PT93743A - Processo para a preparacao de derivados organicos fosforados com actividade antivirus - Google Patents

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Description

contanto cue, quando R2 o o i5j representam ambos uma estru tura insubstituída da formula (a), B representa o resíduo de uma base de nueleósido, o qual tem a fórmula (A), ((?), (0) ou (II)? ou aos seus sais farmaeeutieamente aceitáveis que.compreende a reacgão entre um composto ds fórmula (1X1) n^/ArõHoYl^ (III) com um composto ds fórmula p rt~y
Os rei-ridos compostos são valiosos uela sua acii-vidade antivirus*
Rsia invenção refere-se a compostos com aetivida-de antivirus, seu uso, processos para a sua preparação s substâncias intermediários úteis em tais processos. da mo-
Pncmanto o composto de actividade antivirus (A?f) asidotímidina é clinicameate usado para combater o Yírus da Isnmodeficiêneia ^umano (IIIY), este apresenta efeitos secundários, por exemplo toxicidade para as células
dula óssea, têm sido agora descobertos compostos que oferecem a promessa de redução de tal toxicidade.
Conssquentemente, a presente invenção compreende um composto fie-fórmula I ou-um seu sal famaeeutieamente aceitável (por exemplo, um liidrooloreto); 0
I :íAr 0?( OiU) (Qf:^ }» na r:ual representa mr, ag-upaiaento hidrocarbilo alifático, por exemplo um grupo alquilo o ouai ê de preferência um grupe alquilo em
Ar representa um núcleo aromático substituído ou insúbstituído, X representa' -S07- ou -00- e ϊ> e aue normalmente são iguais» podem, ser Si-“2 5 ~ , ferentes 9 resresentao errupaaMitos de formula (a), (1), (c), (a), (2), (í)> ís)> 00 ou (i):
xy (a)
(2) (a)
em que B representa o resíduo de uma base auoleésido ds fórmula (A), (1), (G), (II) ou
contanto cus» ciuando 3 IU representam asbos um arruna- ‘2 ^ il3 mento insubstituido de fórmula (a)s B representa o resíduo de uma base do um nucleósido mie tem a fórmula (A), (o), (C) ou (J). Âpreeiar-se-ã oue (A), (C-) (C), (II) e (?) representa·/·, rsspectivaraente, os resíluos adenosina» -ruanlna, eitosina, Mpoxantina e timina. - 6 -
1' Tipicamente, Ar representa um anel de benzeno, em que a posição relativa do grupo R^X e os substituintes fosfato são mutuamente para, nao comportando o anel normalmente mais substituintes.
Quando, no entanto, Ar representa um núcleo aromático substituído, cada substituinte presente é’ normalmente tal, que o composto se hidrolisa facilmente, originando um fenol correspondente R^XArOH, que nao é intoleravelmente tóxico. : Embora Ar represente, de preferência, um anel de benzeno insubstituído, o núcleo pode comportar até 4 substituintes, incluindo estes de particular interesse
Ihalogéneos por exemplo cloro, fluoralquilo, por exemplo trif luormetilo, alcoxi por exemplo alcoxi em C^-C^, fluoral-icoxi, carboalcoxi por exemplo carboalcoxi em C -Cg , amino e amido. 0 grupo alquilo Rj é geralmente nao ramificado e é tipicamente um grupo metilo e X de preferência representa um grupo sulfonilo.
Os agrupamentos R2 e ^3 de interesse especial incluem: (i) -(x) e particularmente (i), (v), (.vi) e (ix).
i |
Apreciar-se-à que os agrupamentos (i) a (vi) se encontram no3 compostos que se podem representar pela nomenclatura abreviada como (i) AZT, (ii) d4C» (iii) d4A, (iv) â2A, (v) d4?, (vi) dâl,
Os compostos da presente invenção pode.> ser. produzidos de acordo com um outro aspecto através da reacqão de um composto orgânico dl-lialogenado de fósforo de fórmula IIIí R^XArOPÍOj.Yg (na qual I representa um halogéneo, por exemplo cloro) e um composto de fórmula RgOH (por exemplo azidotimidina), ou um seu derivado, por exemplo um derivado era que um grupo da base do nucle-Ósíão é protegido, c-omo podf ser o grupo amíno livre na citosina, pela acetilação. A reac. çao é normalmente conduzida em presença de uma base» por
exemplo l-iaetiliiEid&Kols e é tipicamente conduzida -lura f-.is— solvente aprótieo, tal como o acetonitrilo» alternativa, quando Σ representa βΟ^, os compostos 5e fórmula, I podem ser produzidos de.acordo com um outrc · aspecto da presente invenção, pela oxidação de um composto de fórmula IV; E^SArOP( 0)(0¾ KOE^) ou de fórmula (V); il3 S0ArC?(0) (0¾) (0R3), sendo a oxidação levada & cabo tipicamente com liei ácido per tal como o ácido B-oloroperbenzoio,, A. presente invenção inclui ainda no seu âmbito intermediários de fórmula Ϊ7 e V.
