JPH10158244A - ５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】メイラード反応阻害作用を有する新規な５−ア
ミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリ
ジン誘導体を提供する。 【解決手段】 【化１】 （Ａはアルキレン基、Ｒ^１〜Ｒ^３はＨ又はアルキル基、
Ｒ^４は置換可アリール基、置換可アルキル基、Ｒ^５はＨ
又はアルキル基、また、Ｒ^４とＲ^５は一緒になって、結
合部位の窒素原子の他に環内に複素原子を含んでいても
よい置換可環状アミノ基でもよい）の化合物及び塩。例
えば 【化２】 （Ｒ^６は保護基を有するアミノ基、Ｒ^７は水酸基の保護
基）の化合物と、 【化３】 の化合物とを反応させた後、保護基を除去して製造す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
な５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシピリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容され
る塩に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はメイラー
ド反応阻害活性を有しており、メイラード反応に関連す
る疾患の予防および治療剤として、また、化粧品および
食品の添加物として有用な、一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒ
^１、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ^４はア
リール基、ヒドロキシアリール基、低級アルコキシアリ
ール基、置換基としてカルボキシル基、アリール基、ヒ
ドロキシアリール基および低級アルコキシアリール基か
ら選択される基を１つ乃至２つ有していてもよい低級ア
ルキル基であり、Ｒ^５は水素原子または低級アルキル基
であり、また、Ｒ^４とＲ^５は一緒になって、結合部位の
窒素原子の他に環内に窒素原子、酸素原子を含んでいて
もよく、置換基として低級アルキル基、アリール基また
はアルアルキル基を有していてもよい５〜６員環の脂肪
族または芳香族環状アミノ基を形成していてもよい）で
表される５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−
ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許
容される塩、およびそれらを有効成分として含有するメ
イラード反応阻害剤に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】食品化学の分野では、食品中でグルコー
ス等の還元糖がアミン化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。

【０００６】上記の反応はメイラード反応と呼ばれてお
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースおよびペントース等の還元糖、それらのリン酸エス
テルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生
体内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ
塩基が形成され、これが化学転移によりアマドリ転移生
成物に変換される前記段階と、続く酸化、脱水、重合、
開裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形
成を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによ
る分解が困難である後期反応生成物（ＡＧＥ：Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ）に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。

【０００７】当該メイラード反応の過程で生成するＡＧ
Ｅおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態の持続、糖に暴露される期間が長い加齢
により、または蛋白質の半減期が長い組織にある生体内
の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓疾患の患
者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反応を受け
やすいことが知られている。

【０００８】これらのことより、メイラード反応を受け
る生体内の蛋白質としては、例えば眼球レンズクリスタ
リン、血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織のコ
ラーゲンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグロ
ビン、腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、メ
イラード反応は、これらの蛋白の変性、異常または機能
低下により引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系障
害、神経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化症
あるいは老化に起因する疾患の発症原因の一つと考えら
れている。そのため、これらの疾患の予防および治療に
向けて、メイラード反応を阻害する新規な化合物を見出
すべく開発研究が試みられている。

【０００９】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシピリジン誘導体のうち、一般式

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中のｎは１または３である）で表され
る化合物が知られているが、これらの化合物がメイラー
ド反応を阻害することは何ら開示されていない（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７巻，４０９３〜４０９
４ページ（１９８５年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
７巻，６３２４〜６３２７ページ（１９９２年））。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のメイラード反応阻害作用を有する化合物とは化学構造
的に異なる化合物を提供することである。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明者らは、メイラード反応阻
害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、
本発明の５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−
ヒドロキシピリジン誘導体が優れたメイラード反応阻害
活性を有するという知見を得、本発明を成すに至った。

