FR2684996A1 - Derives de 2',3'-didesoxy-3'-aminothymidine, leur preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents

Derives de 2',3'-didesoxy-3'-aminothymidine, leur preparation et leur application en therapeutique. Download PDF

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Imbach Jean-Louis
Gosselin Gilles
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical

Abstract

Dérivés de 2',3'-didésoxy-3'-amino-thymidine répondant à la formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R est NH4 + ou HO(CH2 )2 -S-S-(CH2 )2 -. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 2',3'-didésoxy-3'-aminothymidine (ou amino-dT), leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule donnée en annexe 1 dans laquelle
R est NH4 ou Ho(CH2)2-s-s-(CH2)2-.
La préparation des composes de l'invention est indiquée ci-apres.
Les chromatographies sur couche mince ont été réalisées sur plaques de silice Merck 60F 254 (art.5554). Les chromatographies sur colonne de gel de silice ont été effectuées avec de la silice Merck 60 H (art. 7736) ou avec de la silice silanisée RP2 Merck (art. 7719).
Les analyses CLPH ont été effectuées sur colonne Waters
Radial-Pak (diam.: 8 mm, 1 : 100 mm) C18 de granulométrie sphérique de 10 um. Cette colonne est protégee par une précolonne Guard-Pak. Le système CLHP est composé d'un injecteur
U6K, de deux pompes M-6000 A, d'un programmateur M-720 (Waters), d'un détecteur UV multicanal Pye Unicam PU 4021 et d'un centre de contrôle vidéo PU 4850 (Philipps). L'élution a été réalisée avec une solution d'acétonitrile dans un tampon d'acétate d'ammonium 0,1 M (pH 5,9) à un débit de 2 ml par minute (TR temps de rétention).
Les purifications CLHP ont été effectuées sur colonne SFCC Nucléosil (diam.: 19 mm, 1 : 150 mm) de granulométrie sphérique de 10 pm. Le système CLHP est composé d'un injecteur U6K, de deux pompes M-510 EF, d'un programmateur M-720, d'un détecteur UV M-481 et d'un enregistreur Data Module 746 (Waters). L'élution est réalisée avec une solution d'acétonitrile dans l'eau à un débit de 6,25 ml par minute.
Avant analyse, purification CLHP ou lyophilisation, les solutions ont été filtrées sur filtre Millex HV-4 (Millipore).
Les spectres UV ont été enregistrés sur un spectrophotomètre
UVIKON 810.
Les spectres de masse ont été pris sur un appareil JEOL JMS
DX 300 par la méthode d'ionisation FAB dans une matrice de glycérol (G), glycérol/thioglycérol (GT) ou d'alcool 3-nitrobenzylique (NBA).
Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil Varian EM 360 ou sur appareil Brüker AC 250.
Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétraméthylsilane (TMS).
La multiplicité et l'allure des signaux observés par RMN sont indiquées par une (ou plusieurs) lettre(s) : s (singulet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), 1 (large).
Les spectres RMN du phosphore ont été enregistrés sur un appareil Brüker WP 200 SY avec découplage du proton.
Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal de H3PO4 pris comme référence externe.
5'-O-Tertiobutyldiméthylsilyl 3'-amino 2',3'-didésoxythy- midine 2.
A une solution de 8,35 g (34,6 mmol.) de 3'-amino-2',3'-didésoxythymidine 1 dans 250 ml de pyridine sont ajoutés 6,26 g (41,5 mmol.) de chlorure de tertiobutyldimétylsilyle. La réaction est laissée 24 h. Le mélange est dilué avec du
CH2Cl2, lavé avec une solution aqueuse de NaHCO3 puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée.
L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant MeOH (0-10%) dans CH2Cl2) pour conduire à 11,8 g (96%) de 2 sous forme de mousse.
2UV (EtOH) :max 266 nm (E 10600) min 233 nm ( 1700)
SM (FAB positif, GT) : 711 (2M+H)+, 356 (M+H)+, 127 (BH2) RMN H (DMSO-d6) : 6 = 0,07 (s, 6H, (CH3)2Si) ; 0,88 (s, 9H, (CH3)3CSi) ; 1,77 (s, 3H, CH3) ; 2,03 (m, 2H, H-2',2") ; 3,38 (m, 1H, H-3') ; 3,58 (m, 1H, H-4') ; 3,72 (dd, 1H, H-5', J = 3,9 et 10,4 Hz) ; 3,83 (dd, 1H, H-5'', J = 2,8 et 10,4 Hz) ; 6,11 (t, 1H, H-i', J = 6,2 Hz), 7,48 (s, 1H, H-6) ppm.
5'-OJTertiobutyldiméthylsilyl 3'-(N-(4-méthoxytrityl)-amino) 2' ,31idésoxythymidine 3.
Le composé 2 (11,7 g ; 32,9 mmol.) est traité par 15,2 g (49,2 mmol.) de chlorure de 4-méthoxytrityle dans 295 ml de pyridine durant 20 h. Le mélange est repris avec du CH2Cl2 (1%
Et3N), lavé avec une solution aqueuse de NaHCO3 puis à l'eau.
La phase organique est séchée sur Na2SO4, évaporée et coévaporée avec du toluène. Une purification sur colonne de gel de silice (éluant : MeOH (0-3%), Et3N (1%) dans CH2Cl2) conduit à 17,5 g (85%) de 3 sous forme de mousse.
3UV (EtOH) :S max 266 nm ( 11300) # min 254 nm ( 10200) X inflex 232 nm ( # 15800)
SM (FAB positif, GT) : 628 (M+H)+, 127 (BH2)+ RMN H (DMSO-d6) : ô = -0,08 et -0,04 (s et s, 3H et 3H, (CH3)2Si) ; 0,79 (s, 9H, (CH3)3CSi) ; 1,10-1,37 (m, 2H,