Ce compostos da presente.invenção aplicação no tratamento ou profilaxia de infecçõos rotrovirais hu •anag e particularmente nas infeocões provocadas pelos Yivm de Imune deficiência au-iana ( II?) ^ua produz o Sin.^o;í-a de Iwuuodeficiência Adquirido (SIDA) *
Portanto, num outro aspecto, a P*eseate invencã» compreendo m composto de fórmula I para usc m tgrania, e ainda numa outra porspoetiva da prose,-te invei^ao, o uso de u: composto de fórmula I para rroáusir m-rKcamento útil no tratamento ou profilaxia de usa i‘*ifQC.ngn yotrovi-ral liumana, partieul arneiite provocada pelo víp ^ τγ, ou -0 Sindroma de Tannorleficlêíieia Adquirida. A torsa de dosares c cusatid^de godair ser f-.oilmea-tô estabelecidas tendo como referência os f;s •'•rata- mento ou profiláticos coife eidos. ITorcialme^0j Ti,, &Ά^, .\Q a dosa^cn do composto de fórmula I será i&.crior á cuaati-dado correspondente de A£1 e normalmaii te ectá comnr-eendida no intervalo entre cerca de 50 mm o, cerca d»
Enquanto 4 possível para o couuosto aetivo de fórmula I ou para uai sou sal famacoiitie&mast© aeeiiávei? se^e’·· administrados sós, é preferível apresentar 0 eo'~Qsbo aet*vo sob a forma de uma formulação faroiacâutica, ;is formulações da presente invenção, para uso médico, compreendem o ingrediente activo em conjunto com uma ou mais das suas substâncias veiculares farmac euticamente aceitáveis e, opcionalmeri-te, quaisquer outros que podem ser terapêuticos per se, sinergia tico com o composto de fórmula X, ou ambos, As substân cias veiculares têm que ser farmaceuticamente aceitáveis· no sentido.de seres compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivo ao seu recipiente. A presente invenção desenvolve ainda, portanto, uma formulação farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) (sob a forma de base livre ou de um seu sal farmaceutieamsnte aceitável) em conjunto com uma sua substância veicular farmaceuticamente aceitável.
As formulações incluem as adequadas para administração oral, rectal, tópica ou parentérica (incluindo sub--cutânea, intramuscular e intravenosa).
As formulações podem ser convenientemente apresentadas em dosagens unitárias e podes ser preparadas por meio de qualquer dos processos bem conhecidos na técnica de farmácia. Xodos os processos incluem geralmente a fase de levar o ingrediente activo à associação com uma substância veicular que constitui um ou mais dos ingredientes acessórios, Hormalmente , as formulações são preparadas associando o ingrediente activo de forma uniforme e íntima a uma substância veicular líquida ou com uma substância veicular sólida finamente dividida ou com ambas e então, se necessáric, conferindo ao produto a formulação desejada.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades separadas, tais como cápsulas, sachets, ou lozangos, contendo cada uma delas uma quantidade determinada do ingrediente activo^ sob a forma de pó ou de grânulos, ou uma solução nua líquido arnoso ou não-aquoso, tais como um xarope» um
elixir, usa emulsão ou um veículo· 0 ingrediente activo pode também apresentar-se sob a forma massa, eletuário ou pasta.
Um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou roais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, encontrando-se o ingrediente activo sob a forma de fluxo livre tal co: o um pó ou grânulos, opcionalmente miSvUrado com um agente ligante, agente de lubrificação, dilueate inerte, agente de superfície ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser realizados por moldagem, numa máquina adequada, uaa mistura de ingrediente activo em pó coa uma qualquer substância veicular adequada.
