SE436882B - 1h-pyrrolo /2,1-c//1,4/bensodiazepin-2-akrylamidforeningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition - Google Patents

1h-pyrrolo /2,1-c//1,4/bensodiazepin-2-akrylamidforeningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE436882B
SE436882B SE8001458A SE8001458A SE436882B SE 436882 B SE436882 B SE 436882B SE 8001458 A SE8001458 A SE 8001458A SE 8001458 A SE8001458 A SE 8001458A SE 436882 B SE436882 B SE 436882B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
compound
benzodiazepine
pyrrolo
formula
Prior art date
Application number
SE8001458A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8001458L (sv
Inventor
Y Ueda
Y Kagitani
E Sako
T Suyama
N Komatsu
D Satoh
Original Assignee
Green Cross Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Green Cross Corp filed Critical Green Cross Corp
Publication of SE8001458L publication Critical patent/SE8001458L/sv
Publication of SE436882B publication Critical patent/SE436882B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

8001168-2 z PH H3C\ï:::ï:ïíí:::T:::1/,§§,coNHZ ' ' /BJ N I g i" II 0 vilken formel motsvarar den för en förening som härstammar från den förra föreningen "PBA" genom borttagande av substítuenter vid 10- och 11-ställning genom dehydratiseríngsreaktion; och en förening med en metyletergrupp i 11-ställning av PBA (hädanefter 5 hänföra till såsom "P"B"A""). I Det har beskrivits att PBA alstras såsom metabolit vid od- ling av Streptomyces spadícogriseus, KOMATSU, FERM P-3275, ATCC 31179 eller Streptomyces refuineus var; thermotolerans, NRRL 3143, NRRL 3144-och att P'B'A' och P"B"A" kan erhållas från 10 PBA [Japansk utläggningsskrift 79 082/1977; amerikanska patent- skriften 5 361 742; J. Amer. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (196S)].
Det har också varit känt att föreningar (PBA-derivat), som motsvaras av formeln: R 11 0 2 or' N-í-ø och É1 0 _ H3c\íjå:I,N<==¿\T::ÉI,tšv,cONH2 \ \-_--N II O vari R1 utgöres av väte, acyl, karbamyl eller alkoxíkarbonyl; 15 R2 utgöres av väte eller acyl; och minst en av R1 eller R2 är en substítuent annan än väte; Y' utgöres av alkyl, väte, fenylalkyl eller acyl, R2 och gruppen OY' tagna tillsammans kan vara en kemisk bindning, visar verkan såsom antitumörmedel [amerikanska patencskrifrerna 3 sz: 941 øeh 3 524 8497. 20 Såsom varit känt säges, fastän PBA, P'B'A' och P"B"A" och andra PBA-derivat har mycket stark antitumörverkan, att de upp- 20 25 l0014f58~2 visar stark toxicitet, speciellt kardiotoxicitet,beroende på sidoverkningar. Följaktligen underkastas de, trots deras använd- barhet, strikt begränsning i användningen såsom terapeutiska läkemedel. Man har därför utfört omfattande forskning i ändamål att frambringa en förening, vari sidoverkningar eliminerats el- ler minskats utan att orsaka betydande minskning i antítumörver- kan. Sålunda syntetiserades olika föreningar utgående från PBA, P'B'A' och andra PBA-derivat och underkastades sållníngsförsök med avseende på antitumörverkan och toxicitet för att utforska nya föreningar. Som ett resultat fullbordades föreliggande upp- fínníng.
Avsikten med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en ny 1H-pyrrolo-[2,1-Qlfl,4]bensodiazepin-2-akrylamid-förening med antitumörverkan och låg toxicitet.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahölls en ny lH-pyrrolo[2,1-c][l,4]bensodiazepin-2-akrylamidförening, som mot- svaras av formeln R1 Ifz Rs H30 \ ONHZ [I] I N II 0 vari R] betecknar en väteatom, alkanoylgrupp med 1 till 6 kolato- mereller en bensoylgrupp, karbamylgrupp ellerlågalkoxikarbonylgrupp, R2 betecknar en väteatom eller alkanoylgrupp med 1-6 kolatomer eller bensoylgrupp och R3 betecknar en sulfínsyrarest (SOZX) eller sulfon-' syrarest (S03X), varvid X betecknar väte eller en farmaceutiskt god- tagbar katjon. l ovanstående förening kan karbamyl ha dess kvävetaom substi- tuerad med en fenylgrupp eller en alkylgrupp innehållande 1-6 kol- atomer°; och alkoxikarbonyl innehåller en alkoxigrupp næd 1-6 kolatomer.