H-2',2") ; 1,69 (s, 3H, CH3) ; 3,17 (m, 1H, H-3') ; 3,50 (m, 2H, H-4', NH) ; 3,70 (m, 1H, H-5') ; 3,71 (s, 3H, CH3OTr) 3,85 (m, 1H, H-5'') ; 6,09 (t, 1H, H-1' ; J = 6,9 Hz) 6,82-7,47 (m, 14H, Tr), 7,20 (s, 1H, H-6) ppm.
3'-(N-(4-Méthoxytrityl)-amino) 2' , 3 '-didésoxythymidine 4.
Le traitement de 17,4 g (27,7 mmol.) de 3 par 83 ml (91 mmol.) d'une solution 1,1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le THF conduit à 10,2 g (72%) de 4 après évaporation du solvant et 4 chromatographies sur colonne de gel de silice (éluant : MeOH (0-15%), Et3N (0,5%) dans CH2Cl2) pour chasser les sels de butylammonium.
4UV (EtOH) :S max 265 nm (e 9900) X min 255 nm (E 8600) # inflex 231 nm (E 14000)
SM (FAB positif, GT) : 514 (M+H)+, 127 (BH2) RMNH (DMSO-d6): ô = 1,02-1,19 (m, 1H, H-2') ; 1,19-1,37 (m, 1H, H-2'') ; 1,68 (s, 3H, CH3) ; 2,8 (sl, 1H, NH) ; 3,19 (m, 1H, H-3') ; 3,44 (m, 1H, H-5') ; 3,64 (m, 1H, H-5'') ; 3,71 (s, 3H, CH30) ; 3,72 (m, 1H, H-4') ; 4,90 (t, 1H, OH, J = 4,8
Hz) ; 5,97 (t, 1H, H-1t, J = 6,5 Hz) ; 6,81-7,55 (m, 14H,
Tr) ; 7,55 (s, 1H, H-6) ; 11,2 (sl, 1H, NHCO) ppm.
O-(3'-(N-(4-méthoxytrityl)-amino) 2',3'-didésoxy- thymidin-5' -y1) -hydrogénophosphonate 5.
Une solution de 6,65 g (97,7 mmol.) d'imidazole dans 69 ml d'acétonitrile est traitée à OOC par 2,60 ml (29,8 mmol.) de trichlorure de phosphore et 15,3 ml (110 mmol.) de triéthylamine durant 30'. Ce mélange est additionné à 5,12 g ( 9,99 mmol.) de 4 dans 69 ml d'acétonitrile. La phosphorylation est laissée 7 h puis 5 ml d'eau sont additionnés. La solution est alors concentrée sous pression réduite, reprise avec une solution de bicarbonate de triéthylammonium et extraite avec du CH2Cl2. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (éluant : MeOH (0-20%), Et3N (0,05%) dans CH2Cl2) pour conduire à 5,1 g (75%) de 5.
SUV (EtOH) :R max 265 nm (E 8700) A min 254 nm (E 7600) X inflex 231 nm (E 12300)
SM (FAB négatif, GT) : 576 (M)
RMN1H (DMSO-d6) : ô = 1,00-1,50 (m, 2H, H-2',2''), 1,18 (t, 9H, (CH3CH2)3N, J = 7,3 Hz) ; 1,75 (s, 3H, CH3) ; 3,04 (quadruplet, 6H, (CH3CH2)3N, J = 7,3 Hz), 3,21 (m, 1H, H-3') 3,60-3,95 (m, 3H, H-4',5',5'') ; 3,72 (s, 3H, CH3OTr) ; 6,00 (t, 1H, H-1', J = 6,3 Hz) ; 6,61 (d, 1H, HP, J = 585 Hz) 6,80-7,55 (m, 14H, Tr) ; 7,66 (s, 1H, H-6) ; 10,5 (sl, 1H,
NH) ; 10,8 (sl, 1H, NH) ppm
RMN31P (DMSO-d6) : 6 = 2,055 ppm.
O-O'-bis (3'-N-(4-méthoxytrityl)-amino) 2' , 3' didésoxy- thymidin-5 '-yl)-phosphate 6.
Au mélange de 2,19 g (3,23 mmol.) d'hydrogénophosphonate 5 et de 1,49 g (2,90 mmol.) du nucléoside 4 dans 42 ml de pyridine sont ajoutés 1,20 ml (9,74 mmol.) de chlorure de pivaloyle.