Um xarope pode ser preparado pela.adição do ingrediente activo a um concentrado, a rarr solução aquosa de açúcar, por exemplo sacarose, à qual pode ser adicionado qualquer ingrediente acessório. Tais ingredientes acessórios podem incluir farinhas, um agente para retardar a cris talização do açúcar ou um agente para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, tal como um álcool po-lifcídrico, por exemplo glicerol ou sorbitol.
As formulações para administração rectal podem apr^ sentar-se sob a forma de supositórios coa uma substância veicular, tal como a manteiga de cacau.
As formulações adequadas para administração paren-térica compreendem, convenientemente, uma preparação aquosa estéril do ingrediente activo, a qual é de preferência iso-tónica com o sangue do recipiente.
Sm adição aos ingredientes j}á mencionados, as formulações da invenção, por erremplo pomadas, cremes e semelhantes, pode-f ineluir um ou mais ingredientes acessórios escolhidos de entre diluentes, tampões, corantes, agentes ligantes, agentes de superfície activos, agentes espessan-
tes, lubrificantes, conservantes (incluindo anti-oxidantes) e semelhantes· A presente invenção é ilustrada pelos seguintes
Exemplos:
Exemplo 1
Preparação de bis(3f-asido-tiiaiâin-5**11)-fosfato de 4-(me-t ilsulf onil )-£enilo A. fosforodicloridato de 4-(metilsnlfonil)-fenilo fosforodicloridato de 4-(metil-tio )-»fenilo A uma solução de cloreto de fosforilo destilado (45 ml, 0,5 mol) e l-metilimidazole (0,15.ml) é adicionado 4-(metiltio)-fenol (14* 0,1 mol) e a solução é aquecida sob refluxo durante 20 horas· 0 excesso de cloreto de fosforilo é removido por destilação e o resíduo é destilado a pressão reduzida para originar o produto (11 g, 42>? rendimento): ponto de ebulição P.E. 135-142°C (2 mm Hg) PJ5I (CHCl^) 02,39 (3H, s, SC1I3), 7,22 (4 H, s, fenilo)· 4-(metilsuIfonil)-fenol« A uma solução de 4-(me til-tio )fenol (7,0 g, 0,05 mol) em metanol aquoso a 30^ (100 ml) a 0°C, é adicionada uma solução de periodato de sódio (10,7 g» 0,05 mmol) e a suspensão resultante é agitada durante 30 minutos* Ê então adicionada água (500 ml) e o precipitado ê removido por filtração· 0.filtrado é arrefecido para 4°0 e é adicionada mais uma porção de periodato de sódio (10,7 g* 0,05 mmol) e a suspensão resultante é agitada durante 48 horas, adicionando-se mais uma pequena quantidade de periodatp de sódio (5,35 g, 0,025 mmol)· Após agitação durante 18 horas, o precipitado é removido por filtração, o filtrado é extraído com éter que I evaporado à secura e o resíduo é purificado numa coluna de sílica usando como eluente clorofórmio:metanol, 9:1 para se obter o com-
posto título (2,75 g, rendimento 32#). Anal. (CyHgOjS)* 0» lí* fosforodlcloridato do 4-(TOetll3Ulfonil)-fenllo ^4-(thetdií-euifbnii)i«feaol (3*0 g, 17 mol) é aquecido sob refluxo com cloreto de fosforilo frescamente destilado (13*35 ml» 37 nsmol) e l-metilitaldazole (0,05 ml) durante 2C horas. O excesso de cloreto de fosforilo é removido por dea tilaqão e o resíduo é destilado a pressão reduzida para se obter o composto titulo (p.e. 185°C, 1 mm Hg) sob a forma de um óleo amarelo, que solidifica com o arrefecimento (5CC mg, rendimento 10#). Anal. (ácido livre CyH^OgS) C,H. B· bÍo(3,’-azidotimidixi’»5t-il)-»fosfato de 4-(metilaulfonll)-feallo. fosforodicloridato de 4 (metilsulfonil)-fenilo (52 mg, 0,13 .nmol), l-metilimidazole (0,08 ml, C,92. nsmol) e aoetonitrilo seco (3 ®1) são agitados durante 5 minutos à temperatura ambiente sob azoto seco. A adição de azido-ti-midina (80 mg, 0,3 mmol) em 1 ml de acetonitrilo seco é levada a cabo. A' suspensão resultante é depois agitada durante a noite à temperatura ambiente, A cromatograíia em camada fina (OOP) da mistura reacçional apresenta apenas cerca de 25# de uma mancha de ascenção lenta em CÍÍCl^:KeOH (9:1). ta fase ó adicionado um outro equivalente de fosforodl-cloridato de 4-(metil8ulfonil)-fenilo e 1-metilimidazole em àcetonitrilo seco e a mistura reaccioial é aditada durante roais 48 horas. A CCP apresenta então cerca de 90*# de conversão para o componente de maio baixa ascenQão. Após adição do tampão fosfato (15 ml píl 5,0) a mistura é extraída com clorofórmio (4 x 10 rol). Os extractos de clorofórmio são lavados coro água e então secos sobre sulfato de magné-aio. 0 clorofórmio é evaporado a pressão reduzida e o resíduo e aplicado, pré-absorvido em silica gel, para uma pequena coluna de sílica gel (80 g, tipo 7734). A coluna é
eluícia com clorofórmio:metanol (9:1). As fracções apropriadas são concentradas , para se obter um sólido branco (115mg, 52*).
