DE3027075C2 - - Google Patents

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DE3027075C2
DE3027075C2 DE3027075A DE3027075A DE3027075C2 DE 3027075 C2 DE3027075 C2 DE 3027075C2 DE 3027075 A DE3027075 A DE 3027075A DE 3027075 A DE3027075 A DE 3027075A DE 3027075 C2 DE3027075 C2 DE 3027075C2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzisoselenazolone, Verfahren und neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere als Wirkstoffe in Entzündungshemmern und Antirheumatika.
In Biochem. Pharmacol. 23 (1974) 3491-3500 ist u. a. ein Benzisoselenazolon, das N-Methyl-benisoselenazol-3(2H)-on enthält und seine Wirksamkeit auf Lysosome und Mitochondrien beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Benzisoselenazolone entsprechen der allgemeinen Formel I
worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl; C1-4-Alkoxy, wie Methoxy; Hydroxy, Trifluomethyl, Nitro oder, zwei benachbarte Reste zusammen, d. h. R₁ und R₂
zusammen, die Methylendioxy-Gruppe -O-CH₂-O- bedeuten, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1-4- alkyl)-amino oder R₃ und R₄ zusammen Methylendioxy -O-CH₂-O- oder R₃ Wasserstoff und dabei
sind, worin R₅ Wasserstoff, ein Alkaliion wie ein Kalium- oder insbesondere ein Natriumion, oder C1-4-Alkyl und R₆ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl dar­ stellen, und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; von dieser Definition ausgenommen sind dabei die be­ kannten Verbindungen 2-Phenyl-, 2-o-Tolyl- und 2-Benzyl- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, d. h. diejenigen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, worin n = 0, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff und R₄ Wasserstoff oder o-Methyl oder n = 1 und R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff sind.
Bevorzugt sind dabei Benzisoselenazolone der allge­ meinen Formel I, worin n = 0 und entweder R₁ und R₂ oder R₁ und R₃ stets Wasserstoff sind und die anderen Substituenten (R₃ und R₄ bzw. R₂ und R₄) Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl und/oder Nitro sind.
Eine andere bevorzugte Gruppe der Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff sind und
sind und dabei R₅ H, Na®, -CH₃ oder -C₂H₅ und R₆ H, -CH₃ oder -C₂H₅ darstellen.
Bevorzugte Reste am Stickstoffatom des Isoselenazolon- Ringes sind z. B.:
bei n = 0: 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxy­ phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluor­ methyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Brom-4- hydroxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl und 3-Methoxyphenyl; bei n ≠ 0: 2-(4-Fluorphenyl)-ethyl, 4-Phenylbutyl, 3- Phenylpropyl, 2-Phenylethyl und 4-(4-Chlorphenyl)- butyl;
bei n = 0 und R₃ = H: 4-Hydroxycarbonylphenyl, 4-Ethoxy­ carbonylphenyl, 4-Hydroxycarbonylmethylphenyl, 4-Ethoxy­ carbonylmethylphenyl, 4-[1-(Hydroxycarbonyl)-ethyl]-phenyl, 4-[1-(Ethoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl und 4-Cyanophenyl.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte zur Herstellung der Benzisoselenazolone der Formel I. Sie entsprechen der allgemeinen Formel II
in der R₁-R₄ und n die gleiche Bedeutung wie in For­ mel I haben.
Die erfindungsgemäßen Benzisoselenazolone der Formel I können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, wie z. B. zur Prophylaxe und Therapie von Infek­ tionskrankheiten, zur Therapie von malignen Tumoren, zur Stimulierung des Immunsystems oder bei Selenmangel­ krankheiten, wie sie bei W. KRAUSS und P. OEHME. Das Deut. Gesundheitswesen 1979, 34 (37), 1713-1718 und 1979, 34 (37). 1769-1773, definiert werden.
Die Benzisoselenazolone der Formel I zeichnen sich jedoch besonders durch antiarteriosklerotische und und entzündungs­ hemmende Eigenschaften aus. Sie eignen sich besonders zur Therapie von rheumatischen Krankheiten, wie z. B. Arthrosen oder chronischer Polyarthritis, wobei die neuen Verbindungen sich durch eine sehr gute Verträglichkeit auszeichnen, da sie untoxisch sind und, im Gegensatz zu bekannten entzündungshemmenden Therapeutika, keinerlei Ulcusbildung oder gastrointestinale Irritationen zeigen.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei sehr guter entzündungs­ hemmender Wirkung eine wesentlich größere therapeutische Breite als die bisher bekannten Verbindungen auf diesem Gebiet. Außerdem zeigen sie keine Nebenwirkungen, wie z. B. Sodbrennen, Bildung von Ulcera, Darmblutungen usw., sowie sehr geringe Toxizität: LD₀ 2500-5000 mg je kg (p. o. Maus bzw. Ratte). Dies ist umso überraschender, da Selenverbindungen allgemein als sehr toxische Verbindungen angesehen werden.
