ES2276404T3 - Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE UN HUESPED, Y EN PARTICULAR DE UN SER HUMANO, INFECTADO CON HBV, QUE INCLUYE ADMINISTRAR UNA CANTIDAD PARA EL TRATAMIENTO DEL HBV DEL NUCLEOTIDO ESTABILIZADO DE UN NUCLEOSIDO QUE MUESTRA ACTIVIDAD ANTI
Description
Nucleósidos con actividad antivirus de la
hepatitis-B.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad efectiva de uno o más de los compuestos activos aquí
descritos, o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de
uno de estos compuestos, para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un paciente infectado con el virus de la hepatitis
B (también denominado "VHB").
EL VHB es la segunda causa, solamente por detrás
del tabaco, del cáncer humano. El mecanismo según el cual VHB induce
cáncer es desconocido, si bien se postula que puede provocar
directamente el desarrollo del tumor, o provocar indirectamente el
desarrollo del tumor, a través de inflamación crónica, cirrosis o
regeneración celular asociada con la infección.
El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles
epidémicos a nivel mundial. Tras un período de incubación de dos a
seis meses, en el que el huésped no es consciente de la infección,
la infección por VHB puede conducir a hepatitis aguda y daños
hepáticos que causan dolor abdominal, ictericia y niveles elevados
en sangre de determinadas enzimas. El VHB puede causar hepatitis
fulminante, una forma rápidamente progresiva, a menudo fatal de la
enfermedad en la que se destruyen secciones masivas del hígado. Los
pacientes se recuperan típicamente de la hepatitis viral aguda. Sin
embargo, en algunos pacientes, persisten niveles altos de antígeno
viral en la sangre durante un período prolongado, o indefinido,
causando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden
conducir a una hepatitis persistente crónica. Los pacientes
infectados con VHB persistente de forma crónica son sobre todo
comunes en los países en desarrollo. A mediados de 1991, existían
aproximadamente 225 millones de portadores crónicos de VHB tan sólo
en Asia, existiendo en todo el mundo casi 300 millones de
portadores. La hepatitis persistente crónica puede causar fatiga,
cirrosis del hígado, y carcinoma hepatocelular, un cáncer del hígado
primario. En los países industrializados occidentales, entre los
grupos de alto riesgo de infección por VHB se incluyen aquellos que
están en contacto con portadores de VHB o sus muestras de sangre. La
epidemiología de VHB es de hecho muy similar a la del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, lo que explica por qué la infección por
VHB es común entre los pacientes de SIDA o infecciones asociadas con
VIH. No obstante, el VHB es más contagioso que VIH.
Los tratamientos diarios con
\alpha-interferón, una proteína generada por
ingeniería genética, se muestran prometedores. Asimismo, se ha
desarrollado una vacuna derivada de suero humano para inmunizar a
los pacientes contra el VHB. Se han producido vacunas por ingeniería
genética. Pero aunque se ha observado que la vacuna es eficaz, su
producción resulta complicada, ya que el suministro de suero humano
de portadores crónicos está limitada, y el procedimiento de
purificación es largo y costoso. Por otra parte, cada lote de vacuna
preparado a partir de diferentes sueros ha de ser probado en
chimpancés para garantizar su seguridad. Por otra parte, la vacuna
no ayuda a los pacientes que ya están infectados con el virus.
La Solicitud de Patente Europea Nº 92304530.6
describe que el grupo de nucleósidos de
1,2-oxatiolano son útiles en el tratamiento de
infecciones de hepatitis B. Se ha descrito que
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
tiene una actividad anti-hepatitis B. Doong, y
cols., Proc. of Natl. Acad. Sci. USA., 88,
8495-8499 (1991); Chang, y cols., J. of
Biological Chem., vol., 267 (20), 13938-13942.
La actividad anti-hepatitis B de los enantiómeros
(-) y (+) de
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
ha sido publicada por Furman y cols., en Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, diciembre, 1992, páginas
2686-2692.
PCT/US 92/03144 (Publicación Internacional Nº WO
92/18517) registrada por la Universidad de Yale describe una serie
de \beta-L-nucleósidos para el
tratamiento tanto de VHB como de VIH. Otros fármacos explorados para
el tratamiento de VHB incluyen adenosina arabinosida, timosina,
aciclovir, fosfonoformiato, zidovudina,
(+)-cianidanol, quinacrina y
2'-fluoroarabinosil-5-yodouracilo.
Una etapa esencial en el modo de acción de los
nucleósidos de purina y pirimidina contra enfermedades virales, y en
particular, VHB y VIH, es su activación metabólica a través de
cinasas celulares y virales, para producir los derivados mono-, di y
trifosfato. La especie biológicamente activa de muchos nucleósidos
es la forma trifosfato, que inhibe ADN polimerasa o transcriptasa
inversa, o causa la terminación de la cadena. Los derivados de
nucleósido que se han desarrollado para el tratamiento de VHB y VIH
hasta la fecha se han presentado para la administración a un
huésped en forma no fosforilada, independientemente del hecho de que
el nucleósido deba estar fosforilado en la célula antes de presentar
su efecto antiviral, ya que la forma trifosfato o bien ha sido
típicamente desfosforilada antes de alcanzar la célula o bien es
escasamente absorbida por la célula. Los nucleótidos cruzan por lo
general las membranas celulares de forma muy ineficaz y por lo
general no son muy potentes in vitro. Las tentativas en la
modificación de nucleótidos para aumentar la absorción y potencia de
los nucleótidos ha sido descrita por R. Jones y N. Bischofberger,
Antiviral Research, 27 (1995)
1-17.
En WO 93/00910 se describen determinados
análogos de nucleósido modificados con lípidos para el tratamiento
de VHB. Hostetler y cols. (Antiviral Rsch., 24:59-67
(1994)) describe profármacos de fosfolípido de
\beta-D-didesoxicitidina. Perigand
y cols., (Bioch. Pharm. 48:11-14 (1994)) describe la
eficacia de fosfotriésteres de
\beta-D-didesoxiadenosina sobre
VIH.
A la luz del hecho de que el virus de la
hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos a nivel mundial, y que
tiene unos efectos severos y a menudo trágicos en el paciente
infectado, sigue existiendo una fuerte necesidad de proporcionar
nuevos agentes farmacéuticos efectivos para tratar a los seres
humanos infectados con el virus que tengan una baja toxicidad para
el paciente.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención consiste en proporcionar una composición para el
tratamiento de pacientes humanos u otros huéspedes infectados con
VHB.
El uso de un profármaco de nucleótido de
\beta-L-2',3'-didesoxiadenosina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
paciente infectado con hepatitis B, en el que:
a) el nucleótido está 5'-mono-,
di-, ó tri-fosforilado en el carbono 5';
b) uno o más hidrógenos en la fracción fosfato
están sustituidos por una fracción seleccionada independientemente
entre alquilo, arilo, esteroide, carbohidrato,
1,2-diacilglicerol, alcohol y
S-acil-2-tioetilo,
y
c) el nucleótido está libre al menos en un 95%
de su \beta-D-enantiómero
opuesto.
En un modo de realización preferible, se
proporciona el nucleósido tal como el enantiómero indicado y
sustancialmente en ausencia de su enantiómero correspondiente (es
decir, en la forma enantioméricamente enriquecida).
Profármaco, tal como se utiliza aquí, se refiere
a un derivado farmacéuticamente aceptable del nucleósido
específicamente descrito, que se convierte al nucleósido por
administración in vivo, o que tiene actividad por sí mismo.
