DE3035688C2

DE3035688C2 -

Info

Publication number: DE3035688C2
Application number: DE3035688A
Authority: DE
Inventors: J R Shanklin; D A Shamblee; D A Walsh
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1979-09-26
Filing date: 1980-09-22
Publication date: 1990-05-17
Also published as: JPS5657751A; KR840000763B1; AT374170B; IT8024948A0; HK59383A; NL8005346A; SE8006668L; YU73183A; CA1128512A; PT71839B; DK405780A; JPH0141616B2; IE50268B1; FI72967C; DK154136C; MX7159E; NO802834L; CH646138A5; ES495329A0; BE885393A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse neue 2-Amino-3- benzoyl-phenylacetamid-Derivate und therapeutische entzündungshemmende Zubereitungen. Die Verbindungen besitzen daneben auch antipyretische, analgetische und die Thrombozyten- Aggregation inhibierende Wirkung und haben bei oraler Verabreichung nur minimale unerwünschte Nebeneffekte hinsichtlich einer Magenreizung beim lebenden Tierkörper.

2-Amino-3-benzoyl-phenylessigsäuren, Ester und Metallsalze davon mit entzündungshemmender Aktivität und die Thrombozyten- Aggregation inhibierenden Eigenschaften sind in der US- PS 40 45 576 beschrieben. Die ZA-PS 68/46 82 offenbart ganz allgemein Benzoyl-phenylacetamide mit einer Vielzahl von Substituenten in unbestimmten Stellungen am Phenylrest. Keine der in dieser Veröffentlichung beschriebenen spezifischen Verbindungen sind Aminophenylacetamide. Weitere Phenylessigsäurederivate mit analgetischer und inflammatorischer Wirkung sind aus der US-PS 38 28 093 und auch aus der DE-OS 23 24 768 bekannt, die sich jedoch konstitutionell erheblich von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.

Es wurde schon früher im allgemeinen festgestellt, daß starke entzündungshemmende Arzneimittel erhebliche Nebenwirkungen, nämlich Magenblutungen und -ulceration hervorriefen, wenn sie oral im wirksamen Bereich an Tiere verabreicht wurden. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen und Zubereitungen zum Zwecke der Linderung von Entzündungen mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen im Magen- und Darmbereich zu schaffen.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung den Vorteil besitzen, daß bei ihrer Verabreichung im wirksamen Bereich für eine entzündungshemmende Wirkung ein extrem geringes Auftreten von Magenreizungen im Vergleich zu Indomethacin und den weniger reizenden 2-Amino-3-benzoyl-phenylessigsäuren, die in der US-PS 40 45 576 beschrieben sind, zu beobachten ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 2-Amino-3- benzoyl-phenylacetamid-Derivate der nachfolgenden allgemeinen Formel

in welcher
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,
R¹ und R² Wasserstoff und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
Y Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und
der Index n einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind bei innerer Verabreichung in wirksamer Menge zur Linderung von Entzündungen, aber auch zur Linderung von Schmerzen bei einem an Schmerzen leidenden Tier, Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation und Bekämpfung von erhöhter Temperatur im lebenden Tierkörper mit minimalen Nebenwirkungen im Vergleich zu manchen anderen starken entzündungshemmenden Mitteln brauchbar. Erläuternd für die entzündungshemmende Aktivität mit minimalen Nebenwirkungen ist die Verbindung des Beispiels 3, nämlich 2-Amino-3-(4- chlorbenzoyl)-phenylacetamid, von der festgestellt wurde, daß sie etwa die gleiche Wirksamkeit wie Indomethacin besitzt, jedoch nur ein Hundertstel der Reizwirkung auf den Magen im Vergleich zu Indomethacin aufweist.

Die entzündungshemmende Aktivität wurde an Laboratoriumstieren unter Verwendung einer Modifizierung der "Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay" von L. F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199 bis 204 (1969) nachgewiesen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation in dem von J. Born, J. of Phys. 162, 67 bis 68 p. (1962) und Evans et al., J. of Expt. Med. 128, 877 bis 894 (1968) beschriebenen Untersuchungsverfahren. Die untersuchten Arzneimittel wurden an Ratten verabreicht, diesen nach zwei Stunden das Blut entnommen und ein thrombozytenreiches Plasma erhalten. Zu dem thrombozytenreichen Plasma wurde Kollagen zugesetzt, um eine Thrombozyten- Aggregation zu induzieren, und es wurden Vergleiche zwischen Kontroll- und behandelten Proben durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken auch als Analgetika, wie dies nach der "Bradykinin Analgetic Test Method" von Dickerson et al., Life Sci. 4, 2063 bis 2069 (1965), modifiziert durch Sancilio und Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976), bestimmt wurde. Die antipyretische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde durch Erniedrigung der Fieberreaktion bei hyperthermischen Tieren ohne Beeinflussung der Rektaltemperatur von normothermischen Tieren gezeigt. Die durch subkutane Injektion von Bierhefe bei Ratten hervorgerufene hyperthermische Reaktion wird durch orale Verabreichung von so geringen Mengen von 4 bis 8 mg/kg der Verbindungen der allgemeinen Formel I behoben, und es wird keine signifikante Änderung der Rektaltemperatur von normothermischen Ratten beobachtet.