Es ist bekannt, daß die Folgeprodukte der 5-Lipoxygenase, insbesondere das LTB₀ (Leikotrien B₄) Entzündungen verursachen (Ford-Hutchinson, A. W. et al., Nature 286 (1980) S. 264-265; Smith, M. J. H. et al., J. Pharm. Pharmacol. 32 (1980) S. 517-518). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ihre entzündungshemmende Wirksamkeit, indem sie die 5-Lipoxygenase z. B. von Schweineleukozyten inhibieren.
Nachfolgend sowohl die akute Toxizität an der Maus von einigen erfindungsgemäßen Produkten im Vergleich zu dem strukturell verwandten Produkt nach P. Van Caneghem, Biochem. Pharmacol., 23 (1974) S. 3491-3500 (1) als auch die Inhibition der 5-Lipoxygenase bei 100 µmol/l.
Die neuen Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise nach dem Verfahren gemäß Anspruch 6 erhalten werden.
Die Verfahrensvariante a) entspricht den bei R. Lesser und R. Weiss, Ber. 57 (1924) S. 1077-1082 und R. Weber und M. Renson, Bull. Soc. Chim. France 1976 (7/8) S. 1124-1126 angegebenen Verfahrensbedingungen. Als Ausgangssubstanzen der Formel III kommen z. B. die folgenden Verbindungen in Betracht:
2-Methylselenobenzoesäure
2-Methylseleno-4-methylbenzoesäure
2-Methylseleno-4-fluorbenzoesäure
2-Methylseleno-4-chlorbenzoesäure
2-Methylseleno-4-methoxybenzoesäure
2-Methylseleno-5-nitrobenzoesäure
2-Methylseleno-5-chlorbenzoesäure
2-Methylseleno-3-methoxybenzoesäure
2-Methylseleno-4-trifluormethylbenzoesäure
2-Methylseleno-5-methoxybenzoesäure
2-Methylseleno-6-methoxybenzoesäure
2-Methylseleno-4,5-dichlorbenzoesäure
2-Methylseleno-3,4-methylendioxybenzoesäure
2-Methylseleno-3,4-dimethylbenzoesäure
2-Methylseleno-3,4-dichlorbenzoesäure
Die Verfahrensvariante b) des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens entspricht den bei R. Weber und M. Renson, Bull. Soc. Chim. France 1976 (7/8) S. 1124 bis 1126 be­ schriebenen Verfahrensbedingungen.
Die neunen Zwischenprodukte der Formel II gemäß Anspruch 5 können dadurch erhalten werden, daß eine 2-Methyl­ seleno-benzoesäure der allgemeinen Formel III mit einem Dichlormethylalkylether, insbesondere einem Dichlor­ methyl-niederalkyl-ether und ganz besonders bevorzugt mit Dichlormethylmethylether umgesetzt wird und man das erhaltene 2-Methylseleno-benzoesäure-chlorid der allgemeinen Formel VII
worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel V, ge­ gebenenfalls in Anwesenheit eines Säurefängers, umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel I können weiterhin nach dem Verfahren gemäß Anspruch 6c) hergestellt werden, wobei als anorganisches Säurechlorid z. B. und insbesondere Phosphorpentachlorid verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Zur Herstellung der phar­ mazeutischen Präparate, die als wirksame Komponente Benzisoselenazolone der Formel I enthalten, kann der Wirkstoff als solcher oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und/oder Träger­ stoffen eingesetzt werden und auf übliche Weise formu­ liert werden. Im human- oder veterinärmedizinischen Bereich kann der Wirkstoff in jeder beliebigen Form, z. B. systemisch angewendet werden, unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebespiegeln an Wirkstoff gewährleistet ist. Dies kann in oraler oder rektaler oder parenteraler Gabe in geeigneten Dosen erzielt werden. Vorteilhafter­ weise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirk­ stoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die ge­ wünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z. B. Ta­ bletten, Drage´s, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sole oder Gele. Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 10 bis 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 bis 300 mg, und kann ein oder mehrmals, bevorzugt zwei bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Geeignete Trägerstoffe, die zur Herstellung oral verab­ reichbarer Mittel dienen, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat- oder Pulverform, gehören beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Zucker, Lactose, Talkum, Magnesioumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi-Arabicum, Sorbit, mikro­ kristalline Cellulose, Polyethylenglycol, Carboxy­ methylcellulose, Schellack und dergleichen. Die Tabletten können auf übliche Weise überzogen werden. Flüssige Formulierungen zur oralen Verabreichung können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen oder Lösungen, in Form eines Sirups, einen Elixiers und dergleichen vor­ liegen. Diese werden auf übliche Weise hergestellt. Bei den injizierbaren Formulierungen kann es sich um wäßrige oder ölige Suspensionen oder Lösungen, um pulvrige Zu­ sammensetzungen mit einem Füllstoff und um gefrierge­ trocknete Präparationen, die vor ihrer Anwendung aufge­ löst werden, und dergleichen handeln. Diese Formu­ lierungen werden auf übliche Weise hergestellt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verab­ reichung vorliegen, welche pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten können, die als solche bekannt sind, beispielsweise Polyethylenglycol, Lanolin, Kakaobutter, WitepsolR, etc. Externe Präparationen werden vorzugs­ weise in Form von Salben oder Cremes hergestellt, die auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Bestand­ teile hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie hierauf zu be­ schränken.