Entre los ejemplos no limitativos se incluyen derivados de 5' y
N^{6}-purina acilados o alquilados del compuesto
activo.
Se proporciona el nucleósido como un derivado de
monofosfato, difosfato o trifosfato (es decir, un profármaco de
nucleótido), como por ejemplo un éster, que estabiliza el fosfato
in vivo.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de
formulaciones farmacéuticamente aceptables de
\beta-L-2',3'-didesoxiadenosina
que contienen estos compuestos son útiles en la prevención y
tratamiento de infecciones VHB y otros estados patológicos
relacionados, como por ejemplo, estados positivos a anticuerpo
anti-VHB y estados VHB positivos, inflamación
hepática crónica causada por VHB, cirrosis, hepatitis aguda,
hepatitis fulminante, hepatitis persistente crónica y fatiga. Estos
compuestos o formulaciones pueden utilizarse también
profilácticamente para prevenir o retardar el avance de enfermedades
clínicas en individuos que son positivos a anticuerpos
anti-VHB o antígeno VHB o que han sido expuestos a
VHB.
En un modo de realización de la invención, se
administra uno o más de los compuestos activos de forma alternada o
en combinación con uno o más agentes anti-VHB
distintos, para proporcionar un tratamiento anti-VHB
eficaz. Entre los ejemplos de agentes anti-VHB que
se pueden utilizar en terapia alterna o combinada se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos,
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
("FTC", ver WO 92/14743), su derivado fisiológicamente
aceptable, o su sal fisiológicamente aceptable; el
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(incluyendo la forma BCH-189 racémica, o 3TC
(BCH-189 enriquecida con el enantiómero (-)) su
derivado fisiológicamente aceptable, o su sal fisiológicamente
aceptable;
2'-fluoro-5-etil-arabinosiluracilo
(FEAU); carbovir o interferón.
Se puede aplicar cualquier método de alternancia
que proporcione el tratamiento al paciente. Entre los ejemplos no
limitativos de modelos de alternancia se incluyen
1-6 semanas de administración de una cantidad
efectiva de uno de los agentes, seguido de 1-6
semanas de administración de una cantidad efectiva de un segundo
agente anti-VHB. El plan de alternancia puede
incluir períodos sin tratamiento. La terapia de combinación incluye
generalmente la administración simultánea de una proporción eficaz
de dosis de dos o más agentes anti-VHB.
A la luz del hecho de que VHB a menudo se
encuentra en pacientes que también son positivos a anticuerpos
anti-VIH o antígeno mY o que han sido expuestos a
VIH, los compuestos anti-VHB activos aquí descritos
y sus derivados o profármacos pueden ser administrados en
circunstancias apropiadas en combinación o de forma alternada con
medicaciones anti-VIH, incluyendo, pero sin
limitarse sólo a ellas
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiinosina (DDI),
2',3'-didesoxicitidina (ddC),
2',3'-didesoxi-2',3'-didehidrotimidina
(D4T),
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC) o
2-hidroarilmetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(BCH-189 racémico o BCH-189
enriqucido con el enantiómero (-), 3TC). Los inhibidores RT no
nucleósido, como por ejemplo la clase Tibo de compuestos,
nevirapina, o pirimidinona también pueden ser administrados en
combinación con los compuestos que se reivindican.
Los agentes anti-VBH activos
también pueden administrarse en combinación con antibióticos, otros
compuestos antivirales, agentes antifúngicos, u otros agentes
farmacéuticos administrados para el tratamiento de infecciones
secundarias.
En uno de los modos de realización, se
proporciona el nucleósido como un derivado de fosfato que se
estabiliza para disminuir o eliminar la desfosforilación antes de la
absorción en la célula infectada. Se conoce una serie de grupos
derivados de fosfato estabilizados en la posición 5' del nucleósido
y han sido publicados en la bibliografía. En un modo de realización,
se administra el nucleósido como un derivado SATE, tal como se
describe con mayor detalle a continuación. Se puede situar cualquier
derivado de fosfato estabilizado alternativo en la posición 5' del
nucleósido que no afecte materialmente de forma negativa a la
actividad del compuesto.
La figura 1 es una ilustración de las
estructuras químicas de
\beta-L-2',3'-didesoxicitidina
(\beta-L-ddC),
\beta-D-2',3'-didesoxicitidina
(\beta-D-ddC),
\beta-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina
(\beta-L-FddC),
(-)-\beta-L-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
((-)-\beta-L-FTC),
(+)-\beta-D-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-dioxolano
((+)-\beta-D-FDOC)
y
\beta-L-2-amino-6-(R^{4})-9-[(4-hidroximetil)-tetrahidrofuran-1-il]purina.
La figura 2 es una ilustración del esquema de
numeración utilizado en la nomenclatura química para los nucleósidos
en el presente texto.
Tal como se utiliza aquí, el término
"enantioméricamente puro" se refiere a una composición de
nucleósido que incluye al menos aproximadamente 95%, preferiblemente
97%, 98%, 99% o 100% de un enantiómero simple de dicho
nucleósido.
El término alquilo, tal como se utiliza aquí, a
no ser que se especifique de otro modo, se refiere a un hidrocarburo
primario, secundario o terciario, lineal, ramificado o cíclico
saturado de C_{1} a C_{10}, y específicamente incluye metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo y
2,3-dimetilbutilo. El grupo alquilo puede estar
sustituido opcionalmente con una o más fracciones seleccionadas del
grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino,
alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido
fosfónico, fosfato o fosfonato, protegido o sin proteger, según sea
necesario, tal como conocen las personas especializadas en este
campo, como por ejemplo tal como instruye Greene y cols.,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons,
segunda edición 1991. El término alquilo inferior, tal como se
utiliza aquí, a no ser que se especifique de otro modo, se refiere a
un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo o t-butilo.
Tal como se utiliza aquí, el término acilo
incluye específicamente, pero sin limitarse sólo a ellos acetilo,
propionilo, butirilo, pentanoílo, 3-metilbutirilo,
succinato de hidrógeno, 3-clorobenzoato, benzoílo,
acetilo, pivaloílo, mesilato, valerilo, caproico, caprílico,
cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico y oleico.
El término arilo, tal como se utiliza aquí, a no
ser que se especifique de otro modo se refiere a fenilo, bifenilo, o
naftilo, preferiblemente fenilo. El grupo arilo, puede estar
sustituido opcionalmente por una o más fracciones seleccionadas del
grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino,
alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido
fosfónico, fosfato o fosfonato, protegidos o sin proteger, según sea
necesario, tal como conocen las personas especializadas en este
campo, como por ejemplo, tal como instruye Greene y cols.,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons,
segunda edición, 1991.