Exempel på föreningar, som motsvaras av formeln [T] ges nedan. 5,10,11,1la-tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxi-8-metyl-5-oxo- 11-sulfo-TH-pyrrolo[2,1-cjfl,4Jbensodiazepin-2-akrylamín och alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter därav. 5,10,11,11a-tetrahydro-9-acetoxi-10-acetyl-8-metyl-5-oxo- -11-sulfo-IH-pyrrolo/2,1-c]f1,åibensodiazepin-2-akrylamid och alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter därav. 5,10,l1,1la-tetrahydro~10-acetyl-9-karbamyloxí-8-metyl-5- . '. rv-fsm. .- -. ..-.-.,-- .z '- ~ 'f " '- 10 15 20 25 30 35 8001458-2 -oxo~11-sulfo-TH-pyrrolo[2,1-q][1,ëfbensodiazepin-2-akrylamid och alkalímetallsalter eller jordalkalímetallsalter därav. 5,10,11,1la-tetrahydro-9-hydroxí-8-metyl-S-oxo-11-sulfo- -1H-pyrrolo[2,1-c][1,ëjbensodíazepín-2-akrylamid och alkalimetall- salter eller jordalkalímetallsalter därav.
S,10,11,T1a-tetrahydro-9-acetoxí-8-metyl-S-oxo-11-sulfo-1H- pyrro1o[2,1-c][l,4]bensodíazepín-2-akrylamid och alkalimetallsal- ter eller jordalkalímetallsalter däravr . 5,10,11,11a-tetrahydro-9-karbamyloxí-8-metvl-5-oxo-11-sulfo- -IH-pyrrolo[2,1-c][1,4]bensodíazepín-2-akrylamid och alkalimetall- salter eller jordalkalímetallsalter därav. 5,10,1l,11a-tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxi-8-metyl-5-oxo- -11-sulfíno~1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-bensodiazepán-2-akrylamid och alkalímetallsalter eller jordalkalimetallsalter därav. 5,10,11,11a-tetrahydro-9-acetoxi-10-acetyl-8-metyl-5-oxo- -11-sulfíno-IH-pyrrolo[?,1-c][1,4]bensodiazepin-2-akrylamid och alkalimetallsalter eller jordalkalímetallsalter därav. 5,10,11,1la-tetrahydro-10-acetyl-9-knbæmdoxrß-meQd-5«»m- 11-sulfíno-IH-pyrrolo[2,1-c][ï,4]-bensodiazepín-2-akrylamid och alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter därav. s ,1o , 11 ,1 1a-netrahyaro-s-hyaroxi-s-mety1-s-mw-11-suifino- -1H-pyrro1o[2,1-c][l,Qjbensodíazepin-2-akrylamid och alkalímetall- salter eller jordalkalímetallsalter därav.
S,10,11,11a-tetrahydro-9-acetoxí-8-metyl-5-oxo-11-sulfíno- -1H-pyrrolo[?,1-c][l,4]bensodiazcpin-2-akrylamid och alkalimetall- salter eller jordalkalimetallsalter därav. ' S,10,11,11a-tetrahydro-9-karbamyloxí-8-metyl-5-oxo-11-sul- fino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,Qjbensodíazepin-Z-akrylamid och alkali- metallsalter eller jordalkalimetallsalter därav. A d 5,10,11,11a-tetrahydro-8-metyl-9-metoxikarbonyloxi-5-oxo-11- sulfo-1H-pyrro1o[2,1-c][ï,Åfbensodíazepín-2-akrylamid och alkalí- metallsalter eller jordalkalimetallsalter därav. 1 Av föreningar enligt föreliggande uppfinning erhålles de med en sulfinsyrarest eller ett salt därav såsom R3 i formeln [I] genom att låta en reaktív svavelförening reagera í ett inert lös- ningsmedel med PBA eller dess derivat, som motsvaras av formeln R OY R1 Iz N__l 10 15 20 25 30 35 8001458-2 [III] Ö: vari R1 och R2 har samma betydelse som de ovan beskrivna och Y betecknar en väteatom, en alkylgrupp eller en feny1(1åg)alkyl- grupp.
Exempel på inerta lösningsmedel omfattar ett organiskt lös- ningsmedel, såsom metanol, etanol, aceton, dimetylformamid, di- metylsulfoxid, dietyleter, bensen och hexan,S0m,.0m Så är nödvändigt, kan innehålla vatten. Lämpliga reaktiva svavelföreningar omfattar till exempel disvavelsyrlighet (HZSZOS), tritionsyra, ditíonsyra, ditionsyrlighet (HZSZO4), metallbisulfiter, metallsulfiter, alka- limetall- eller jordalkalimetallsalter därav och svaveldioxid.
Dessa svavelföreningar användes antingen direkt eller i form av lösning eller suspension i vatten eller organiska lösningsmedel.
Det är även möjligt att låta ett lämpligt reduceringsmedel (t.ex. zinksalt) eller svavelsyrlighet reagera med en förening med for- meln LIL/ eller [IIl]. I vilket fall fortgår reaktionen tillräck- ligt vid en temperatur nära rumstemperatur. Efter fullbordan av reaktionen kan den avsedda produkten isoleras från reaktions- blandningen på vanligt fysikaliskt eller kemiskt sätt, såsom koncentration, utfällning och kromatografi, under det man håller produkten fri från oxidation under en kväveström eller på annat sätt. 11-sulfinoderivat enligt föreliggande uppfinning erhålles genom ovanstående förfaranden med användning av utgångsföreningar med formel [IL] eller [lIl], vari R1, R2 och Y alla eller till en del även kan beteckna väteatom, som omvandlas genom allmänna förfaranden till 11-sulfinoderivat enligt föreliggande uppfinning, vilka har de definierade substituenterna med annat än väteatom för R1 respektive R2 i formeln [I].
