von atonischen Uterusblutungen bei Erwachsenen; sie werden in einer Dosis von 1 bis 6 Tabletten verabreicht. 6 bis 8 Stunden nach Verabreichung werden hohe Blutspiegel an PGFpa und PGEp beobachtet.

Die Tabletten sind auch zur Behandlung der Unfruchtbarkeit männlicher Säugetiere brauchbar, wenn sie 3 bis Urnal pro Hoche in einer Menge von 1 bis 3 Tabletten verabreicht werden.

Beispiel 14 Kapseln

Aus den folgenden Bestandteilen wurden 1.000 2-teilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung, wobei jede Kapsel 250 mg l,l-Dipehnyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff (vgl. Beispiel 3) enthielt, hergestellt:

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l,l-Diphenyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff 250 g

Lactose 200 g

Talcum 25 g

Magnesiumstearat 2 g

Die fein pulverisierten Materialien wurden sorgfältig gemischt und sodann in Hartgelatinekapseln von geeigneter Größe ahgefüllt. Die Kapseln können an Erwachsene, welche unter Verbrennungen leiden, in einer Dosis von 1 bis 3 Kapseln 3 bis l^mal pro Woche verabreicht werden, wobei die Heilung und epidermale Proliferation beschleunigt werden.

Beispiel 15 Wässrige Lösung

Aus folgenden Bestandteilen wurde eine wässrige orale Zubereitung, welche in einem Teelöffel voll (5 ml) 500 mg Wirkstoff enthielt, hergestellt:

1,l-Diphenyl-3-methy1-3-(2-pyridyläthyl)-

harnstoff-hydrochlorid (Beispiel 5) Glycerin Tragantpulver Propylparaben Saccharose Orangenölgeschmacksstoff

entjonisiertes Wasser ad

	500	g
2	.000	ml
	50	g
	3	g
	6,	5 g
	5	g
VJl	.000	ml

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Zur Beschleunigung der Heilung von epidermalen Wunden kann diese orale Zubereitung Erwachsenen in einer Dosis von 1 bis k Teelöffel 3- bis I4mal wöchentlich verabreicht werden.

Beispiel 16 Injizierbare Suspension

Eine sterile Suspension, welche zur intramuskulären Injektion geeignet ist und in jedem ml 250 mg 1-(¹I-Pyridylmethy1)-3-(2,5-dimethylpheny1)-harnstoff enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(4-Pyridylmethy1)-3-(2,5-dimethylpheny1)-

harnstoff

Benzylbenzoat Methylparaben Propylparaben Baumwollsamenö1

Die^jse sterile injizierbare Suspension ist brauchbar zur Regulierung der Entwicklung von Thromben nach einer Saphenektomie, wenn sie in einer Dosis von 1 bis ¹I ml 2 bis 6 Stunden.vor dieser Ektomie verabreicht wird.

Beispiel 17 Suppositoryen

250	g
200	ml
1	,5 g
0	,5 g
ad 1.000	ml

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- 148 -

2A60888

1,000 Suppositorien, von denen jedes 4.0 g wog und 500 mg 1,1-Dip nyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff-N-oxid (Beispiel 10) als Wirkstoff enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l,l-Diphenyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff-N-oxid 500 g Propylenglycol 2.000 g

Polyäthylenglycol4000 1.000 g

Polyäthylenglycol 400 500 g

Das l,l-Diphanyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff-N-oxid wurde zu dem Propylenglycol gegeben, und das Gemisch so lange vermählen, bis es einheitlich verteilt war. Das Polyäthylenglycol 4000 und Polyäthylenglycol 400 wurden zusammen geschmolzen und zu der Propylenglycoldispersion gegeben. Die Suspension wurde in Formen gegossen und abkühlen sowie verfestigen gelassen.

Diese Suppositorien sind brauchbar zur Regulierung der Entwicklung von Thromben in Säugetieren, wenn sie rektal in einer Dosis von 1 Suppositorium 3 bis 7mal pro Woche verabreicht werden.