Los términos base purina o pirimidina incluyen,
sin limitarse sólo a ellos adenina,
N^{6}-alquilpurinas,
N^{6}-acilpurinas (siendo acilo C(O)
(alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo),
N^{6}-bencilpurina,
N^{6}-halopurina,
N^{6}-vinilpurina, purina
N^{6}-acetilénica, purina de
N^{6}-acilo, purina de
N^{6}-hidroxialquilo, purina de
N^{6}-tioalquilo,
N^{2}-alquilpurinas,
N^{2}-alquil-6-tiopurinas,
timidina, citosina, 6-azapirimidina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo,
C^{5}-alquilpirimidinas,
C^{5}-bencilpirimidinas, C^{5} halopirimidinas,
C^{5}-vinilpirimidinas, pirimidina
C^{5}-acilo, purina de
C^{5}-hidroxialquilo,
C^{5}-amido piridimina,
C^{5}-cianopirimidina,
C^{5}-nitropirimidina,
C^{5}-aminopirimidina,
5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidalopiridinilo, pirrolopirimidinilo,
pirazolopiridinilo. Los grupos oxígeno y nitrógeno funcionales en la
base pueden protegerse según sea necesario o deseable. Los grupos
protectores adecuados son muy conocidos entre las personas
especializadas en este campo e incluyen trimetilsililo,
dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo y
t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo,
grupos acilo como acetilo y propionilo, metilsulfonilo y
p-toluilsulfonilo.
Tal como se utiliza aquí, el término amino ácido
natural incluye, sin limitarse sólo a ellos alanilo, valinilo,
leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo,
metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo,
tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoílo, glutaoílo,
lisinilo, argininilo e histidinilo.
A continuación, se describe la invención según
la descripción de la reivindicación 1.
Los compuestos utilizados son enantiómeros de
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxi-5-(halo o
metil)citidina,
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-dioxolano,
o 2-amino-6-(OH, Cl, NH_{2}, ó
H)-9-[(4-hidroximetil)-tetrahidrofuran-1-il]purina.
\newpage
Dado que los carbonos 1' y 4' de la fracción
azúcar o dioxolanilo (que se denomina aquí genéricamente como la
fracción azúcar) de los nucleósidos son quirales, sus sustituyentes
no hidrógeno (CH_{2}OR y la base pirimidina o purina,
respectivamente) pueden ser o bien cis- (en el mismo lado) o bien
trans- (en lados opuestos) con respecto al sistema de anillo de
azúcar. Los cuatro isómeros ópticos están representados por
consiguiente en las siguientes configuraciones (cuando se orienta la
fracción de azúcar en un plano horizontal, de manera que el oxígeno
"primario" (el que está entre los átomos C1' y C4'; ver figura
2) está en la parte posterior): cis- (con ambos grupos
"arriba" lo que corresponde a la configuración de nucleósidos
naturales), cis- (con ambos grupos "abajo", lo que constituye
una configuración no natural), trans- (con el sustituyente C2
"arriba" y el sustituyente C_{5} "abajo") y trans- (con
el sustituyente C2 "abajo" y el sustituyente C5 "arriba").
Tal como se indica de manera esquemática en la figura 1, los
"D-nucleósidos" son nucleósidos cis en una
configuración natural y los "L-nucleósidos" son
nucleósidos cis en la configuración no natural.
Los nucleósidos útiles en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de infección VHB son
\beta-L-enantiómeros, con la
excepción de FDOC, que se utiliza en su forma
\beta-D-enantiomérica, ya que se
ha descubierto que el
\beta-D-enantiómero de FDOC es
sorprendentemente menos tóxico que el
\beta-L-enantiómero de FDOC.
El nucleósido
\beta-2',3'-didesoxiadenosina aquí
descrito puede ser administrado como cualquier derivado que tras su
administración a un receptor, sea capaz de proporcionar directa o
indirectamente, el compuesto activo de origen, o que presente
actividad por sí mismo. En un modo de realización, el hidrógeno del
grupo 5'-OH se reemplaza por un alquilo
C_{1}-C_{20}, incluyendo alquilo de C_{1}- a
C_{5}; acilo en el que la fracción no carbonilo del grupo éster se
selecciona entre alquilo de C_{1}-C_{20} lineal,
ramificado o cíclico, incluyendo alquilo de
C_{1}-C_{5}, fenilo o bencilo; un aminoácido
natural o no natural; alcoxialquilo incluyendo metoximetilo,
aralquilo incluyendo bencilo; ariloxialquilo como fenoximetilo;
arilo incluyendo fenilo sustituido opcionalmente con halógeno;
alquilo de C_{1} a C_{4} o alcoxi de C_{1} a C_{4}; un ácido
dicarboxílico como ácido succínico; ésteres sulfonato como alquilo o
aralquil sulfonilo incluyendo metanosulfonilo; o éster mono-, di ó
trifosfato.
Uno o ambos hidrógenos de los grupos amino en la
base purina puede estar sustituido por un alquilo de
C_{1}-C_{20}, incluyendo alquilo de
C_{1}-C_{5}; acilo en el que la fracción no
carbonilo del grupo éster se selecciona entre alquilo de
C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o cíclico,
incluyendo alquilo de C_{1} a C_{5}; fenilo, o bencilo;
alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo, incluyendo
bencilo; ariloxialquilo como fenoximetilo; arilo incluyendo fenilo
sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C_{1} a C_{4}
o alcoxi de C_{1} a C_{4}.
El nucleósido activo puede proporcionarse como
un lípido de 5'-éter, tal como se describe en los documentos de
referencia que se indican a continuación, que se incorporan en el
presente documento como referencia: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake,
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Chem. 265:6112.7.
Se administran los
\beta-L-2',3'k-didesoxiadenosina
aquí descritos, pudiéndose también administrarse cualquier otro
nucleósido que tenga actividad anti-hepatitis B,
como un profármaco de nucleótido para aumentar la actividad,
biodisponibilidad, estabilidad o alterar de otro modo las
propiedades del nucleósido. Se conoce una serie de ligandos de
profármaco de nucleótido. Profármaco de nucleótido, tal como se
describe aquí, se refiere a un nucleósido que tiene un derivado
fosfato en la posición 5' que es más estable in vivo que el
fosfato de origen y que materialmente no afecta de manera negativa a
la actividad anti-hepatitis B del nucleósido. Se
incluyen fosfonatos como derivados de fosfato. En general, la
alquilación, acilación u otra modificación lipófila del mono-, di- o
trifosfato del nucleósido aumentará la estabilidad del nucleótido.
Entre los ejemplos de los grupos sustituyentes que pueden sustituir
uno o más hidrógenos en la fracción fosfato se incluyen alquilo,
arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares,
1,2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos de ellos se
describen en R. Jones y N. Bischofberger, Antiviral Research,
27 (1995) 1-17. Se puede utilizar cualquiera
de ellos en combinación con el nucleósido
\beta-L-2',3'-didesoxiadenosina
descrito para conseguir un efecto deseable. En los documentos de
referencia que se indican a continuación, se describen ejemplos de
profármacos de nucleótido.
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group, also referred to as "SATE".