Espectro RAF (^DóCdçIlSO): 11,36 (2H,S,Iíl), 7,95 (2H»à,fenilo) 7,45 (2II,d,fenilo), 6,14 (PI^t-H-l1), 4,45 (2Π, m, F-31), 4,04 (2:1, m, H-41)» 3,42 (4H, m» H-S1), 3.21<3H»S,S02CH3) 2,44 (41, m, H-21), 1,71 (6:?,S, CH„).
Anílises Elementares:
Resultados experimentais: 0, 42,9; II, 4,5: F, 13,9i σ2Γί31%ο°ΐ2?5 requer C, 43,2, Η, 4,1β, N, 18,65.
Espeotr: de Fassa: ?.'Λ 751 (M)+. 773 (Ma)+
Exemplo 2
Preparação de bis(3~agldo-T imídin-5 f-il)-fosfato de 4-me-tilsulíonil)-fenilo via um análogo 4-frnetiltio)fenilo bis ( 3* -asIdotiisidÍn-5* -11 )f osf ato de 4-(metiltÍo)-fenilo (144 mg, 0,2 mmol preparado pela reacção de fosforo-dicloriaato de 4-(metiliio)-fenilo (Exemplo IA) com asido timidina) é dissolvido em etanol.seco e arrefecido para 00. I então adicionada una solução de ácido 3-cloroperoxi-benzáico (107 mg, 0,6 msol) es.etanol 3seo (15 ml), sota a gota cuidadosamente, com agitação durante 15 minutos* A solução resultante I armazenada durante a noite a 5°0* Após este período, a cromai o graf i a em casada fina (cloroformio--metanol (9:1) mostra.uma conversão de cerca de 90·/· para o componente de ascenção sais lenta. 0 dissolvente á evaporado a pressão reduzida e o resíduo é aplicado, pre-absor vido em sílica gel, para uma coluna de sílica-gel (10 g,
tipo 9333). Λ coluna ê eluída com clorofórmio-metanol (9:1).
As fraeções apropriadas são concentradas e pos teriormente purificadas» usando para tal chromatotron (placa de 2 mm, o mesmo sistema dissolvente). 0 produto é isolado sob a forma de um sólido branco (105 mg. 70g).
