JPH0692987A

JPH0692987A - ウリジン誘導体およびその製法

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Publication number: JPH0692987A
Application number: JP4247662A
Authority: JP
Inventors: Kenji Tsujihara; 健二辻原; Takatsugu Tanaka; 崇嗣田中; Motoaki Ohashi; 元明大橋; Saburo Matsuda; 三郎松田; Akira Suzuki; 彰鈴木
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1992-09-17
Filing date: 1992-09-17
Publication date: 1994-04-05
Also published as: EP0588317A1

Abstract

(57)【要約】【目的】抗腫瘍作用を有する新規ウリジン誘導体およ
びその製法を提供する。【構成】一般式(Ｉ)：【化１】 (式中、Ｒ¹はアシルオキシ基、Ｒ²は水素原子、アシル
オキシ基等、Ｒ³はアラルキルオキシ基、アシルオキシ
基等、Ｒ⁴は水素原子、アシルオキシ基等、Ｒは水素原
子または低級アルキル基、Ｙはフッ素原子またはトリフ
ルオロメチル基を示す)で示されるウリジン誘導体およ
びその製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なウリジン誘導体
およびその製造方法に関する。本発明の新規ウリジン誘
導体は、優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有用
である。

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】２'
−デオキシ−５−フルオロウリジン(以下、「ＦｄＵｒ
ｄ」と称する)は、５−フルオロウラシルの代謝産物のひ
とつとして制癌活性を有することが知られている化合物
である。ＦｄＵｒｄは、非常に強い腫瘍増殖抑制作用を
有することが知られている。すなわち、その制癌活性
は、インビトロのマウス由来の樹立細胞株の増殖阻害活
性において、同一モル濃度で５−フルオロウラシルの１
００倍以上、同じく５−フルオロウラシルの代謝産物で
ある５−フルオロウリジンの１０〜１００倍と報告され
ている[Cancer Research、Cancer、３５、１１２１(１
９７５)；Proc.Amer.Ass.Cancer Research、７１(１９
７６)、Cancer Research、１８、７３０(１９５８)]。

【０００２】しかしながら、担癌動物を用いたインビボ
の実験では、ＦｄＵｒｄの効果は充分ではなく、インビ
トロの効果とは逆に５−フルオロウラシルおよび５−フ
ルオロウリジンに対してその制癌効果が劣ることが報告
されている[Cancer Research、１９、４９４(１９５
９)；Proc.Soc.Exp.Biol.Ｎ.Ｙ.、９７、４７０(１９５
８)；Proc.Soc.Exp.Biol.Ｎ.Ｙ.、１０４、１２７(１９
６０)；Ann.Ｎ.Ｙ.Acad.Sci.、７６、５７５(１９５
８)]。この原因としては、ＦｄＵｒｄの制癌効果はＦｄ
Ｕｒｄと腫瘍細胞との接触時間に大きく依存するのに対
して、生体内に投与されたＦｄＵｒｄの代謝および排泄
が速い、すなわち、生体内での半減期が著しく短く、腫
瘍細胞との接触時間が充分に得られないことによると考
えられている[Cancer Research、３２、１０４５(１９
７２)；Cli.Pharmacol.ther.、５、５８１(１９６４)；
Cancer Research、３８、３４７９(１９７８)；Bull.Ca
ncer(Paris)、６６、６７(１９７９)；Bull.Cancer(Par
is)、６６、７５(１９７９)；Europ.J.Cancer、１６、
１０８７(１９８０)]。

【０００３】また、ＦｄＵｒｄのかなりの部分が５−フ
ルオロウラシルに分解されるため、ＦｄＵｒｄが５−フ
ルオロウラシルに比べて特に優れた効果を有するとは認
められない。このため、ＦｄＵｒｄは現在、米国におい
てのみ動脈注射用として使用されているにすぎない[フ
ィジシャンス・デスク・リファレンス(PHYSICIANS' DES
K REFERENCE)３２版、１３８７頁(１９７６年)参照]。

【０００４】このようなＦｄＵｒｄの欠点を改善するた
め、現在までに種々のＦｄＵｒｄ誘導体の研究がなされ
ている。たとえば、３−アシル−５−フルオロ−２'−
デオキシウリジン(特開昭５４−１６３５８６号公報)；
３',５'−ジアシル−５−フルオロ−２'−デオキシウリ
ジン(日本薬学会第１００年会講演要旨集３２１頁(１９
８０))；３位および３',５'位の両者をアシル化した５
−フルオロ−２'−デオキシウリジン(特開昭５６−１１
３７９５、５６−１１３７９６および５６−１１３７９
７各号公報)；ＦｄＵｒｄの３',５'−ジエステル類(特
開昭５８−４９３１５号公報)；ＦｄＵｒｄの５'−位の
リン酸アミデート誘導体(特開昭５７−１２８６９９号
公報)；５'−位のエーテル結合、イミノ結合を有しても
よい脂肪族炭化水素のリン酸エステル誘導体などが提案
されている(特開昭５８−９９４９９号、特開昭５９−
７０６９９号、特開昭５９−９３０９６号、特開昭６１
−９１１９５号、特開昭６１−９１１９６号、特開昭６
１−１５２６９４号、特開昭６１−２３６７９３号の各
公報)。

【０００５】上記の種々のＦｄＵｒｄ誘導体は、体内貯
留性を向上させる目的で導入した高脂溶性基の影響で中
枢神経系への毒性および溶血作用が懸念させるほか、経
口投与において下痢などの消化器系副作用も問題になっ
ている。また、これらの誘導体においては、ＦｄＵｒｄ
に比べて制癌活性が充分には増強されておらず、また水
溶性の低下によって注射剤等の剤形への応用が困難であ
るなどの問題点を有する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式：

【化６】 (式中、Ｒ¹はアシルオキシ基、Ｒ²は水素原子、低級ア
ルコキシ基で置換されていてもよいフェノキシカルボニ
ルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基またはアシ
ルオキシ基、Ｒ³はアラルキルオキシ基、低級アルコキ
シ基で置換されていてもよいフェノキシカルボニルオキ
シ基、アルコキシカルボニルオキシ基またはアシルオキ
シ基、Ｒ⁴は水素原子、低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいフェノキシカルボニルオキシ基、アルコキシ
カルボニルオキシ基またはアシルオキシ基、Ｒは水素原
子または低級アルキル基、Ｙはフッ素原子またはトリフ
ルオロメチル基)で示されるウリジン誘導体が、インビ
ボでも優れた抗腫瘍作用を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。