Après 2 h de réaction, le milieu est dilué avec du CH2Cl2, lavé avec une solution aqueuse de NaHCO3 puis à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, concentrée et coévaporée avec du toluène. Le brut est repris avec 82 ml d'une solution d'iode à 2% dans le mélange pyridine, eau (98:2).
Après 30', le milieu réactionnel est dilué avec du CH2Cl2 contenant 1% de Et3N et avec une solution aqueuse de NaHCO3, puis est traité avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium jusqu'à disparition de la coloration due à l'iode. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur
Na2SO4, concentrée et coévaporée au toluène. Le diester 6 (2,27 g, 66%) est obtenu après chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : MeOH (0-10%), Et3N (0,5%) dans CH2C12).
6UV (EtOH) :; max 265 nm (E 12300) A min 254 nm (E 9200)
X inflex 231 nm (E 15300)
SM (FAB négatif, GT) : 1088 (M)-, 816 (MH-MTr)
RMN1H (DMSO-d6) : 6=1,08-1,50 (m, 2H, H-2',2'') ; 1,19 (t, 9H, (CH3CH2)3N, J = 7,3 Hz) ; 1,75 (s, 3H, CH3) ; 3,05 (quadruplet, 6H, (CH3CH2)3N, J = 7,3 Hz) ; 3,20 (m, 1H,
H-3') ; 3,4 (m, H-4' masqué par l'eau) ; 3,70 (s, 3H,
CH3OTr) ; 3,78 (m, 2H, H-5',5'') ; 6,04 (t, 1H, H-l', J = 6,1
Hz) ; 6,80-7,52 (m, 14H, Tr) ; 10,3 (sl, 1H, NH) ; 10,9 (sl, 1H, NH) ppm
RMN31P (DMSO-d6) : 6 = -1,126 ppm.
O,O'-bis(3'-amino-2',3'-didésoxythymidin-5'-yl) phosphate (sel d'ammonium) 7 (composé 1).
Le composé 6 (300 mg, 0,252 mmol.) est déprotégé par réaction avec 7,6 ml d'une solution à 2% d'acide benzène sulfonique dans le méthanol pendant 2 h. L'acide est neutralisé par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de triéthylammonium. La phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié 2 fois sur couche mince de gel de silice (éluant : ammoniaque (10%), eau (10%) dans l'isopropanol) pour conduire, après filtration sur filtre Millipore et lyophilisation dans l'eau, à 41 mg (31%) du diester 7 sous forme de sel d'ammonium.
7CLHP : TR : 510 s (99, 4%) (5% CH3CH/Ac ONH4 0,1M)
UV (H2O) :R max 266 nm (E 15000) A min 235 nm (E 4000)
SM (FAB négatif, GT) : 543 (M)-; (FAB positif, GT) : 589 (M+2Na)+, 567 (MH+Na)+, 545 (M+2H)+
RMNIH (DMSO-d6) : 6=1,77(s, 6H, 2CH3) ; 2,00-2,29 (m, 4H, 2H-2',2") ; 3,46 (m, 2H, 2H-3') ; 3,70 (m, 2H, 2H-4') ; 3,92 (m, 4H, 2H-5',5'') ; 6,07 (t, 2H, 2H-1', J = 5,4 Hz) ; 7,64 (s, 2H, 2H-6) ppm
RMN31P (DMSO-d6) :d = -0,627 ppm.