Uma amostra do composto bis^-azidotimidin-S *-il) fosfato de 4-(metilsulfo:;l)-fenilo revela por análises kPLC em cromatografia áe fase invertida ser constituído por 4 componentes: azidotimidina (kZZ) como um componente minoritário, bis (3f asidotimidin-5’-ΙΙ) fosfato de 4-(metil-s ulfoni1)-fonilo, este último sem a cadeia lateral na ligação éster e um componente não identificado. A amostra considerada como de qualidade adequada para encrio anti-viral s ensaiada como se segue:
Ensaio Anti-BIY
Os ensaios foram realizados em 9$ placas de Xetri (microtítulo) usando para tal a linha de células 1T‘4» in-* fectadas com IGrCXD50 do Hl? 3B* A actividade anti-viral e a toxicidade de cada composto foram analisados simultaneamente. dm cada placa são ensaiados três compostos* Cada composto é ensaiado a 100, 10,0/as, 1,0 }i.r e 0,1/ê, a ::ão ser que de outra forma se indique. .5 incluído AZ? em cada ensaio como um controlo positivo a 10,0 /ou’, 1,0/Ui.! c 0,01 /iM. A actividade anti-viral (em células infectadas) e a ci +-oioxieidade (em células não infectadas) de cada composto sao determinadas pela medição do número de células viáveis que restam 5 dias após incubação a 37°C e comparando-os com os controlos infectados e não infectados. 0 numero de células viáveis é determinado pela adição do corante tetrasolium J5firi?. O levantamento áe ΙΙΐ'Ι' e a sua conversão mm derivado azul de Eormazan tem-se mostrado como sendo linear em relação ao número de células viáveis. Seguindo
a adirão de :·7ϊ'Γ» as células sao solubilisadaa com isopropa-nol acidificado e a extensão da conversão do :11’ á medida por espectrofotonotria. A aetividade anti-víral é notória através da capacidade dos compostos protegeres a célula do vírus ináusido pelo efeito citopático» 0 resultado está registado sob a forna de percentagem de células protegidas a uma dada concentração ds droga.
Os resultados cio ensaio são apresentados na Tabela que se segues # Proteeção
Concentração 7 mo 100UL!
de Γ,ϋ4ί 100 10 1*0 0.1 0,01 0.0C
Aetividade anti-viral 13# 79# 91# 91# 21# 9,1
Pode observar-se, a partir da Tabela 1, crus eoncsn trações de BTO 1704 entre 0,1 e 10 jm oferecem proteeção significativa das células ΓΡ4, em relação ao efeito eitopati-co do ΤΊ7-1. A concentração tóxica da droga s estimada como sendo de cerca de 100 jsíE· Tal nao é, no entanto, um ensaio quantitativo para a eitotoxieidade.
Exemplo 3
Ms (2},3^didesidro-g*,3^-dideoxieitiâin-Sosfato de i-(jgetilsuifonil)-fenilo 4
If-acetil-2 *, 3 f-âiâesiâro-2f, 3 '-dooxicitidina 2’,3’-didesidro-2*,3'-didesoxicitidina (35,2 mmol) é suspenso es netanol seco (10000 bèL) e aquecido a refluxo. Ani-drido acético seco (10 ml, 105 mr.cl) é adicionado 4 veses a cada hora (quantidade total 40 ml, 0,42 n,ol). A mistura reaecional é fiminente agitada durante β horas à tea?pera-
tvira de reflexo e então é deixada durante a noite em repouse à temparaturà ambiente. 0 cristal precipitado 4 removido por filtração e lavado com etanol (rendimento 73'^)· bis (TT^-acetil-2 * > 3 *-didesldro-21, B^diaesoxicitidln-!? *--íDfoafato de 4~(aetiltio)~fenilo
Fosforodicloridato de 4-(mstiltio)-f enilo, 1-me-iilimidaeole seco e acetoritrilo seco são agitados vigoro-.amente durante 5 minutos, e então adicionados a uma solução de Ií^-aeetil~2*,3*-didosidro!2f»-3*-didesoxicit.i&ina eu acetonitrilo. Após agitação durante várias horas à temperatura ambiente, é adicionado tampão fosfato (pl 5.0) e a mistura é extraída com clorofórmio* Os extractos do clorofórmio são lavados com água e então secos sobre sulfato de marnésio. 0 clorofórmio 4 evaporado a pressão reduzida e o resíduo é aplicado, pré-absorvido, em sílioa gel, a uma pequena coluna de sílica gel* A coluna ó eluída e o material resultante é posteriormente purificado, usando para tal chromatotron (placa de 2 mm). 0 produto é eatao isolado. bis(2*131-didasidro-2r,3 *-dlàeso%i-citidin-5*-ll)-fosfato cio 4-(aetiltio)-fenilo 3is(2 *,3’-didesidro-2*,31-dides oxicitidin-5*-il)--fosfato de 4-('£3tiltio)-fenilo 6 dissolvido em etanol seco e arrefecido para G°C. Adiciona-se uma solução de ácido 3--cloroperoxibenzóico, cuidadosamente gota a gota com agitação durante 10 minutos e a mistura é armazenada durante 15 horas a 5°C. Após este período, a cromatografia em camada fina (í.C) mostra a conversão completa do material de iniciação num componente maioritário, em conjunto coxa.uma impureza mínima. 0 dissolvente é removido por evaporação a pressão reduzida e o resíduo é aplicado a uma placa de cliromatotron de 2 m num pequeno volume de clorofórmio, sendo então eluída. Ssta fase de purificação é repetida e o produto é isolado.