【０００７】本発明は、上記一般式(Ｉ)で示されるウリ
ジン誘導体およびその製造方法を提供するものである。
一般式(Ｉ)中、Ｒ¹のアシルオキシ基におけるアシル基
としては、炭素数４〜２０の飽和または不飽和脂肪族カ
ルボン酸残基、低級アルコキシカルボニル置換低級アル
カノイル基などが挙げられ、より具体的には、２,２−
ジメチルプロパン酸残基、ブタン酸残基、ヘプタン酸残
基、オクタン酸残基、パルミチン酸残基、リノール酸残
基、低級アルコキシカルボニル置換ブチリル基などがあ
る。Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴のアシルオキシ基におけるアシ
ル基としては、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖アル
カノイル基、アルコキシカルボニル置換低級アルカノイ
ル基などが挙げられ、より具体的には、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、２−(ｎ
−プロピル)ペンタノイル基、ヘプタノイル基、オクタ
ノイル基、低級アルコキシカルボニル置換プロピオニル
基、低級アルコキシカルボニルブチリル基などがある。
アラルキルオキシ基としては、ハロゲン原子で置換して
いてもよいベンジルオキシ基が挙げられる。また、アル
コキシカルボニルオキシ基としては炭素数２〜２０のも
のが挙げられ、炭素数５以下のものが好ましい。

【０００８】本発明の目的化合物(Ｉ)において、薬効上
特に好ましい化合物は、Ｒ¹がヘプタノイルオキシ基、
Ｒ²およびＲ³がともにブチリル基またはｎ−ブトキシカ
ルボニルオキシ基、Ｒ⁴が水素原子、Ｒが水素原子、Ｙ
がフッ素原子であるものである。本発明の目的化合物
(Ｉ)は、不斉炭素原子に基づく光学異性体およびその混
合物をいずれも包含するものである。本発明の目的化合
物(Ｉ)は、一般に油状物で非常に脂溶性が高い。そのま
ま常法により、カプセル剤として経口的に用いてもよ
く、また大豆油に高濃度で溶解するので通常の方法で脂
肪乳剤とし、注射剤として非経口的に用いることもでき
る。投与量は、投与方法、患者の年齢、体重および状態
によっても異なるが、通常、化合物として１日当たり約
０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０ｍｇ／ｋ
ｇ程度とするのが好ましい。

【０００９】本発明の式(Ｉ)で示されるウリジン誘導体
は、たとえば、下記反応式で示される方法によって製造
される。

【化７】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＲおよびＹは前記と同
じ、Ｒ²'およびＲ⁴'は水素原子または水酸基、Ｒ³'は水
酸基またはアラルキルオキシ基、Ｘは反応性残基を示
す] すなわち、出発物質である式(ＶＩ)のウリジン誘導体に
化合物(Ｖ)を反応させることにより一般式(Ｉ)における
３位のＣＨＲＲ¹基を導入して式(ＩＩ)のウリジン誘導
体を生成させた後、常法によりアシル化またはオキシカ
ルボニル化してＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴のアシルオキシ基等を導
入するか(方法１)、または式(ＶＩ)のウリジン誘導体を
常法によりアシル化またはオキシカルボニル化して
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴のアシルオキシ基等を導入することによ
り式(ＩＶ)のウリジン誘導体を生成した後、該誘導体
(ＩＶ)を化合物(Ｖ)と反応させて目的化合物(Ｉ)に導く
(方法２)。

【００１０】上記方法１のアシル化反応は、化合物(Ｉ
Ｉ)と一般式(ＩＩＩ)：Ｒ⁵ＯＨ (式中、Ｒ⁵は低級アルコキシ基で置換されていてもよい
フェノキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基また
はアシル基)で示される化合物またはその反応性誘導体
とを反応させることにより実施することができる。化合
物(ＩＩ)と遊離のカルボン酸化合物(ＩＩＩ)との縮合反
応は、縮合剤の存在下に実施することができる。適当な
縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、
１−メチル−２−ハロピリジニウム・ヨード塩、メトキ
シアセチレン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素等
が挙げられる。本反応は、冷却〜加温下、たとえば０〜
５０℃で好適に進行する。

【００１１】一方、化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)の反
応性誘導体との縮合反応は、脱酸剤の存在下または非存
在下に実施することができる。脱酸剤としては、たとえ
ば、ピリジン、トリ低級アルキルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン等を適宜使用できる。カルボン酸化合物
(ＩＩＩ)の反応性誘導体としては、たとえば、酸無水
物、混酸無水物(たとえば、カルボン酸アルキルエステ
ルとの混酸無水物)、酸ハライド等、ペプチド結合形成
反応に使用し得るものをいずれも用いることができる。
本反応は、冷却〜加温下、たとえば０〜３０℃で好適に
進行する。化合物(ＩＶ)と化合物(Ｖ)との反応は、脱酸
剤の存在下または非存在下に実施することができる。反
応性残基としては、たとえば、ハロゲン原子を、脱酸剤
としては、たとえば炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、ピリジン、トリ低級アルキルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン等を適宜使用できる。本反応は、冷
却〜加温下、たとえば０〜３０℃で好適に進行する。上
記縮合反応は、いずれも無溶媒または適当な溶媒中で適
宜実施でき、また、溶媒としては、不活性な慣用の溶
媒、たとえば、アセトン、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル等を好適に使用できる。なお、
化合物(ＶＩ)と化合物(Ｖ)との反応は、化合物(ＩＶ)と
化合物(Ｖ)との反応と同様にして、また化合物(ＶＩ)の
アシル化反応は、化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)または
その反応性誘導体との反応と同様にして実施することが
できる。

【００１２】上記方法において、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の
アシルオキシ基の導入は同時に行ってもよく、あるいは
各々別工程にて段階的に行ってもよく、それによって、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴に各々別個のアシルオキシ基を導入する
ことができる。たとえば、式(ＶＩ)または(ＩＩ)の化合
物においてＲ²'およびＲ³'が水酸基でＲ⁴'が水素原子の
化合物をアシル化すればＲ²およびＲ³が共に同じアシル
オキシ基の化合物に導くことができ、またＲ²'が水素原
子でＲ³'とＲ⁴'が水酸基の化合物をアシル化すればＲ³
およびＲ⁴が共に同じアシルオキシ基の化合物が得ら
れ、さらにＲ²'が水酸基、Ｒ³'がアラルキルオキシ基、
Ｒ⁴'が水素原子の化合物をアシル化すればＲ²のみがア
シルオキシ基の化合物が得られる。