Die Daten über die gastrische Toxizität (Reizung) wurden an Ratten gesammelt und unter Verwendung einer Modifikation der Methode von Tsukada et al., Arzneim. Forsch. 28, 428 bis 438 (1978) wie folgt erhalten:

Prüfverfahren für die gastrische Toxizität (Reizung)

Dieses ist eine Modifikation des Verfahrens von Tsukada et al., (1978) insofern, als größere Ratten verwendet wurden. Man ließ männliche Ratten mit einem Gewicht zwischen 200 und 350 g fasten. In jedem Versuch lag das Gewicht der Tiere innerhalb 75 g. Die Kontroll- und Versuchsgruppen bestanden aus entweder sieben (7) oder acht (8) durch statistische Verfahren ausgewählten Tieren. Die Dosen sind als solche der freien Säure oder der freien Base angegeben. Die Verbindungen werden in 0,5% Tween 80 suspendiert oder gelöst und durch Galvage (10 ml/kg) unter Verwendung einer Spritze und einer daran angebrachten Dosiernadel verabreicht. Durch Sonifikation wird die Solubilisierung erleichtert oder die Verringerung der Teilchengröße erzielt. Drei und eine halbe Stunde später wurden die Tiere mit Kohlendioxid getötet und ihre Mägen auf Ulcera untersucht. Den mit der Prüfung der Mägen befaßten Personen war die vorausgegangene Behandlung eines jeden Tieres nicht bekannt. Die Ergebnisse werden auf quantaler Basis angegeben und der Ulcerationsgrad wird in der folgenden Weise bewertet:

Bewertung
Beschreibung
0
Keine Schädigungen
1	Einige (1-3) kleine Ulcera mit einem Durchmesser von unter 3 mm
2	Viele kleine Ulcera
3	Einige (2-3) große Ulcera, größer als 3 mm im Durchmesser oder 4 bis 5 mm in der Länge
4	Viele große Ulcera

Die Bedeutung der quantalen Ergebnisse wird durch den Chisquare- Test (Goldstein, 1964) bestimmt; die ED₅₀-Werte, die relative Wirksamkeit und die 95%igen Zuverlässigkeitsgrenzen werden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode (1948) oder der Probit-Analyse bestimmt. Die Wirksamkeit und die 95%igen Zuverlässigkeitsgrenzen für die quantitativen Daten werden nach dem Verfahren bestimmt, das von Bliss and White in "Statistical Methods in Biological Assay of the Vitamins", THE VITAMINS, 2. Auflage, Vol. VI, Academic Press, New York, 1967, Seiten 23 bis 137, beschrieben ist.

Tabelle I

Gastrische Toxizität (Reizung)

Tabelle II

Pleuraerguß

Aus den in der vorstehenden Tabelle I enthaltenen Daten ist zu ersehen, daß die Verbindung B annähernd 0,16mal so reizerzeugend auf den Magen wirkt, wie Indomethacin oder andererseits das Indomethacin 6,25mal (1/0,16 = 6,25) so reizerzeugend wie die Verbindung B ist. Aus der Tabelle I läßt sich ferner entnehmen, daß die Verbindung D (d. h. das Natriumsalz der Verbindung B) bezüglich der gastrischen Reizung nahezu gleichwertig (1,0 gegen 0,93) mit Indomethacin und etwa 5,8125mal (0,93/0,16 = 5,8125) so reizerzeugend wie die Verbindung B ist. Man kann also der Tabelle I entnehmen, daß die Verbindung A etwa ein Zehntel (1/10) der Reizwirkung ihres entsprechenden Ethylesters, der Verbindung C, aufweist.

