CN1166651C - 具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物 - Google Patents

具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物 Download PDF

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Abstract

一种具有抗炎和抗肿瘤作用R-双或糖苯丙异硒唑取代化合物，属于具有抗炎、抗肿瘤的化合物，命名为苯并异硒唑酮2取代衍生物。它的结构式为R’＝-烷基苯丙异硒唑、-苯基苯丙异硒唑、-糖基苯丙异硒唑和苯丙异硒唑衍生金属配合物。即R’1化合物(I)命名：1，2-二[(1，2-苯并异硒唑-3(2H)一酮)]-乙烷；R2’化合物(II)命名：4，4’-二[2(1，2-苯并异硒唑-3(2H)一酮)]-联苯；R3’化合物(III)命名：2{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基)-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基}-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮。R4’化合物(IV)命名：二{乙-(1，2-苯丙异硒唑-3(2H)-酮)-乙酸}环己二胺合金属(II)。

Description

具有抗炎和抗肿瘤作用R-双或糖苯丙异硒唑取代化合物
发明领域
本发明涉及一种具有抗炎、抗肿瘤作用的R-双或糖苯丙异硒唑取代化合物。该化合物是在Ebselen基础上改造成抗炎活性更高、适用性更广、低毒的新型抗炎活性化合物；同时，该化合物也利用Ebselen母核结构，定位改造出具有抗肿瘤作用活性的新型有机硒化合物。
背景技术
已有文献说明微量元素硒对生命科学的重要性，硒是重要的微量元素之一。调查表明，人体中血硒含量长期低于0.1ppm，有可能引起肝坏死、心肌损伤、癌症和关节炎等众多疾病。硒作为哺乳动物(包括人类)的生命必需微量元素的地位的确立源于1957年K.Schwarz和C.M.Foltz的硒对动物营养作用的发现。近二十年来，硒在生命科学领域取得了突飞猛进的发展，科学家们连续发现了哺乳动物体内具有重要代谢功能的的四种硒酶，以及与某些疾病相关的硒酶硫氧还蛋白酶等。
硒的重要性使含硒药物成为众人瞩目的焦点。通常无机硒不易被吸收，生物活性较低，在血液中维持的时间短，毒性大；而有机硒则在血液中维持时间较长，易被肌体吸收，易在体内被转化为有活性的代谢中间产物，且生物活性较高，毒性相对较小。
通过人工方法可以获得具有谷胱甘肽过氧化酶GSHPx样有机硒活性作用模拟物——苯并异硒唑酮类化合物(Benzisoselenazolones，BISA)。其中Ebselen(依布硒啉)是目前公认的最有前景的GSH-Px的模拟物，不仅抗氧化活性高，而且毒性极低(LD50＞6810mg/kg mice)，是迄今为止有机硒类抗氧化剂的最佳代表，Ebselen具有以下化学式的2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2)-酮：
日本第一制药公司已完成了Ebselen的三期临床研究。但成功的抗肿瘤活性化合物发现尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是在充分考虑保留Ebselen活性核的基础上，增加新功能基团，定位设计改造出抗炎性更高、适应性更广、毒性较低的新型抗炎药物；同时也利用Ebselen抗氧化母核结构定位改造出具有“生物应答调节剂”特点的抗肿瘤活性的有机硒化合物。
本发明的内容包括：
1、本发明提供的苯并异硒唑取代化合物的结构式为：
其中R′为-C1-6亚烷基苯并异硒唑或其中R′为C1-C6亚烷基苯并异硒唑  苯基苯并异硒唑、亚苯基苯并异硒唑、亚联苯基苯并异硒唑、亚三苯基苯并异硒唑、糖基苯并异硒唑。
2.本发明提供的优选化合物为：
E001：1，2-{(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷；
E002：4，4’-二{2(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)-联苯；
E003：2{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基)}-1，2苯并异硒唑-3(2H)-酮；
3、本发明还提供苯并异硒唑取代化合物的制备方法：
E001：1，2-二{2(1，2苯并异硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷的合成路线为：
Figure C0111866600061
E002：4.4’-二{2(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)}-联苯的合成路线为：
E003：2{2-(1，3，6-四-O-乙酰基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基)}-1，2苯并异硒唑-3(2H)-酮的合成路线为：
4、本发明还提供所述苯并异硒唑取代化合物或其药物学上可接受的盐在用于制备包括人或哺乳动物在内的抗炎药物和/或抗肿瘤药物中的应用。
具体实施方式
化合物E001-E003是在考虑充分保留活性母核，增强功能基团的药物设计思路下，定位设计的一系列化合物；出于结构的特点因而在生物体内具有多作用靶点，从而具有多种生物活性。由于此化合物是以生物应答器中的调节点为靶标定向设计的抗肿瘤药物，因而在作为抗肿瘤药物时具有“生物应答调节剂”的抗肿瘤特点，是一类新型的具有全面调节机体、多作用靶点的抗肿瘤活性化合物。
本发明化合物是在科学、完整的思路下设计合成的，是新型的具有药物活性的系列化合物。它具有优于阿斯匹林的抗炎活性，使其可能成为一类抗炎新药，而其显示出的抗肿瘤活性使其有望成为新型抗肿瘤药物。
实施例1：
E001：1，2-二{2(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷的合成
在冰浴和氮气保护条件下，向包含0.14ml乙二胺，1.29ml三乙胺的四氢呋喃中滴加lg 2-硒氯苯甲酰氯于在四氢呋喃中的溶液，出现白色沉淀，搅拌3小时后得淡黄色乳浊液；减压蒸去溶剂，水洗，抽滤，DMSO重结晶得0.1g淡黄色固体，产率11％，m.p＞320。
实施例2：
E002：4，4’-二{(1，2)-苯并异硒唑-3(2H)-酮}-联苯的合成
在冰浴中和氮气保护条件下，向包含0.182g联苯胺和0.62ml三乙胺的四氢呋喃中滴加0.5g 2-硒氯苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，搅拌3小时，产生大量白色固体，抽滤，用四氢呋喃，乙醇洗涤，DMSO重结晶，得浅淙色固体0.1g，产率18.2％，m.p＞320。
实施例3：
E003’2{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基)-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基}-1，2苯并异硒唑-3(2H)-酮的合成
在冰浴中和氮气保护条件下，将730mg1，3，4，6-四乙酰基-D-氨基葡萄糖溶于氯仿中，加入0.64ml三乙胺，电磁搅拌下，缓慢滴入0.551g 2-硒氯苯甲酰氯的氯仿溶液，搅拌2小时，反应液以硅胶拌样，经硅胶柱层析，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3∶1，分离得淡黄色固体200mg，产率18％，m.p73-75。
实施例4：
化合物E003的体外抗肿瘤活性筛选结果见表1，可见，E001对Bel-7402人肝癌、KB人鼻咽癌和人宫颈癌(HeLa)有较好的抗癌活性。
实施例5：
用二甲苯所致小鼠耳肿胀抑制实验对化合物E001-E003进行抗炎活性初筛，结果见表2，可见，化合物E001-E003具有优于消炎痛和阿司匹林的抗炎活性。
            表1  化合物E003的体外抗肿瘤活性初筛结果
化合物名称 测试目的和模型 观察指标 测试效应 剂量或浓度
E003 抗肿瘤SRB法(Bel-7402人肝癌) 抑制率％     2.05     1μm
    7.28     5μm
    58.72     10μm
    82.46     50μm
    89.57     100μm
E003 抗肿瘤SRB法(KB人鼻咽癌) 抑制率％     2.94     1μm
    4.61     5μm
    25.71     10μm
    92.49     50μm
    97.46     100μm
E003 抗肿瘤SRB法(HeLa人宫颈癌) 抑制率％     4.89     1μm
    12.16     5μm
    64.12     10μm
    86.18     50μm
    88.12     100μm
                表2化合物E001--E003的抗炎活性筛选结果
化合物名称 抗炎模型 肿胀度％     抑制率(％) 剂量或浓度
生理盐水 耳肿胀     14.6
消炎痛 耳肿胀     19.8     200mg/kg
阿司匹林 耳肿胀     10.6     22mg/kg
Ebselen 耳肿胀 6.22 68.72(与消炎痛比)41.48(与阿司匹林比) 50mg/kg
E001 耳肿胀 4.81 7.81(与消炎痛比)54.75(与阿司匹林比) 50mg/kg
E002 耳肿胀 9.85 50.47(与消炎痛比)7.33(与阿司匹林比) 50mg/kg
E003 耳肿胀 7.91 60.20(与消炎痛比)25.58(与阿司匹林比) 50mg/kg