【００１４】本発明は、一般式

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒ
^１、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ^４はア
リール基、ヒドロキシアリール基、低級アルコキシアリ
ール基、置換基としてカルボキシル基、アリール基、ヒ
ドロキシアリール基および低級アルコキシアリール基か
ら選択される基を１つ乃至２つ有していてもよい低級ア
ルキル基であり、Ｒ^５は水素原子または低級アルキル基
であり、また、Ｒ^４とＲ^５は一緒になって、結合部位の
窒素原子の他に環内に窒素原子、酸素原子を含んでいて
もよく、置換基として低級アルキル基、アリール基また
はアルアルキル基を有していてもよい５〜６員環の脂肪
族または芳香族環状アミノ基を形成していてもよい）で
表される５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−
ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらの薬理学的に許
容される塩、およびそれらを有効成分として含有するメ
イラード反応阻害剤に関するものである。

【００１７】ここで、本発明において、低級アルキル基
とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜
６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級
アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレ
ン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキレン基をいう。低級アルコキシ基
とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のア
ルコキシ基をいい、アリール基とはフェニル基、ナフチ
ル基等の芳香族炭化水素基をいい、アルアルキル基とは
前記アリール基を有する前記低級アルキル基をいう。結
合部位の窒素原子の他に環内に窒素原子、酸素原子を含
んでいてもよい５〜６員環の脂肪族または芳香族環状ア
ミノ基とは１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラ
ジノ基、モルホリノ基、１−イミダゾリル基等の環状ア
ミノ基をいう。

【００１８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は以下のようにして製造することができる。

【００１９】例えば、一般式

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中のＲ^６は保護基を有するアミノ基で
あり、Ｒ^７は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲン原子
であり、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同じ意味を
もつ）で表されるハロゲン化物と、一般式

【００２２】

【化７】

【００２３】（式中のＲ^４およびＲ^５は前記と同じ意味
をもつ）で表されるアミン化合物を反応させた後、保護
基を除去することにより製造することができる。

【００２４】前記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般
式

【００２５】

【化８】

【００２６】（式中のＡ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記
と同じ意味をもつ）で表されるピリドキサミン誘導体の
アミノ基およびフェノール性水酸基を保護した後、アル
コール性水酸基を常法によりハロゲン化することにより
製造することができる。

【００２７】本発明の前記製造方法において、出発原料
として用いられる前記一般式（Ｖ）で表される化合物は
市販の試薬を購入するか、文献記載の方法、それらと類
似の方法、それらの組み合わせおよび慣用の合成手段を
用いることにより製造することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１巻，１２４５〜１２４７ページ
（１９３９年）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６
巻，２０８８〜２０９２ページ（１９４４年）、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７巻，２７０５〜２７０６ページ
（１９６２年））。

【００２８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５−
アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピ
リジン誘導体は、常法によりその薬理学的に許容される
塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無
機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオ
ン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、
シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付
加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との
塩、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機アミンと
の塩を挙げることができる。

【００２９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物としては、水、エタノール等の医薬品として許容され
る溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００３０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物の置換基の種類によっては１個以上の不斉炭素原子を
有し、各不斉炭素においてＲ配置およびＳ配置の２つの
光学異性が存在するが、本発明においてはいずれの光学
異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物
であっても構わない。

【００３１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、Ｒ^３ は水素原子である化合物が好まし
い。

【００３２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、リゾチームとフルクトースを用いたｉｎ ｖｉｔ
ｒｏのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンの活性と比較してリゾチームの二量化におい
て、それ以上の非常に優れた阻害活性を示した。

【００３３】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は、
優れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メ
イラード反応が関与する疾患の予防および治療剤の医薬
品等として有用な化合物である。

【００３４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、優れたメイラ
ード反応阻害活性を有しており、メイラード反応が関与
している疾患に対して有効である。このような疾患とし
ては、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、糖尿
病性神経症、腎症、動脈硬化症、関節硬化症、白内障、
網膜症、凝固障害症、糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合
併症、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、老人性白
内障、骨関節症、関節周囲硬直症、関節硬化症、老人性
骨粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられて
いる疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および
治療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋
白質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイ
ラード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こる
ため、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻
害する化合物として有用である。