Aviöranngarna enligt föreliggande uppfinning erhålles de med en sulfonsynmest eller ett salt därav såsom R i formeln [I], lätt från ovanstående 11-sulfinoderivat genom allmänna oxidationsmeto- der, såsom genom att passera syrgas eller gas innehållande mole- kylärt syre, såsom en luftström, genom en lösning av sulfinode- rivutot.
I tabell 1 visas resultaten av försök avseende toxicitet och 10 15 20 aoo1ass-2 6 antitumörverkan, vilka försök utfördes för-att bekräfta använd- barheten av föreningarna enligt föreliggande uppfinning. Försöken utfördes på följande sätt. J f' Toxicitetsförsök: Föreningen, som undersöks, suspenderas i fysiologisk saltlösning i varierade koncentrationer genom serie- spädningsmetoden (vanligt förhållande 1:1,5). Varje lösning ad- ministreras intraperitonealt till grupper av 8 till 12 hanmöss av dd-stam, vardera 18 till 21 g kroppsvikt.Mössen uppföddes-sedan på vanlig diet och vatten. LDSO-värdet bestämdes genom Probit- -analys genom att observera döda och levande under 3 veckor efter administrering.
Försök avseende antitumörverkan: Leukemia P388, 10 i antal, ympades i varje medlem av grupperna av 8 till 12 han- möss av CDF1-stam, 18 till 20 g kroppsvikt. Föreningen under för- sök administrerades intraperitonealt till grupperna, som behand- lades i förutbestämda doser i 6 på varandra följande dagar efter 24 timmar från ympníngen. Dagarna, som förflutit till försöks- djurets död, räknades för varje möss för erhållande av medeltalet 6 celler överlevnadsdagar. Förlängningen av överlevnadstiden, utvisande verkan av en försöksförening, beräknades genom följande ekvation:_ Förlängning av överlevnadstid, % Medeltalet överlevnadsdagar för gruppen, _ som behandlas _ Medeltalet överlevnadsdagar för kontroll- X gruppen 2 100 Tabell 1 Toxicitet och antitumörverkan för föreningar, som motsvaras av den allmänna formeln [I] RI vid RZ vid_ RS vid LD50 Djurförsök 9-ställ-e 10-ställ- 11-ställ- (mg/kg) Daglig dos Förlängnhg nlnâ ning H1n° av överlev- Ö _ üng/kg) nadstid,% H H SOZH 'Z,18 0,12 212,0 COCHS H SOZH 2,54 0,12 210,0 CONH2 H SOZH 2,37 0,12 200,3 COOCH3 H SOZH 2,56 0,12 198,7 U COCH3 SOZH 2,50 0,12 233,3 COCH3 COCHS SOZH 2,62 0,12 190,0 CONH2 COCH SOZH 2,84 0,12 201,3 3 10 15 , i mouse-á Tabell 1, forts.
R1 vid R2 vid R3 vid LD50 Díurförsök 9-stä1l- 10~ställ- 11-stäl1- (mg/kg) Daglig dos* Förlängning ning ning ning ' av överlev- nadstid, % H H sosn 2,21 0,12 213,1 cocH3 H isošfl 2,68 0,12 213,3 CONH2 H SOSH 2,40 0,12 217,1 COOCH- H SOSH 2,55 0,12 206,7 H cocnš so3H 2,43 0,12 190,0 COCHS COCH3 SOSH 2,81 0,12 193,3 CONH2 COCH3 -SOBH 2,80 0,12 I 197,2 H H sozna 2,20 0,12 1 209,2 H H sozx 2,31 0,12 208,6 c0cH3 H isozna 2,00 0,12 1 199,0 H H SO3Na 2,31 0,12 209,9 H COCHS S03Na 2,51 0,12 216,4 COCH- COCH3 SOZNa 2,71 0,12 200,0 COCH, COCHÉ SO3Na 3,04 0,12 201,0 PBA 0,75 0,12 216,7 Anm: Daglig dos* uttrycktes i form av PBA [3,10,11,11a-tetra- hydro-5,11-dihydroxi-S-metyl-1H-pyrrolo[2,1-Q][1,4]benso- bensodíazepin-2-akrylamid] Exemnel 1.I 200 ml metanol löstes 2 g 5,10,11,11a-tetrahydro-10- acetyl-9-hydroxi-8-metyl-11-metoXi-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-cjjï,4]- bensodiazepin-3-akrylamid. Erhållen lösning blandades med en lös- ning innehållande 20 g natríumditionat i 1800 ml vatten. Bland- ningen omrördes vid 200 till 35°C under 1 timme och blandades se- dan med 2000 ml n-butanol under noggrann omröring. Butanolskiktet fränskildes, torkades över vattenfritt natriumsulfat och índunstades till torrhet. Återstoden löstes i 200 ml metanol, blandades sedan med S00 ml kloroform och påfördes på toppen av en silikagelkolonn (40 x 1000 mm). Den adsorberade fasen framkallas med en metanol-k1oro- form (1:4) blandning och fraktionen, som innehöll den avsedda sub- stansen, bekräftades genom bioautogram (Staphylococcus aureus) under användning av tunnskiktskromatografí [framkallande lösnings- medel: etylacetat-metanol-4:1-blandning]. Den verksamma fraktionen torkades över vattenfritt natriumsulfat, koncentreradesi vahnm och den kristallina substansen uppsamlfldes genom filtrering under 10 15 25 30 40 0001450-2 8 en kvävgasström. Denna substans omkristalliserades frålmeüflml för erhållande av 1,75 g gula nålkristaller av_5,10,11,11a-tetrahydro- 10-acetyl-9-hydroxi-8-metyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c]llyy- bensodiazepin-2-akrylamid-natriumsalt, som smälte vid 253,7- 256,7°C och som var en förening med formeln [L].