~ξΧ9Μ7?1θ 4 bis( 2*, 3 t-difl8BÍdgo--g*»3^fllÃQaoal-adenoMjl··;?*-il)foafato de 4- (me t ilaulfoail) -fea.il o
Posforodieloridato de 4-(metilsulfonil)-fenilo , (35 mg, 0,3 mmol), l-metili&iâasole seco (0,13 slL» 1,4 mmol) q piridina seca (20 ml) são aditados durante 5 minutos e então adicionados a 2f,3,*=*didesidro-»2t,3'-didesoxiadenonina (100 mg» 0,4 ramol). A mistura reaecional é agitada vigoro-samente durante 13 horas à temperatura ambiente. A eromato-grafia ea camada fina (£IC) mostra uma conversão de cerca de 50'/ do material inicial num componente de ascennão mais lenta. Daa outra porção do "agente fosfcrilante" (86 mg, 0,3 nr.ol e 0,13 ml* 1,4 iamol de 1-mct ilir/ddazole) é misturado. e a mistura reaccional ê nov&mente agitada durante 24 hor.· s. Após este período a ?IiC revela.ainda cerca fie 50/ fia conversão para taa componente de ascenção mais lenta. A mistura rsaccional 6 evaporada à secura a pressão reduzida. 0 resíduo é aplicado, pré-absorvido em sílica gel, numa coluna do sílica gel e eluíáo com clorofórmio:metanol (10:1).
As fraeções recneriSas são removidas o evaporadas à secura, o então dissolvidas nussa quantidade mínima de clorofórmio 9 trituradas com a adição de hexano para se obter o produto (23 mg, 16/ de rendimento).
Espectro ΙΓΕ: õ(figDKSO) 3,19(3 II» S, S02CI13), 4,24 (2 Π, s, 2x d-5*), 5,04 (2^, s, 2x F-4*), 5,26 (2 H, t, 2x l-l’)* 6,42 (2 Π, s, 2x ”-3% 6,36 (2 H, s, 2x H-2f)> 7*32 (4 3, d, 2x ?H2), 7,22-7,7? (4 π, dd, fenilo), 8,07 (2 ’I, d, 2x h-2), 3,16 (2 H, s, 2X 71—3)
Espectro de Passa PAS: m/z 683 + |£7* •xrn< tas(2»,31 -fiidegoxiaflenoaia-S f-il)-fosfato de 4-Cmetilsalfo· nil)-fenilo
Posforodiclorlâato de 4-(metilsulfonil)~fenilo (87 mg, 0,3 mmol), l-metilimidazole seco (0,13 ml, 1,4 mmol) e piridina seca (20 ml) são agitados durante 5 minutos e então adicionados a 2%3’-didesoxiadenosina (120 mg, 0,5 mniol). A mistura reaccional é agitada durante 13 horas à temperatura ambiente# sob um fluxo de azoto* A Tic revela cerca de 40$ de conversão do material inicial num componente de asceneão mais lenta, TIma outra porção de "agente fos-forilante” (07 mg, 0,3 maol e 0,13 ml, 0,3 mmol de l-metil-toldarole) e agi tada aamis tura reaccional é iiov&mente agitada durante 24 horas· A mistura reaccional ê evaporada à secura a pressão reduzida. 0 resíduo é aplicado, pré-absorvi-do er sílica gel, para uma coluna cromatográfica de sílica gel s eluído com dicloromet&no:metanol: (20:3).