Los nucleósidos utilizados para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de infecciones VHB en un
organismo huésped se pueden preparar con arreglo a los métodos
publicados. Se puede preparar
\beta-L-nucleósidos a partir de
los métodos descritos en las publicaciones que se indican a
continuación, o modificaciones normales de los métodos descritos,
como por ejemplo Jeong, y cols., J. of Med. Chem. 36,
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Johansson, K.N.G., B.G. Lindborg, and R.Noreen, European
Patent
Application 352 248; Mansuri, M.M. V. Farina, J.E. Starrett, D.A. Benni, V. Brankovan, and J.C. Martin, Preparation of the geometric isomers of ddc, ddA, D4C and D4T as potential anti-HIV agents: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1:65-68 (1991); Fujimori. S. N. Iwanami, Y. Hashimoto and K. Shudo, A convenient and stereoselective synthesis of 2'-deoxy-\beta-L-ribonucleosides, Nucleosides & Nucleotides 11:341-349 (1992); Génu-Dellac, C., G., Gosselin, A.-M. Aubertin, G. Obert, A. Kim, and J.-L. Imbach, 3-Substituted thymine \alpha-L-nucleoside derivatives as potential antiviral agents; synthesis and biological evaluation, Antiviral Chem. Chemother. 2:83-92 (1991); Holy, A. Synthesis of 2'-deoxy-L-uridine, Tetrahedron Lett. 2:189-192 (1992); Holy, A., Nucleic acid components and their analogs. CLIII. Preparation of 2'-deoxy-L-ribonucleosides of the pyrimidine series. Collect Czech Chem. Commun. 37:4072-4087 (1992); Holy, A, 2'-deoxy-L-uridine; Total synthesis of a uracil 2'-deoxynucleoside from a sugar 2-aminooxazoline through a 2,2'-anhidronucleoside intermediate. In: Townsend LB, Tipson RS, ed. Nucleic Acid Chem. New York: Wiley, 1992:347-33. vol 1) (1992); Okabe, M. R. C. Sun. S.Tan, L. Todaro, and D. L. Coffen, Synthesis of the dideoxynucleosides ddC and CNT from glutamic acid, ribonolactone, and pyrimidine bases, J. Org. Chem. 53:4780-4786 (1988); Robins, M. J., T.A. Khwja, and R.K. Robins. Purine nucleosides. XXTX. Synthesis of 21-deoxy-L-adenosine and 21-deoxy-L-guanosine and their alpha anomers. J. Org. Chem. 35: 363-639 (1992); Génu-Dellac. C., Gosselin, G., Aubertin A-M. Obert G., Kim A., and Imbach J-L, 3'-Substituted thymidine \alpha-L-nucleoside derivatives as potential antiviral agents; synthesis and biological evaluation. Antiviral Chem. Chemother, 2(2):83-92 (1991); Génu-Dellac., C.,
Gosselin G. Imbach J-L; Synthesis of new 2'-deoxy-3'-substituted-\alpha-L-threo-pentofuranonucleosides of thymidine as a potential antiviral agents. Tet. Lett 32(1):79-82 (1991); Génu-Dellac, C., Gosselin G., Imbach J-L. Preparation of new acylated derivatives of L-arabino-furanose and 2-deoxy-1-erythro-pentofuranose as precursors for the synthesis of 1-pentofuranosyl nucleosides. 216-240-255 (1991); and Génu-Dellac. C., Gosselin G., Puech F., y cols. Systematic synthesis and antiviral evaluation of \alpha-L-arabinofuranosil and 2'-deoxy- \alpha-L-erythro-pentofuranosyl nucleosides of the five naturally occurring nuclei acid bases. 10(b):1345-1376 (1991).
Application 352 248; Mansuri, M.M. V. Farina, J.E. Starrett, D.A. Benni, V. Brankovan, and J.C. Martin, Preparation of the geometric isomers of ddc, ddA, D4C and D4T as potential anti-HIV agents: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1:65-68 (1991); Fujimori. S. N. Iwanami, Y. Hashimoto and K. Shudo, A convenient and stereoselective synthesis of 2'-deoxy-\beta-L-ribonucleosides, Nucleosides & Nucleotides 11:341-349 (1992); Génu-Dellac, C., G., Gosselin, A.-M. Aubertin, G. Obert, A. Kim, and J.-L. Imbach, 3-Substituted thymine \alpha-L-nucleoside derivatives as potential antiviral agents; synthesis and biological evaluation, Antiviral Chem. Chemother. 2:83-92 (1991); Holy, A. Synthesis of 2'-deoxy-L-uridine, Tetrahedron Lett. 2:189-192 (1992); Holy, A., Nucleic acid components and their analogs. CLIII. Preparation of 2'-deoxy-L-ribonucleosides of the pyrimidine series. Collect Czech Chem. Commun. 37:4072-4087 (1992); Holy, A, 2'-deoxy-L-uridine; Total synthesis of a uracil 2'-deoxynucleoside from a sugar 2-aminooxazoline through a 2,2'-anhidronucleoside intermediate. In: Townsend LB, Tipson RS, ed. Nucleic Acid Chem. New York: Wiley, 1992:347-33. vol 1) (1992); Okabe, M. R. C. Sun. S.Tan, L. Todaro, and D. L. Coffen, Synthesis of the dideoxynucleosides ddC and CNT from glutamic acid, ribonolactone, and pyrimidine bases, J. Org. Chem. 53:4780-4786 (1988); Robins, M. J., T.A. Khwja, and R.K. Robins. Purine nucleosides. XXTX. Synthesis of 21-deoxy-L-adenosine and 21-deoxy-L-guanosine and their alpha anomers. J. Org. Chem. 35: 363-639 (1992); Génu-Dellac. C., Gosselin, G., Aubertin A-M. Obert G., Kim A., and Imbach J-L, 3'-Substituted thymidine \alpha-L-nucleoside derivatives as potential antiviral agents; synthesis and biological evaluation. Antiviral Chem. Chemother, 2(2):83-92 (1991); Génu-Dellac., C.,
Gosselin G. Imbach J-L; Synthesis of new 2'-deoxy-3'-substituted-\alpha-L-threo-pentofuranonucleosides of thymidine as a potential antiviral agents. Tet. Lett 32(1):79-82 (1991); Génu-Dellac, C., Gosselin G., Imbach J-L. Preparation of new acylated derivatives of L-arabino-furanose and 2-deoxy-1-erythro-pentofuranose as precursors for the synthesis of 1-pentofuranosyl nucleosides. 216-240-255 (1991); and Génu-Dellac. C., Gosselin G., Puech F., y cols. Systematic synthesis and antiviral evaluation of \alpha-L-arabinofuranosil and 2'-deoxy- \alpha-L-erythro-pentofuranosyl nucleosides of the five naturally occurring nuclei acid bases. 10(b):1345-1376 (1991).
2',3'-didesoxicitidina (ddC) es
un compuesto conocido. El enantiómero D de DDC se distribuye
actualmente en el comercio por Hoffman-LaRoche con
la marca Zalcitabine para su uso en el tratamiento de personas
infectadas con VIH. Ver patentes Nº 4.879.277 y 4.900.828.
Los
\beta-D-dioxolano-nucleósidos
enantioméricamente puros como
\beta-D-FDOC se pueden preparar
tal como se describe en detalle en PCT/US91/09124. El proceso
implica la preparación inicial de (2R,4R) y
(2R,4S)-4-acetoy-2-(oxymetil-protegidos)-dioxolano
a partir de 1,6-anhidromanosa, un azúcar que
contiene toda la estereoquímicamente necesaria para dar lugar al
producto final enantioméricamente puro, incluyendo la configuración
diastereomérica correcta en torno a la posición 1 del azúcar (que se
convierte en la posición 4' en el nucleósido que se forma después).
Se codensa el (2R,4R)-y
(2R,4S)-4-acetoxy-2-(oximetil-protegido)-dioxolano
con la base heterocíclica deseada en presencia de SnCl_{4}, otro
ácido de Lewis, o triflato de trimetilsililo, en un disolvente
orgánico como dicloroetano, acetonitrilo o cloruro de metileno para
proporcionar el nucleósido dioxolano estereoquímicamente puro.