O,O'-bis(3'-amino-2',3'-didésoxythymidin-5'-yl) O-(S-(2-hydro xyéthylsulfidyl) 2-thioéthyl) phosphate 8 (composé 2).
Un mélange de 300 mg (0,252 mmol.) de diester 6, de 315 mg (2,52 mmol.) de 4-méthoxypyridine N-oxyde et de 1,07 g (2,51 mmol.) de O-mono-(4-méthoxytrityl) dithiodiéthanol (préparé par réaction d'un grand excès de dithiodiéthanol avec du chlorure de 4-méthoxytrityle) en solution dans 63 ml de CH2Cl2 est traité avec 373 mg (1,26 mmol.) de 1-(2-mésitylène-sulfonyl) 3-nitro 1,2,4-triazole. Après 3 h de réaction, le milieu réactionnel est dilué avec du CH2Cl2, lavé avec une solution aqueuse de NaHCO3 puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, concentrée et coévaporée au toluène. Le brut est directement déprotégé par réaction avec 7,5 ml d'une solution à 2% d'acide benzène sulfonique dans le
MeOH en 2 h. L'acide est neutralisé par addition d'une solution 1 M de bicarbonate de triéthylammonium. La phase aqueuse est lavée avec du CH2Cl2 et concentrée sous pression réduite.
Le brut obtenu est purifié par CLHP semi préparative (colonne nucléosil C18, éluant : 12% CH3CN dans une solution 0,05 M d'acétate de triéthylammonium). Les fractions appropriées sont évaporées et lyophilisées 4 fois dans l'eau. Après filtration, sur filtre Millipore, une dernière lyophilisation donne 50 mg (25%) de triester 8 associé à deux molécules d'acide acétique.
8CLHP : TR 320s (94% ; 7 : 4%) (15% CH3CN/AcONH4 0,1 M)
UV (H2O) :A max 265 nm (E 15700) A min 234 nm (E 4100)
SM (FAB positif, GT) : 681 (M+H)+, 545 (M-(OCH2CH2S)2+ H)+
RMN1H (DMSO-d6) :6 = 1,78 (s, 6H, 2CH3) ; 1,89 (s, 6H, 2CH3COO-) ; 1,95-2,19 (m, 4H, 2H-2',2'') ; 2,77 (t, 2H,
CH2CH2OH, J = 6,4 Hz) ; 2,96 (t, 2H, (CH2CHZOP, J = 6,5 Hz) ; 3,40 (m, 2H, 2H-3') ; 3,59 (t, 2H, (CH2CH2)OH, J = 6,4 Hz) 3,71 (m, 2H, 2H-4') ; 4,10-4,22 (m, 6H, 2H-5',5'', CH2CH2OP) 6,14 (dd, 2H, 2H-1', J = 5,7 et 6,7 Hz) ; 7,47 et 7, 46 (s et s, 2H, 2H-6) ppm
RMN31P (DMSO-d6, D20) :6 = -0,504 ppm.
TABLEAU
Figure img00080001
Figure img00080002
Composé <SEP> R
<tb> <SEP> 1 <SEP> NH4+ <SEP>
<tb> <SEP> 2 <SEP> HO-(CH2)2-S-S-(CH2)2- <SEP>
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur intérêt dans le traitement de maladies virales.
- Evaluation de l'activité anti VIH 1 dans les cellules MT4
MT4 = cellule T humaine transformée par HTLVî
HTLV = human T lymphotropic virus.
La multiplication du VIH-1 (souche HTLV IIIB) dans les cellules MT4 est suivie par l'effet cytopathogène induit par le virus.
Les cellules sont infectées avec une dose de VIH-1 produisant après 5 jours une diminution de 90 % du nombre de cellules vivantes.
Les composés testés sont ajoutés, après l'adsorption du virus, dans le milieu de culture à différentes concentrations. La concentration la plus élevée utilisée est 10 M. La viabilité des cellules est mesurée par une réaction colorimétrique basée sur leur capacité à réduire le bromure de 3-(4,5 diméthylthiazol-2-yl)-2,5 diphényl-tetrazolium en formazan, propriété due aux déshydrogénases mitochondriales.
La quantité de formazan produit est appréciée par la mesure de la D.O. à 540 nm : cette D.O. est proportionnelle au nombre de cellules vivantes.
Le pourcentage de protection des cellules infectées par le traitement avec les composés est calculé en appliquant la formule proposée par Pauwels et col.
D.O. 540 des cellules - D.O. 540 des cellules infectées infectées traitées non traitées
D.O. 540 des cellules - D.O. 540 des cellules infectées non infectées non traitées
Les composés de l'invention présentent une activité anti VIH.
L'effet toxique des composés sur les cellules MT4 non infectées est mesuré par la même réaction colorimétrique. La dose cytotoxique 50 % (CD50) est la concentration de composé provoquant une diminution de moitié de la D.O. 540 par rapport à celle des cellules témoins.
ANNEXE 1
Figure img00110001

-O-aminodT =
Figure img00110002

Claims (3)

  1. R est Nt4 ou HO(CH2)2-S-S-(CH2)2-.
    dans laquelle
    Figure img00120001
    Revendications 1. Dérivés de 2',3'-didesoxy-3'-amino-thymidine répondant à la formule
  2. 2. Médicament contenant un dérivé selon la revendication 1.
  3. 3. Composition pharmaceutique contenant un dérivé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutique acceptable.
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Title
FEBS LETTERS. vol. 232, no. 1, 1988, AMSTERDAM NL pages 153 - 155; N.I.SOKOLOVA ET AL.: 'Chemical Reactions within DNA Duplexes Cyanogen Bromide as an Effective Oligodeoxyribonucleotide Coupling Agent' *

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WO1993012131A1 (fr) 1993-06-24

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