Espectro BIST: õ(d, jDÍISO) 2,08 (4 B, m, 2x ”-?*)» 2,80 (4 H» m, 2x H- 3»)» 3,32 (4- H, m, 2i H-5* ), 4,26 (2 H, s, 2x ”~4’), 6.24 (2 Èi, E, 2x 1 r-i·), 7,25 (4 II, s, 2x HI!2), 7.31-7,34 (4 Π, n, fenilo). 8,13 (2 iU s, 2x ;l-2), 8,27 (2 H» s 5 2x H-3). Espectro IMPWMlNHfcK - iLm-m·.·» <*· de rassa - .re *t m*·λ?*χm --.ζχτ&τ-ίτ· FAB: is/s Gí !7 ff + #* Exemplo 6 bis (2*, 3 ,-didesidro~21 * 3’-dic ,ssoxitimiãin-5 *-11)-fosfato de 4(metilsulfonil)-fenilo
Fosforodicloridato de 4-(metilsulfonilo) (53 mg, 0,2 mmol), l-metilimidasole seco (85 Asl» 1,0 mmol e *a«sto-nitrilo seco (5 ml) são agitados vigorosamente durante 5 minutos, adicionando-se então a uma solução de 2*,3*—didesl— dro-2 V3’~diâesaxitlmidina (70 mg, 0,3 mmol) em acetonitrilo seco (5 ml), Após agitação durante. 17 horas, à temperatura ambiente, sob um fluxo de asoto# a 710 revelou (clorofor-itíLoímetanol » 10:1) cerca de 50$ de conversão.para m componente de·ascensão mais lenta. Uma outra porção do «agente
fosforllanteR (13 mg, 0,05 mmol e 0,4 ml 0,4 msol de 1-me-tilimidaaole) é adicionada. A mistura reaccional 4 agitada durante 18 horas a 37°C, mas a 'TIC revela oue a conversão de 60>' não foi melhorada. Após a adição do tampão fosfato (20 ml, pi! 6,0), a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca (sulfato de magnésio) e então evaporada à secura soh pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por eroiiiatografia em coluna de sílica gel com éter: metanol (5:1) como eluente, para se ohter o produto (35 mg, rendimento 34/').
Espectro mi; õ(d6miS0) 1,65 (6 H, d, 2x CI-T,), 3,25 (3 I:, s SOgOii^), 4,35 (4 íí, m, 2x ?!—5*), 4,95 (2 h» s, 2x "i—4*5, 6,05 (2K> a, 2x ®-3f)> 6,40 (2 Π, m, 2x U-2*), 6,35 (2 1, s, 2x i-I-1*), 7,25-7,40 (4 H, dd, fenilo), 7,90 (2 H, 2x3-5), 11,35 (2 II, d, 2x IO).
Espectro de "assa MB:m/z 665 /K + hT*
Análises Elementares;
Resultados Experimentais: C, 43,3; 71, 4,6;. H, ô,5 ^27^29^12¾^ nequer 0, 48,3,
7T A A T-T 6,4>~* l

Claims (2)

  1. 1?, « Processo para a preparação de derivados orgânicos fosforados com actividade antivírus de fórmula I (I) R1ZArOP(aB2>(Qa3), na qual representa ms agrupamento IiidrocarMlo alifático, Ar representa m núcleo aromático substituído ou insufcsti-tuido, X representa -3Cg- ou -CD-, e Rg ® que. podem ser Iguais ou diferentes» representem agrupamentos das seguintes fórmulas (a), (b), (c)» (â), (e)> (f)i (d)» 00 ou (i):
    em que B representa o resíduo de 112¾. base de um nucieósido de fórmula (A), (0), (C), (3) ou (p)5 _ (A)
    t \ 5
    contento que» guando Rg © E^ representam ambos ur agrupamento insubs citnído de fórmula (a), 3 representa o resíduo de usa, base de nucleósido, que têm a formula (A), {£)? (0) ou (!'), ou ios seus sais farsaceuticamente· aceitáveis, ca-racteri-^aáo peie/facto de compreender a reacção de um composto orgânico dl-Lalogenado de fósforo de fórmula (ΪΪΙ) ΆχΏα:θηο)Ύζ . (III) na qual R^ reprosenta um grupo 5iidrocarbilo alifático» X representa -SOg ou -00- e 7 repii-oc. ta lialogéneo, cora ura composto de fórmula Iir.0Tl» em cu© R,} £ como s© definiu acima ou com um seu derivado, em cu© r-η gripo da base do nueleósido Rg ê protegido. 2% - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado pelo facto de a base de nueleósido am ssr citosina protegida por acetilação. 3·-. - Processo de acordo com rc reivindica,,»^ j
    presença de uma base, 4«, - Processo de acordo com a reivindicação 3* ca-raeterisado pelo facto de a base ser l-netllimidazol· 5a· fórmula (I), - Processo para a produção de ux composto do caeacterisado pelo facto de se submeter a oxi dação um composto de fórmula (TT) R-jSArOiC 0) {0R2) (0E3 ) ou de fórmula (>) Εγ30Αγ0?(0) (0¾) (0!t3), nas quais R-,, Ar, Rg e sao definidos como se indica acima,
  2. 52. - Processo de acordo.coe a reivindicação 5» caracterizado pelo faeto d© a oxidação ser realizada per um per ácido. 7-'· -* Processo de acordo cofi & reivindicação 1, ca.-· raoterizaêo polo facto de Ar representar um anel de benzeno substituído ou ínsubstitiiído. 82* - trocesso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o jmpo R-jI s os substituintôs fosfato se encontrarem numa posição mutua para. 9&. - Processo de acordo c-os a reivindicação 1, ca-· racterizaclo pelo facto de Ar representar um núcleo aromático substituída, de tal forma que o composto I se liídrolisa facilmente de maneira a obter-se um correspondente fenol R-jXArGii, om ma 4 intoleravelmente tóxico.
