JPS62174094A

JPS62174094A - α．α―トレハロース誘導体

Info

Publication number: JPS62174094A
Application number: JP60282676A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Shibata; 柴田　晶弘; Hideaki Matsuda; 松田　秀明; Hidehiko Kamiya; 神谷　英彦; Tatsuhiko Katori; 香取　達彦
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1985-12-16
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1987-07-30
Also published as: EP0228612A2; DE3674752D1; EP0228612B1; JPH0529235B2; EP0228612A3; US4814436A; CA1263649A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用なα、α−トレハロース誘導
体、更に詳細には制癌剤として有用なリン酸エステル基
を有スるα、α−トレハロース−６，６′−脂肪酸ジエ
ステル誘導体およびその製造法に関する。

〔従来の技術〕

従来、ミコール酸をはじめとして種々の脂肪酸がエステ
ル結合したα、α−トレハロース脂肪酸エステル誘導体
は、制癌作用を有することが知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらのα、α−トレハロース誘導体は
、制癌効果、水溶性等の点で未だ満足すべきものではな
く、史に優れた新規化合物の開発が求められていた。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者は、医薬品として有用な新規化合物を得
るべく、数多くのトレハロース誘導体ヲ合成し、その生
理活性を検討してきた結果、次の一般式（１）（式中、Ｒ１は炭素数１〜２９のアルキル基を、Ｒ２は
水素原子又はベンジル基を、Ｒ８は水素原子又はフェニ
ル基を示す）で表わされるα、α−トレハロース誘導体が強い制癌作
用を有し、かつ水溶性が高いことを見い出し、本発明を
完成した。

従って本発明は、医薬品として有用な上記一般式（【）
で表わされる新規なα、α−トレハロース誘導体および
その製造法を提供するものである。

本発明のα、α−トレハロース誘導体（Ｉ）は、次の二
群の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）に大別することがで
きる。

（式中、Ｂｎはベンジル基を、Ｐｈはフェニル基を示し
、Ｒ１は前記と同じ）本発明の一般式（１）の化合物は、例えば次の如くして
製造される。

〈方法ｌ〉（Ｉｔ）（Ｉａ）（式中、Ｒ，、Ｂｎおよびｐｈは前記と同じ）２　、３
　、２’　、　３’−テトラ−Ｏ−ベンジル−α。

α−トレハロース−６、６’−脂肪ｄｌ）エステル誘導
体（Ｉ［）にリン酸エステル化剤（Ｉ）を作用させて２
．３．２’、３’−テトラ−Ｏ−ベンジル−４，４′−
ビス−〇−（ジフェニルホスホノ）−α、α−トレハロ
ース−６、６’−脂肪酸シエステル誘導体（Ｉａ）を製
造する。

この反応は、化合物（ＩＩ）に対してリン酸エステル化
剤（［）を２〜５モル使用し、塩基の存在下Ｏ〜５０℃
で１〜４８時間反応させることにより行なわれる。

この反応に用いられる塩基としては、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン
、トリエチルアミン等が挙げられる。

またこれらの塩基を２種以上混合して用いてもよい。ま
た溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン等が好まし
い。

かくして得られた反応混合物から溶媒を減圧留去し、残
渣をヘキサン−酢酸エチル等の溶媒に溶解し、不溶部を
除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で
精製すれば、化合物（Ｉａ）が純粋な状態で得られる。

この反応の原料である２、３．２’、３’−テトラ−０
−ベンジル−α、α−トレハロース−６，６′−脂肪酸
ジエステル誘導体（Ｉｆ）は公知化合物で、α、α−ト
レハロースより四工程で製造される（特開昭５８−１８
５５９９号）。

〈方法２〉（Ｉａ）（Ｉｂ）２．３．２’、３’−テトラ−０−ベンジル−４゜４′
−ビス−〇−（ジフェニルホスホノ）−α、α−トレハ
ロース−６、６’−脂肪酸シエステル誘導体（Ｉａ）を
還元触媒を用いて加水素分解して４，４′−ジー０−ホ
スホノ−α、α−トレハロース−６゜６′−脂肪酸ジエ
ステル誘導体（Ｉｂ）を製造する。

この反応は還元を二段階に分けて行なうのが好ましい。

すなわち、化合物（ＩＪＬ）　１重量部に対しパラジウ
ム黒、パラジウムカーボン等の還元剤を０．０１〜１重
量部用い、室温ないし５０℃で１〜５時間水素ガスを作
用させ接触還元する。次いで還元剤全炉別して除き、化
合物（Ｉａ）１重量部に対し、白金黒等の還元剤を０．
０１〜１重量部用い、室温ないし５０℃で１〜５０時間
水素ガスを作用させて接触還元する。この反応に用いら
れる溶媒としては酢酸、メタノール、エタノール、プロ
パツール、イソプロパツール等およびこれらの混合溶媒
が挙げられる。　。

本反応において、化合物（Ｉａ）は、定量的に目的化合
物（Ｉｂ）に転化されるので、反応終了後、反応混合物
を沖過し、得られた涙液を減圧下で溶媒留去することに
より純粋な化合物（Ｉｂ）ｋ得ることができる。

〔作用〕

次に本発明化合物について、その制癌作用を検討した結
果を示す。

Ｍｅｔｈ−Ａｇ瘍に対する治療効果：ＢＡＬ　　β／ｃ　−ｒウス（７週令、雄性）にＭｅｔ
ｈ−Ａ腫瘍細胞を１次移植としてＩ　Ｘ　１０’　Ｉｖ
Ａ／匹を、１次移植後本発明化合物の投与により完全治
癒したマウスへの再移植では５Ｘ１０’個／匹をそれぞ
れ皮肉へ移植した。本発明化合物はｐＨ７，２のリン酸
緩衝液に溶解し、３■／匹を腫瘍移植後３日目に腫瘍内
に投与した。観察期間は１次および再移植後それぞれ２
１日間とした。効果の観察は完全治癒画数／実験匹数を
指標とした。その結果を第１表に示す。

第１表〔発明の効果〕叙上の如く、本発明化合物は制癌作用を有するため制癌
剤として有用なものである。また水溶性が高くそのまま
かあるいは適当な塩、例えばナトリウム塩等にし、水溶
性注射液とすることができる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１２．３．２’、３’−テトラ−Ｏ−ベンジル−６゜６′
−ジーＯ−デカノイルー４，４′−ビス−〇−（ジフェ
ニルホスホノ）−α、α−トレノ１０−ス（化合物番号
５）：２．３．２’、３’−テトラ−０−ベンジル−６゜６′
−シーＯ−テカノイルーα、α−トレハロース（１）　
５．０６　ｊｉｌｔ塩化メチレン１００ｍ１に溶解し、
４−ジメチルアミノピリジン１．４７５１’とピリジン
０、９５　ｙ−を加え、攪拌下ジフェニルホスホリルク
ロリダート５．３８９−の塩化メチレン２０ｒｎ！溶液
を２０分を要して滴下した後室温で１７時間攪拌した。

溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサン：酢酸エチル（２０
：１）の混合溶媒２０づを加え、不溶部を除去し、可溶
部を減圧留去し、ヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒に用
いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目
的化合物（化合物番号５）を無色シロップとして６．　
ｓ　Ｉ　？　（収率８８．２チ）得た。

実施例２６．６′−ジーＯ−デカノイルー４，４′−ジー〇−ホ
スホノ−α、α−トレハロース（化合物番号１５）：２．３．２’、３’−テトラ−Ｏ−ベンジル−６゜６′
−ジー０−デカノイル−４，４′−ビス−〇−（ジフェ
ニルホスホノ）−α、α−トレハロース（化合物番号５
）λ２２　ｔ′ｔ−イソプロパツール５０ｄおよび酢酸
５０ＦＩＬｌに溶解し、パラジウム黒０．５？を加え、
水素雰囲気下で３時間攪拌した。パラジウム黒を炉別し
、新たに白金黒ｏ、ｓｆ！−を加え、水素雰囲気下１７
．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ｐ液を減圧留
去し、目的化合物（化合物番号１５）を無色アモルファ
スとして１．１０Ｐ（収率９０．５チ）得た。

実施例３実施例１および２と同様にして第２表に示す化合物を得
た。なお、第２表中には、実施例１および２で得た化合
物をも併せて記載した。

手続補正書（自発）昭和６２年２月１８日昭和６０年特許願第２８２６７６　　　号２、　発明の
名称 α、α−トレハロース誘導体およびその製造法３、補正
をする者事件との関係　　出願人名　称　ニスニス製薬株式会社に訂丁ナス、６、補正の対象明細書の「発明の詳細な説明」の欄７、補正の内容（１）明細書中、第１１頁、第１表［」とあるを、」（２）同第１６頁、第２表中化合物番号１１ないし１４
の「旋光度」の欄［＋１２６．１＋１２Ｚ７＋１１ａ９＋１０８．８」とあるを１＋１２Ｌ７゜＋１１６．９゜＋１０＆８」と訂正する。゛

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は炭素数１〜２９のアルキル基を、Ｒ＿
２は水素原子又はベンジル基を、Ｒ＿３は水素原子又は
フェニル基を示す）で表わされるα，α−トレハロース誘導体。２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１は炭素数１〜２９のアルキル基を、Ｂｎ
はベンジル基を示す）で表わされる２，３，２′，３′−テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−α，α−トレハロース−６，６′−脂肪酸ジエステ
ル誘導体に一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｐｈはフェニル基を、Ｙはハロゲン原子を示す
）で表わされるリン酸エステル化剤を作用させることを特
徴とする一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＿１、ＢｎおよびＰｈは前記と同じ）で表わ
される２，３，２′，３′−テトラ−Ｏ−ベンジル−４
，４′−ビス−Ｏ−（ジフエニルホスホノ）−α，α−
トレハロース−６，６′−脂肪酸ジエステル誘導体の製
造法。３、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＿１は炭素数１〜２９のアルキル基を、Ｂｎ
はベンジル基を、Ｐｈはフェニル基示す）で表わされる
２，３，２′，３′−テトラ−Ｏ−ベンジル−４，４′
−ビス−Ｏ−（ジフエニルホスホノ）−α，α−トレハ
ロース−６，６′−脂肪酸ジエステル誘導体を加水素分
解することを特徴とする一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＿１は前記と同じ）で表わされる４，４′−ジ−Ｏ−ホスホノ−α，α−ト
レハロース−６，６′−脂肪酸ジエステル誘導体の製造
法。