【００３５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩を実際の治療に用
いる場合、適当な医薬品製剤、例えば、錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点
眼剤等の製剤として経口的または非経口的に投与され
る。これらの医薬品製剤は一般の調剤において行われる
製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担体
や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製する
ことができる。

【００３６】上記医薬品製剤のうち、錠剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、カプセル剤等においてては、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤等は通常使用されるものを使用する
ことができ、賦形剤としては、例えば糖若しくは糖アル
コールであるＤ−マンニトール、乳糖、白糖、澱粉若し
くは澱粉誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ
澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキスト
リン、シクロデキストリン、プルラン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ等、セルロース若しくはセルロース誘導体
である結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロース
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース等およびアルギン酸ナトリウム、アラビ
アゴム、カンテン、マクロゴール、ステアリン酸アルミ
ニウム、モノステアリン酸アルミニウム、無機系賦形剤
としては、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カル
シウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ
酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミ
ニウム、水酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、軽質無
水ケイ酸等を使用することができるが、これらは賦形剤
として限定されるものではなく崩壊剤または結合剤とし
て使用することもできる。

【００３７】崩壊剤としては、カルメロースカルシウ
ム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、トラガント、澱粉若しくは澱粉
誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬
鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキストリン、プ
ルラン、ヒドロキシプロピルスターチ等を使用すること
ができるが、これらは崩壊剤として限定されるものでは
なく賦形剤として使用することもできる。

【００３８】結合剤としては、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポビドン、澱粉若しくは澱粉誘導体である小麦
澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱
粉、部分α化澱粉、デキストリン、プルラン、ヒドロキ
シプロピルスターチ等を使用することができる。

【００３９】滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル
ク、セタノール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ロイ
シン、ラブリワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、パラ
フィン、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル
および脂肪酸エステル等を使用することができるが、こ
れらは滑沢剤として限定されるものではなく賦形剤とし
て使用することもできる。

【００４０】錠剤については、乳糖、ショ糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のフィル
ムで皮膜してもよい。

【００４１】液剤については、希釈剤としては、例え
ば、精製水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等
を使用することができる。また、希釈剤の他に、所望に
応じ、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。

【００４２】注射剤については、希釈剤としては、例え
ば、蒸留水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、
ポリオール、植物油等を使用することができる。また、
希釈剤の他に所望に応じ緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を添加
してもよい。

【００４３】点眼剤としては、所望に応じ、緩衝剤、等
張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止剤、粘稠剤、防腐
剤、溶解補助剤等を添加してもよい。

【００４４】坐剤の担体としては、脂質、ロウ、半固形
または液状のポリオール、天然油または硬化油等を使用
することができる。また、他に分散剤、分散補助剤、吸
収促進剤等を添加してもよい。

【００４５】その投与量は対象となる患者の年齢、性
別、体重、症状の度合いにより適宜決定されるが、経口
投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非
経口投与の場合、概ね成人で１日当たり０．１〜１００
ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与される。

【００４６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物を点眼剤として使用する場合、０．０５Ｗ／Ｖ％〜５
Ｗ／Ｖ％の範囲で配合して常法により調製することがで
き、その投与回数は患者の症状の度合い等により適宜決
定される。

【００４７】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
剤全体に対して本発明の化合物の含有量が０．０５〜１
０重量分となるように配合し、通常用いられる外用基剤
または化粧品基剤を用いて常法により調製することによ
り製造することができる。さらに、本発明の化合物は通
常の方法により食品添加物として使用することもでき
る。

【００４８】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定され
るものではない。

【００４９】参考例１ Ｎ−フタロイルピリドキサミン ピリドキサミン・二塩酸塩・一水和物４．０ｇの塩化メ
チレン８０ｍｌ懸濁液にカルボエトキシフタル酸イミド
３．５ｇおよびトリエチルアミン６．０ｍｌを加え、室
温で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液をクロロホル
ム−メタノール（５：１）４００ｍｌに加え不溶物をろ
去した。ろ液を減圧下に濃縮し、Ｎ−フタロイルピリド
キサミン２．５ｇを得た。