    15", - -roeesso de acordo coo a reivindicarão 9» earacteriEOdo T)slo facto de e R, reoresentarer., indeoen- rl ,5 ^ dente^ente nx do outro, grupos de fôkfuIas (i), (v), (vi) ou (ix).
    15a. - Processo de acordo cosi a reivindicação 1, earaeterizado pelo facto de se obter, como produto final, um dos seguintes compostos a) 'bis-(3,-azido-timidÍn-5,-il)-'fosfato de 4-(metil-suI~ fonil )-f estilo j b) c) d) e) bis~( 2 * 3 *-ái-desidro-2 ’* 3 *-didesoxi-eitidin-5 *-il)--fosfato de 4~{metil-siilfQxíil)-fanilo; bis-(2 *, 3 ’~di“das5_dro-2f, 3,-didesoxi-adenosin-5 ’-ϋ)- -fosfato de 4“(íaetil-su.lfonil)-*fenilo)j bis-(2f, 3,-dideso2Í-adonosin-5*-*il)-fosfato do 4·-(se til--s ulíonil)-feni!o; bÍs-(21»3 t-di-desidro-2 * 3 '-didesoxi-tirnidin-í? -fosfato de 4-(metil-sulfoail)-fenilo. 17'". - /recesso para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento ou a profilaxia de isfee-ooes por rstrovirus em sares humanos» carací-orioa&o pelo facto de se misturar pelo senos vm. composto de fórmula (X) OU tr.: los SSU3 £ con qualquer das cias veiculares ais farmaceuticamente aceitáveis de acordo reivindicações anteriores com as stibstâs-farnaceuticasente aceitáveis. .10?. - Processo para o tratamento ou a profilaxia de infecções provocadas em seres humanos por rotrovirus, caracterizado pelo -facto de se administrar a um paciente que necessita o referido tratamento um composto de formula (l) ou ut: seu sal farmacerticamente aceitável» do acorde com qualquer das reivindicações 1 a 15» ma:ia quarticiaáe eficaz para inibir ou evitar a reprodução do vírus» de preferência numa dosagem compreendida entro coroa do 56 o. cerca de 300 mg, de preferência, sob a forma de composição farmacêutica contendo substâncias. A ê
    .13- - Processo para o tratamento ou a profilaxia de infecções provocadas em,seres humanos por rstrovirus, de acordo com a reivindicação 18, earactsriz&do pslo facto de compreender o tratamento do sangue de pacientes infectados pelo vírus ccm uma quantidade de, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou do um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para inibir ou evitar a reprodução do vírus. .202. - Processo para o tratamento ou a profilaxia de iaíeeoÕes provocadas em sores humanos por vírus da Isu-o-deficioncia rumana (TDT), aoEsadanente da Sindrona da Dsuno-defleiencia Adquirida (SIDA), caracterlsado pelo facto de s< administrar aos pacientes que necessitam o mencionado trata mento, uma quantidade de, pelo menos, um composto de formula (Ϊ) ou. um seu sal farmaceutiçamente aceitável, eficaz para inibir ou o?ttar a reprodução do vírus. Lisboa, 11 de Abril de 1390 ;cnte Oficial da Propriedade Industrial L L· âmérieo da Silva Carvalho Agente Oficial da Propriedade Industrial R. Castilho. 201-3. E.-1G00 LISBOA Telefs. 651339-654613
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