Los métodos enzimáticos para la separación de
los enantiómeros D y L de cis-nucleósidos se
describe por ejemplo en Nucleosides and Nucleotides, 12(2),
225-236 (1993); Solicitud de Patente Europea Nº
92304551.2 y 92304552.0 registrada por Biochem Pharma. Inc., y
publicación PCT Nº WO 91/11186, WO 92/14729 y WO 92/14743 registrada
por Emory University.
La separación de la mezcla racémica acilada o
alquilada de enantiómeros D y L de cis-nucleósidos
puede llevarse a cabo por cromatografía de líquidos de alto
rendimiento con fases estacionarias quirales, tal como se describe
en la publicación PCT Nº WO 92/14729.
Se pueden preparar derivados mono-, di- y
trifosfato de los nucleósidos activos tal como se describe con
arreglo a los métodos publicados. El monofosfato se puede preparar
con arreglo al procedimiento de Imai y cols., J. Org. Chem.,
34 (6), 1547-1550 (junio de 1969). Se puede preparar
el difosfato con arreglo al procedimiento de Davisson y cols., J.
Org. Chem., 52(9), 1974-1801 (1987). Se
puede preparar el trifosfato con arreglo al procedimiento de Hoard y
cols., J. Am. Chem. Soc., 87(8),
1785-1788 (1965).
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} son independientemente
H, OH, N_{3}, NR^{1}R^{2}, NO_{2}, NOR^{3},
-O-alquilo, O-arilo, halo
(incluyendo F, Cl, Br ó I), -CN, -C(O)NH_{2}, SH,
-S-alquilo, o -S-arilo y siendo
típicamente tres de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} y Y^{4} H ó OH. El
sustituyente -OH, cuando está presente, es típicamente un grupo
Y^{1} ó Y^{3}. Tal como se ilustra en la estructura, Y^{2} y
Y^{4} se encuentran en la configuración arabino (eritro) y
Y^{1} y Y^{3} están en la configuración treo (ribosa). La base
es una purina o pirimidina. Alternativamente, la fracción
pseudo-azúcar es un 1,3-oxatiolano
(como en FTC y BCH-189 ó 3TC) o es un derivado
1,3-dioxolano. (i) ICH_{2}CH_{2}OH,
DBU/C_{6}H_{5}CH_{3}; (ii)
Cl_{2}PN(iPr)_{2}. Net_{3}/THF; (iii)
\beta-L-didesoxinucleosido, 1H-
tetrazol/THF, a continuación se añadió
ClC_{6}H_{4}CO_{3}H/CH_{2}Cl_{2}1H-Tetrazol
(0,21 g, 3,0 mmoles) a una solución en agitación de
\beta-L-didesoxinucleosido (1,0
mmoles) y la fosforamidita apropiada C (1,2 mmoles) en
tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente. Al cabo de 30
minutos, se enfrió la mezcla de reacción a -40°C y se añadió una
solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,23 g,
1,3 mmoles) en diclorometano (2,5 mL); a continuación, se dejó
templar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
sulfito sódico (solución al 10%, 1,3 mL) a la mezcla para destruir
el exceso de ácido 3-cloroperoxibenzoico, tras lo
cual se separó la capa orgánica y se lavó la capa acuosa con
diclorometano (2 x 10 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas
con hidrogen carbonato sódico acuoso saturado (5 mL), a continuación
agua (3 x 5 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
evaporó a sequedad a presión reducida. La cromatografía de columna
del residuo sobre gel de sílice proporcionó el
bis(SATE)\beta-L-ddxMP
del título.
Siguiendo el procedimiento general anterior, se
obtuvo
bis(SATE)\beta-L-ddAMP
como un aceite incoloro en un rendimiento del 72% tras la
cromatografía de columna sobre gel de sílice [eluyente: gradiente en
etapas de metanol (0-3%) en diclorometano]:
^{1}RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,26 y 8,13
(2s, 2H cada, H-2 y H-8), 7,20
(ancho s, 2H, NH_{2}), 6,24 (t, 1H, H-1'; J = 6,0
Hz), 4,35-4,25 (m, 1H, H-4'),
4,25-4,00 (m, 2H, H-5', 5''), 3,96
(m, 4H, 2 SCH_{2}CH_{2}O), 3,04 (t, 4H, 2 SCH_{2}CH_{2}O; J
= 6,3 Hz). 2,5-2,4 (m, 2H, H-,2',2''),
2,2-2,0 (m, 2H, H-3',3''), 1,15 [s,
18H, 2 (CH_{3})3C]; ^{31}P.RMN
(DMSQ-d_{6}) \delta ppm = -0,76 (s); UV (EtOH),
\lambdamx = 259 nm (\varepsilon 15400; espectro de masa
(realizado en glicerol, tioglicerol, 1,1, \upsilon/\upsilon),
FAB>O 604 (M+H)^{+}, 136 (BH_{2})^{+}.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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X = grupo saliente [CH_{3}, SO_{2},
CH_{3}C_{6}H_{4}SO_{2}, CF_{3}SO_{2}]
Y,Y' = F, N_{3},
NR_{1}R_{2}[R_{1},R_{2} = H, alquilo, arilo],
NO_{2}, NOR [R = H, alquilo, acilo],
O-alquilo, O-arilo, etc.
X = grupo saliente [CH_{3}, SO_{2},
CH_{3}C_{6}H_{4}SO_{2}, CF_{3}SO_{2}]
Y,Y' = F, N_{3},
NR_{1}R_{2}[R_{1},R_{2} = H, alquilo, arilo],
NO_{2}, NOR [R = H, alquilo, acilo],
O-alquilo, O-arilo, etc.
\newpage
Esquema
I
Bases = pirinas o pirimidinas,
protegidas covalentemente; R = benzoíl (Bz) acetilo (Ac),
monometoxitritil (mMTr) o terc-butildifenilsililo
(TBDPSI)
Se puede medir la capacidad de los compuestos
activos de inhibir VHB a través de varias técnicas experimentales.
El ensayo aquí utilizado para evaluar la capacidad de los compuestos
descritos para inhibir la replicación de VHB se describe con detalle
en Korba and Gerin, Antiviral Res. 19:55-70 (1992).
Con fines ilustrativos únicamente, a continuación, se proporcionan
los resultados de la evaluación de la toxicidad de la actividad
anti-VHB para
\beta-L-2',3'-didesoxicitidina
(\beta-L-ddC),
B-L-2',3'-dideoxi-5-auoro-citidina
(\beta-L-FddC) y
(+)-\beta-D-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-dioxolano
((+)-B-D-FPOC). Se
incluye la toxicidad y la actividad anti-VHB de
(-)-\beta-L-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
((-)-\beta-L-FTC)
y
\beta-d-2',3'-didesoxicitidina
(\beta-D-ddC) como controles. Los
otros compuestos aquí descritos pueden evaluarse de manera
similar.
\newpage
Se caracterizaron las muestras de
\beta-L-ddC y
\beta-L-5-FddC
utilizados en los ensayos anti-VHB del siguiente
modo.