Zur Ermittlung der therapeutischen Wirksamkeit wurden verschiedene Verbindungen der Formel I mit Wasser vermischt und Gruppen von je 5 männlichen Carworth-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 250 - 275 g in einer Dosierung von 60 mg pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Ratten wurden über Nacht (16 Stunden) vor Verabreichung nüchtern gehalten. Etwa 3 Stunden nach Verabreichung wurden die

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Schwänze gestutzt und die Ratten ausgeblutet. In Spritzen, die mit 0,1 ml einer 3,8 gew.-^igen pro Volumen Natriumcitratlösung pro ml Gesamtblut versehen waren, wurden 5 ml Blut gesammelt. Das gesammelte Blut wurde bei 900 UpM 15 Minuten zentrifugiert, und das an Blutplättchen reiche Plasma wurde abgetrennt und für jede Gruppe von 5 Ratten vereint. Jeweils 1,0 ml des vereinten Plasmas wurde mit 0,5 ml eines 0,15 m Natriumphosphatpuffers (pH 7,4) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten stehen gelassen, danach wurden 0,5 ml Natriumfluorid (4 mg/ml wässrige Lösung) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 37⁰C 60 Minuten inkubiert, unter laufendem Leitungswasser gekühlt und bei 2500 UpM 20 Minuten zentrifugiert. Die obenschwimmende Lösung wurde abgetrennt und bezüglich der PGF_2a-Konzentration nach dem Verfahren von Kirton u.a._; Biochemical and Biophysical Res. Comm., Bd. 47, Seite 903 (1972) analysiert.

Die verwendeten Verbindungen und erhaltenen Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle I zusammengestellt. Gruppe A war eine Kontrollgruppe von 5 Ratten, welche keine Verbindung I verabreicht erhielt.

Tabelle I

Λ q /**t c =- /|/st« Q α ra

Gruppe Verabreichte Verbindung I Gefundene Konzentra-— — :—_:— tion an PGF^ (wg./ml.)

A (Kontrolle) keine 33,8+4,2

B l-(4-Pyridylmethyl)-

3- (4-chlorphenyl)-harnstoff _{k5sS ± 4>3}

C l-(4-Pyridylmethyl)-

3-(2-fluorphenyl)-harnstoff _{157;2 ± l4}

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Bei Wiederholung des zuvor beschriebenen Verfahrene, wobei jedoch die Verbindungen der Formel I durch andere Verbindungen dieser Formel oder der Formel XI bzw. durch deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze ersetzt wurden, wie z.B. durch l-(2-Pyridylmethyl)-3-phenylharnstoff, l-(2-Pyridyläthyl)-3-(ⁱ<-methoxyphenyl)-harnstoff, I-Z2-(3-Methyl)-pyridyl-(methy1)/-3-pheny1-harnstoff, l-Methyl-l-(2-pyridylmethyl)-3-phenylharnstoff, 1-Methyl-l-(2-pyridylmethyl)-3-(3-nitrophenyl)-harnstoff, 1-Methyl-l-(2-pyridylmethyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff, l-Methyl-l-(3-pyridylmethyl)-3-(3,¹l-dimethylphenyl)· harnstoff, bzw. 1-Methyl-l-(iJ-pyridylmethyl)-3-(4äthoxyphenyl)· harnstoff und solche Verbindungen, wie diejenigen gemäß Beispielen 1 bis 12,wurden analoge Beobachtungen einer erhöhten Prostaglandinbildung gemacht.