Beispiel 1 2-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
Unter Eiskühlung (T <10°C) gibt man tropfenweise unter Rühren in eine Stickstoff-Atmosphäre 5,54 g p-Toluidin, gelöst in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, zu einer Lösung von 4 g o-Chlorselenobenzoesäurechlorid in 80 ml Tetra­ chlorkohlenstoff. Die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Tetrachlorkohlenstoff, 0,5 N-Salzsäure und Wasser gewaschen, betrocknet sowie aus CCl₄ umkristalli­ siert.
Ausbeute: 4,0 g (90% d. Th.). Schmelzpunkt: 173-174°C.
o-Chloroselenobenzoesäurechlorid wurde erhalten durch Umsetzung von o-Methylselenobenzoesäure mit Thionyl­ chlorid nach dem Verfahren beschrieben von A. Ruwet und M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 1966, 75, 157-168.
Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen herge­ stellt:
Beispiel 13 2-(4-Dimethylaminophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3- (2H)-on
Unter Eiskühlung (T <10°C) wird tropfenweise eine Lösung von 2,8 g 4-Dimethylaminoanilin und 3,2 g Triethylamin in 60 ml CCl₄ unter Rühren in einer Stickstoff-Atmosphäre zu einer Lösung von 3,82 g o-Chlorselenobenzoesäure­ chlorid in 30 ml CCl₄ gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Der ausge­ fallene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und mit Wasser verrührt. Das unlösliche Rohprodukt wird aus Toluol-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 2,8 g (59% d. Th.). Schmelzpunkt: 220-222°C.
Beispiel 14 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
Unter Eiskühlung (T <10°C) und Rühren gibt man in einer Stickstoff-Atmosphäre 4,58 g 4-Aminophenol, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) und 2 ml Pyridin, zu einer Lösung von 3,3 g o-Chlorselenobenzoesäurechlorid in 30 ml THF. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in eine Eis/ver­ dünnte HCl Mischung gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,3 g (61% d. Th.). Schmelzpunkt: 253-254°C.
Beispiel 15 2-(3-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
Analog Beispiel 14 wird aus 5,1 g o-Chlorselenobenzoe­ säurechlorid und 6,8 g 3-Hydroxyanilin, 2-(3-Hydroxy­ phenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on hergestellt.
Ausbeute: 2,5 g (43% d. Th.). Schmelzpunkt: 195-197°C.
Beispiel 16 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
Analog Beispiel 14 wird aus 2 g o-Chlorselenobenzoe­ säurechlorid und 2,7 g 2-Hydroxyanilin, 2-(2-Hydroxy­ phenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on hergestellt.
Ausbeute: 0,91 g (40% d. Th.). Schmelzpunkt: 194-196°C.
Beispiel 17 6-Fluor-2-phenyl-1,2-benzoeselenazol-3(2H)-on
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 4,16 g Phosphor­ pentachlorid in 100 ml Toluol werden 3,09 g 4-Fluor- 2-methylselenobenzoesäureanilid getropft. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit absolutem Ethanol bei 0°C verrührt. Erhalten wird 3-Chlor-6-fluor- 2-phenyl-1,2-benzisoselenazolium-chlorid, welches ab­ filtriert wird und in 20 ml Wasser und 60 ml Alkohol suspendiert und bei 70°C bis zur Lösung erwärmt und dann 1 Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend eingeengt, der Niederschlag abgesaugt und aus Benzol-Toluol um­ kristallisiert.
Ausbeute: 1,67 g (57% d. Th.). Schmelzpunkt: 220°C.