【００１３】上記方法により得られた本発明のウリジン
誘導体(Ｉ)は、優れた抗腫瘍作用を有し、錠剤、カプセ
ル剤、散剤として経口投与することもできるが、より好
ましくは脂肪乳剤として非経口的に投与するのがよい。
すなわち、栄養補給の目的で使用されている脂肪乳剤
(イントラリピッドなど)中にある脂肪微粒子は、リポソ
ームと同様のドラッグキャリヤーとしても用いられてお
り、この脂肪微粒子中に本願薬効成分を封入して、つま
りＬＭ化して投与することにより、薬物の薬効が高まる
とともに副作用も減らすことができるのである。脂肪乳
剤を調製するのに使用する油相成分としては、大豆油、
綿実油などの植物油、パナセート８００、同８１０(商
品名、日本油脂株製)などの合成トリグリセライド、ス
クワレン、エイコサペンタエン酸、アゾンなどの脂肪乳
剤の調製に通常使用されるものが挙げられる。脂肪乳剤
化するには、これら油成分に対して高い溶解度を示すこ
とが必要であるが、本発明の化合物はたとえば大豆油に
対し４０℃で３００ｍｇ／ｍｌ以上の高い溶解度を示
す。実際に脂肪乳剤を調製するには、本発明の化合物を
大豆油、パナセートなどに溶解し、ついでレシチンを加
え、ホモミキサー等で粗乳化後、ナノマイザーで高圧精
乳化すればよい。

【００１４】本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を示
し、たとえば、コロン(colon)２６細胞をそ頸部皮下に
移植した雄性マウスに本発明化合物である３'−５'−ｏ
−ジ−ｎ−ブタノイル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメ
チル−３'−デオキシ−５−フルオロウリジンを含有す
る脂肪乳剤を１４日間投与(１日当たりの検体の投与
量：５０ｍｇ／ｋｇ)したところ、体重減少もなく、９
０％以上の増殖抑制効果を示した。なお、本明細書にお
いて、低級アルキル基および低級アルコキシ基とは、炭
素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のものを表し、低
級アルカノイル基とは、炭素数２〜６、好ましくは炭素
数２〜４のものを表す。

【００１５】

【実施例】つぎに実施例に基づいて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。実施例１ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)₇ＣＯＯ(リノール酸残基)、Ｒ²＝Ｒ³＝ＣＨ
₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合
物(Ｉ)の調製) (ａ)５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(１.５３
ｇ、６.２１ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(２.８０
ｇ、１８.７ミリモル)をアセトン(７０ｍｌ)に加え、室
温にて撹拌下、リノール酸クロルメチル(３.０７ｇ、
９.３３ミリモル)および無水炭酸カリウム(７ｇ)を加え
た。室温にて一夜撹拌反応させた後、減圧下にて濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液
を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られ
た残渣(４.３０ｇ)をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ＳｉＯ₂：１５０ｇ、溶媒：酢酸エチル)で精製す
ることにより、３−リノレニルオキシメチル−２'−デ
オキシ−５−フルオロウリジンの無色カラメル状物(２.
５２ｇ)を得た(収率：７５.３％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ３４６０、１７３０、１６
７０、１４７０、１２７０、１１００ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５３９(ＭＨ⁺)

【００１６】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(１.５０
ｇ、２.８ミリモル)を塩化メチレン(30ml)中に溶解し、
氷冷撹拌下、トリエチルアミン(１.４４ｇ、１４.３ミ
リモル)を加え、ついでｎ−ヘプタン酸クロリドの塩化
メチレン溶液(２０ｍｌ中に１.４１ｇ；９.５ミリモル)
を滴下した。室温にて２時間反応させた後、反応液を冷
水、冷重曹水、飽和ＮａＣｌの順で洗浄し、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４、シリカ
ゲル：１５０ｇ)で精製することにより、３',５'−Ｏ−
ジ−ｎ−ヘプタノイル−３−リノレニルオキシメチル−
２'−デオキシ−５−フルオロウリジンの無色油状物
(１.７９ｇ)を得た(収率：８３.７％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９６０、２９３０、２８
５０、１７４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：７６３(ＭＨ⁺)

【００１７】実施例２ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)₇ＣＯＯ(リノール酸残基)、Ｒ²＝Ｒ³＝ｎ−Ｂ
ｕＯＣＯ(ＣＨ₂)₂ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆで
ある化合物(Ｉ)の調製) 実施例１(ａ)で得た生成物(２.３ｇ、４.３ミリモル)お
よびコハク酸モノｎ−ブチルエステルクロリドを用いる
他は実施例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ
−ブトキシカルボニルプロピオニル−３−リノレニルオ
キシメチル−２'−デオキシ−５−フルオロウリジン
(２.７７ｇ)を得た(収率：７５.９％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ３１００、３０００、２９
７０、２９２０、２８５０、１７４０、１７００、１６
８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：８５１(ＭＨ⁺)

【００１８】実施例３ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)₇ＣＯＯ(リノール酸残基)、Ｒ²＝Ｒ³＝ＣＨ₃
ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の
調製) 実施例１(ａ)で得た生成物(５４０ｍｇ、１.００ミリモ
ル)および無水酢酸(０.５ｍｌ、５ミリモル)を用いる他
は実施例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジアセチ
ル−３−リノレニルオキシメチル−２'−デオキシ−５
−フルオロウリジン(６１６ｍｇ)を無色油状物として得
た(収率：９８.９％)。この化合物の大豆油中での溶解
度は＞３００ｍｇ／ｍｌであった。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) １７４０、１６８０、１４
７０、１３６０、１２８０、１２３０、１１１０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６４５[Ｍ＋Ｎａ]⁺

【００１９】実施例４ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₂
ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の
調製) (ａ)５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(４.９５
ｇ、２０.１ミリモル)、無水炭酸カリウム(１５ｇ)、ヨ
ウ化ナトリウム(１２ｇ、８０ミリモル)およびｎ−ヘプ
タン酸クロルメチル(７.１９ｇ、４０.２ミリモル)を用
いる他は実施例１(ａ)と同様にして、３−ｎ−ヘプタノ
イルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フルオロウリ
ジンの無色固体(４.７７ｇ)を得た(収率：６１.１％)
(融点：１０４〜１０６℃)。

【００２０】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(５８３ｍ
ｇ、１.５０ミリモル)、酪酸クロリド(４８０ｍｇ、４.
５０ミリモル、１.５当量)およびトリエチルアミン(１.
０５ｍｌ、７.５ミリモル、５モル当量)を用いる他は実
施例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ−ブチ
リル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２'−デオ
キシ−５−フルオロウリジンの無色油状物(７０６ｍｇ)
を得た(収率：８９.０％)。この化合物の大豆油中での
溶解度は＞３００ｍｇ／ｍｌであった。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) １７４０、１６９０、１６
８０、１４７０、１２８０、１１７０、１１００ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５２９(ＭＨ⁺)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：０.８８(３Ｈ、br−t−lik
e)、０.９７(３Ｈ×２、t−like×２)、１.２７(６Ｈ、
br−ｍ)、１.６〜１.７(６Ｈ、ｍ)、２.１７(1H、m)、
２.３〜２.４(６Ｈ、ｍ)、２.５５(１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝
２.４、５.９、１４.２)、４.２〜４.５(３Ｈ、ｍ)、
５.２２(１Ｈ、ｍ)、５.９８(２Ｈ、ｓ)、６.３１(１
Ｈ、ｍ)、７.６３(１Ｈ、ｄ)