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   ( 1. Derivate von l-Pyridyl~3-pheny!harnstoffen der all gemeinen Formel

   deren Pyridyl-N-oxide und die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen, in der R^ und R₂ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alky!amino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe; R, und Rj. jeweils ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, niedere Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, welche mit einem Halogenatom, einer niederen Alkoxy-, Nitro-, Aryloxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist; R₁. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine Alkoxy- öder halogensubstituierte Kohlenwasserstoff gruppe; R,- und R„ jeweils eine Nitro-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Aryloxy- oder eine Gruppe

   j-,

   wie zuvor definiert, und η eine ganze Zahl

   von 1 bis einschließlich 2 bedeuten; wobei, wenn einer der Substituenten R^, Rg oder R₇ ein Chloratom ist, der Pyridinringrest dieser Verbindung an den Rest des

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   Moleküls durch das Pyridylringatom in 4-Kohlenstoffstellung gebunden ist, und wobei ferner, falls bei den Verbindungen der Formel I und deren Säureanlagerungssalze fL und R₃ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind, R₇ eine Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aryloxygruppe ist,odei^R eine Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist, welch¹ letztere durch ein Halogenatom, eine niedere Alkoxy-, Nitro, Aryloxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist.

   2. 1,1-Dipheny1-3-(3-pyridylmethy1)-harnstoff.

   3. 1,1-Dipheny1-3-(4-pyridylmethy1)-harnstoff.

   4. l,l-Diphenyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff.

   5. l,l-Diphenyl-3-methyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff.

   6. l,l-Diphenyl-3-methyl-3-(2-pyi'idyläthyl)-harnstoffhydrochlorid.

   7. l-(2-Nitrophenyl)-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff-N-oxid.

   8. 1,1-Diphenyl-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff-N-oxid.

   9. 1-(*I-Pyridy lmethy l)-3-phenylharnstoff -N-oxid.

   10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Zusatz- und Trägerstoffe.

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   11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch l.der allgemeinen Formel

   und deren Pyridyl-N-oxide und/oder pharmazeutisch brauchbarenSäureanlagerungssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminoalkylpyridin der allgemeinen Formel

   in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

   N=C=O

   23

   umsetzt,

   worin η 1 oder 2, R₁ und R_ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine CL- bis (!!•--Kohlenwasserstoffgruppe, R-.

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   ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Cycloalkyl- oder die Phenylgruppe; R₁- eine Cyan-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe; und Rp, ein Wasserstoffatom, eine C.- bis C,--Kohlenwasserstoffgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio- oder halogensubstituierte niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei, falls Rp, ein Chloratom ist, der Pyridinringrest der Verbindung an den Rest des Moleküls durch das Pyridylringkohlenstoffatom in der ^-Kohlenstoffstellung gebunden ist; und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung zu ihrem Pyridyl-N-oxid oxidiert und/ oder das Produkt mit einer Säure in das Säureanlagerungssalζ überführt.

   12. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

   oder deren Pyridyl-N-oxid bzw. ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen, worin R₁ und R_ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe; R, und R₁^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere

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   Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine Ary!gruppe, welche mit einem Halogenatom, einer niederen Alkoxy-, Nitro-, Aryloxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist; Rf. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff gruppe, eine Alkoxy- oder lialogensubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe; Rg und R₇ jeweils eine Nitro-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Aryloxygruppe oder die zuvor definierte Gruppe R₁-; und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 einschließlich bedeuten; wobei, falls einer der Substituenten

   und R₇ ein Chloratom ist, der Pyridinringrest dieser

   Verbindung an den Rest des Moleküls durch das Pyridylring-Kohlenstoffatom in der 4-Stellung gebunden ist.

   13. Zubereitung gemäß Anspruch 12 'in Dosierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in der Menge von etwa 0,1 bis etwa 500 mg enthält.

   I¹J. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   deren Pyridyl-N-oxid oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen enthält, worin Ro und Rq jeweils ein Wasserstoffatom, eine niaere Alkyl- oder die Phenylgruppe; R₁₀ und R₁₁ jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trihalogenmethyl- oder Nitrogruppe_; und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellen wobei, wenn einer der Substituenten R₁₀ und R₁₁ ein Chloratom ist, der Pyridinrest der Verbindung mit dem Rest des Moleküls durch das Pyridylring-Kohlenstoffatom in ^-Stellung verbunden ist.

   15. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

   rv,

   deren Pyridyl-N-oxid oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen ist.

   Für: The Upjohn Company

   (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt

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