2',3'-didesoxi-\beta-L-citidina
(\beta-L-ddC). p.f. =
220-220ºC; UV (EtOH 95) \lambda_{max} 273 nm,
\lambda_{min} 252 nm; RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta ppm = 7,89 (d, 1H,
H-6; J = 7,4 Hz), 7,15-6,95 (d
grande, 2H, NH_{2}); 5,91 (dd, 1H, H-1'; J = 3,0 y
6,5 Hz), 5,66 (d, 1H, H-5; J = 7,4 Hz), 4,99 (t, 1H,
OH,-5'; J - 5,2 Hz], 4,05-3,95 (m, 1H,
H-4'), 3,60-3,70 (m, 1H,
H-5'; tras intercambio D_{2}O; dd, 3,64 ppm, J =
3,6 y 12,0 Hz). 3,60-3,50 (m, 1H,
H-5'' tras intercambio D_{2}O; dd, 3,50 ppm, J =
4,1 y 12,0 Hz), 2,30-2,15 (m, 1H,
H-2'), 1,9-1,65 (m, 3H,
H-2'', 3' y 3'');
[\alpha]_{D}^{20}-103,6 (c 0,8 MeOH);
espectro de masa (realizado en glicerol-tioglicerol,
50:50 v/v); BAR>0423[2M+H]^{+},
304(M+glicerol+H]^{+}. 212 [M+H]^{+}, 101
[s]^{+};
BAR<O 210 [M-H]^{-}. Anal. Calc. para C_{9}H_{13}N_{3}O_{3} (M = 211,21); C 51,18; H 6,20, N 19,89 encontrado: C 51,34; H 6,25; N 20,12.
BAR<O 210 [M-H]^{-}. Anal. Calc. para C_{9}H_{13}N_{3}O_{3} (M = 211,21); C 51,18; H 6,20, N 19,89 encontrado: C 51,34; H 6,25; N 20,12.
2',3'-didesoxi-\beta-L-5-fluorocitidina
(\beta-L-5-FddC).
p.f. = 158-160ºC; UV (EtOH 95) \lambdamax 281 nm
(\varepsilon, 8100) y 237 nm (\varepsilon, 8500); min 260 nm
(\varepsilon, 5700) y 225 nm (\varepsilon 7800);
RMN-^{1}H (DMSO-d6) \delta ppm
8,28 (d, 1H, H-6; J - 7,4 Hz),
7,7-7,4 (d grande, 2H, NH_{2}), 5,83 (dd
escasamente resuelto, 1H, H-1'), 5,16 (t, 1H,
OH-5'; J = 5,1 Hz), 4,05 -3,95 (m, 1H,
H-4'), 3,8-3,70 [m, 1H, H5'; tras
intercambio D20; dd, 3,71 ppm. J = 2,7 y 12,3 Hz], 3,60 -3,50 [m,
1H, H-5'', tras intercambio D_{2}O; dd, 3,52 ppm;
J = 3,3 y 12,3 H2], 2,35-2,15 (m, 1H,
H-2''), 1,95-1,75 (m, 3H,
H-2'', 3' y 3'');
[\alpha]_{D}^{20}
-80,0 (C1,0, DMSO) Espectro de masas [realizado en alcohol 3-nitrobencílico] BAR>0 230 [M+H]^{+} y 101 [s]^{+};
BAR<0 228 [M-II]^{-}. Análisis calculado para C_{9}H_{12}N_{3}FO_{3} (M = 229,21); C 47,16; II 5,28; N 18,33, F 8,29. Encontrado C 16,90; H 5,28; N 18,07; F 8,17.
-80,0 (C1,0, DMSO) Espectro de masas [realizado en alcohol 3-nitrobencílico] BAR>0 230 [M+H]^{+} y 101 [s]^{+};
BAR<0 228 [M-II]^{-}. Análisis calculado para C_{9}H_{12}N_{3}FO_{3} (M = 229,21); C 47,16; II 5,28; N 18,33, F 8,29. Encontrado C 16,90; H 5,28; N 18,07; F 8,17.
Se llevaron a cabo las evaluaciones antivirales
en dos pasos de células distintos, dos cultivos por paso (4 cultivos
en total). Se sembraron todos los pocillos, en todas las placas, a
la misma densidad y al mismo tiempo.
Dadas las variaciones inherentes en los niveles
de ADN VHB tanto intracelular como extracelular, sólo se consideran
generalmente como estadísticamente significativas [P<0,05]
únicamente las depresiones superiores a 3,0 veces más (para ADN de
virión VHB) o 2,5 veces más (para intermediarios de replicación de
ADN VHB) de los niveles medios para estas formas de ADN VHB en
células sin tratar (Korba and Gerin, Antiviral Res.
19:55-70, 1992). Se utilizaron los niveles de ADN
VHB integrado en cada preparación de ADN celular (que permanece
constante sobre la base de una célula en estos experimentos) para
calcular los niveles de formas de ADN VHB intracelular, eliminado
así variaciones técnicas inherentes en los ensayos de hibridación de
mancha.
Los valores típicos para ADN de virión VHB
extracelular en las células sin tratar oscilan entre 50 y 150 pg/ml
medio de cultivo (media de aproximadamente 76 Pg/ml). Los
intermediarios de replicación ADN VHB intracelular en células sin
tratar oscilan entre 50 y 100 pg/ug célula de ADN (media
aproximadamente 74 pg/ug célula ADN). En general, las depresiones en
los niveles de ADN VHB intracelular debido al tratamiento con
compuestos antivirales son menos pronunciadas, y ocurren más
lentamente, que las depresiones en los niveles de ADN de virión
VHB.
Como referencia, la manera en la que se llevaron
a cabo los análisis de hibridación para estos experimentos tiene
como resultado una equivalencia de aproximadamente 1,0 pg ADN VHB
intracelular ug/ADN celular para 2-3 copias
genómicas por célula y 1,0 pg de ADN VHB extracelular/ml de medio de
cultivo para 3 x 10^{5} partículas virales/ml.
Se llevaron a cabo los análisis de toxicidad con
el fin de asegurar si algunos de los efectos antivirales observados
eran debidos a un efecto general en la viabilidad celular. El método
utilizado se basó en la absorción de colorante rojo neutro, un
ensayo normalizado y muy extendido para determinar la viabilidad
celular en una serie de sistemas virus-huésped,
incluyendo VHS (virus herpes simplex) y VIH.
Se utilizaron los compuestos de ensayo en forma
de soluciones de reserva de 40 mM en DMSO (congeladas en hielo
seco). Se realizaron partes alícuotas diarias de muestras de ensayo
y se congelaron a -20ºC de manera que cada parte alícuota individual
pudiera se sujeta a un ciclo de
congelado-descongelado único. Se descongelaron las
partes alícuotas de ensayo diarias, se suspendieron en medio de
cultivo a temperatura ambiente y se añadieron inmediatamente a los
cultivos celulares. Se sometieron a ensayo los compuestos a 0,01 a
10 \muM para determinar la actividad antiviral. Se sometieron a
ensayo los compuestos para determinar la toxicidad a concentraciones
comprendidas entre 1 y 300 \muM. En la tabla 1 se proporcionan los
resultados.
Se evaluó la capacidad de los compuestos activos
para inhibir el crecimiento del virus en cultivos celulares 2.2.15
(células HepG2 transformadas con virión de hepatitis). Tal como se
ilustra en la tabla 1, no se observó toxicidad significativa
(superior a depresión al 50% de los niveles de absorción de
colorante observado en las células sin tratar) para cualquiera de
los compuestos de ensayo a concentraciones de 100 \mum. Los
compuestos fueron moderadamente tóxicos a 300 \muM, sin embargo,
los tres compuestos presentaron menos toxicidad a esta concentración
que \beta-D-ddC. Resulta que la
IC_{50} de \beta-L-ddC y
\beta-L-FddC es aproximadamente el
doble que \beta-D-ddC.
Se llevaron a cabo los análisis de toxicidad en
placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pocillos. Se
cultivaron las células para los análisis de toxicidad y se trataron
con los compuestos de ensayo siguiendo el mismo esquema que el
utilizado para las evaluaciones antivirales. Se sometió a ensayo
cada uno de los compuestos a 4 concentraciones, cada una en cultivos
por triplicado. Se utilizó la absorción del colorante neutro rojo
para determinar el nivel relativo de toxicidad. La absorbancia del
colorante internalizado a 510 nM (A_{510} = fue utilizado para
los análisis cuantitativos. Los valores se presentan como un
porcentaje de la los valores A_{510} medios (\pm desviaciones
típicas) en 9 cultivos por separado de células sin tratar mantenidos
en la misma placa de 96 pocillos que los compuestos de ensayo. El
porcentaje de la absorción de colorante en los 9 cultivos de control
sobre la placa 40 fue 100 \pm3. Típicamente se observa en estos
ensayos a 150-190 \muM
\beta-ddC, una reducción de 2 veces en la
absorción de colorante (frente a los niveles observados en cultivos
sin tratar) (Korba and Gerin, Antiviral Res.
19:55-70, 1992).
El control de tratamiento positivo,
\beta-D-2',3'-didesoxicitosina
[\beta-D-ddC], indujo depresiones
significativas de replicación ADN VHB en la concentración utilizada.
Los estudios anteriores han indicado que a 9-12
\mum de \beta-D-ddC, se observa
típicamente una depresión del 90% de VHB RI (en relación con los
niveles medios de células sin tratar) en este sistema de ensayo
(Korba and Gerin, Antiviral Res. 19:55-70, 1992).
Esto se corresponde con los datos presentados en la tabla 1.
Los datos presentados en la tabla 1 indican que
los tres compuestos de ensayo
(\beta-L-FddC),
(\beta-L-ddC) y
(\beta-D-FDOC)), fueron potentes
inhibidores de la replicación VHB, causando una depresión del ADN de
virión VHH y RI VHB en grados comparables o superiores a los
observados en el siguiente tratamiento con
\beta-D-ddC.
En la tabla 4 se muestra el efecto de derivados
\beta-L-seleccionados contra la
replicación de virus hepatitis B en células Hep G-2
transfectadas.
En la tabla 5 se expone una comparación del
efecto de inhibición de tiofosfatos seleccionados en polimerasa de
ADN de virus de la hepatitis en marmotas y polimerasa de ADN humana
\alpha y \beta.
Los compuestos aquí descritos, así como sus
sales, profármacos y derivados farmacéuticamente aceptables, son
útiles en la prevención y tratamiento de infecciones VHB y otros
estados patológicos relacionados como por ejemplo estados positivos
de anticuerpos anti-VHB y VHB positivos, inflamación
del hígado crónica causada por VHB, cirrosis, hepatitis aguda,
hepatitis fulminante, hepatitis persistente crónica y fatiga. Estos
compuestos o formulaciones se pueden utilizar también
profilácticamente para prevenir o retardar la progresión de
enfermedades clínicas en individuos que son positivos a anticuerpos
anti-VHB o positivos a antígeno VHB o que han sido
expuestos a VHB.
Los seres humanos que padecen estos estados
patológicos pueden ser tratados por administración al paciente de
una cantidad efectiva para el tratamiento de VHB de uno de los
compuestos activos o una mezcla de los compuestos activos aquí
descritos o un derivado o sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Los materiales activos pueden administrarse a través de
una ruta apropiada, como por ejemplo, oral, parenteral, intravenosa,
intradérmica, subcutánea, o tópica, en una forma líquida o
sólida.
El compuesto activo se incluye en el vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente
para suminsitrar a un paciente una cantidad terapéuticamente
efectiva sin causar efectos tóxicos serios en el paciente
tratado.
Una dosis preferible del compuesto activo para
todos los estados patológicos que se han mencionado será la
comprendida entre aproximadamente 1 y 60 mg/kg, preferiblemente,
entre 1 y 20 mg/kg, de peso corporal por día, más generalmente de
0,1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del
receptor al día. El intervalo de dosis efectiva de los derivados
farmacéuticamente aceptables puede calcularse en función del peso
del nucleósido de origen que se va a administrar. Si el derivado
presenta actividad por sí mismo, la dosis efectiva puede estimarse
como se ha indicado utilizado el peso del derivado, o cualquier otro
medio conocido entre las personas especializadas en la técnica. En
un modo de realización, se administra el compuesto activo tal como
se ha descrito en el inserto de producto o la referencia de la
consulta médica para
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiaionína (DDI),
2',3'-dideoxicitidina (ddC) o
2',3'-didesoxi-2',3'-didehidrotimidina
(D4T) para indicaciones VIH.
El compuesto se administra convenientemente en
una forma de dosis unitaria adecuada, incluyendo, sin limitarse sólo
a ellas una dosis que contenga de 7 a 3000 mg, preferiblemente de 70
a 1400 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
Normalmente, es conveniente una dosis oral de 50 a 1000 mg.
Idealmente, deberá administrarse el ingrediente
activo para conseguir concentraciones en plasma máximas del
compuesto activo de aproximadamente 0,2 a 70 \muM, preferiblemente
de aproximadamente 1,0 a 10 \muM. Esto se puede conseguir, por
ejemplo, por inyección intravenosa de una solución al 0,1 a 5% del
ingrediente activo, opcionalmente, en solución salina, o
administrarse como un bolo del ingrediente activo.
El compuesto activo puede proporcionarse en
forma de sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza
aquí, el término sales farmacéuticamente aceptables o complejos se
refiere a sales o complejos de los nucleósidos que retienen la
actividad biológica deseada del compuesto de origen y que presentan
efectos toxicológicos no deseables mínimos, si es que los presenta.
Entre los ejemplos no limitativos de dichas sales se incluyen (a)
sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por
ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico y similares) y sales formadas con ácidos
orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido
tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos
naftalensulfónicos, ácidos naftalendisulfónicos y ácido
poligalacturónicos; (b) sales de adición de base formadas con
cationes como sodio, potasio, zinc, calcio, bismuto, bario,
magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio y
similares, o con un catión orgánico formado a partir de
N,N-dibenciletilendiamina, amonio o etilendiamina; o
(c) combinaciones de (a) y (b); v.g., una sal tanato de zinc o
similar.
Las modificaciones del compuesto activo,
específicamente en las posiciones N^{6} o N^{4} y
5'-O, pueden afectar a la biodisponibilidad y la
velocidad del metabolismo de las especies activas, proporcionando
así control con respecto al suministro de las especies activas.
La concentración del compuesto activo en la
composición de fármaco dependerá de la absorción, inactivación y los
índices de excreción del fármaco, así como de otros factores
conocidos entre las personas especializadas en este campo. Debe
advertirse que los valores de dosis también variarán dependiendo de
la gravedad del estado patológico que se ha de aliviar. Debe
entenderse además que para cualquier sujeto en particular, deberán
ajustarse los regímenes de dosis específicos a lo largo del tiempo
según las necesidades individuales y el criterio profesional de la
persona que administre o supervise la administración de las
composiciones, y que los intervalos de concentración indicados aquí
son solamente ilustrativos no pretendiéndose con ello limitar el
marco ni la práctica de la composición reivindicada. El ingrediente
activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en una
serie de dosis más reducidas que se administrarán a distintos
intervalos de tiempo.
Un modo de administración preferible del
compuesto activo es el oral. Las composiciones orales incluirán por
lo general un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden
estar encerrados en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas.
Para los fines de una administración terapéutica oral, pueden
incorporarse junto con el compuesto activo excipientes, y utilizarse
en forma de tabletas, pastillas o cápsulas. Se pueden incluir
agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles, y/o materiales
adyuvantes, como parte de la composición.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, pastillas y
similares pueden contener cualquiera de los ingredientes, o
compuestos de naturaleza similar, que se indican a continuación: un
aglutinante como por ejemplo celulosa microcristalina, goma de
tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa; un
agente disgregante como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz;
un lubricante como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante
como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como
sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como pipermint;
salicilato de metilo o un aromatizante de naranja. Cuando la forma
de dosis unitaria es una cápsula, puede contener además del
material del tipo mencionado, un vehículo líquido como por ejemplo
un aceite graso. Por otra parte, las formas de dosis unitaria pueden
contener otros materiales diversos que modifiquen la forma física de
la dosis unitaria, como por ejemplo recubrimientos de azúcar,
shellac u otros agentes entéricos.
El compuesto activo o la sal o derivado
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse como
un componente de un elixir, suspensión, sirope, oblea, chicle o
similar. Un sirope puede contener, además de los compuestos activos,
sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes,
colorantes y tintes y aromas.
El compuesto activo, o un derivado o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo puede mezclarse también con
otros materiales que no dañen la acción deseada, o con materiales
que complementen la acción deseada, tales como antibióticos,
antifúngicos, antiinflamatorios, u otros antivirales, incluyendo
anti-VHB, anti-citomegalovirus, o
agentes anti-VIH.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para
aplicación parenteral, transdérmica, subcutánea o tópica pueden
incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua
para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilen glicoles,
glicerina, propilen glicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos como alcohol bencílico o metil parabenos;
antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes
quelantes como ácido etilendiaminotetra acético; tampones como
acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la
tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral
puede encerrarse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de
dosis múltiple hechos de vidrio o plástico.
Si se administra por vía intravenosa, los
vehículos preferibles son solución salina fisiológica o solución
salina tamponada con fosfato (PBS). En un modo de realización
preferible, los compuestos activos se preparan como vehículos que
protegerán el compuesto contra la eliminación rápida por parte del
organismo, como por ejemplo una formulación de liberación
controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración
microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables,
biocompatibles, como vinil acetato de etileno, polianhídridos,
ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico.
Los métodos de preparación de dichas formulaciones serán aparentes
para las personas especializadas en la técnica. Los materiales se
pueden obtener también en el comercio de Alza Corporation y Nova
Pharmaceuticals, Inc.
También son preferibles las suspensiones
liposómicas (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con
anticuerpos monoclonales para antígenos virales) como vehículos
farmacéuticamente aceptables. Se pueden preparar con arreglo a los
métodos conocidos entre las personas especializadas en la técnica,
como por ejemplo tal como se describe en la patente EE.UU. Nº
4.522.811.
Por ejemplo, se pueden preparar las
formulaciones de liposoma disolviendo los lípidos apropiados (por
ejemplo estearoil fosfatidil etanolamina, estearoíl fosfatidil
colina, aracadoíl fosfatidil colina y colesterol) en un disolvente
inorgánico que se evapora después, dejando atrás una película fina
de lípidos deshidratados sobre la superficie del contenedor. A
continuación, se introduce una solución acuosa del compuesto activo
o sus derivados monofosfato, difosfato y/o trifosfato en el
contenedor. A continuación, se agita a mano el contenedor para
liberar el material de lípidos de los lados del contenedor y
dispersar los agregados de lípidos, formando así la suspensión
liposómica.
Se ha descrito la invención haciendo referencia
a los modos de realización preferibles. Para las personas
especializadas en este campo serán evidentes variaciones y
modificaciones de la invención a partir de la anterior descripción
de la invención.
Claims (23)
1. Uso de un profármaco de nucleótido de
\beta-L-2',3'-didesoxiadenosina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
paciente infectado con hepatitis B, en el que:
a) el nucleótido está 5'-mono-,
di- o tri-fosforilado en el carbono 5';
b) uno o más hidrógenos de la fracción fosfato
están sustituidos por una fracción seleccionada independientemente
entre alquilo, arilo, esteroide, carbohidrato,
1,2-diacilglicerol, alcohol y
S-acil-2-tioetilo
y
c) el nucleótido está libre en al menos un 95%
de su \beta-D-enantiómero
opuesto.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
nucleótido es un monofosfato.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el
nucleótido es un difosfato.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el
nucleótido es un trifosfato.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que uno
o más hidrógenos en la fracción fosfato están sustituidas por
alquilo.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que uno
o más hidrógenos en la fracción fosfato están sustituidos por
arilo.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que uno
o más hidrógenos en la fracción fosfato están sustituidos por
esteroide.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que uno
o más hidrógenos en la fracción fosfato están sustituidos por
carbohidrato.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que uno
o más hidrógenos en la fracción fosfato están sustituidos por
1,2-diacilglicerol.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que uno
o más hidrógenos en la fracción fosfato están sustituidos por un
alcohol.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que el
nucleótido está fosforilado y uno o más hidrógenos en la fracción
fosfato está sustituido por un grupo
S-acil-2-tioetilo de
fórmula
-CH_{2}CH_{2}-S-C(O)-C(CH_{3})_{3}.
12. El uso de la reivindicación 1, que comprende
además el uso de una cantidad efectiva de un segundo compuesto
seleccionado entre el (-)-enantiómero o mezcla
racémica de
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
o su sal fisiológicamente aceptable; un enantiómero o una mezcla
racémica de
2'-fluoro-5-etil-arabinosiluracilo
(FEAU) o su sal fisiológicamente aceptable; carbovir, o interferón,
en el tratamiento.
13. Un fármaco de nucleótido de
\beta-L-2',3'-didesoxiadenosina,
en el que:
a) el nucleótido está 5'-mono-,
di- o tri-fosforilado en el carbono 5';
b) uno o más hidrógenos de la fracción fosfato
están sustituidos por una fracción seleccionada independientemente
entre alquilo, arilo, esteroide, carbohidrato,
1,2-diacilglicerol y alcohol y
c) el nucleótido está libre en al menos un 95%
de su \beta-D-enantiómero
opuesto.
14. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que el nucleótido es un monofosfato.
15. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que el nucleótido es un difosfato.
16. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que el nucleótido es un trifosfato.
17. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que uno o más hidrógenos en la fracción
fosfato están sustituidos por alquilo.
18. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que uno o más hidrógenos en la fracción
fosfato están sustituidos por un arilo.
19. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que uno o más hidrógenos en la fracción
fosfato están sustituidos por un esteroide.
\newpage
20. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que uno o más hidrógenos en la fracción
fosfato están sustituidos por un carbohidrato.
21. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que uno o más hidrógenos en la fracción
fosfato están sustituidos por
1,2-diacilglicerol.
22. El profármaco de nucleótido de la
reivindicación 13, en el que uno o más hidrógenos en la fracción
fosfato están sustituidos por un alcohol.
23. Una composición farmacéutica que comprende
el profármaco de nucleótido de la reivindicación 13.
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