【００２１】実施例５ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝(ＣＨ₃)₂ＣＨ
ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の
調製) 実施例４(ａ)で得た生成物(１.２ｇ、３.０９ミリモ
ル)、イソ酪酸クロリド(９９０ｍｇ)およびトリエチル
アミン(２.２ｍｌ)を用いる他は実施例１(ｂ)と同様に
して、３',５'−Ｏ−ジイソブチリル−３−ｎ−ヘプタ
ノイルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フルオロウ
リジン(１.３１３ｇ)を得た(収率：８０.４％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９８０、２９４０、１７
４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５２９(ＭＨ⁺)

【００２２】実施例６ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝(ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂)₂ＣＨＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合
物(Ｉ)の調製) 実施例４(ａ)で得た生成物(１.１ｇ、２.８ミリモル)、
２−プロピルペンタン酸クロリド(１.６４ｇ)およびト
リエチルアミン(２.４ｍｌ)を用いる他は実施例１(ｂ)
と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−(２−プロピルペンタ
ノイル)−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２'−デ
オキシ−５−フルオロウリジン(１.１２６ｇ)を得た(収
率：６３.０％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９７０、２９３０、１７
４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６６３(ＭＨ⁺)

【００２３】実施例７ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅
ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の
調製) 実施例４(ａ)で得た生成物(１.１ｇ、２.８ミリモル)、
ｎ−ヘプタン酸クロリド(１.６６ｇ)およびトリエチル
アミン(２.４ｍｌ)を用いる他は実施例１(ｂ)と同様に
して、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ−ヘプタノイル−３−ｎ−
ヘプタノイルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フル
オロウリジン(１.５６ｇ)を得た(収率：９１.１％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９７０、２７４０、１７
４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６３５[Ｍ＋Ｎａ]⁺

【００２４】実施例８ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ｎ−ＢｕＯＣ
Ｏ(ＣＨ₂)₂ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化
合物(Ｉ)の調製) 実施例４(ａ)で得た生成物(１ｇ、２.６ミリモル)、コ
ハク酸モノｎ−ブチルエステルクロリド(１.８０ｇ)お
よびトリエチルアミン(２.２ｍｌ)を用いる他は実施例
１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ−ブトキシ
カルボニルプロピオニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシ
メチル−２'−デオキシ−５−フルオロウリジン(１.５
８ｇ)を得た(収率：８７.０％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９７０、２９４０、１７
４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：７２３[Ｍ＋Ｎａ]⁺

【００２５】実施例９ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ｎ−ＢｕＯＣ
Ｏ(ＣＨ₂)₃ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化
合物(Ｉ)の調製) 実施例４(ａ)で得た生成物(５６４ｍｇ)、グルタル酸モ
ノ−ｎ−ブチルエステルクロリド(１.１９ｇ)およびト
リエチルアミン(１.２ｍｌ)を用いる他は実施例１(ｂ)
と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカルボ
ニルブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−
２'−デオキシ−５−フルオロウリジンの黄色油状物
(１.０４ｇ)を得た(収率：９８.４％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ３１００、２９７０、２９
３０、２８７０、１７４０、１６９０、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：７５１[Ｍ＋Ｎａ]⁺

【００２６】実施例１０ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₁₄ＣＯＯ(パルミチン酸残基)、Ｒ²
＝Ｒ³＝(ＣＨ₃)₂ＣＨＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆ
である化合物(Ｉ)の調製) (ａ)５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(４.５ｇ、
１８.３ミリモル)、無水炭酸カリウム(１３.６６ｇ、９
８.８ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(１０.１１ｇ、６
７.４ミリモル)およびパルミチン酸クロルメチル(１１.
１５ｇ、２当量)を用いる他は実施例１(ａ)と同様にし
て、３−パルミチルオキシメチル−２'−デオキシ−５
−フルオロウリジン(６.３９ｇ)を得た(収率：６７.８
％)。この生成物をさらに酢酸エチル／ヘキサンより再
結晶して純粋な無色生成物(６.１７ｇ)を得た(融点：８
７〜８９℃)。

【００２７】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(１.６ｇ、
３.１ミリモル)、トリエチルアミン(２.２ｍｌ)および
イソ酪酸クロリド(９９１ｍｇ)を用いる他は実施例１
(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジイソブチリル−３
−パルミチノイルオキシメチル−２'−デオキシ−５−
フルオロウリジンの赤色油状物(２.１１６ｇ)を得た(収
率：１０４.２％)。この化合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１：３)
に供して精製して、純粋な生成物(２.０６ｇ)を得た。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９３０、２８４０、１７
４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６５５(ＭＨ⁺)

【００２８】実施例１１ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₁₄ＣＯＯ(パルミチン酸残基)、Ｒ²
＝Ｒ³＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝
Ｆである化合物(Ｉ)の調製) 実施例１０(ａ)で得た生成物(１.３ｇ、２.５ミリモ
ル)、ｎ−ヘプタン酸クロリド(１.１１ｇ)およびトリエ
チルアミン(１.８ｍｌ)を用いる他は実施例１(ｂ)と同
様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ−ヘプタノイル−３−
パルミチルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン(１.１９４ｇ)を得た(収率：６４.６％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９７０、２９３０、２８
５０、１７４５、１７００、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：７３９(ＭＨ⁺)

【００２９】実施例１２ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₁₄ＣＯＯ(パルミチン酸残基)、Ｒ²
＝Ｒ³＝ｎ−ＢｕＯＣＯ(ＣＨ₂)₂ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝
Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の調製) 実施例１０(ａ)で得た生成物(１.８ｇ、３.５ミリモ
ル)、コハク酸モノｎ−ブチルエステルクロリド(１.８
３ｇ)を用いる他は実施例１(ｂ)と同様にして、３',５'
−Ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカルボニルプロピオニル−３−
パルミチルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フルオ
ロウリジンの油状物(１.９４ｇ)を得た(収率：６７.０
％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９６０、２９３０、２８
５０、１７４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：８２７(ＭＨ⁺)

