JPH0529235B2

JPH0529235B2 -

Info

Publication number: JPH0529235B2
Application number: JP60282676A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Shibata; Hideaki Matsuda; Hidehiko Kamya; Tatsuhiko Katori
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1985-12-16
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1993-04-28
Also published as: EP0228612A3; US4814436A; CA1263649A; JPS62174094A; EP0228612B1; DE3674752D1; EP0228612A2

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用なα，α−トレハロ
ース誘導体、更に詳細には制癌剤として有用なリ
ン酸エステル基を有するα，α−トレハロース−
６，6′−脂肪酸ジエステル誘導体に関する。〔従来の技術〕従来、ミコール酸をはじめとして種々の脂肪酸
がエステル結合したα，α−トレハロース脂肪酸
エステル誘導体は、制癌作用を有することが知ら
れている。〔発明が解決しようとする問題点〕しかしながら、これらのα，α−トレハロース
誘導体は、制癌効果、水溶性等の点で未だ満足す
るべきものではなく、更に優れた新規化合物の開
発が求められていた。〔問題点を解決するための手段〕そこで本発明者は、医薬品として有用な新規化
合物を得るべく、数多くのトレハロース誘導体を
合成し、その生理活性を検討してきた結果、次の
一般式（）（式中、R₁は炭素数１〜29のアルキル基を、
R₂は水素原子又はベンジル基を、R₃は水素原子
又はフエニル基を示す）で表わされるα，α−トレハロース誘導体が強い
制癌作用を有し、かつ水溶性が高いことを見い出
し、本発明を完成した。従つて本発明は、医薬品として有用な上記一般
式（）で表わされる新規なα，α−トレハロー
ス誘導体を提供するものである。本発明のα，α−トレハロース誘導体（）
は、次の二群の化合物（ａ）および（ｂ）に
大別することができる。（式中、Bnはベンジル基を、Phはフエニル基
を示し、R₁は前記と同じ）本発明の一般式（）の化合物は、例えば次の
如くして製造される。＜方法１＞（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R₁、Bnお
よびPhは前記と同じ）２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−α，
α−トレハロース−６，6′−脂肪酸ジエステル誘
導体（）にリン酸エステル化剤（）を作用さ
せて２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−
４，4′−ビス−Ｏ−（ジフエニルホスホノ）−α，
α−トレハロース−６，6′−脂肪酸ジエステル誘
導体（ａ）を製造する。この反応は、化合物（）に対してリン酸エス
テル化剤（）を２〜５モル使用し、塩基の存在
下０〜50℃で１〜48時間反応させることにより行
なわれる。この反応に用いられる塩基としては、ピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げら
れる。またこれらの塩基を２種以上混合して用い
てもよい。また溶媒としてはクロロホルム、塩化
メチレン等が好ましい。かくして得られた反応混合物から溶媒を減圧留
去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル等の溶媒に溶
解し、不溶部を除去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー等で精製すれば、化合物（
ａ）が純粋な状態で得られる。この反応の原料である２，３，2′，3′−テトラ
−Ｏ−ベンジル−α，α−トレハロース−６，
6′−脂肪酸ジエステル誘導体（）は公知化合物
で、α・α−トレハロースより四工程で製造され
る（特開昭58−185599号）。＜方法２＞２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−４，
4′−ビス−Ｏ−（ジフエニルホスホノ）−α・α−
トレハロース−６，6′−脂肪酸ジエステル誘導体
（ａ）を還元触媒を用いて加水素分解して４，
4′−ジ−Ｏ−ホスホノ−α・α−トレハロース−
６，6′−脂肪酸ジエステル誘導体（ｂ）を製造
する。この反応は還元を二段階に分けて行なうのが好
ましい。すなわち、化合物（ａ）１重量部に対
しパラジウム黒、パラジウムカーボン等の還元剤
を0.01〜１重量部用い、室温ないし50℃で１〜５
時間水素ガスを作用させ接触還元する。次いで還
元剤を別して除き、化合物（ａ）１重量部に
対し、白金黒等の還元剤を0.01〜１重量部用い、
室温ないし50℃で１〜50時間水素ガスを作用させ
て接触還元する。この反応に用いられる溶媒とし
ては酢酸、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール等およびこれらの混合溶媒
が挙げられる。本反応において、化合物（ａ）は、定量的に
目的化合物（ｂ）に転化されるので、反応終了
後、反応混合物を過し、得られた液を減圧下
で溶媒留去することにより純粋な化合物（ｂ）
を得ることができる。〔作用〕次に本発明化合物について、その制癌作用を検
討した結果を示す。 Meth−Ａ腫瘍に対する治療効果： BALβ／ｃマウス７週令，雄性）にMeth−Ａ
腫瘍細胞を１次移植として１×10⁶個／匹を、１
次移植後本発明化合物の投与により完全治癒した
マウスへの再移植では５×10⁵個／匹をそれぞれ
皮内へ移植した。本発明化合物はPH7.2のリン酸
緩衝液に溶解し、３mg／匹を腫瘍移植後３日目に
腫瘍内に投与した。観察期間は１次および再移植
後それぞれ21日間とした。効果の観察は完全治癒
匹数／実験匹数を指標とした。その結果を第１表
に示す。

〔発明の効果〕

叙上の如く、本発明化合物は制癌作用を有する
ため制癌剤として有用なものである。また水溶性
が高くそのままかあるいは適当な塩、例えばナト
リウム塩等にし、水溶性注射液とすることができ
る。〔実施例〕次に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例１２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−６，
6′−ジ−Ｏ−デカノイル−４，4′−ビス−Ｏ−
（ジフエニルホスホノ）−α・α−トレハロース
（化合物番号５）：２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−６，
6′−ジ−Ｏ−デカノイル−α，α−トレハロース
（）5.06ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、４−
ジメチルアミノピリジン1.47ｇとピリジン0.95ｇ
を加え、撹拌下ジフエニルホスホリルクロリダー
ト5.38ｇの塩化メチレン20ml溶液を20分を要して
滴下した後室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧留
去し、残渣にヘキサン：酢酸エチル（20：１）の
混合溶媒20mlを加え、不溶部を除去し、可溶部を
減圧留去し、ヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒に
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製し、目的化合物（化合物番号５）を無色シロツ
プとして6.51ｇ（収率88.2％）得た。実施例２６，6′−ジ−Ｏ−デカノイル−４，4′−ジ−Ｏ
−ホスホノ−α，α−トレハロース（化合物番
号15）：２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−６，
6′−ジ−Ｏ−デカノイル−４，4′−ビス−Ｏ−
（ジフエニルホスホノ）−α，α−トレハロース
（化合物番号５）2.22ｇをイソプロパノール50ml
および酢酸50mlに溶解し、パラジウム黒0.5ｇを
加え、水素雰囲気下で３時間撹拌した。パラジウ
ム黒を別し、新たに白金黒0.5ｇを加え、水素
雰囲気下17.5時間撹拌した。反応量混合物を過
し、液を減圧留去し、目的化合物（化合物番号
15）を無色アモルフアスとして1.10ｇ（収率90.5
％）を得た。実施例３実施例１および２と同様にして第２表に示す化
合物を得た。なお、第２表中には、実施例１およ
び２で得た化合物をも併せて記載した。

【表】

【特許請求の範囲】

１一般式（式中R¹は水素原子又はハイドロキシ基を意
味し、R²は水素原子又はアセチル基を意味し、
但しR¹がハイドロキシ基を意味する場合にはR²
はアセチル基を意味する）にて示される、新規なシスタノサイド類。