JP3757024B2 - イソクマリン誘導体およびそれらの製薬学的組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソクマリン誘導体類およびそれらを含む医薬製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
イソクマリン誘導体、特に式
【0003】
【化2】
【0004】
で表される、3−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−8−ヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンは、ストレプトバーチシリウム ユーロシディクム(Streptoverticillium eurocidicum)が産生する化合物として、初めて見い出され、各種動物細胞および人癌細胞に対する増殖阻害活性を示す抗生物質MI43−37F11として注目されている(特開平3−2177号)。その後、前記抗生物質MI43−37F11(以下、MI43と略記する)の化学合成方法について研究され、イソクマリン骨格の3位にベンジルオキシメチルやハロゲン化メチル基のような脱離基含有メチル基を有するイソクマリン誘導体等が中間体として、(特開平4−112884号)、また前記の3位に式
【0005】
【化3】
【0006】
(ここで、R3およびR4は各々独立に置換または未置換アルキル基、アルコキシ、アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、フェニルチオ、またはN3などの基を有するイソクマリン誘導体がMI43と同様な薬理活性を示す化合物として(特開平5−97841号)提供されてきた。
【0007】
一方、MI43は、経口投与でラットのアジュバント関節炎およびマウスのコラーゲン誘発関節塩を有意に抑制することから、免疫調節剤としての使用も提案されている(特開平6−183966号)。また、これらの疾患に対してさらに優れた効能を有するイソクマリン誘導体として、イソクマリン骨格の3位に基−CHRCOOH(ここで、Rは水素原子または低級アルキル基である)が結合した化合物も提案されている(特開平8−176138号)。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
上記特開平8−176138号公報に記載された化合物は、殊に生物学的利用能にも優れている点で興味深いものであるが、さらなる優れた効能を有する化合物に対する欲求は依然として存在する。したがって、本発明の目的は、上記公報に記載の化合物以外の上記疾患に優れた効能を示す化合物を提供することにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、例えば、特開平8−176138号公報に記載されたイソクマリン誘導体の基−CHRCOOH(ここで、Rは低級アルキル基である)のメチン(−CH=)部分がより嵩高い置換基を有する化合物も、ある一定の薬理活性を示すとともに、既知イソクマリン誘導体と異なる生体内動態を示すことを見い出した。また、かかる化合物を効率よく製造するための新規合成中間体も見い出した。
【0010】
したがって、本発明によれば、下記式(I)で表されるイソクマリン誘導体および、適当な場合にはそれらの塩が提供される。
【0011】
式(I):
【0012】
【化4】
【0013】
式中、Aは水素原子または低級アルキル基を示し、Bは水素原子または水酸基の保護基を示し、R1はシアノ基、N−モノ−もしくはジ−アルキル置換されていてもよいカルバモイル基またはカルボキシル基を示し、R2およびR3は、相互に独立して、水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを示し、ここでアリール部分は、場合によって1個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはR2とR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員のいずれかの脂環式環を形成するC2-6アルキレン基を示すが、但し、Aがメチル基で、R2およびR3が同時に水素原子を示すか、または一方が水素原子で、他方が低級アルキル基を示す場合には、R1はシアノ基またはカルボキシル基以外の基である。
【0014】
これらのうち、Aが水素原子または低級アルキル基であり、Bが水素原子であり、R1がカルボキシル基またはN−モノ−もしくはジ−低級アルキル置換されていてもよいカルバモイル基である、式(I)の化合物は、例えば、優れた血管新生阻害活性を有する。一方、Aが低級アルキル基であり、Bが水酸基の保護基であり、そしてR1がシアノ基である、式(I)の化合物は、上記生物活性を示す化合物の合成中間体として有用である。
【0015】
【発明の具体的な記載】
本発明のイソクマリン誘導体を特定するのに用いる、低級アルキル基は、炭素数1〜6個の直鎖もしくは分枝のアルキル基を意味し、具体的なものとしては、メチル、エチル、n−もしくはiso−プロピル、n−、iso−、sec−もしくはt−ブチル、n−ペンチル、イソアミル、およびn−ヘキシル基などが挙げられる。
【0016】
アリール−低級アルキル基は、上記低級アルキル基がアリール基、好ましくはフェニル基により置換されている基を意味し、このアリール基は、場合によって、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素、フッ素、水酸基、低級アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基から選ばれる同一もしくは異なる置換基1個以上、好ましくは1個もしくは2個により置換されていてもよい。
【0017】
水酸基の保護基は、低級アルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等)、アシル(例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等)、置換されていてもよいアルコキシメチル(例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル等)をはじめとする有機合成化学の分野で水酸基の保護基として使用できるいかなる基も包含される。
【0018】
カルバモイル基(−CONH2)は、場合によって、N−モノ−もしくはジ−低級アルキル置換されていてもよく、ジ−低級アルキル置換されている場合の低級アルキル基は、同一もしくは異なる基であってもよい。
【0019】
以上の各基が組み合わさった本発明に従うイソクマリン誘導体の具体的なものとしては、限定されるものでないが、次表Iで表されるものを挙げることができる。
【0020】
【表1】
【0021】
【表2】
【0023】
【表4】
【0024】
【表5】
【0025】
【表6】