Elementaranalysz beräknat för C18H18N306S1Na: C 50,58 H 4,24 N 9,83 S 7,50 Na 5,38 funnet 51,24 4,29 9,59 7,61 5,30 Infrarött abs0rpti0nsspektrum= 1670, 1410, 1220, 1040 cm'1 Exemgel 2. I 100 ml metanol löstes 1 g 5,10,11,11a-tetrahydro-9- acetoxi-10-acetyl-11-metoxi-8-metyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]- Erhållen lösning blandadesnæd ailös- ning innehållande 20 g natriumditionit i 1800 ml vatten. Bland- bensodiazepin-2-akrylamid. ningen omrördes vid 30-45°C i 30 minuter och blandades sedan med 2000 ml n-butanol under noggrann omröring. Butanolskiktet från-I skíldes och koncentrerades. När en större del av butanolen hade indunstat, löstes återstoden igen i vatten och påfördes på en Amberliték XAD-2 kolonn (40 x 100 mm). Kolonnen eluerades sedan med en metanol-vattenblandning (812). Efter att ha bekräftats genmn tunnSkíktSkT0mat0grafí såsom i exempel 1 frånskildes fraktíonen innehållande den avsedda produkten och indunstades i vakuum till torrhet. Återstoden omkristalliserades från etanol-bensen- blandningen för erhållande av 0,8 g gula nâlkristaller av 5,10,11, 11a-tetrahydro-9-acetoxi-10-acetyl-8-metyl-S-oxo-11- sulfíno-1H-pyrrolo¿2,1-q7[1,4]bensodiazepin-2-akrylamid som smäl- te vid 241,3-245,1°C och som var en förening med formel (I).
Elementaranalys: beräknat för C20H21N3O7S1: ' c 53,68 H 4,73 N 9,39 s 7,16 funnet 52,95 4,68 9,21 7,01 Infrarött absorptionsspektrum: 1690, 1400, 1210, 1035 cm- Exemyel 3. I 200 ml metanol löstes 2 g 5,10,11,11a~tetrahydro-10- acetyl-9-hydroxi-8-metyl-11-metoxi~5-oxo-1H-pyrro1o[2,1-c]/1,4]- bensodiazepin-2-akrylamid. Erhållen lösning blandades med en lös- 1 ning som innehöll 20 g natriumditionat i 1800 ml vatten. Bland- ningen omrördes vid 20-SSOC i 1 timme och blandades sedan med 2000 ml n-butanol under noggrann omröring. Butanolskiktet från- skildes, torkades i vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet. Återstoden omkristalliserades från en metanol-bensen- blandning, sedan igen från metanol för erhållande av 0,7 g gula nâlkristaller av 5,10,11,11a-tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxí-8- 10 15 20 25 40 9 aoonsa-z" -metyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-o][ï,4]bensodiazepin- -2-akrylamid som smälter vid 249,6-253,2°C_och som var en före- ning med formel [I]. ' Elementaranalys: beräknat för C18H19N3O6S1: C 53,33 H 4,72 N 10,36 S 7,91 funnet 52,95 4,68 10,62 8,00 Infrarött absorptionsspektrum: 1700 1410, 1200, 1040 cm_1 Exemgel 4. På sätt liknande det 1 g 5,10,11,11a-tetrahydro-10-acetyl-9-karbamyloxi-11-metoxi-8- metyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-Q][1,4Ibensodiazepin-2-akrylamid för erhållande av 0,65 g av blekt gula nålkristaller av 5,10,11,11a-tetrahydro-10-acetyl-9-karbamy1oxi-8-metyl-5-oxo- ~11-sulfino~1H-pyrrolo[2,1~e][1,4]bensodiazepin~2-akrylamid som smälter vid 210,1-211,9°C och som var en förening med formel [I]. i exempel 2 behandlades Elementaranalys: beräknat för C19H20N4O7S1: C 50,89 H 4,50 N 12,50 S 7,15 50,70 4,33 12,45 7,08 lnfrarött absorptionsspektrum: 1690, 1400, 1210, 1030 cm_1 Exémgel 5. På sätt liknande det i exempel 3 behandlades Z g 5,11,11a-trihydro-9-hydroxí-8-metyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-q][ï,4j- bensodiazepín-2-akrylamid för erhållande av 1,82 g vita eller blekt gula nålkristaller av 5,10,11,11a-tetrahydro-9~hydroxi-8- metyl-5-oxo-11-sulfíno-1H-pyrrolo[2,1-c]/1,4]bensodíazepín-2- akrylamid som smälte vid 251,6-255,3°C och som var en förening med formel [I].