Claims (6)

1.一种具有抗炎和抗肿瘤作用的R-双或糖苯并异硒唑取代化合物，其特征在于：该化合物的结构式为，
其中R′为C1-C6亚烷基苯并异硒唑、苯基苯并异硒唑、亚苯基苯并异硒唑、亚联苯基苯并异硒唑、亚三苯基苯并异硒唑或糖基苯并异硒唑。
2.根据权利要求1所述的化合物，选自
1)化合物E001，即1，2-二{(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷；
2)化合物E002，即4，4’-二{2(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)-联苯；
3)化合物E003，即2{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基)-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基}-1，2苯并异硒唑-3(2H)-酮。
3、根据权利要求2所述的1，2-二{(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷的制备方法，其特征在于：在冰浴和氮气保护条件下，向包含0.1259重量份数的乙二胺和1.145重量份数的三乙胺的四氢呋喃溶液中，滴加包含1重量份数的2-硒氯苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，出现白色沉淀，搅拌反应3小时后得淡黄色乳浊液，减压蒸去溶剂，水洗，抽滤，DMSO重结晶所得的淡黄色固体。
4.根据权利要求2所述的4，4’-二{2(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)-联苯的制备方法，其特征在于：在冰浴中和氮气保护条件下，向包含0.182重量份数的联苯胺和0.5503重量份数的三乙胺四氢呋喃溶液中，滴加0.5重量份数的2-硒氯苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，搅拌3小时，产生大量白色固体，抽滤，用四氢呋喃、乙醇洗涤，DMSO重结晶所得的浅淙色固体。
5.根据权利要求2所述的2{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基)-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基}-1，2苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于：在冰浴和氮气保护条件下，将0.73重量份数的1，3，4，6-四乙酰基-D-氨基葡萄糖溶于氯仿中，向其中加入0.268重量份数的三乙胺，并在电磁搅拌下，再向其中缓慢滴入0.551重量份数的2-硒氯苯甲酰氯的氯仿溶液，搅拌2小时，反应液以硅胶拌样和石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为流动相，经硅胶柱层析，分离所得的淡黄色固体。
6.根据权利要求1或2任一项所述化合物制备用于人和哺乳动物的抗炎药物或抗肿瘤药物中的应用。
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