【0026】
【表7】
【0027】
【表8】
【0028】
【表9】
【0029】
上記式(I)のR1がカルボキシル基を示す化合物と塩基性化合物との塩形態で提供することができる。これらの塩としては本発明の目的に沿う限り、何如なる塩であってもよい。しかし、好ましくは、通常のカルボキシル基含有薬物の製薬学的に許容される塩を生成するのに用いられる塩基性化合物との塩が好ましい。具体的な塩としては、リチウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンおよびピペリジンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
【0030】
上記式(I)で表される活性化合物は、例えば、特開平8−176138号公報に記載の方法またはその変法に従って得られる。
【0031】
【化5】
【0032】
を出発原料にし、代表的な具体例については後述方法またはその変法によって、シアノメチル基メチル部分に1もしくは2個の低級アルキル基、1もしくは2個のアリール−低級アルキル基またはアルキレン鎖を導入し、本発明に従う合成中間体を生成した後、シアノ基を加水分解することによって得ることができる。
【0033】
上記の本発明に従う化合物またはその製薬学的に許容される塩は、詳細には後述するように、例えば、コラーゲン誘発関節炎に対する抑制作用を示し、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎および若年性糖尿病などの自己免疫疾患あるいは悪性腫瘍、重症感染症など、主として、免疫調節作用の異常に随伴する疾患の予防または治療に使用できるものと思われる。
【0034】
また、例えば、マウス背部皮下法において腫瘍細胞が誘導する血管新生の阻害作用を示し、主として、血管新生に随伴する疾患、例えば悪性固形腫瘍の増殖と転移、糖尿病性網膜症、各種慢性炎症、乾癬、角膜移植に伴う血管新生、さらに動脈硬化の予防および治療にも適用できるものと思われる。
【0035】
その上、本発明の化合物は、免疫調節作用を有することが知られているMI43に比べて、生体内で高い安定性を示し、殊に経口投与において、有意に高い生体内安定性をはじめとする、優れた生物学的利用能を示す。しかも、毒性も殆ど見られず、有効かつ安全に使用することができる。
【0036】
本発明の化合物は、それら単独で、例えば、免疫調節作用の異常または血管新生に随伴する疾患の予防または治療用の医薬製剤とすることもできるが、好ましくは製薬学的に許容される助剤と組み合わせて使用することができる。かかる助剤としては、当該技術分野で常用されている、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を挙げることができる。この医薬製剤としては各種の剤形がその治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁シロップ剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)などを挙げられる。また、本発明に従う化合物の作用を発揮される際の特に好適な投与経路は、経口投与に認められるので、上記の剤形のうち、経口投与用の剤形を好ましいものとして提供できる。
【0037】
錠剤の形態に成型するに際しては、担体として公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖などの崩壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、澱粉などの保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。
【0038】
さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成型するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、寒天などの崩壊剤などを使用できる。
【0039】
坐剤の形態に成型するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、ポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリドなどを挙げることができる。注射剤として調製される場合は、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるものが好ましく、これら液剤、懸濁剤の形態に調製するに際しては、希釈剤としてこの分野において常用されているものが全て使用でき、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を使用することができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに十分な量の塩化ナトリウム、ぶどう糖あるいはグリセリンを該製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを使用してもよい。また経口投与用には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該製剤中に含有させてもよい。
【0040】
本発明に従う医薬製剤に含められる本発明の上記化合物の量は特に限定されず、広範囲に選択されるが、通常、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形剤の場合は、全組成物の1〜70重量%、このましくは5〜50重量%であり、液剤、注射剤、懸濁剤などの液剤の場合は、0.1〜10重量%である。
【0041】
本発明の化合物の投与方法は、特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁シロップ剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。上述したように、経口投与が好ましいが、注射剤の場合には単独でまたはぶどう糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与し、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与してもよい。坐剤の場合には、直腸内投与される。
【0042】
本発明の化合物の投与量は、用法、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度などにより適宜増減することができるが、投与された動物の生体内で薬理学的に有効なレベルを達成できるように、例えば、経口投与の場合、1日当り0.3〜300mg/kg体重、非経口投与の場合、0.03〜30mg/kg体重が適当である。
【0043】
本発明に従う化合物のうち、化合物1を、30mg/kg体重でDBA/1J雄性マウス7匹に経口投与したが、死亡した個体はなく、また毒性症状を示す個体も全く認められなかった。このことより、本発明で使用する化合物は、急性毒性を全く示さないと思われる。また、同じく化合物1を上記マウス7匹に20mg/kg/日で3週間経口投与したが、死亡個体はなく、毒性症状を示す個体も全く認められなかった。このように、本発明の化合物は、亜急性毒性も殆ど示さない。また、その他の本発明に従う化合物も、同様の性状を示すことが推定できるように、式(I)で表される本発明の化合物は極めて安全に使用することができる。
【0044】
さらに、具体的には後述するように、本発明に従う化合物は、慢性関節リウマチのモデル動物や血管新生試験用のモデル動物を使用する試験において、著効を示す。また、具体的には後述するように、本発明に従う化合物は、マウスに経口投与した場合、時間にわたり高い血中濃度を示し、特に、経口投与剤としても優れた特性を有する。
【0045】
【実施例】
以下、本発明を具体例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明をこれらの態様に限定することを意図するものでない。
【0046】
例1(参考):8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンの製造
【0047】
【化6】
【0048】
3−シアノメチル−8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン19.20g(83.11mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド160mlに溶解し、0℃に冷却後、イミダゾール11.90g(175.16mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド21.14g(140.13mmol)を加え、そのまま2時間撹拌した。反応液に水を300ml加え、トルエン400ml−酢酸エチル200mlの混合溶媒で2回抽出した。有機層を水(100ml)、飽和食塩水(200ml)で洗浄した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にエタノールを200ml加え、加熱溶解後、室温で13時間撹拌し、生じた結晶を濾別することにより標記化合物を21.62g得た。
【0049】
1H-NMR(CDCl3);δ 6.46(1H,s), 6.45(2H,s), 3.87(3H,s), 3.59(2H,d,J=1.4Hz),1.05(9H,s), 0.27(6H,s)
例2:2−(8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン−3−イル)−2−メチルプロピオン酸の製造
【0050】
【化7】
【0051】
8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン400mg(1.16mmol)をテトラヒドロフラン4mlに溶解し、−30℃に冷却した後、60%油状水素化ナトリウムを116mg(2.90mmol)、ヨウ化メチルを440μl(6.96mmol)加え、そのまま1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル100mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノジメチルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンを369mg得た。
【0052】
得られた8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノジメチルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン369mgを酢酸4mlに溶解し、濃塩酸4mlを加え、70℃で15時間撹拌した。反応液に水を15ml加え、室温で15分間撹拌し、析出した結晶を濾別した。得られた結晶219mgをエタノール10mlに溶解し、活性炭を100mg加え、50℃で1時間撹拌した。活性炭を除き、減圧下に溶媒を留去した。残留物をエタノール4mlに溶解し、ヘキサン9mlを加えて室温で撹拌し、析出した結晶を濾別することにより標記化合物を126mg得た。
【0053】
1H-NMR(DMSO-d6) ;δ 10.87(1H,s), 6.74(1H,s), 6.71(1H,d,J=2.2Hz), 6.55(1H,d,J=2.2Hz),3.86(3H,s), 1.45(6H,s)
例3:2−(8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2-ベンゾピラン−1−オン−3−イル)−3−フェニルプロピオン酸の製造
【0054】
【化8】
【0055】
8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン500mg(1.45mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を2ml加え、0℃に冷却した後、n−テトラブチルアンモニウムブロミドを117mg(0.36mmol)、ベンジルブロミドを180μl(1.45mmol)加え、そのまま15分間激しく撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、3−ベンジルシアノメチル−8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンを124mg得た。
【0056】
上記の方法にて得られた3−ベンジルシアノメチル−8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン292mg(0.67mmol)を酢酸2mlに溶解し、濃塩酸2mlを加え、70℃で16時間撹拌した。反応液に水を10ml加え、室温で撹拌し、析出した結晶を濾別した。得られた結晶203mgをエタノール10mlに溶解し、活性炭を100mg加え、50℃で1時間撹拌した。活性炭を濾去した後、減圧下に溶媒を留去して標題化合物を191mg得た。
【0057】
1H-NMR(DMSO-d6) ;δ 11.22(1H,s), 7.12-7.27(5H,m), 6.59(1H,d,J=2.2Hz), 6.58(1H,s),6.54(1H,d,J=2.2Hz), 3.93(1H,t,J=7.3Hz,8,1Hz), 3.83(3H,s), 3.26(1H,dd,J=6.6Hz,14.0Hz),3.08(1H,dd,J=8.8Hz,14.0Hz)
例4:2−(8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン−3−イル)プロピオナミドの製造
【0058】
【化9】
【0059】
8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン2.64g(7.65mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を30ml加え、0℃に冷却した後、n−テトラブチルアンモニウムブロミドを635mg(1.91mmol)、ヨウ化メチルを2.1ml(30.60mmol)加え、そのまま1時間激しく撹拌した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンを1.06g得た。
【0060】
8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン531mg(1.48mmol)をジオキサン10mlに溶解し、濃塩酸10mlを加え、50℃で2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル100mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、標題化合物を334mg得た。
【0061】
1H-NMR(CDCl3) ;δ 10.93(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.40(1H,s), 6.38(1H,d,J=2.2Hz),5.90(1H,s), 5.56(1H,s), 3.87(3H,s), 3.47(1H,q,J=6.6Hz),1.54(3H,d,J=6.6Hz)
例5:2−(8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン−3−イル)−2−ジプロピルペンタナミドの製造
【0062】
【化10】
【0063】
8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン500mg(1.45mmol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解し、−30℃に冷却した後、60%油状水素化ナトリウムを174mg(4.35mmol)、n−ヨウ化プロピルを1.5ml(11.60mmol)加え、そのまま1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル100mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−ジプロピルシアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンを189mg得た。
【0064】
上記の方法にて得られた8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−ジプロピルシアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン346mg(0.71mmol)を酢酸2mlに溶解し、濃硫酸2mlを加え、70℃で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、標題化合物を201mg得た。
【0065】
1H-NMR(CDCl3) ;δ 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.43(1H,s), 6.39(1H,d,J=2.2Hz), 5.73(1H,brs),5.48(1H,brs), 3.87(3H,s),1.87-1.99(4H,m), 1.18-1.33(4H,m), 0.97(3H,t,J=6.0Hz)
例6:2−(8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン−3−イル)−3−ジフェニルメチルプロピオナミドの製造
【0066】
【化11】
【0067】
8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン300mg(0.87mmol)をテトラヒドロフラン2mlに溶解し、−30℃に冷却した後、60%油状水素化ナトリウムを87mg(2.17mmol)、ベンジルブロミドを850ml(11.60mmol)加え、そのまま0.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノジベンジルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンを395mg得た。
【0068】
得られた8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノジベンジルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン395mg(0.71mmol)を酢酸2mlに溶解し、濃硫酸2mlを加え、70℃で16時間撹拌した。反応液ヲ酢酸エチル50mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、標題化合物を258mg得た。
【0069】
1H-NMR(CDCl3) ;δ 10.97(1H,s), 7.14-7.24(10H,m), 6.51(1H,d,J=2.2Hz), 6.25(1H,s),6.23(1H,d,J=2.2Hz), 5.60(2H,brs), 3.84(3H,s), 3.34(2H,d,J=14.0Hz), 3.29(2H,d,J=13.2Hz)
例7:2−(8−ヒドロキシ−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン−3−イル)−2−シクロプロパンアセタミドの製造
【0070】
【化12】
【0071】
8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン100mg(0.29mmol)をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、−30℃に冷却した後、60%油状水素化ナトリウムを29mg(0.73mmol)加え、さらに1,3−ジヨードプロパンを40ml(0.35mmol)加え、そのまま1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノシクロプロピルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンを15.7mg得た。
【0072】
上記の方法にて得られた8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノシクロプロピルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン19mgを酢酸1.5mlに溶解し、硫酸0.5mlを加えて、70℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル25mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を分取TLCに供して精製し、標題化合物を10mg得た。
【0073】
1H-NMR(CDCl3) δ:10.94(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.45(1H,s), 6.39(1H,d,J=2.2Hz),5.83(1H,s), 5.58(1H,s), 3.88(3H,s), 2.72-2.79(2H,m), 2.48-2.55(2H,m), 1.98-2.09(2H,m)
例8:2−(6,8−ヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン−3−イル)プロピオン酸の製造
【0074】
【化13】
【0075】
例4の方法に従って得られた8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノメチルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン280mg(0.78mmol)を無水ジクロロメタン16mlに溶解し、0℃に冷却後、1N三臭化ボロン溶液を4ml加え、室温で48時間撹拌した。反応液をジクロロメタン50mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、3−シアノメチルメチル−6,8−ヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン-1−オンを116mg得た。
【0076】
上記の方法にて得られた3−シアノメチルメチル−6,8−ヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン186mg(0.81mmol)を酢酸2mlに溶解し、濃塩酸を2ml加え、70℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlに希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、標題化合物を54mg得た。
【0077】
1H-NMR(DMSO-d6) ;δ 10.88(2H,s), 6.62(1H,s), 6.43(1H,d,J=2.2Hz), 6.35(1H,d,J=1.5Hz),3.65(1H,q,J=7.3Hz), 1.38(3H,d,J=7.3Hz)
例9:2−(6,8−ジヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン−3−イル)−2−メチルプロピオン酸の製造
【0078】
【化14】
【0079】
例2の方法に従って得られた8−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シアノジメチルメチル−6−メトキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン178mg(0.48mmol)を無水ジクロロメタン8mlに溶解し、0℃に冷却後、1N三臭化ボロン溶液を2ml加え、室温で19時間撹拌した。19時間後、1N三臭化ボロン溶液を2ml加え、さらに24時間撹拌した。反応液を塩化メチレン100mlに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製し、3−シアノジメチルメチル−6,8−ヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オンを93mg得た。
【0080】
得られた3−シアノジメチルメチル−6,8−ヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン−1−オン93mg(0.38mmol)を酢酸2mlに溶解し、濃塩酸を2ml加え、70℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlに希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を90mg得た。
【0081】
1H-NMR(DMSO-d6) ;δ 10.90(1H,s), 10.86(1H,s), 6.68(1H,s), 6.48(1H,d,J=2.2Hz),6.35(1H,d,J=2.2Hz), 1.44(6H,s)
例10:マウス背部皮下法を用いる血管新生阻害作用
本発明に従う化合物が優れた薬理活性を有することの例証の一端として、以下にマウスを用いる血管新生阻害試験について記述する。
【0082】
試験方法は、マウス背部皮下法により、マウス移植腫瘍S180が誘導する腫瘍血管新生に対する本発明の化合物1の抑制効果を検討した。すなわち、ミリポアリングの両面にポアサイズ0.45μmのミリポアフィルターを貼って作成したチャンバー内に1×107個のS180細胞を注入した。注入口を塞いだ後、このチャンバーをICR系雌性マウス(9〜10週齢)の背部皮下に作成したエアーサック内に移植した。被検化合物および溶媒対照の0.5%カルボキシメチルセルロース溶液を移植当日から5日間経口投与した。移植5日目に皮膚を剥離し、皮膚側のチャンバー接触部分にリングと同形の内径10mmのOリングをおき、実体顕微鏡下にて観察し、さらに写真撮影を行った。
得られた写真より血管新生の強度を腫瘍血管に特有な長さ3mm以上の屈曲した血管の数に基づいて0、1、2、3の4段階に分け、下記基準に基づいてスコア化した。
【0083】
スコア
0:腫瘍血管の数が0
1:腫瘍血管の数が1本
2:腫瘍血管の数が2本
3:腫瘍血管の数が3本以上
結果を下記表IIに示す。
【0084】
【表10】
【0085】
上記表より、化合物1は10mg/kgの経口投与で、マウス背部皮下法において腫瘍細胞S180が誘導する血管新生を有意に阻害することがわかる。
【0086】
【発明の効果】
本発明によれば、製薬学的組成物、例えば血管新生阻害剤の従来のイソクマリン誘導体とは異なる生体内動態を示す有効成分として利用できる新規イソクマリン誘導体が提供される。また、これらの誘導体を効率的に製造するための新規合成中間体も提供される。
Claims (4)
- 下記式(I)で表されるイソクマリン誘導体または適当な場合にはその塩。
式(I):
- Aが水素原子または低級アルキル基であり、Bが水素原子であり、R1がカルボキシル基またはN−モノ−もしくはジ−低級アルキル置換されていてもよいカルバモイル基である請求項1記載の化合物。
- 下記式( I )で表されるイソクマリン誘導体の中間体。
式(I):
- 請求項2記載の化合物を有効成分として含む医薬製剤。
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