【００３０】実施例１３ (Ｒ¹＝ｎ−ＢｕＯＣＯ(ＣＨ₂)₃ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ＣＨ
₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合
物(Ｉ)の調製) (ａ)５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(３.２ｇ、
１３ミリモル)、無水炭酸カリウム(９.７０ｇ、７０ミ
リモル)、ヨウ化ナトリウム(７.１１ｇ、４７ミリモル)
およびグルタル酸ｎ−ブチルおよびクロルメチルエステ
ル(６.２ｇ、２６ミリモル)を用いる他は実施例１(ａ)
と同様にして、３−ｎ−ブトキシブチリルオキシメチル
−２'−デオキシ−５−フルオロウリジン(５.３５ｇ)を
得た(収率：９２.２％) ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ３５００、２９７０、２９
３０、２８８０、１７３５ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：４４７(ＭＨ⁺)

【００３１】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(３００ｍ
ｇ、０.７ミリモル)、トリエチルアミン(０.５ｍｌ)お
よびｎ−ヘプタン酸クロリド(３２０ｍｇ)を用いる他は
実施例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ−ヘ
プタノイル−３−ｎ−ブトキシブチリルオキシメチル−
２'−デオキシ−５−フルオロウリジン(２０３ｍｇ)を
得た。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９７０、２９３０、２８
５０、１７４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６７１(ＭＨ⁺)

【００３２】実施例１４ (Ｒ¹＝ｔ−ＢｕＣＯＯ(ピバリン酸残基)、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｃ
Ｈ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化
合物(Ｉ)の調製) (ａ)５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(２.５ｇ、
１０.２ミリモル)、無水炭酸カリウム(７.５９ｇ)、ヨ
ウ化ナトリウム(５.５３ｇ)およびピバリン酸クロルメ
チル(３.０７ｇ、２当量)を用いる他は実施例１(ａ)と
同様にして、３−ピバリロイルオキシメチル−２'−デ
オキシ−５−フルオロウリジンの油状物(２.９６ｇ)を
得た(収率：８０.５％) ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ３４８０(ｂｒ)、３０８
０、２９８０、２９３０、１７３５、１６７０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３６１(ＭＨ⁺)

【００３３】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(１.１ｇ、
３.１ミリモル)、トリエチルアミン(２.２ｍｌ)および
ｎ−ヘプタン酸クロリド(１.３８ｇ)を用いる他は実施
例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ−ヘプタ
ノイル−３−ピバリロイルオキシメチル−２'−デオキ
シ−５−フルオロウリジンの油状物(１.４９ｇ)を得た
(収率：８２.２％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９６０、２９３０、１７
４０、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５８５(ＭＨ⁺)

【００３４】実施例１５ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)₇ＣＯＯ(リノール酸残基)、Ｒ²＝Ｒ³＝フェノ
キシカルボニルオキシ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆであ
る化合物(Ｉ)の調製) 実施例１(ａ)で得た生成物(２.０５ｇ、３.８０ミリモ
ル)およびフェニルクロロホルメート(１.９ｍｌ、１５.
１ミリモル、約２当量)を用いる他は実施例１(ｂ)と同
様にして、３',５'−Ｏ−ジフェノキシカルボニル−３
−リノレニルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フル
オロウリジン(２.８１ｇ)を得た(収率：９４.８％)。こ
の化合物の大豆油に対する溶解度は１５０ｍｇ／０.５
ｍｌであった。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９３０、１７６０、１７
４０(ｓｈ)、１６９０、１６８０、１２５０、１０７０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：７７９(ＭＨ⁺)

【００３５】実施例１６ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)₇ＣＯＯ(リノール酸残基)、Ｒ²＝Ｒ³＝４−メ
トキシフェノキシカルボニルオキシ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝
Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の調製) 実施例１(ａ)で得た生成物(２.０５ｇ、３.８０ミリモ
ル)および４−メトキシフェニルクロロホルメート(１０
０％として、約１モル／Ｌ)(２０ｍｌ)を用いる他は実
施例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ(４−メトキ
シフェノキシカルボニル)−３−リノレニルオキシメチ
ル−２'−デオキシ−５−フルオロウリジン(３.１０ｇ)
を得た(収率：９７.２％)。この化合物の大豆油に対す
る溶解度は１５０ｍｇ／０.５ｍｌであった。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) １７６０、１７４０(ｓ
ｈ)、１６９０、１６８０、１５１０、１２４０、１２
１０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：８３９(ＭＨ⁺)

【００３６】実施例１７ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化
合物(Ｉ)の調製) 実施例４(ａ)で得た生成物(２.２５ｇ、５.７９ミリモ
ル)およびクロロギ酸ｎ−ブチル(１.７４ｇ、１２.７ミ
リモル)を用いる他は実施例１(ｂ)と同様にして、３',
５'−Ｏ−ジ−ｎ−ブトキシカルボニル−３−ｎ−ヘプ
タノイルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フルオロ
ウリジンの無色の油状物(２.６３ｇ)を得た(収率：７
７.２％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) １７５０、１６９０、１６
８０、１４７０、１２６０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５８９(ＭＨ⁺)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：０.９〜１.０(９Ｈ、ｍ)、
１.３〜１.５(１０Ｈ、ｍ)、１.６〜１.７(６Ｈ、ｍ)、
２.２(１Ｈ、ｍ)、２.３２(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.３)、２.
５９(１Ｈ、ｄｄｄ like)、４.１７(４Ｈ、ｍ)、４.３
６(１Ｈ、ｍ)、４.４３(２Ｈ、ｍ)、５.１９(１Ｈ、
ｍ)、５.９７(２Ｈ、ｓ)、６.４２(１Ｈ、ｍ)、７.７３
(１Ｈ、ｄ)

【００３７】実施例１８ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)₇ＣＯＯ(リノール酸残基)、Ｒ²＝ｎ−ブチリ
ルオキシ、Ｒ³＝４−クロロベンジルオキシ、Ｒ⁴＝Ｈ、
Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の調製) (ａ)３'−ｏ−(４−クロロベンジル)−２'−デオキシ−
５−フルオロウリジン(１.９２ｇ、５.１７ミリモル)、
リノール酸クロルメチル(２.９０ｇ、８.８２ミリモ
ル)、無水炭酸カリウム(７ｇ)およびヨウ化ナトリウム
(２.６５ｇ、１７.７ミリモル)を用いる他は実施例１
(ａ)と同様にして、３'−ｏ−(４−クロロベンジル)−
３−リノレニルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フ
ルオロウリジン(２.２７ｇ)を得た(収率：６６.２％)。ＩＲ(ヌジョール)：ν_max(ｃｍ^-1) ３５２０、１７３
０、１７１５、１６６５、１４６５、１２７０、１１２
０、１１００、１０４５、７６０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６６３(ＭＨ⁺)