【００５０】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１３（１
Ｈ，ｂｒ），７．８３（４Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，
ｓ），８．７３−８．８２（１Ｈ，ｂｒ）

【００５１】参考例２ ５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−２−メ
チル−４−フタルイミドメチルピリジン Ｎ−フタロイルピリドキサミン２．５ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、水
素化ナトリウム（６０％油性０．３７ｇを加えた。１５
分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル０．７ｍ
ｌを３０分間かけて滴下し、さらに３０分間撹拌した。
反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、残留物をジエチルエーテルで洗浄
し、５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−２
−メチル−４−フタルイミドメチルピリジン２．１ｇを
得た。

【００５２】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
２．５２（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３６（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），
７．７２−７．８８（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，
ｓ）

【００５３】参考例３ ５−ブロモメチル−３−メトキシメトキシ−２−メチル
−４−フタルイミドメチルピリジン ５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメトキシ−２−メ
チル−４−フタルイミドメチルピリジン５０ｍｇの塩化
メチレン１０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン５０
ｍｇおよび四臭化炭素７５ｍｇを加え、室温で１０分間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物をプレ
パラティブ薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝４０／３）にて精製し、５−ブロ
モメチル−３−メトキシメトキシ−２−メチル−４−フ
タルイミドメチルピリジン４０ｍｇを得た。

【００５４】無色オイル^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．７
５（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１４（２
Ｈ，ｓ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８０
−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）

【００５５】参考例４ ５−（４−ベンジルピペラジノメチル）−３−メトキシ
メトキシ−２−メチルー４−フタルイミドメチルピリジ
ン １−ベンジルピペラジン２ｍｌに５−ブロモメチル−３
−メトキシメトキシ−２−メチル−４−フタルイミドメ
チルピリジン１２０ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌し
た。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）に
て精製し、５−（４−ベンジルピペラジノメチル）−３
−メトキシメトキシ−２−メチル−４−フタルイミドメ
チルピリジン１２０ｍｇを得た。

【００５６】無色オイル^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８−２．４（８Ｈ，ｂｒ），２．５３（３Ｈ，
ｓ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），
３．５７（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．１
１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），
７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２
（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）

【００５７】参考例５ ５−（４−ヒドロキシフェニルアミノメチル）−３−メ
トキシメトキシ−２−メチル−４−フタルイミドメチル
ピリジン ４−アミノフェノール２００ｍｇのクロロホルム５ｍｌ
溶液に、トリエチルアミン０．５ｍｌおよび５−ブロモ
メチル−３−メトキシメトキシ−２−メチル−４−フタ
ルイミドメチルピリジン１５０ｍｇを加え、室温で３時
間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム
／メタノール＝１０／１）にて精製し、５−（４−ヒド
ロキシフェニルアミノメチル）−３−メトキシメトキシ
−２−メチル−４−フタルイミドメチルピリジン１１０
ｍｇを得た。

【００５８】無色オイル^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．５３（３Ｈ，ｓ），３．５７（３
Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，
ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６０−７．６５（４Ｈ，ｍ），８．２１（１
Ｈ，ｓ）

【００５９】参考例６ ４−アミノメチル−５−（４−ベンジルピペラジノメチ
ル）−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン ５−（４−ベンジルピペラジノメチル）−３−メトキシ
メトキシ−２−メチル−４−フタルイミドメチルピリジ
ン１１０ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に、ヒドラジン・
−水和物０．５ｍｌを加え、６０℃で２時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝２０／１〜５／１）にて精製し、４−アミノメ
チル−５−（４−ベンジルピペラジノメチル）−３−メ
トキシメトキシ−２−メチルピリジン８０ｍｇを得た。