Analog Beispiel 17 werden aus den entsprechenden 2- Methylselenobenzoesäureanilide folgende Verbindungen dargestellt:
Beispiel 25 6-Hydroxy-2-phenyl-1,2-benziososelenazol-3(2H)-on
Analog Beispiel 17 wird aus 5,95 g 4-Benzyloxy-2-methyl­ selenobenzoesäureanilid und 6,2 g Phosphorpentachlorid 6-Benzyloxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on her­ gestellt.
Ausbeute: 2,45 g (43% d. Th.). Schmelzpunkt: 198°C.
Aus dieser Verbindung wird analog der Vorschrift in J. P. Greenstein und M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids (1961) S. 2736 der Benzyl-Rest mit H₂ in Gegenwart von Palladium abgespalten. Sodann erfolgt Umkristallisa­ tion aus Ethanol.
Ausbeute: 16 g (62% d. Th.). Schmelzpunkt: 235°C.
Beispiel 25a 5-Hydroxy-2-phenyl-1,2-benziososelenazol-3(2H)-on
Analog Beispiel 17 werden 4,1 g 5-Benzyloxy-2-methyl- selenobenzoesäureanilid und 4,3 g Phosphorpentachlorid zu 5-Benzyloxy-2-phenyl-1,2-benzisozelenazol-3(2H)-on umgesetzt.
Ausbeute: 1,49 g (38% d. Th.). Schmelzpunkt: 143°C.
Aus dieser Verbindung wird analog Beispiel 25 der Benzyl­ Rest abgespalten. Umkristallisation erfolgt aus Ethanol.
Ausbeute: 0,49 g (43% d. Th.). Schmelzpunkt: 192°C.
Beispiel 26 2-(4-Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
Eine Lösung von 0,44 g Brom in 10 ml Dichlormethylen wird bei 0°C in einer Stickstoff-Atmosphäre zu 1 g N-(4-Tri­ fluorphenyl)-2-methylselenobenzoesäureamid, gelöst in 40 ml Dichlormethylen, zugetropft, die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum bei 30°C einge­ engt. Der Rückstand wird mit 50 ml Eisessig versetzt, die Mischung 3 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend mit Eiswasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Ethanol-Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,8 g (84% d. Th.). Schmelzpunkt: 246-248°C.
Beispiel 27 6-Methoxy-2-phenyl-1,2-benziososelenazol-3(2H)-on
Eine Lösung von 0,88 g Brom in 10 ml CH₂Cl₂ wird bei 0°C in einer Stickstoff-Atmosphäre zu 1,76 g N-Phenyl-4- methoxy-2-methylselenobenzoesäureamid, gelöst in 40 ml CH₂Cl₂, zugetropft und die Mischung 30 Minuten gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit 20 ml Pyridin versetzt, das Gemisch 3 Stunden am Rück­ fluß erwärmt und mit Eiswasser versetzt. Das ausge­ fallene Rohprodukt wird aus Ethanol-Benzol umkristalli­ siert.
Ausbeute: 1,2 g (72% d. Th.). Schmelzpunkt: 189°C.
Beispiel 28 2-(4-Phenylbutyl)-1,2-benziososelenazol-3(2H)-on
Analog Beispiel 26 wid aus 2 g N-(Phenylbutyl)-2- methylselenobenzoesäureamid und 0,92 g Brom 2-Phenyl­ butyl-1,2-benzinoselenazol-3(2H)-on hergestellt.
Ausbeute: 1,26 g (66% d. Th.). Schmelzpunkt: 97-99°C.
Beispiel 29 5-Nitro-2-phenyl-1,2-benziososelenazol-3(2H)-on
Analog Beispiel 27 wird aus 1,2 g N-Phenyl-5-nitro-2- methylselenobenzoesäureamid und 0,57 g Brom 5-Methoxy-2- phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on hergestellt.
Ausbeute: 0,81 g (71% d. Th.). Schmelzpunkt: 273°C.
Beispiel 30 2-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)-benzisoselenazol-3(2H)-on
Eine Lösung von 0,53 g Brom in 5 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur in einer Stickstoff-Atmosphäre zu 1 g N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylselenobenzoesäureamid, gelöst in 40 ml Essigsäure, zugetropft. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend mit Eiswasser versetzt. Der aus­ gefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol- Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,58 g (40% d. Th.). Schmelzpunkt: 232-234°C.