Elementaranalys: beräknat för C16H17N305S1: c 52,88 H 4,72 N 11,56 s s,sz funnet 52,70 4,69 11,80 8,79 ïnfrarötf absorptiønsspektrumz 1620, 1410, 1210, 1040 cm'1 Exempel 6. På sätt liknande det i exempel 1 behandlades 2 g 5,10,I1,11a-tetrahydro-9-acetoxí-11-hydroxí-8-metyl~5-oxo-1H~ pyrrolo[2,1-q][1,4]bensodíazepín-2-akrylamid för erhållande av 1,65 g blekt gula nâlkristaller av 5,10,11,11a-tetrahydro-9- acetoxi~8-metyl-5-oxo-11-sulfíno-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4Jbensodi- vid 211,2-z13,s°c funnet azepin~2-akrylamid-natríumsalt, som smälte och som var en förening med formel [I].
Elementaranalys: beräknat för C18H18N3O6S1Na: C 50,60 lH 4,25 N 9,83, S 7,50 Na5,38 50,30 4,31 9,84 7,70 5,42 Infrarött absorptionsspektrum: 1640, 1410, 1200, 1090 cm_1 funnet 10 15 25 40 i 8001458-2 w Exempel 7. På sätt liknande det i exempel 1 behandlades 2 g S,10,11,11a-tetrahydro-9-karbamyloxí~11-metoxi-8~metyl-5-oxo-1H- pyrrolo/2,1-c]Zï,4]bensodiazepin-2-akrylamid för erhållande av 1,28 g blekt gula nålkristaller av~S,10,11,11a-tetrahydro-9-karb- amyloxi-8-metyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrololï,1-c][1,4]bensodi~ azepin~2-akrylamid-natriumsalt som smälte vid 216,3-219,2°C och som var en förening med formel III.
Elementaranalys: beräknat för C17H17N4O6S1Na: C 47,66 H 4,00 N 13,08 S 7,48 Na 5,37 funnet 47,78 3,99 13,13 7,43 5,30 Infrarött absorptionsspektrum: 1640, 1400, 1200, 1090 cm'1 Exempel 8. 5,10,11,11a-tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxi-8-metyl~ -11-metoxi-5-oxo~1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bensodiazepin-2-akrylamid behandlades på sätt liknande det i exempel 1 för erhållande av S,10,11,11a-tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxi-8-metyl~5-oxo-11-sul- fíno-1H-pyrrolo[?,1-c]/1,4]bensodiazepin-2-akrylamid-natriumsalt.
En portion av 2 g av detta salt löstes i 250 ml vatten och oxide- rades genom passage av luft genom lösningen. Efter lyofilísering löstes oxidatíonsblandningen i metanol, behandlades sedan med en fyrfaldig volym kloroform och päfördes på toppen av en sílikagel- kolonn (40 x 100 mm). Den laddade kolonnen framkallades med en metanol-kloroformblandning. Fraktíonen, som innehöll den avsedda produkten, koncentrerades i vakuum och omkristalliserades från metanol för erhållande av 1 g gula nålkristaller av 5,10,11,1Ta-tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxi-8-metyl-5-oxo-11-sul- fo-1H-pyrrolo[2,1-c]/W,4]bensodíazepin-2-akrylamid-natriumsalt, som smälte vid 261-262,5°C och som var en förening med formel [I7.
Elementaranalys: beräknat för C H N O S Na: 18 18 3 7 1 C 48,76 H 4,09 N 9,48 S 7,23 Na SJ8 funnet 48,85 4,11 9,52 7,18 SJO lnfrarött absorptionsspektrum: 1650, 1410, 1210, 1030 cm'1 Exempel 9. I 200 ml metanol löstes 2 g 5,10,11,11a-tetrahydro- -9-acetoxi-11-metoxí-8-mety1-5-oxo-1H-pyrroloj2,Lš][ï,4Zbensodi- azepin-2-akrylamid. Erhållen lösning omrördes i 30 minuter under det att man sakta passerade igenom en svaveldioxidgasström. Efter reaktionens fullbordan blandades lösningen med 2000 ml n-butanol med noggrann omröring och butanolskiktet frånskildes, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet.
Den torkade återstoden omkristalliserades från en metanol~bensen- blandning och kristallerna löstes åter i 300 ml metanol. En syre- 10 15 25 30 35 40 H mouse-z ' ström passerade sakta genom lösningen under cirka 40 minuter.
XAD-2 kolonn såsom i exempel 2. Fraktionen, som innehöll den avsedda produkten, koncentrerades och omkristalliserades för erhållande Lösningen fraktionerades sedan med hjälp av en Amberlite av 1,62 g gula nàlkristaller av 5,10,11,11a-tetrahydro-9-acetoxi- -8-metyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-Q]/1,42bensodiazepin-2- akrylamid som smälte vid 231,4-Z35,4°C och som var en förening med formel jlj.