【００６０】無色オイル^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
２．３−２．７（８Ｈ，ｂｒ），２．５０（３Ｈ，
ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），
３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），５．０
３（２Ｈｓ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．
０７（１Ｈ，ｓ）

【００６１】参考例７ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリドキサミン ピリドキサミン・二塩酸塩・一水和物６．８ｇのテトラ
ヒドロフラン−水（１：１）６００ｍｌ懸濁液に１規定
水酸化ナトリウム５８ｍｌを加え、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル６．１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を
ゆっくり滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応溶液
を約１／３量まで減圧留去し、溶液の液性を１０％クエ
ン酸水溶液を加えて弱酸性とした。次いで炭酸水素ナト
リウムを加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
析出した結晶をろ取した後、ヘキサンで洗浄し、Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリドキサミン５．
５ｇを得た。

【００６２】白色粉末^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，ｓ），４．２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７（２Ｈ，ｓ），５．
６−５．７（１Ｈ，ｂｒ），７．７（１Ｈ，ｓ），９．
４−９．６（１Ｈ，ｂｒ）

【００６３】参考例８ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−
クロロメチル−２−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシピリジン Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリドキサミン
１．４ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液にｐ−トルエンス
ルホニルクロリド１．１ｇおよびトリエチルアミン３．
４ｍｌを加え、アルゴン気流中室温で２４時間撹拌し、
更にｐ−トルエンスルホニルクロリド０．５２ｇを加え
て室温で３日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え有機層を分取し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩
化メチレン／メタノール＝４０／１）にて精製し、４−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−クロ
ロメチル−２−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシピリジン０．７ｇを得た。

【００６４】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５（９Ｈ，ｓ），２．２（３Ｈ，ｓ），２．５（３
Ｈ，ｓ），４．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．
８（２Ｈ，ｓ），５．３−５．４（１Ｈ，ｂｒ），７．
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４（１Ｈ，ｓ）

【００６５】参考例９ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−
モルホリノメチル−２−メチル−３−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシピリジン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−
クロロメチル−２−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシピリジン０．１２ｇの２−ブタノン３０ｍｌ溶
液にモルホリン７０ｍｇおよびヨウ化ナトリウム８１ｍ
ｇを加え、５０℃で３０分間撹拌した。冷後、析出物を
セライトろ過して除き、ろ液を減圧下に濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
塩化メチレン／メタノール＝２０／１）にて精製し、４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−モ
ルホリノメチル−２−メチル−３−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシピリジン０．１２ｇを得た。

【００６６】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４（９Ｈ，ｓ），１．６（３Ｈ，ｓ），２．３（３
Ｈ，ｓ），２．４−２．５（４Ｈ，ｍ），３．５（２
Ｈ，ｓ），３．７−３．８（４Ｈ，ｍ），４．４−４．
５（２Ｈ，ｍ），６．８−７．０（１Ｈ，ｂｒ），７．
４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．９−８．０（２Ｈ，
ｍ），８．３（１Ｈ，ｓ）

【００６７】参考例１０ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチル−５−モルホリノメチルピリジ
ン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−５−
モルホリノメチル−２−メチル−３−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシピリジン１２０ｍｇのエタノール２０ｍｌ
溶液に２規定水酸化カリウム水溶液２．４ｍｌを加え、
室温で２５分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
塩化メチレン／メタノール＝２０／１）にて精製し、４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−モルホリノメチルピリジン
７７ｍｇを得た。

【００６８】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４（９Ｈ，ｓ），２．４−２．５（４Ｈ，ｍ），
２．５（３Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｓ），３．７−
３．８（４Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），６．４−６．６（１Ｈ，ｂｒ），７．８（１Ｈ，
ｓ），９．２（１Ｈ，ｓ）