Pleuraguß-Versuchsmethode

Die antiinflammatorische Aktivität der Verbindungen wurde unter Verwendung einer Modifizierung des Verfahrens des "Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay" von L. F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, Seiten 199 bis 204 (1969) gezeigt. Die in der vorstehenden Tabelle II enthaltenen Ergebnisse, nach denen Indomethacin im Vergleich zu Phenylbutazon 26,9mal wirksamer ist, stammen aus der vorstehend genannten Literaturstelle, Tabelle I, Seite 201. Nach den in der Tabelle II niedergelegten Ergebnissen, nämlich, daß die Verbindung D eine Wirksamkeit von 94,5 im Vergleich zu Phenylbutazon hat, ist es in hohem Maße wahrscheinlich, daß die Verbindung D eine angenäherte Wirksamkeit von 3,513 (94,5/ 26,9 = 3,513) im Vergleich zu Indomethacin haben sollte und ferner, daß sie angenähert 4,444mal (3,513/0,79 = 4,444) so wirksam wie die Verbindung B ist, wenn ein direkter Vergleich gemacht wird.

Verbindung von Beispiel
Wirksame Dosis zur Beeinflussung der Entzündung (mg/kg)
1
100
2	4
3	4
4	100
5	10
6	4-100
9	<100

Die Verbindung von Beispiel 3 erniedrigte bei Ratten mit erhöhter Temperatur bei einer oral verabreichten Dosis von 4 mg/ kg 3 bis 5 Stunden nach der Verabreichung wirksam die Rektaltemperatur.

Durch Kollagen induzierte Thrombozyten-Aggregation inhibierten bei einer oral verabreichten Dosis von 4 mg/kg:

Verbindung von Beispiel 2 -66%
Verbindung von Beispiel 3 -78%
Verbindung von Beispiel 6 -80%

Die vorstehende Tabelle III gibt weitere Versuchsergebnisse wieder, welche die Wirksamkeit einer Reihe der erfindungsgemäßen Verbindungen belegen.

Die Symbole in den Formeln der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen haben stets die nachfolgende Bedeutung:

Geradkettiges und verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen wird durch die nachfolgend aufgeführten Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, beispielhaft erläutert.

Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, schließt stets Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, ein.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann mittels Reaktionen bewirkt werden, welche die nachfolgende Reaktionsfolge umfassen:

In den vorstehenden Formeln haben R, R¹, R², X, Y und der Index n die gleiche Bedeutung wie oben, mit der Ausnahme, daß Y kein Alkylthio sein kann und R³ Niedrigalkyl oder Phenyl ist. Weiterhin werden Verbindungen, in denen Y-S-Alkyl ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Y Fluor ist, mittels der nachstehenden Reaktionsfolge hergestellt:

Die Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II wird ausführlicher in den Herstellungsbeispielen 5 bis 13 erläutert. Gewöhnlich werden diese Zwischenprodukte hergestellt, stellt, indem man zuerst die geeigneten 2-Aminobenzophenone mit tert.-Butylhypochlorit und dem geeigneten Thioacetamid in der Kälte (-60° bis -70°C) umsetzt, und anschließend Triethylamin zugibt.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II werden mit Raney- Nickel in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert, ausgenommen, falls Y = -S-Alkyl ist, und durch Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation isoliert. Verbindungen der allgemeinen Formel I werden infolge der störenden Beeinflussung des Raney-Nickels durch -S-Alkyl in der Reduktionsstufe so hergestellt, wie dies in der vorstehenden Gleichung erläutert wurde.

Herstellungsverfahren 1 2-Methylthio-N-methylacetamid

Eine Mischung aus 134 g (1,0 Mol) Ethyl-methylthioacetat und 310 g (10,0 Mol) Methylamin wurde in einer Bombe 72 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Das überschüssige Amin und das gebildete Ethanol wurden durch Destillation entfernt und der zurückbleibende dünne Sirup destilliert. Man erhielt 112 g (94%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit; Siedepunkt 76° bis 78°C/0,4 mm Hg.

Analyse für C₄H₉NOS:
Berechnet:
C 40,31, H 7,61, N 11,75%;
Gefunden:
C 39,78, H 7,69, N 11,88%.

Herstellungsverfahren 2 2-Methylthio-N,N-dimethylacetamid

Eine Mischung aus 134 g (1,0 Mol) Ethyl-methylthioacetat und 360 g (8,0 Mol) Dimethylamin wurde in einer Bombe 90 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Das überschüssige Amin und das gebildete Ethanol wurden durch Destillation entfernt und der Rückstand destilliert. Man erhielt 129 g (97%) der Titelverbindung als klare farblose Flüssigkeit; Siedepunkt 76° bis 77°C/ 0,5 mm Hg.