Elementaranalys: beräknat för C18H19N3O7S1: C 51,3 H 4,54 N 9,97 S 7,61 funnet 50,9 4,62 9,83 7,55 znfrarött absorpuionsspekrrumz 1660, 1420, 1210, 1020 cm' Exempel 10. I 200 ml metanol löstes 2 g 5,10,11,11a-tetrahydro- -10-acetyl-9-acetoxi~8-metyl-11-metoxi-S-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c]- 1 [1,4]bensodiazepin-24akrylamid. Erhållen lösning blandades med en lösning som innehöll 18 g kaliumsulfit i 1800 ml vatten. Efter tillsats av 2 g zinkdamm omrördes blandningen vid rumstemperatur i 4 timmar. Sedan blandades blandningen med 2000 ml n-butanol och omrördes noggrant. Butanolskiktet frånskildes, torkades över vattenfrítt natríumsulfat och indunstades till torrhet. Den tor- kade produkten löstes i vatten-metanol-(1:1)blandning. En syre- ström passerade sakta genom lösningen i cirka 3 timmar. På sätt liknande det i exempel Z fraktionerades lösningen med hjälp av en Amberlite XAD-2 kolonn för att frånskilja en fraktion som innehöll den avsedda produkten. Denna fraktion koncentrerades och omkristalliserades för erhållande av 1,23 g av gula nålkris- taller av 5,10,11,11a-tetrahydro-9-acetoxi-10-acetyl-8-metyl-5- oxo-11-sulfo~1H-pyrrolo/2,1-Q]/W,4]bensodiazepin-2-akrylamid-ka- liumsalt, som smälte vid 221,3-223,7°C och som var en förening med formel Zlj.
Elomcntaranalys: beräknat för C20H20N308S1K.
C 47,90 H 4,02 N 8,38 S 6,39 K 7,80 funnet 47,77 3,98 8,41 6,44 7,75 Infrarött absorptionsspektrum: 1680, 1410, 1210, 1035 cm'1 Egempel 11. 5,10,11,11a-tetrahydro-9-karbamyloxi-8-metyl-5-oxo- 11-sulfíno-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4Jbensodiazepin-2-akrylamid-natrium- salt erhölls såsom i exempel 7. En portion av 1 g av detta salt löstes i 150 ml vatten och behandlades på sätt liknande det i exempel 8. Efter omkrístallisation från metanol erhölls 0,72 g gula nålkristaller av 5,10,11,11a-tetrahydro-9-karbamyloxi-8- 10 “8001458-'2 12 7 metyl-5-oxo-11~sulfo-1H-pyrrolo/2,1-ç7[1,4]bensodiazepín-2-akry1- amíd-natríumsaltlsom smälte vid 241,6-243,2°C och som var en förening med formel [I]. ” Elementaranalys: beräknat för C17H17N4O7S1Na: C 45,95 H 3,86 N 12,61 S 7,21 Na 5,17 46,20 4,05 13,10 47,17 5,08 Infrarött absorptíonsspektrum: 1680, 1400, 1220, 1040 cm_1 Exemgel 12. 5,10,11,11a-tetrahydro-8-metyl-11- metoxí-9-metoxikarbonyloxí-5-oxo-1H~pyrrolo[2,1-Q][1,4]bensodí- azepín-2-akrylamid behandlades såsom i exempel 9 för erhållande av 1,37 g gula nålkristaller av 5,10,11,11a-tetrahydro-8-mety1-9- metoxí-karbonyloxí-Sloxo-11-sulfo-1H-pyrro1o[2,1-ç][1,4Jbenso- díazepin-2-akrylamid, som smälte vid 232,3-Z36,8°C och som var en förening med formel [T]. funnet En portion av 2 g Elementaranalysg beräknat för C18H19N3O3S1: 7 “ c 49,43 H 4,38 N 9,61 s 7,33 funnet 50,10 4,40' 9,65 7,28 Infrarött absorptionssnektrum: 1620, 1415, 1220, 1030 cm_1

Claims (7)

13 8001168-2 Patentkrav
1. IH-pyrrolo[Z,1-c][1,4]bensodíazepin-2-akrylamidförening, k ä n n c t e c k n a d av formeln H c ?R1 FZ R3 ß f>~Neaea~~< 1a \f CONHZ N H O vari R1 betecknar en väteatom, alkanoylgrupp med 1 till 6 kolato- mer eller bensoylgrupp, karbamylgrupp eller lägalkoxikarbonylgrupp, Rz betecknar en väteatom eller alkanoylgrupp med 1-6 kol- atomer eller bensoylgrupp och RS betecknar en sulfínsyrarest, SOZX, eller sulfonysrarest, SOSX, vari X betecknar väte eller en Earmaceutískt godtagbar katjon. z. Förfaranae för framstä11ning av en 1H-pyrr0¿?,1-q][ï,4]- bensodiazepin-2-akrylamídförening, som motsvaras av formeln vari R1 betecknar en väteatom, alkanoylgrupp med 1-6 kolatomer eller bensoylgrupp, karbamylgrupp eller lågalkoxíkarbonylgrupp, R2 betecknar en väteatom eller alkanoylgrupp med 1-6 kolatomer eller bensoylgrupp och R3 betecknar en sulfinsyrarest, SOZX, eller sulfonsyrarest, SOSX, vari X betecknar väte eller en far- maceutiskt godtagbar katjon, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) när R3 betecknar en sulfínsyragrupp, SOZX, definierad såsom ovan, låter en reaktiv svavelföreníng att reagera med en förening med formeln IH R; ov coNn HSC :ï I ____¿ïE,.ïí,;§v, II ___-_. o
2 [TI] eller m1 ass-z f» "slfif s/N f'~~v~mN"z [I I I] w II (l vari R1 och R2 har ovan angiven betydelse och Y betecknar en väteatom, en alkylgrupp eller en fcny1(1ngulkyl)-grupp, b) när R3 betecknar en sulfonsyrarest, SOSX, definierad såsom ovan, oxíderar en förening eller farmaeeutiskt godtagbart salt därav, som motsvaras av formeln (få 'fz sozn Hsgí/ll ,na.__<ñ/%ßownz i! _ N-a vari R1 och R2 har ovan angiven betydelse, och c) när Rz betecknar väte och R3 betecknar SOZH, låter en reaktív svavelföreníng att reagera med en förening med formeln ONHZ II 0 vari R] har ovan angiven betydelse.
3. Förfarande enligt krav Zb, k ä n n e t e c k n a t av att oxidatíonen utföres genom att passera gas innehållande moleky- lärt syre genom lösningen av föreningen eller farmaceutiskt godtag- bart salt därav.
4. Förfarande enligt krav la eller le, k ä n n e t e c k - n a t av att reaktionen utföres í ett inert lösningsmedel.
5. Förfarunde enligt krav 4, k ü n n e t e c k n n t av att det ínerta lösníngsmedlet är metanol, etanol, aceton, dímetyl- fermnmid, dímetylsulfoxid, díetyleter, hensen, hexan, en blandning därav eller en blandning med vatten. 0. Förfarande enligt krav la eller le, k ä n n 0 t c c k - n u t av att den renktivn svavelföreningen är disvnvelsyrlighet :s 8001458-2
(H¿S O ), tritionsyra, ditíonsyra,šdítíonsyrlíghet (HZSZÖ4), metflllå 2 5 bísulfíter, metallsulfíter, alkalimetall- eller jordalkalimetall- salter därav eller svaveldioxíd.
7. Farmaceutísk komposition med antítumörverkan, k ä n n e t e c k n a d därav, att den omfattar en bärare och en mot tumör verksam mängd av en 1H-pyrrolo[É,I-cjll,4]bensodiazepín- Z-akrylamídföreníng som motsvaras av formeln vari R1 betecknar en väteatom, alkanoylgrupp med 1 till 6 kolato- mer eller bensoylgrupp, karbamylgrupp eller lågalkoxíkarbonylgrupp, R, betecknar en väteatom eller alkanoylgrupp med 1-6 kolatomer eller bensoylgrupp och RS betecknar en sulfinsyrarest, SOZX, eller sulfonsyrarest, SO3X, vari X betecknar väte eller en farmaceutiskt godtagbar katjon.
SE8001458A 1979-07-17 1980-02-25 1h-pyrrolo /2,1-c//1,4/bensodiazepin-2-akrylamidforeningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition SE436882B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8988679A JPS5615289A (en) 1979-07-17 1979-07-17 Novel benzodiazepinnbased compound 3

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8001458L SE8001458L (sv) 1981-01-18
SE436882B true SE436882B (sv) 1985-01-28

Family

ID=13983232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8001458A SE436882B (sv) 1979-07-17 1980-02-25 1h-pyrrolo /2,1-c//1,4/bensodiazepin-2-akrylamidforeningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4309437A (sv)
JP (1) JPS5615289A (sv)
BE (1) BE882305A (sv)
CA (1) CA1152985A (sv)
CH (1) CH648848A5 (sv)
DE (1) DE3010544C2 (sv)
FR (1) FR2461711A1 (sv)
GB (1) GB2053894B (sv)
LU (1) LU82272A1 (sv)
NL (1) NL8001531A (sv)
SE (1) SE436882B (sv)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1214774A (en) * 1983-02-10 1986-12-02 Yusei Shiraga Benzodiazepine derivative
JPS59152329A (ja) * 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
JPS60168512U (ja) * 1985-03-25 1985-11-08 株式会社栗田機械製作所 圧搾濾板の圧搾膜検査装置
GB9818730D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818732D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
DE69907977T2 (de) * 1998-08-27 2004-07-22 Spirogen Ltd., Ryde Pyrrolobenzodiazepine
GB9818731D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
GB0226593D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
GB0321295D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0404578D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EP1720881B9 (en) * 2004-03-01 2013-04-17 Spirogen Sàrl 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepins
GB0404577D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US7528126B2 (en) * 2004-03-09 2009-05-05 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
ES2338696T3 (es) * 2005-04-21 2010-05-11 Spirogen Limited Pirrolobenzodiazepinas.
GB0813432D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
EP2558475A1 (en) 2010-04-15 2013-02-20 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
BR112012026801B8 (pt) 2010-04-15 2021-05-25 Medimmune Ltd conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento
EP2751120B1 (en) 2011-09-20 2018-08-22 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
EA026643B1 (ru) 2011-10-14 2017-04-28 Сиэтл Дженетикс, Инк. Пирролбензодиазепины и конъюгаты направленного действия
WO2013055990A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
CN104011018B (zh) 2011-10-14 2016-12-14 麦迪穆有限责任公司 可用于制备吡咯并苯并二氮杂卓的合成方法和中间体
US9388187B2 (en) 2011-10-14 2016-07-12 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
US9399073B2 (en) 2011-10-14 2016-07-26 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines
KR101960130B1 (ko) 2012-04-30 2019-03-19 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀
DK2766048T3 (en) 2012-10-12 2015-03-02 Spirogen Sarl PYRROLOBENZODIAZEPINS AND CONJUGATES THEREOF
US9931414B2 (en) 2012-10-12 2018-04-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2014057114A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
PL2906253T3 (pl) 2012-10-12 2019-02-28 Adc Therapeutics Sa Koniugaty pirolobenzodiazepina-przeciwciało anty-psma
CA2887897C (en) 2012-10-12 2020-02-18 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd25 antibody conjugates
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
PL2906251T3 (pl) 2012-10-12 2018-02-28 Adc Therapeutics Sa Koniugaty pirolobenzodiazepina-przeciwciało anty-CD22
JP6367204B2 (ja) 2012-10-12 2018-08-01 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 結合用のピロロベンゾジアゼピン誘導体の合成および中間体
PL3470086T3 (pl) 2012-10-12 2021-05-31 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepiny i ich koniugaty
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9950078B2 (en) 2013-10-11 2018-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054986B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US10010624B2 (en) 2013-10-11 2018-07-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112017011111A2 (pt) 2014-11-25 2017-12-26 Adc Therapeutics Sa conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
TW201808936A (zh) 2016-05-18 2018-03-16 美商梅爾莎納醫療公司 吡咯并苯并二氮呯類及其共軛物
WO2017223275A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
UA125198C2 (uk) 2017-02-08 2022-01-26 Ейдісі Терапьютікс Са Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
ES2926144T3 (es) 2017-04-18 2022-10-24 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina
KR20190141666A (ko) 2017-04-20 2019-12-24 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 항-axl 항체-약물 접합체로의 병용 요법
UA127900C2 (uk) 2017-06-14 2024-02-07 Ейдісі Терапьютікс Са Схема дозування для введення adc до cd19
PL3668874T3 (pl) 2017-08-18 2022-03-28 Medimmune Limited Koniugaty pirolobenzodiazepin
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
USD925487S1 (en) * 2019-10-22 2021-07-20 Lg Electronics Inc. Audio player

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523941A (en) * 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) * 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein

Also Published As

Publication number Publication date
SE8001458L (sv) 1981-01-18
GB2053894B (en) 1983-04-20
FR2461711A1 (fr) 1981-02-06
DE3010544A1 (de) 1981-01-29
NL8001531A (nl) 1981-01-20
DE3010544C2 (de) 1982-07-01
JPS6237631B2 (sv) 1987-08-13
JPS5615289A (en) 1981-02-14
BE882305A (fr) 1980-07-16
GB2053894A (en) 1981-02-11
FR2461711B1 (sv) 1983-05-13
CH648848A5 (de) 1985-04-15
US4309437A (en) 1982-01-05
CA1152985A (en) 1983-08-30
LU82272A1 (fr) 1980-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE436882B (sv) 1h-pyrrolo /2,1-c//1,4/bensodiazepin-2-akrylamidforeningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition
DE69412322T2 (de) Xanthin-Derivate
DE69522490T2 (de) Platinkomplexe
PT93743A (pt) Processo para a preparacao de derivados organicos fosforados com actividade antivirus
KR100641801B1 (ko) 이소소르바이드 모노나이트레이트의 유도체 및 내성이감소된 혈관확장제로서의 용도
AT394725B (de) Verfahren zur herstellung von neuen mitomycin-c-analogen
SE448543B (sv) /3h/-imidazo/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
DE69533043T2 (de) Acrylamid-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE3413489C2 (sv)
DE69821815T2 (de) Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung
DE3447003C2 (de) 7-Acylamino-9a-methoxymitosane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE68914223T2 (de) Mitomycinderivate.
JPS63183596A (ja) グルコシルモラノリン誘導体
DE2954197C2 (sv)
EP0423012B1 (en) Method of curing liver diseases by using pyrrolo quinoline quinone triesters and novel pyrrolo quinoline quinone triesters
EP0349928A2 (de) Purinderivate
DE69624236T2 (de) Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten
EP0003788B1 (de) Glucofuranosyl-nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutischen Präparate
US4748251A (en) 7-n-aminomethylenemitomycin derivative
EP0272063B1 (en) Mitomycin derivatives
US5001158A (en) Nitrosoureas compounds preparation thereof and utilization thereof in anticancerous
DE3883434T2 (de) Mitomycinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen.
EP4043447A1 (en) Halogenated tetracyclic triterpene derivative, preparation and application thereof
US3912767A (en) Novel sulfonate esters of 2-hydroxy-3-(methylthio)-1,4-naphthoquinone
KR950013764B1 (ko) 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8001458-2

Effective date: 19880125

Format of ref document f/p: F