【００６９】実施例１ ４−アミノメチル−５−（４−ベンジルピペラジノメチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・四塩酸塩 ４−アミノメチル−５−（４−ベンジルピペラジノメチ
ル）−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン７５
ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、塩化水素−メタノール
溶液２ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、４−アミノメチル−５−（４−ベンジ
ルピペラジノメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピ
リジン・四塩酸塩９０ｍｇを得た。

【００７０】濃茶色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．８３（３Ｈ，ｓ），３．５−４．１
（８Ｈ，ｂｒ），４．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６４
（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
７．４６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００７１】実施例２ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
プロピルアミノメチルピリジン・三塩酸塩 プロピルアミンを用い、参考例４、参考例６および実施
例１の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−プロピルアミノメチルピリジン・
三塩酸塩を合成した。

【００７２】淡茶色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．７７（３
Ｈ，ｓ），３．１８−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．４７
（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），８．７５（１
Ｈ，ｓ）

【００７３】実施例３ ４−アミノメチル−５−ジプロピルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチルピリジン・三塩酸塩 ジプロピルアミンを用い、参考例４、参考例６および実
施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５−ジプロ
ピルアミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジ
ン・三塩酸塩を合成した。

【００７４】濃茶色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．８５−１．９９（４Ｈ，ｂｒ），２．８２
（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（４Ｈ，ｂｒ），
４．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００７５】実施例４ ４−アミノメチル−５−（Ｎ−ベンジルメチルアミノメ
チル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン・三塩酸
塩 Ｎ−ベンジルメチルアミンを用い、参考例４、参考例６
および実施例１の方法に準じて、４−アミノメチル−５
−（Ｎ−ベンジルメチルアミノメチル）−３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン・三塩酸塩を合成した。

【００７６】濃茶色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，４００ＨＭ
ｚ）δｐｐｍ：２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８３（３
Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，
ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．５２（３
Ｈ，ｍ），７．７１−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．８４
（１Ｈ，ｓ）

【００７７】実施例５ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロ
キシフェニルアミノメチル）−２−メチルピリジン・三
塩酸塩 ５−（４−ヒドロキシフェニルアミノメチル）−３−メ
トキシメトキシ−２−メチル−４−フタルイミドメチル
ピリジンを用い、参考例６および実施例１の方法に準じ
て、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（４−ヒ
ドロキシフェニルアミノメチル）−２−メチルピリジン
・三塩酸塩を合成した。

【００７８】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．７４（３Ｈ，ｓ），４．３１（２
Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）

【００７９】実施例６ Ｎ−（４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
ピリジン−５−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル
グリシン・三塩酸塩 ２−ヒドロキシフェニルグリシン・塩酸塩を用い、参考
例５、参考例６および実施例１の方法に準じて、Ｎ−
（４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリ
ジン−５−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニルグリ
シン・三塩酸塩を合成した。

【００８０】淡茶色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．７７（３Ｈ，ｓ），４．４１（２
Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），
４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．４１
（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）

【００８１】実施例７ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
モルホリノメチルピリジン・三塩酸塩 ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−２−メチル−５−モルホリノメチルピリジ
ン７７ｍｇに塩化水素−エタノール溶液１０ｍｌを加え
室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、４−アミノメ
チル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−モルホリノメ
チルピリジン・三塩酸塩９４ｍｇを得た。

【００８２】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：２．６（３Ｈ，ｓ），３．１−３．３（４Ｈ，
ｍ），３．８−４．０（４Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，
ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ）８．３−８．４（２Ｈ，ｍ）

【００８３】実施例８ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ピペリジノメチルピリジン・三塩酸塩 ピペリジンを用い、参考例９から参考例１０および実施
例５の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−ピペリジノメチルピリジン・三塩
酸塩を合成した。

【００８４】無色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（４
Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．６−２．９（２
Ｈ，ｍ），３．２−３．６（２Ｈ，ｍ），４．４７（２
Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，
ｓ）

【００８５】実施例９ ４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−（１−イミダ
ゾリルメチル）−２−メチルピリジン・三塩酸塩 イミダゾールを用い、参考例９から参考例１０および実
施例５の方法に準じて、４−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ−５−（１−イミダゾリルメチル）−２−メチルピ
リジン・三塩酸塩を合成した。