【００３８】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(２.２３
ｇ、３.３６ミリモル)、ｎ−ブチリルクロリド(７１７
ｍｇ、６.７２ミリモル)およびトリエチルアミン(２.３
ｍｌ、１６.５ミリモル)を用いる他は実施例１(ｂ)と同
様にして、３'−Ｏ−(４−クロロベンジル)−５'−Ｏ−
ｎ−ブチリル−３−リノレニルオキシメチル−２'−デ
オキシ−５−フルオロウリジンの無色カラメル状物(２.
３９ｇ)を得た(収率：９７.０％)。ＩＲ(ヌジョール)：ν_max(ｃｍ^-1) １７４０、１６７
０、１４６０、１３８０、１２７０、１１８０、１１０
０、１０８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：７３３(ＭＨ⁺)

【００３９】実施例１９ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)₇ＣＯＯ(リノール酸残基)、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝
ｎ−ブチリルオキシ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)
の調製) (ａ)５−フルオロウリジン(２.０ｇ、７.６２ミリモル)
をピリジン(６０ｍｌ)に溶解し、ｎ−ブチリルクロリド
のテトラヒドロフラン溶液(１０ｍｌ中に２.５２ｇ；１
１.８ミリモル)を滴下した。室温にて２時間撹拌した
後、減圧下で反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび
水を加え、撹拌後、有機層を分取した。５％ＨＣｌ水溶
液、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄後、乾燥
し、濃縮した。得られた残渣(３.４２ｇ)をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン)で精製することにより、２',３',５'−Ｏ−トリ
−ｎ−ブチリル−５−フルオロウリジンの無色カラメル
状物(３.５２ｇ)を得た(収率：７０.０％)。ＩＲ(ヌジョール)：ν_max(ｃｍ^-1) ３２４０、３１０
０、１７５０、１７３０、１７１０、１６７５、１４６
０、１３８０、１１７０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：４７３(ＭＨ⁺)

【００４０】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(２.４０
ｇ、５.６１ミリモル)、リノール酸クロルメチル(３.６
９ｇ、１１.２ミリモル)、無水炭酸カリウム(７ｇ)およ
びヨウ化ナトリウム(３.３６ｇ、２２.４ミリモル)を用
いる他は実施例１(ｂ)と同様にして、２',３',５'−Ｏ
−トリ−ｎ−ブチリル−３−リノレニルオキシメチル−
５−フルオロウリジンの無色カラメル状物(３.４５ｇ)
を得た(収率：８２.３％)。この化合物の大豆油中での
溶解度は＞３００ｍｇ／大豆油１ｍｌであった。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) １７５０、１６９０、１４
６５、１２８０、１２５０、１１６０、１１００ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：７８７[Ｍ＋Ｎａ]⁺

【００４１】実施例２０ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝ｎ−ブチ
リルオキシ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の調製) 実施例１９工程(ａ)で得た生成物(３.００ｇ、７.０１
ミリモル)、ｎ−ヘプタン酸メチルクロリド(２.５１
ｇ、１４.４ミリモル)、無水炭酸カリウム(８ｇ)および
ヨウ化ナトリウム(４.２１ｇ)を用いる他は実施例１
(ｂ)と同様にして、２',３',５'−Ｏ−トリ−ｎ−ブチ
リル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−５−フルオ
ロウリジンの薄黄色のカラメル状物(３.４１ｇ)を得た
(収率：７９.１％)。この化合物の大豆油中の溶解度は
＞３００ｍｇ／大豆油１ｍｌであった。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) １７５０、１６９０、１４
６５、１２８０、１１６０、１１００ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６１５(ＭＨ^＋）

【００４２】実施例２１（Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝ｎ
−ブチリルオキシ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の
調製) (ａ)５−フルオロ−５'−デオキシウリジン(フルトン)
(１.５ｇ、６.１ミリモル)およびｎ−ブチリルクロリド
(１.６２ｇ、２.５当量)を用いる他は実施例１９(ａ)と
同様にして、２',３'−Ｏ−ジ−ｎ−ブチリル−５−フ
ルオロ−５'−デオキシウリジン(２.０３ｇ)を得た(収
率：８８.９％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ３２００、３０９０、２９
７０、１７５０、１７３０、１７１０、１６６５ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：３８７(ＭＨ⁺)

【００４３】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(１.９７
ｇ、５.３ミリモル)、ｎ−ヘプタン酸クロルメチル(１.
４３ｇ、１.５当量)、無水炭酸カリウム(２.６６ｇ、
３.６当量)およびヨウ化ナトリウム(１.６０ｇ、２当
量)を用いた他は実施例１９(ｂ)と同様にして、２',３'
−Ｏ−ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシ
メチル−５−フルオロ−５'−デオキシウリジン(２.４
２ｇ)を得た(収率：８８.５％)。ＩＲ(Neat)：ν_max(ｃｍ^-1) ２９７０、２９４０、１７
４５、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５２９[Ｍ＋Ｎａ]⁺

【００４４】実施例２２ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₆ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ
ＯＯ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の調
製) (ａ)５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(３ｇ、１
２.２ミリモル)、無水炭酸カリウム(９.１０ｇ)、ヨウ
化ナトリウム(６.５８ｇ)およびｎ−オクタン酸クロル
メチル(４.７０ｇ、２当量)を用いる他は実施例１(ａ)
と同様にして、３−ｎ−オクタノイルオキシメチル−
２'−デオキシ−５−フルオロウリジンの無色結晶(３.
１７ｇ)を得た(収率：６４.７％)(融点：７４.０〜７
７.９℃)。

【００４５】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(１.５０
ｇ、３.７２ミリモル)、ピリジン(３０ｍｌ)およびプロ
ピオニルクロリド(１.０３ｇ)を用いる他は実施例１
(ｂ)と同様にして、３',５'−ジプロピオニル−３−ｎ
−オクタノイルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フ
ルオロウリジンの淡黄色油状物(１.０７ｇ)を得た(収
率：５５.８％)。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1) １７４０、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５１５(ＭＨ⁺)

【００４６】実施例２３ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₆ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ＣＨ₃ＯＣＯ
Ｏ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の調製) 実施例２２工程(ａ)で得た生成物(２.０１ｇ、５ミリモ
ル)およびクロル炭酸メチル(９.４ｇ)を用いる他は実施
例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジメトキシカル
ボニル−３−ｎ−オクタノイルオキシメチル−２'−デ
オキシ−５−フルオロウリジンの無色油状物(１.７１
ｇ)を得た(収率：６６.０％)。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1) １７５０、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５１９(ＭＨ⁺)