Analyse für C₅H₁₁NOS:
Berechnet:
C 45,08, H 8,32, N 10,51%;
Gefunden:
C 43,88, H 8,41, N 10,60%.

Herstellungsverfahren 3 2-(2-Propylthio)-acetamid

Zu einer Mischung aus 46,7 g (0,5 Mol) 2-Chloracetamid in 200 ml absolutem Ethylalkohol wurde langsam eine Lösung von 38,1 g (0,5 Mol) 2-Propanthiol in 100 ml absolutem Ethylalkohol und 40 g 50%iges wässeriges Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat erneut eingeengt. Beim Stehenlassen kristallisierte der sirupöse Rückstand. Umkristallisation aus Isopropylether lieferte 59,0 g (89%) weiße Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 52° bis 54°C.

Analyse für C₅H₁₁NOS:
Berechnet:
C 45,08, H 8,32, N 10,51%;
Gefunden:
C 45,05, H 8,32, N 10,55%.

Herstellungsverfahren 4 2-(1-Propylthio)-acetamid

Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellungsverfahren 3, jedoch unter Verwendung einer gleichen molaren Menge an 1-Propanthiol anstelle von 2-Propanthiol, wurden 61,2 g (92%) der Titelverbindung erhalten. Die weißen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 49,5° bis 51,0°C.

Analyse für C₅H₁₁NOS:
Berechnet:
C 45,08, H 8,32, N 10,51%;
Gefunden:
C 44,97, H 8,24, N 10,40%.

Herstellungsverfahren 5 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-α-(methylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70°C) Lösung von 12,77 g (0,055 Mol) 2-Amino- 5-chlor-benzophenon in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde 6,0 g (0,0552 Mol) tert.-Butylhypochlorid in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wurde 15 Minuten lang gerührt und dann eine Suspension von 5,8 g (0,055 Mol) α-Methylthio)- acetamid in 150 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -65°C gerührt, dann Triethylamin (5,6 g; 0,055 Mol) zugegeben und anschließend ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Volumen der Lösung wurde im Vakuum auf etwa 200 ml verringert und das Produkt kristallisierte als gelber Feststoff aus; Schmelzpunkt 173,5° bis 174,5°C. Die Ausbeute betrug 6,86 g (37,3%).

Analyse für C₁₆H₁₅N₂O₂SCl:
Berechnet:
C 57,40, H 4,52, N 8,37%;
Gefunden:
C 57,38, H 4,50, N 8,51%.

Herstellungsverfahren 6 2-Amino-3-benzoyl-α-(methylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70°C) Lösung von 19,7 g (0,10 Mol) 2-Amino- benzophenon in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde eine Lösung von 11,5 g (0,10 Mol) 95%igem tert.-Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid, und 10 Minuten später eine Lösung von 10,5 g (0,1 Mol) Methylthioacetamid in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Temperatur wurde während dieser Zugaben auf einem Wert von -55°C oder tiefer gehalten. Nach einer weiteren Stunde bei -60°C ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und filtrierte den Niederschlag ab. Der Niederschlag wurde in 200 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und 11 g (0,11 Mol) Triethylamin zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 13,0 g (43%) eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 153° bis 155°C.

Analyse für C₁₆H₁₆N₂O₂S:
Berechnet:
C 63,98, H 5,37, N 9,33%;
Gefunden:
C 63,64, H 5,39, N 9,25%.

Herstellungsverfahren 7 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70°C) Lösung von 34,6 g (0,15 Mol) 2-Amino- 4′-chlor-benzophenon in 500 ml Methylenchlorid wurden 17,3 g (0,15 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorid, und nach einem Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 25,0 g (0,15 Mol) Phenylthioacetamid in 400 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe eines Zeitraums von 20 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde während dieser Zugaben auf -64°C oder darunter gehalten. Nach 2 Stunden wurden 20 g (0,2 Mol) Triethylamin zugesetzt, worauf man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Unlösliches Material in jeder Phase wurde durch Filtration abgetrennt, mit 20%iger wässeriger Ethanollösung gewaschen und getrocknet. Man erhielt 36 g (61%) eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 189° bis 191°C.

Analyse für C₂₁H₁₇N₂O₂SCl:
Berechnet:
C 63,55, H 4,32, N 7,06%;
Gefunden:
C 63,73, H 4,36, N 7,16%.

Herstellungsverfahren 8 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-α-[(4-chlorphenyl)- thio]-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70°C) Lösung von 20 g (0,0863 Mol) 2-Amino- 5-chlorbenzophenon in 500 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde eine Lösung von 9,48 g (0,088 Mol) tert.-Butylhypochlorit in 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung von 17,35 g (0,0863 Mol) α-(4-Chlorphenylthio)-acetamid in 500 ml einer 50/50- Mischung von Tetrahydrofuran und Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde bei -70°C 2 Stunden lang gerührt, 8,72 g (0,0863 Mol) Triethylamin zugesetzt und daraufhin ließ man die gerührte Lösung im Verlaufe eines Zeitraums von 2 Stunden sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Volumen der Flüssigkeit wurde auf etwa 500 ml eingeengt. Methylenchlorid (500 ml) wurde zum Ausfällen des Produkts zugesetzt, das nach Filtration und Trocknen 16,62 g (44,7%) wog. Der gelbe Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 198° bis 200°C.

Analyse für C₂₁H₁₆N₂O₂SCl₂:
Berechnet:
C 58,48, H 3,74, N 6,49%;
Gefunden:
C 58,49, H 3,77, N 6,67%.

Herstellungsverfahren 9 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-α-(phenylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70°C) Lösung von 80,72 g (0,349 Mol) 2-Amino- 5-chlorbenzophenon in 1,5 Liter Methylenchlorid unter Stickstoff wurden 39,1 g (0,360 Mol) tert.-Butylhypochlorit in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung von 59,1 g (0,354 Mol) α-(Phenylthio)- acetamid in 1,5 Liter Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wurde 1,25 Stunden lang bei -65°C gerührt, dann 37,5 g (0,371 Mol) Triethylamin zugesetzt und dann ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Volumen der Lösung wurde im Vakuum herabgesetzt und der ausgefällte gelbe Feststoff lieferte nach Umkristallisation aus Acetonitril einen gelben kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 190° bis 191°C (Zers.).

Analyse für C₂₁H₁₇N₂O₂SCl:
Berechnet:
C 63,55, H 4,32, N 7,06%;
Gefunden:
C 63,62, H 4,29, N 7,08%.

Herstellungsverfahren 10 2-Amino-3-benzoyl-α-(phenylthio)-phenylacetamid

Es wurde nach dem Verfahren des Herstellungsverfahrens 9 gearbeitet, wobei jedoch anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon gleiche molare Mengen an 2-Aminobenzophenon eingesetzt wurden. Man erhielt die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 57%. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diethylether/ Hexan hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 153° bis 154°C.

Analyse für C₂₁H₁₈N₂O₂S:
Berechnet:
C 69,59, H 5,01, N 7,73%;
Gefunden:
C 69,33, H 5,00, N 7,76%.

Herstellungsverfahren 11 2-Amino-3-benzoyl-α-(methylthio)-N-methyl-phenylacetamid

Eine Lösung von 29,6 g (0,15 Mol) 2-Aminobenzophenon in 350 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C abgekühlt und 17,9 g (0,15 Mol) 2-Methylthio-N-methylacetamid in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu der (-70°C) Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 17,2 g (0,15 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Temperatur wurde 1,5 Stunden lang auf einem Wert von -65°C oder darunter gehalten, und anschließend rasch 15,1 g (0,15 Mol) Triethylamin zugegeben. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und anschließend wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand kristallisierte beim Mischen mit Isopropylether aus. Der Feststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 31 g (65%) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 149,0° bis 150,0°C.

Analyse für C₁₇H₁₈N₂O₂S:
Berechnet:
C 64,94, H 5,77, N 8,91%;
Gefunden:
C 65,24, H 5,83, N 8,99%.

Herstellungsverfahren 12 2-Amino-3-benzoyl-α-(methylthio)-N,N-dimethyl-phenylacetamid

Eine Lösung von 29,6 g (0,15 Mol) 2-Aminobenzophenon in 350 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C abgekühlt und 20,0 g (0,15 Mol) 2-Methylthio-N,N-dimethylacetamid zugegeben. Zu der Mischung (-70°C) wurde tropfenweise eine Lösung von 17,2 g (0,15 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur wurde 1,5 Stunden lang auf einem Wert von -65°C oder darunter gehalten und anschließend rasch 15,1 g (0,15 Mol) Triethylamin zugesetzt. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und wusch mit Wasser. Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand kristallisierte beim Mischen mit Isopropylether aus. Der Feststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 39,8 g (81%) hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 153° bis 155°C.

Analyse für C₁₈H₂₀N₂O₂S:
Berechnet:
C 65,83, H 6,14, N 8,53%;
Gefunden:
C 65,87, H 6,15, N 8,52%.

Herstellungsverfahren 13 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-a-(n-propylthio)-phenylacetamid

Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 4′-Fluor-2-aminobenzophenon in 400 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C abgekühlt und 11,5 g (0,1 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit im Verlaufe eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf einem Wert von unterhalb -66°C gehalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 13,3 g 2-n-Propylthioacetamid in 50 ml Methylenchlorid im Verlaufe eines Zeitraums von 10 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -65°C bis -70°C gerührt und anschließend ließ man sie sich auf 0°C erwärmen und fügte zu diesem Zeitpunkt 10,2 g (0,1 Mol) Triethylamin hinzu. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert und getrocknet. Man erhielt 19,5 g (56%) gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140° bis 142°C.

Analyse für C₁₈H₁₉N₂O₂SF:
Berechnet:
C 62,41, H 5,53, N 8,09%;
Gefunden:
C 62,34, H 5,58, N 8,04%.

Herstellungsverfahren 14

In der gleichen Weise wie im Herstellungsverfahren 7 wurden
2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid,
2-Amino-3-(2,4-dichlor-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid und
2-Amino-3-(2,4-difluor-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid
aus Phenylthioacetamid, tert.-Butylhypochlorit und
2-Amino-2′-fluor-benzophenon,
2-Amino-2′,4′-dichlor-benzophenon und
2-Amino-2′,4′-difluor-benzophenon
hergestellt.

Herstellungsverfahren 15 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-α-(methylthio)-N- methyl-phenylacetamid

Zu einer Lösung von 38,3 g (0,166 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 1 Liter Methylenchlorid, die auf -70°C abgekühlt war, wurden unter Stickstoff 18,05 g (0,167 Mol) tert.-Butylhypochlorit zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt und anschließend eine Lösung von 20,3 g (0,171 Mol) 2-Methylthio-N-methylacetamid in 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wurde bei -70°C 2 Stunden lang gerührt und 25 ml Triethylamin zugegeben. Man ließ die Lösung unter Rühren sich auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte anschließend mit Wasser und trocknete die organische Schicht mit Magnesiumsulfat. Das Volumen der Lösung wurde auf etwa 400 ml eingeengt, Ether zugesetzt und die Lösung in einem Kühlschrank mit einer Temperatur von etwa 0°C über Nacht stehengelassen. Der auskristallisierte Feststoff wurde im Hochvakuum etwa 4 Stunden lang bei 50°C getrocknet. Das Gewicht des Produkts betrug 31,56 g (54,6%); Schmelzpunkt 170° bis 171°C.

Analyse für C₁₇H₁₇N₂O₂SCl:
Berechnet:
C 58,53, H 4,91, N 8,03%;
Gefunden:
C 58,68, H 4,91, N 8,13%.

Beispiel 1 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-phenylacetamid

Eine Mischung aus 21,34 g (0,0639 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-5- chlor-α-(methylthio)-phenylacetamid und überschüssiges Raney- Nickel in einer Mischung von 900 ml absolutem Ethanol und 200 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde durch Celite zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und man erhielt einen gelben Feststoff, der nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 213,5° bis 215,0°C (Zers.) aufwies.

Analyse für C₁₅H₁₃N₂O₃Cl:
Berechnet:
C 62,40, H 4,54, N 9,70%;
Gefunden:
C 62,35, H 4,58, N 9,74%.

Beispiel 2 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid

Zu einer gerührten Lösung von 9,7 g (0,032 Mol) 2-Amino-3- benzoyl-α-(methylthio)-phenylacetamid in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 80 g feuchtes Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung zur Entfernung von Raney-Nickel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 6,0 g (73%) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 178,5° bis 180,0°C.

Analyse für C₁₅H₁₄N₂O₂:
Berechnet:
C 70,85, H 5,55, N 11,02%;
Gefunden:
C 70,53, H 5,53, N 11,04%.

Beispiel 3 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetamid

Zu einer gerührten Lösung von 28,5 g (0,077 Mol) 2-Amino-3- (4-chlorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid in 1 Liter Tetrahydrofuran wurden 230 g feuchtes Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man 17,4 g (84%) eines gelben kristallinen Feststoffs erhielt. Umkristallisation aus Isopropylalkohol und anschließende zweimalige Umkristallisation aus absolutem Ethanol lieferte gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 212° bis 215°C.

Analyse für C₁₅H₁₃N₂O₂Cl:
Berechnet:
C 62,40, H 4,54, N 9,70%;
Gefunden:
C 62,76, H 4,58, N 9,83%.

Beispiel 4 2-Amino-3-benzoyl-N-methyl-phenylacetamid

Eine Lösung von 22,5 g (0,072 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-α-(methylthio)- N-methyl-phenylacetamid in 400 ml Tetrahydrofuran wurde mit 160 g feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) 10 Minuten lang behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 17,2 g (89%) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 145° bis 146°C.

Analyse für C₁₆H₁₆N₂O₂:
Berechnet:
C 71,62, H 6,01, N 10,44%;
Gefunden:
C 71,76, H 6,05, N 10,52%.

Beispiel 5 2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimethyl-phenylacetamid

Eine Lösung von 33,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-α-(methylthio)- N,N-dimethyl-phenylacetamid in 500 ml Tetrahydrofuran wurde mit 240 g feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) 10 Minuten lang behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 27,2 g (96%) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 123° bis 124°C.

Analyse für C₁₇H₁₈N₂O₂:
Berechnet:
C 72,32, H 6,43, N 9,92%;
Gefunden:
C 72,34, H 6,42, N 9,98%.

Beispiel 6 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid

Eine Lösung von 24,2 g (0,07 Mol) 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)- α-(n-propylthio)-phenylacetamid in 300 ml Tetrahydrofuran wurde mit 250 g feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus 95%igem Ethylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 14,8 g (78%) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 184° bis 186°C.

Analyse für C₁₅H₁₃N₂O₂F:
Berechnet:
C 66,17, H 4,81, N 10,29%;
Gefunden:
C 66,32, H 4,81, N 10,48%.

Beispiel 7

In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 angegeben, wurde
2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-phenylacetamid,
2-Amino-3-(2,4-dichlor-benzoyl)-phenylacetamid und
2-Amino-3-(2,4-difluor-benzoyl)-phenylacetamid
aus
2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid,
2-Amino-3-(2,4-dichlor-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid und
2-Amino-3-(2,4-difluor-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid
hergestellt.

Beispiel 8 2-Amino-3-(4-methylthio-benzoyl)-phenylacetamid

Die Titelverbindung wird durch Erhitzen unter Rückfluß von 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid mit überschüssigem Natriummethylmercaptid in Ethanol, und Isolieren der Verbindung auf geeignete Weise, hergestellt.

Beispiel 9 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-N-methyl-phenylacetamid

Eine Lösung von 28,33 g (0,081 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor- α-(methylthio)-N-methylacetamid in 1 Liter Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang mit überschüssigem Raney-Nickel bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert, der Raney-Nickel-Rückstand mit Aceton gewaschen und das Waschwasser filtriert. Die vereinigten organischen Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Volumen auf etwa 300 ml reduziert. Man fügte Ether im Überschuß hinzu und ließ die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und anschließend im Kühlschrank über Nacht stehen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 20,94 g (85,68%); Schmelzpunkt 179° bis 180°C.

Analyse für C₁₆H₁₅N₂O₂Cl:
Berechnet:
C 63,48, H 4,99, N 9,25%;
Gefunden:
C 63,44, H 4,99, N 9,27%.

Beispiel 10

2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-phenylacetamid, Fp. 230° bis 233,5°C, wurde aus 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-α- (propylthio)-phenylacetamid unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 hergestellt.

2-Amino-5-fluor-3-(4-fluor-benzoyl)-phenylacetamid, Fp. 220° bis 223°C, wurde aus 2-Amino-5-fluor-3-(4-fluor-benzoyl)-α- (propylthio)-phenylacetamid unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 hergestellt.

Beispiel 11

Eine Lösung von 6,0 g (0,07 Mol) Kaliummethylmercaptid in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde zu einer Lösung von 13,6 g (0,05 Mol) 2-Amino-3-(4-fluor-benzoyl)-phenylacetamid in 100 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Es wurde eine rote Mischung erhalten, die 45 Minuten lang gerührt und anschließend in 1,5 Liter Wasser gegossen wurde. Es bildete sich ein gelber Feststoff, der durch Filtration gesammelt und aus 95%igem Ethanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 13,7 g (91,5%) 2-Amino-3-[4-(methylthio)-benzoyl]-phenylacetamid als gelbes Pulver, Fp. 178° bis 180°C.

Formulierung und Verabreichung

Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner auch neue therapeutische Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten. Es können wirksame Mengen von irgendwelchen der vorerwähnten pharmakologisch aktiven Verbindungen an einen lebenden Tierkörper auf irgendeinem der verschiedenen Verabreichungswege, beispielsweise oral, wie z. B. in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös, in Form von sterilen Lösungen, verabreicht werden. Zur Formulierung der neuen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung wird der aktive Bestandteil in einen geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger inkorporiert. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger, die zur Formulierung der erfindungsgemäßen Zubereitungen brauchbar sind, schließen Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose, Malz und dergleichen ein. Flüssige Zubereitungen liegen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung und geeignete flüssige pharmazeutische Träger umfassen Ethylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, Glucosesirup und dergleichen.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können vorteilhafterweise in einer Einheitsdosierung im Bereich von 0,1 bis 250 mg oder mehr in Abhängigkeit von der Größe des Tieres angewandt werden. Beispielsweise kann ein großes Tier, wie beispielsweise ein Pferd, Tabletten mit 500 bis 1000 mg an aktivem Bestandteil benötigen. Die Einheitsdosierung kann täglich in einer geeigneten Anzahl von Verabreichungen gegeben werden, so daß die tägliche Dosis von 0,3 bis 450 mg variieren kann. 5 bis 25 mg erscheinen für eine Einheitsdosis optimal.

Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge ausmacht, d. h. derart, daß eine geeignete wirksame Dosis erhalten wird, die mit der angewandten Dosierungsform verträglich ist. Die exakten individuellen Dosierungen, als auch die täglichen Dosierungen, werden selbstverständlich nach medizinischen Standardprinzipien unter der Aufsicht eines Arztes oder Veterinärmediziners bestimmt.

Die aktiven Mittel der Erfindung können mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln oder mit Puffern, Antaciden oder dergleichen zur Verabreichung kombiniert werden, und es kann das aktive Mittel in den Zubereitungen in weitem Bereich variiert werden.

Nachstehend werden Beispiele von Zubereitungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert worden sind, gegeben.

1. Kapseln

Es werden Kapseln zu 5 mg, 25 mg und 50 mg an aktivem Bestandteil pro Kapsel hergestellt. Bei den höheren Mengen an aktivem Bestandteil kann die Einstellung durch die Menge an Lactose erzielt werden.

Typische Mischung für eine Verkapselung
mg pro Kapsel
Aktiver Bestandteil\|5,0
Lactose	296,7
Stärke	129,0
Magnesiumstearat	4,3
Gesamtmenge:	435,0 mg

Weitere Kapsel-Formulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung an aktivem Bestandteil wie folgt:

Bestandteile
mg pro Kapsel
Aktiver Bestandteil\|25,0
Lactose	306,5
Stärke	99,2
Magnesiumstearat	4,3
Gesamtmenge:	435,0 mg

In jedem Fall wird der ausgewählte aktive Bestandteil mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat zu einer einheitlichen Mischung gemischt und diese Mischung zu Kapseln verarbeitet.

2. Tabletten

Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von 5,0 mg an aktivem Bestandteil pro Tablette wird nachstehend angegeben. Die Formulierung kann für andere Stärken an aktivem Bestandteil durch Einstellen des Gewichts von Dicalciumphosphat angewandt werden.


mg pro Tablette
(1) Aktiver Bestandteil\|5,0
(2) Maisstärke	13,6
(3) Maisstärke (Paste)	3,4
(4) Lactose	79,2
(5) Dicalciumphosphat	68,0
(6) Calciumstearat	0,9
Gesamtmenge:	170,1 mg

Man mischt die Bestandteile (1), (2), (4) und (5) gleichmäßig. Dann stellt man (3) als 10%ige Paste in Wasser her. Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert und die feuchte Masse durch ein 2-mm-Sieb gestrichen. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein 1,41-mm-Sieb klassiert. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gemischt und verpreßt.

3. Injizierbare, 2%ige sterile Lösungen


Pro ml
Aktiver Bestandteil\|20 mg
Konservierungsmittel, z. B. Chlorbutanol	0,5% Gew./Vol.
Wasser zur Injektion	q. s.

Die Lösung wird hergestellt, durch Filtration geklärt, in Ampullen gefüllt, verschlossen und im Autoklav behandelt.

Claims

1. 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid-Derivate der allgemeinen Formel in welcher
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,
R¹ und R² Wasserstoff und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
Y Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und
der Index n einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist.

2. 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-phenylacetamid.

3. 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid.

4. 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetamid.

5. 2-Amino-3-benzoyl-N-methyl-phenylacetamid.

6. 2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimethyl-phenylacetamid.

7. 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid.

8. 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-N-methyl-phenylacetamid.

9. Zur Linderung von Entzündungen geeignete therapeutische Zubereitung enthaltend

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und
(b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.