Beispiel 31 N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-methylselenobenzoesäureamid
11,725 g 2-Methylselenobenzoesäure und 0,1 g wasserfreies Zinkchlorid werden in 50 ml Dichlormethylen suspendiert und 9,2 g α,α-Dichlormethylether zugetropft. Nach 1 Stunde wird die klare Lösung des Gemisches eingeengt, der ölige Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, mit Aktiv­ kohle filtriert und eingeengt. Das erhaltene 2-Methyl-­ selenobenzoesäurechlorid wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung wird eine Lösung von 8,86 g 4-Trifluormethylanilin in 70 ml Tetrahydrofuran und 6 g Triethylamin zugetropft. Die Mischung wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Eis verdünnte Salz­ säure versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, ge­ trocknet und aus Toluol-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 9,06 g (82% d. Th.). Schmelzpunkt: 174-176°C
Analog Beispiel 31 werden aus den entsprechenden aroma­ tischen Säuren und Aminen folgende Methylselenobenzoe­ säureamide hergestellt:
Beispiel 45
Tabletten
2-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on|30 mg
Lactose 150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Die aufgeführten Stoffe werden, nach üblichen Verfahren gemischt, gepreßt. Die Preßlinge können gegebenenfalls mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.
Beispiel 46
Tabletten
2-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on|30 mg
Lactose 150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Die aufgeführten Stoffe werden, nach üblichen Verfahren gemischt, gepreßt. Die Preßlinge können gegebenenfalls mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.
Beispiel 47
Tabletten
2-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on|30 mg
Lactose 150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Die aufgeführten Stoffe werden, nach üblichen Verfahren gemischt, gepreßt. Die Preßlinge können gegebenenfalls mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.
Beispiel 48
Tabletten
2-(4-Trifluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on|30 mg
mikrokristalline Cellulose 150 mg
Cutina HR 15 mg
Hydroxypropoxymethylcellulosephthalat 20 mg
Beispiel 49
Tabletten
2-(4-Cyanophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on|50 mg
mikrokristalline Cellulose 150 mg
Cutina HR 15 mg
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 20 mg
Beispiel 50
Kapseln
2-(4-Phenylbutyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on|30 mg
Lactose 102 mg
kristalline Cellulose 56 mg
kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
Die aufgeführten Stoffe werden, nach üblichen Verfahren gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abge­ füllt.
Beispiel 51
Kapseln
5-Fluor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on|30 mg
Lactose 102 mg
kristalline Cellulose 56 mg
kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
Die aufgeführten Stoffe werden, nach üblichen Verfahren gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abge­ füllt.
Beispiel 52
Kapseln
5-Chlor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on|50 mg
Talkum 5 mg
Aerosil 10 mg
werden gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims (8)

1. Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel I worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, oder R₁ und R₂ zusammen Methylendioxy-O-CH₂-O- sind, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1-4-alkyl)-amino oder R₃ und R₄ zusammen Methylendioxy-O-CH₂-O- oder R₃ Wasserstoff und dabei R₄ -CN, -COOR₅ oder sind, worin R₅ Wasserstoff, ein Alkaliion oder C1-4-Alkyl und R₆ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, ausgenommen die Verbindungen, in denen n = 0, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff und R₄ Wasserstoff oder o-Methyl oder n = 1 und R1, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff sind.
2. 2-(2-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on.
3. 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol- 3(2H)-on.
4. 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on.
5. 2-Methylseleno-benzamide der allgemeinen Formel II worin R₁, R₂, R₃, R₄ und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I des Anspruches 1 haben.
6. Verfahren zur Herstellung der Benzisoselenazolone gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine 2-Methylseleno-benzoesäure der allgemeinen Formel III worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in For­ mel I haben, mit einem anorganischen Säurechlorid umsetzt, das erhaltene Benzoylchlorid der allgemeinen Formel IV worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in For­ mel I haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel V worin R₃, R₄ und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, unter Ringschlußbedingungen zu den Benzisoselena­ zolonen der allgemeinen Formel I umsetzt, oder
  • b) ein 2-Methylseleno-benzamid der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 4 in Gegenwart von anorganischen Säurechloriden unter Ringschluß zu einer 3-Chlor-1,2- benzisoselenazolium-Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R₁, R₂, R₃, R₄ und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und diese Verbindung durch anschließende Hydrolyse in das entsprechende Benzisoselenazolon der Formel I überführt, oder
  • 2c) daß man ein 2-Methylseleno-benzamid der allgemei­ nen Formel II mit Brom umsetzt und sodann, ge­ gebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Säure oder Base, erwärmt
und das erhaltene Benzisoselenazolon der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
7. Pharmazeutisch Präparate, enthaltend ein Benzisose­ lenazolon gemäß Ansprüche 1 bis 4 und übliche pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägermateria­ lien.
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