【００４７】実施例２４ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ｉ−ＢｕＯ−
ＣＯＯ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の
調製) 実施例４工程(ａ)で得た生成物(１.５０ｇ、３.８６ミ
リモル)、クロロギ酸ｉ−ブチル(１.１９ｇ)およびピリ
ジン(３０ｍｌ)を用いる他は実施例１(ｂ)と同様にし
て、３',５'−Ｏ−ジ−ｉ−ブトキシカルボニル−３−
ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２'−デオキシ−５−
フルオロウリジンの淡黄色油状物(１.９７ｇ)を得た(収
率：８６.５％)。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1) ３０９５、２９６０、２
９３０、２８７５、１７４８、１６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５８９(ＭＨ⁺)

【００４８】実施例２５ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₂ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₆
ＣＯＯ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)の
調製) (ａ)５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(２.２ｇ、
８.９４ミリモル)、無水炭酸カリウム(６.６７ｇ)、ヨ
ウ化ナトリウム(４.８２ｇ)およびｎ−ブタン酸クロル
メチル(２.４４ｇ、２当量)を用いる他は実施例１(ａ)
と同様にして、３−ｎ−ブチルオキシメチル−２'−デ
オキシ−５−フルオロウリジンの白色粉末(１.８２ｇ)
を得た(収率：５８.９％)(融点：１０３.０〜１０５.０
℃)。 (ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(１.５０ｇ、４.３３ミ
リモル)、ピリジン(２０ｍｌ)およびｎ−オクタノイル
クロリド(１.７６ｇ)を用いる他は実施例１(ｂ)と同様
にして、３',５'−ジ−ｎ−オクタノイル−３−ｎ−ブ
チリルオキシメチル−２'−デオキシ−５−フルオロウ
リジンの淡黄色油状物(１.１６ｇ)を得た。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1) １７４０、１６８１ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５９９(ＭＨ⁺)

【００４９】実施例２６ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝フェノキシカ
ルボニルオキシ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝Ｆである化合
物(Ｉ)の調製) 実施例４工程(ａ)で得た生成物(０.８０ｇ、２.０６ミ
リモル)およびフェニルクロロホルメート(１.０４ｇ、
６.６４ミリモル、３.２当量)を用いる他は実施例１
(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジフェノキシカルボ
ニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメチル−２'−デオ
キシ−５−フルオロウリジンの淡黄色油状物(１.２２
ｇ)を得た(収率：９４.２％)。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1) １７６０、１７４０、１
６９５、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６２９(ＭＨ^＋）

【００５０】実施例２７（Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＦ₃である
化合物(Ｉ)の調製) (ａ)５−トリフルオロメチル−２'−デオキシウリジン
(１.７０ｇ、５.７４ミリモル)、無水炭酸カリウム(４.
７３ｇ)、ヨウ化ナトリウム(２.５６ｇ)およびｎ−ヘプ
タン酸クロルメチル(２.５０ｇ、２.４当量)を用いる他
は実施例１(ａ)と同様にして、３−ｎ−ヘプタノイルオ
キシメチル−２'−デオキシ−５−トリフルオロメチル
ウリジンの淡黄色油状物(１.８３ｇ)を得た(収率：７
１.３％)。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1) ３５００、２９６０、２
９２０、２８６０、１７４０、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：４６１(Ｍ＋Ｎａ)、４３９(Ｍ
Ｈ⁺)

【００５１】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(１.６５
ｇ、３.７６ミリモル)、ピリジン(２０ｍｌ)およびクロ
ロギ酸ｎ−ブチル(２.５ｇ、２３.５ミリモル)を用いる
他は実施例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ
−ブトキシカルボニル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシメ
チル−２'−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ンの無色結晶(２.１１ｇ)を得た(収率：７７.４％)(融
点：９０〜９１℃)。ＩＲ(ヌジョール)：νmax(ｃｍ^-1) １７５５、１６８
０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：６３９(ＭＨ⁺)

【００５２】実施例２８ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ｎ−ブチリル
オキシ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＦ₃である化合物(Ｉ)
の調製) 実施例２７(ａ)で得られた生成物(１.５０ｇ、３.４２
ミリモル)、トリエチルアミン(１.７３ｇ、１７.１ミリ
モル)およびブチリルクロリド(１.０９ｇ、１０.３ミリ
モル)を用いる他は実施例１(ｂ)と同様にして、３',５'
−Ｏ−ジ−ｎ−ブチリル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシ
メチル−２'−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリ
ジンの淡黄色油状物(１.７６ｇ)を得た(収率：８８.９
％)。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1)２９６０、２９２０、２８
６０、１７４０、１６９０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５７９(ＭＨ⁺)

【００５３】実施例２９ (Ｒ¹＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₅ＣＯＯ、Ｒ²＝Ｒ³＝ｎ−ブチリル
オキシ、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｙ＝Ｆである化合物(Ｉ)
の調製) (ａ)５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(９６０ｍ
ｇ、３.９ミリモル)、無色炭酸カリウム(３.２３ｇ)、
ヨウ化ナトリウム(２.３０ｇ)およびｎ−ヘプタン酸１
−クロルエチル(１.５０ｇ、２当量)を用いる他は実施
例１(ａ)と同様にして、３−ｎ−ヘプタノイルオキシエ
チル−２'−デオキシ−５−フルオロウリジンの淡黄色
油状物(５５７ｍｇ)を得た。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1)３４８０、２９３０、１７
２５、１６６０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：４０３(ＭＨ⁺)

【００５４】(ｂ)上記工程(ａ)で得た生成物(５２０ｍ
ｇ、１.２９ミリモル)、ピリジン(７ｍｌ)および酪酸ク
ロリド(４１２ｍｇ、３.８７ミリモル)を用いる他は実
施例１(ｂ)と同様にして、３',５'−Ｏ−ジ−ｎ−ブチ
リル−３−ｎ−ヘプタノイルオキシエチル−２'−デオ
キシ−５−フルオロウリジンの淡黄色油状物(６２３ｍ
ｇ)を得た(収率：８９.０％)。ＩＲ(Neat)：νmax(ｃｍ^-1)２９７０、２９３０、１７
５０、１６８０ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ)：５４３(ＭＨ⁺)

【００５５】上記実施例１〜２９の化合物を表１に列記
する。

【表１】表１実施例Ｒ¹ Ｒ²,Ｒ³ Ｒ⁴ ＲＹ１リノレニルオキシ CH₃(CH₂)₅COO ＨＨＦ２リノレニルオキシ n-BuOCO(CH₂)₂COO ＨＨＦ３リノレニルオキシ CH₃COO ＨＨＦ４ CH₃(CH₂)₅COO CH₃(CH₂)₂COO ＨＨＦ５ CH₃(CH₂)₅COO (CH₃)₂CHCOO ＨＨＦ６ CH₃(CH₂)₅COO (CH₃CH₂CH₂)₂CHCOO ＨＨＦ７ CH₃(CH₂)₅COO CH₃(CH₂)₅COO ＨＨＦ８ CH₃(CH₂)₅COO n-BuOCO(CH₂)₂COO ＨＨＦ９ CH₃(CH₂)₅COO n-BuOCO(CH₂)₃COO ＨＨＦ１０ CH₃(CH₂)₁₄COO (CH₃)₂CHCOO ＨＨＦ

【００５６】１１ CH₃(CH₂)₁₄COO CH₃(CH₂)₅COO ＨＨＦ１２ CH₃(CH₂)₁₄COO n-BuOCO(CH₂)₂COO ＨＨＦ１３ n-BuOCO(CH₂)₃COO CH₃(CH₂)₅COO ＨＨＦ１４ｔ−ＢｕＣＯＯ CH₃(CH₂)₅COO ＨＨＦ１５リノレニルオキシフェノキシカルホ゛ニルオキシＨＨＦ１６リノレニルオキシ 4-メトキシフェノキシカルホ゛ニルオキシＨＨＦ１７ CH₃(CH₂)₅COO n-BuOCOO ＨＨＦ１８リノレニルオキシ CH₃(CH₂)₂COO(Ｒ²) ＨＨＦ 4-クロロヘ゛ンシ゛ルオキシ(Ｒ³) １９リノレニルオキシ CH₃(CH₂)₂COO CH₃(CH₂)₂COO ＨＦ２０ CH₃(CH₂)₅COO CH₃(CH₂)₂COO CH₃(CH₂)₂COO ＨＦ

【００５７】２１ CH₃(CH₂)₅COO Ｈ(Ｒ²) CH₃(CH₂)₂COO ＨＦ CH₃(CH₂)₂COO(Ｒ³) ２２ CH₃(CH₂)₆COO CH₃CH₂COO ＨＨＦ２３ CH₃(CH₂)₆COO CH₃OCO ＨＨＦ２４ CH₃(CH₂)₅COO iBu-OCOO ＨＨＦ２５ CH₃(CH₂)₂COO CH₃(CH₂)₆COO ＨＨＦ２６ CH₃(CH₂)₅COO フェノキシカルホ゛ニルオキシＨＨＦ２７ CH₃(CH₂)₅COO n-BuOCOO ＨＨＣＦ₃ ２８ CH₃(CH₂)₅COO CH₃(CH₂)₂COO ＨＨＣＦ₃ ２９ CH₃(CH₂)₅COO CH₃(CH₂)₂COO ＨＣＨ₃ Ｆ

【００５８】製造例実施例４で得たフルオロウリジン誘導体(４.５ｇ)およ
び精製大豆油(３０ｇ)を４０〜７０℃で加温混合した
後、精製卵黄レシチン(１４.４ｇ)を予め１５０ｍｌの
水に分散した液を加え、ホモジナイザー(ＵＬＴＲＡ−
ＴＵＲＲＡＸＴＰ１８−１０)で１０,０００ｒｐｍに
て約１０分間撹拌し、粗乳化液とした。３００ｍｌに定
容後、１Ｎ−ＮａＯＨ等でｐＨを７に調整し、上記粗乳
化液をナノマイザーシステム(ＬＡ−１１)により高圧
(１,０００ｋｇ／ｃｍ²)精乳化し、平均粒子径１０５ｎ
ｍの微細なリピッドマイクロスフェアを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 405/04 239:00 307:00） (72)発明者鈴木彰兵庫県伊丹市船原１丁目４番12−101号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ)：【化１】 (式中、Ｒ¹はアシルオキシ基、Ｒ²は水素原子、低級ア
ルコキシ基で置換されていてもよいフェノキシカルボニ
ルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基またはアシ
ルオキシ基、Ｒ³はアラルキルオキシ基、低級アルコキ
シ基で置換されていてもよいフェノキシカルボニルオキ
シ基、アルコキシカルボニルオキシ基またはアシルオキ
シ基、Ｒ⁴は水素原子、低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいフェノキシカルボニルオキシ基、アルコキシ
カルボニルオキシ基またはアシルオキシ基、Ｒは水素原
子または低級アルキル基、Ｙはフッ素原子またはトリフ
ルオロメチル基)で示されるウリジン誘導体。
【請求項２】式(ＩＩ)：【化２】 (式中、Ｒ¹はアシルオキシ基、Ｒ²'は水素原子または水
酸基、Ｒ³'はアラルキルオキシ基または水酸基、Ｒ⁴'は
水素原子または水酸基、Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基、Ｙはフッ素原子またはトリフルオロメチル基)で
示されるウリジン誘導体と、式(ＩＩＩ)：Ｒ⁵ＯＨ (式中、Ｒ⁵は低級アルコキシ基で置換されていてもよい
フェノキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基また
はアシル基)で示される化合物またはその反応性誘導体
とを反応させることを特徴とする、式(Ｉ)：【化３】 (式中、Ｒ¹、ＲおよびＹは前記と同じ、Ｒ²は水素原
子、低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェノキ
シカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基
またはアシルオキシ基、Ｒ³はアラルキルオキシ基、低
級アルコキシ基で置換されていてもよいフェノキシカル
ボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基または
アシルオキシ基、Ｒ⁴は水素原子、低級アルコキシ基で
置換されていてもよいフェノキシカルボニルオキシ基、
アルコキシカルボニルオキシ基またはアシルオキシ基)
で示されるウリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】式(ＩＶ)：【化４】 (式中、Ｒ²は水素原子、低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいフェノキシカルボニルオキシ基、アルコキシ
カルボニルオキシ基またはアシルオキシ基、Ｒ³はアラ
ルキルオキシ基、低級アルコキシ基で置換されていても
よいフェノキシカルボニルオキシ基、アルコキシカルボ
ニルオキシ基またはアシルオキシ基、Ｒ⁴は水素原子、
低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェノキシカ
ルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基また
はアシルオキシ基、Ｙはフッ素原子またはトリフルオロ
メチル基)で示されるウリジン誘導体と、式(Ｖ)：Ｒ¹ＲＣＨＸ (式中、Ｒ¹はアシルオキシ基、Ｒは水素原子または低級
アルキル基、Ｘは反応性残基)で示される化合物とを反
応させることを特徴とする、式(Ｉ)：【化５】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＲおよびＹは前記と同じ)
で示されるウリジン誘導体の製造方法。