【００８６】白色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：２．６（３Ｈ，ｓ），４．２（２Ｈ，ｓ），５．８
（２Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｓ），７．９（１Ｈ，
ｓ），８．１ （１Ｈ，ｓ），８．４−８．７（３Ｈ，
ｂｒ），９．５（１Ｈ，ｓ）

【００８７】実施例１０ メイラード反応阻害活性試験 リゾチーム、フルクトース並びに試験化合物をそれぞれ
１０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍＭ、０．２または２ｍＭにな
るよう０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）
に溶解し、３７℃で１週間インキュベーションした。

【００８８】インキュベーションサンプルをＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥによって分離し、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌ
ｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｒ−２５０で染色後、デンシト
メーターにて全蛋白に対する二量体の生成率を測定し
た。

【００８９】試験化合物非存在下の二量体の生成率に対
する試験化合物存在下の二量体の生成率から試験化合物
の阻害活性を求めた。

【００９０】

【表１】

【００９１】処方例１ 錠剤 主薬 １００ｍｇ トウモロコシデンプン ５０ｍｇ 乳糖 ７０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ （合計２３０ｍｇ）

【００９２】処方例２ 細粒剤 主薬 １００ｍｇ マンニット １９０ｍｇ トウモロコシデンプン １００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ （合計４００ｍｇ）

【００９３】処方例３ カプセル剤 主薬 １００ｍｇ 乳糖 １８ｍｇ 結晶セルロース ３５ｍｇ トウモロコシデンプン ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ （合計１８０ｍｇ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤倉 秀紀 長野県松本市大字島内5000−３ サンライ フ犬飼Ａ202 (72)発明者 河西 潔 長野県南安曇郡穂高町大字柏原4509 キッ セイ第三青友寮 (72)発明者 佐藤 文康 長野県松本市筑摩２−12−３

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およ
   びＲ^３は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原
   子または低級アルキル基であり、Ｒ^４はアリール基、ヒ
   ドロキシアリール基、低級アルコキシアリール基、置換
   基としてカルボキシル基、アリール基、ヒドロキシアリ
   ール基および低級アルコキシアリール基から選択される
   基を１つ乃至２つ有していてもよい低級アルキル基であ
   り、Ｒ^５は水素原子または低級アルキル基であり、ま
   た、Ｒ^４とＲ^５は一緒になって、結合部位の窒素原子の
   他に環内に窒素原子、酸素原子を含んでいてもよく、置
   換基として低級アルキル基、アリール基またはアルアル
   キル基を有していてもよい５〜６員環の脂肪族または芳
   香族環状アミノ基を形成していてもよい。但し、Ａがメ
   チレン基またはトリメチレン基であり、かつ、Ｒ^２およ
   びＲ^３が同時に水素原子である場合、Ｒ^１、Ｒ^４および
   Ｒ^５は同時にメチル基ではない。）で表される５−アミ
   ノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジ
   ン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 （式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およ
   びＲ^３は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原
   子または低級アルキル基であり、Ｒ^４はアリール基、ヒ
   ドロキシアリール基、低級アルコキシアリール基、置換
   基としてカルボキシル基、アリール基、ヒドロキシアリ
   ール基および低級アルコキシアリール基から選択される
   基を１つ乃至２つ有していてもよい低級アルキル基であ
   り、Ｒ^５は水素原子または低級アルキル基であり、ま
   た、Ｒ^４とＲ^５は一緒になって、結合部位の窒素原子の
   他に環内に窒素原子、酸素原子を含んでいてもよく、置
   換基として低級アルキル基、アリール基またはアルアル
   キル基を有していてもよい５〜６員環の脂肪族または芳
   香族環状アミノ基を形成していてもよい）で表される５
   −アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシ
   ピリジン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩
   を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤。