CN106083703A - 一种新型手性开链吡哆胺催化剂及其合成方法与应用 - Google Patents

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陈剑锋
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Abstract

本发明涉及一种新型手性开链吡哆胺催化剂及其合成方法与应用，所述的吡哆胺催化剂的结构通式如下：其中，R1、R2、R3和R4分别为氢、C1‑24的烃基、含取代基的C1‑24烃基、或卤素中的一种，所述的C1‑24烃基上的取代基为O‑Rw、S‑Rw′或卤素，其中，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw′分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1‑苯基)乙基、1‑萘基、2‑萘基或卤素中的一种。与现有技术相比，本发明的吡哆胺类催化剂可以实现手性氨基酸的快速高效合成，制备原料易得，反应条件温和，成本低，用于转氨化反应时，条件温和，反应稳定等。

Description

一种新型手性开链吡哆胺催化剂及其合成方法与应用
技术领域
本发明涉及催化剂合成领域，尤其是涉及一种新型手性开链吡哆胺催化剂及其合成方法与应用。
背景技术
生物体内的手性α-氨基酸形成的一个重要途径是转氨酶催化α-酮酸的转氨化反应。在这个过程中，维生素B6(吡哆醛和吡哆胺)作为辅酶，与生物体内的转氨酶共同作用来完成该过程，其反应中心就是维生素B6。在该反应中，转氨酶将一种氨基酸上的α-氨基转移到另一α-酮酸的羰基上，生成新的氨基酸，同时原来的氨基酸则转变成α-酮酸[D.Zhu andL.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,1420]。基于维生素B6的骨架，生物模拟的转胺化的研究工作很早就得到了化学家们的重视。1952年，Snell课题组发现吡哆醛可以与α-酮酸发生转胺化，生产吡哆胺和新的α-氨基酸[David E.Metzler,Esmond E.Snell,J.Am.Chem.Soc.,1952,74(4),979–983]。随后，在1957年,Matsuo实现了吡哆醛催化的α-酮酸与α-氨基酸之间的转胺化，生成新的α-氨基酸与α-酮酸，反应液中两种α-酮酸和α-氨基酸之间处于平衡[Yoshihiko Matsuo,J.Am.Chem.Soc.,1957,79(8),2016–2019]。基于维生素B6的生物模拟的转胺化的研究一直没有间断，如1978年，Kuzuhara小组在合成了具有手性侧链的吡哆胺衍生物后，用于转氨化反应，在1.3当量的Zn(II)和该催化剂的混合物的催化下，苯丙酮酸转化为相应的苯丙氨酸，在不同的溶剂中可以诱导出不同的ee值[(a)Kuzuhara,H.；Komatsu,T.；Emoto,S.Tetrahedron Lett.1978,19,3563.]。1983年，Bernauer小组报道了，在吡哆胺和手性的Cu(II)催化剂的作用下，苯丙酮酸可以对映选择性氨化为相应具有光学活性的苯丙氨酸[(a)K.Bernauer,R.Deschenaux and T.Taura,Helv.Chim.Acta.1983,66,2049.(b)R.Deschenaux and K.Bernauer,Helv.Chim.Acta.1984,67,373]。同时，Breslow课题组在生物模拟转氨化方面做了大量的工作，且在一定的合成条件下得到了ee值大于92％的α-氨基酸[(a)S.C.Zimmerman,A.W.Czarnik and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,1694.等]。α-酮酸的转氨化是合成α-胺基酸的一种新策略，发展不对称的转氨化反应尤其是基于维生素B6骨架催化的生物模拟转胺化有着重要的理论意义和很好的应用潜力。同时，对于手性小分子吡哆醛及其衍生物作为催化剂催化合成手性α-氨基酸仍然没有被化学家们所关注。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种新型手性开链吡哆胺催化剂及其合成方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种新型手性开链吡哆胺催化剂，其特征在于，其结构通式如下：
其中，R1、R2、R3和R4分别为氢、C1-24的烃基、含取代基的C1-24烃基、O-Rw、S-Rw′或卤素中的一种，所述的C1-24烃基上的取代基为O-Rw、S-Rw′或卤素，其中，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw′分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。
所述的C1-24烃基(碳原子数为1-24个的烃基)为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。
上述催化剂为R或S构型的化合物，其结构式分别为：
新型手性开链吡哆胺催化剂的合成方法，包括以下步骤：
(A)在化合物(4)的有机溶液中，加入碱，再加入氯甲基甲醚，得到酚羟基被保护的化合物(5)；(B)化合物(5)与碱作用后，再加入甲酸乙酯，反应得到化合物(6)；(C)再往化合物(6)的有机溶液中加入还原剂，反应得到化合物(7)；(D)再往化合物(7)的有机溶液中加入碱和氯甲基甲醚，反应得到双MOM保护的化合物(8)；(E)在化合物(8)的有机溶液中，先加入碱，再加入化合物(9)，反应得到化合物(10)；(F)往化合物(10)的溶液中加入酸，脱去叔丁基亚磺基，得到自由的胺基，再加入取代后的酰氯R4COCl，反应，得到化合物(11)；(G)往化合物(11)的溶液中加入酸脱去双MOM，得到化合物(12)；(H)在化合物(12)的有机溶液中，加入碱，再加入叠氮磷酸二苯酯，反应，得到苄位的叠氮化合物；(I)往步骤(H)得到的苄位的叠氮化合物有机溶液中通入足量氢气，加入钯碳，还原反应生成伯胺化合物；(J)再往伯胺化合物的有机溶液中加入碱，再加入Boc酸酐，反应得到化合物(13)；(K)往化合物(13)的溶液中加入酸，反应，即得到目的产物催化剂(1)；
上述步骤中，化合物(4)的结构通式为：化合物(5)的结构通式为：化合物(6)的结构通式为：化合物(7)的结构通式：化合物(8)的结构通式为：化合物(9)的结构通式为：化合物(10)的结构通式为：化合物(11)的结构通式为：化合物(12)的结构通式为：化合物(13)的结构通式为：
步骤(A)中：化合物(4)、氯甲基甲醚和碱的摩尔比为1：1-5：1-5，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(B)中：化合物(5)、甲酸乙酯和碱的摩尔比为1:1-5:1-5，反应温度为-80～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(C)中：化合物(6)与还原剂的摩尔比为1:1～5，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(D)中：化合物(7)、氯甲基甲醚和碱的摩尔比为1:1～5:1～5，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(E)中：化合物(8)、化合物(9)和碱的摩尔比为1:1～5:1～5，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(F)中：化合物(10)、酸和取代酰氯R4COCl的摩尔比为1:1～10:1～5，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(G)中：化合物(11)与酸的摩尔比为1:1-50，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h；
步骤(H)中：化合物(12)、叠氮磷酸二苯酯和碱的摩尔比为1:1-5:1-5，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(I)中：叠氮化合物与钯碳的质量比为1-10:1，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(J)中：伯胺化合物、Boc酸酐和碱的摩尔比为1:1-5:1-5，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(K)中：化合物(13)与酸的摩尔比为1:1-50，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h。
上述制备过程的反应流程可总结为：
以化合物(4)为起始原料，用MOM保护酚羟基，得到化合物(5)，然后用碱与甲酸乙酯，合成化合物(6)，化合物(6)在还原剂的作用下，得到吡啶环对位醛基被还原成醇的化合物(7)，该化合物(7)的羟基继续用MOM保护，得到中间体化合物(8)，该中间体化合物(8)在碱的作用下与亚胺(9)反应，得到两种构型的化合物(10)，单一构型的化合物(10)在酸的作用下脱去叔丁亚磺基后，与酰氯反应得到化合物(11)，该化合物(11)与酸作用，脱去两个MOM保护，生成化合物(12)，双羟基的化合物(12)在DPPA的作用下叠氮化，然后用Pd/C还原得到胺，由于该反应副产物较多，接着用Boc保护，分离得到化合物(13)，再用酸处理，得到最终吡哆胺催化剂(1)。部分吡哆胺催化剂(1)可以由化合物(12)经过叠氮化后，直接由钯碳还原得到。具体如下：
化合物(9)通过以下方法制备而成：往邻苯苯甲醛和S-叔丁基亚磺酰胺中加入脱水剂，反应即得到化合物(9)。
邻苯苯甲醛和S-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1-5，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h。脱水剂为硫酸铜、硫酸镁，硅酸四乙酯、钛酸四乙酯、钛酸异丙酯、钛酸四丁酯、二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)。
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环十二烷(DBU)、正丁基锂、叔丁基锂、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯或喹啉或吡啶；
所述的酸为硫酸、盐酸、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液、盐酸的二氧六环溶液、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；
所述的还原剂为钯碳、锌、铁、红铝、三乙氧基铝、硼氢化钾、硼氢化钠、腈基硼氢化钠或氢化铝锂；
有机溶液中使用的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；
溶液中使用的溶剂为水或有机溶剂。
新型手性开链吡哆胺催化剂用于α-酮酸的不对称转氨化合成手性α-氨基酸。
α-酮酸的不对称转氨化合成手性α-氨基酸的合成方法具体如下：
称取α-酮酸、胺源和催化剂化合物(1)，再加入溶剂，反应，即得到目的产物手性α-氨基酸；反应流程如下所示：
可总结为：
α-酮酸(2)、胺源(14)和催化剂化合物(1)在溶剂中发生一个转氨化反应，生成相应的手性α-氨基酸3，包含R和S两种不同构型。
所述的α-酮酸的结构通式如下：所述的胺源的结构通式如下：所述的手性α-氨基酸的结构通式为：
其中，R5、R6和R7均分别独立选自氢，以及带取代基或不带取代基的以下基团：C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；
取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基或磷酰基、C1～C8的烷氧基或胺基；
R8为氢或-COOH。
α-酮酸与胺源的摩尔比为0.5-5:1，催化剂化合物(1)与α-酮酸的摩尔比为0.01-0.5：1，反应温度为-10～100℃，反应时间为1-72h；
羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基；
溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
(1)吡哆胺是一类非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物体系中，它是许多转氨酶的辅酶，可以催化酮酸的转氨化合成各种生物活性的氨基酸，本发明设计并合成了一类手性吡哆胺催化剂，可以用该小分子化合物来模拟生物转氨化反应过程，实现手性氨基酸的快捷、有效合成。
(2)本发明中发展的手性吡哆胺催化剂可以由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，大多易于放大，可以较大规模制备。
(3)本发明中吡哆胺催化剂催化的酮酸转氨化反应是制备手性氨基酸化合物的一种新方法，该方法模拟了生物转氨化过程：吡哆胺催化剂与体系中的胺源反应生成吡哆胺，吡哆胺与α-酮酸缩合形成酮亚胺，酮亚胺经过1，3-氢迁移形成醛亚胺，醛亚胺水解释放出自由的α-氨基酸，同时再生吡哆胺催化剂，完成一个催化循环。
(4)本发明中吡哆胺催化剂催化的酮酸转氨化反应条件非常温和，对水和空气都不很敏感，可以在室温下、水中进行，反应稳定，容易操作，产物ee值较高，收率较好，是制备手性α-氨基酸化合物的一种有效方法。
正是由于上述突出的特点和优点，本发明具备较好的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
下述实施例中涉及到的化合物4a、有机溶剂、碱、酸、还原剂和脱水剂等均可以替换成说明书中发明内容中记载的其他具体的同类物质。
实施例1
化合物5a(R1＝R2＝H)的合成
将化合物4a(30.00g，172.42mmol，1.0eq.)溶于500mL新蒸THF中(1000mL反应瓶)，冰浴下依次注入三乙胺(49.8mL，344.85mmol，2.0eq.)和MOM-Cl(19.6mL，258.64mmol，1.5eq.)，搅拌下自然回至室温。TLC跟踪监测，1h后化合物4a反应完全，旋去溶剂后，加入200mL水和200mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到化合物5a(无色液体，33.45g,收率89.0％)。
Colorless oil,IR(KBr)1576,1557,1448,1427,1250cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.32(m,2H),7.56(t,J＝2.0Hz,1H),5.19(s,2H),3.48(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.9,144.1,138.0,125.9,120.3,94.8,56.4；HRMS m/z Calcd.for C7H9BrNO2(M+H)+:217.9817；Found:217.9815。
实施例1-1除了化合物4a、三乙胺和氯甲基甲醚(MOM-Cl)的摩尔比为1:1:1，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例1相同。
实施例1-2除了化合物4a、三乙胺和氯甲基甲醚(MOM-Cl)的摩尔比为1:5:5，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例1相同。
实施例1-3除了化合物4a、三乙胺和氯甲基甲醚(MOM-Cl)的摩尔比为1:2.5:2，反应温度为30℃，反应时间为1.5h外，其余均与实施例1相同。
实施例2
化合物6a(R1＝R2＝H)的合成
将干燥的带有搅拌子的1000mL反应瓶置换N2三次，注入100mL新蒸的THF，-78℃，再依次注入二异丙胺(11.7mL，82.95mmol，1.2eq.)和正丁基锂溶液(1.6M in hexane，49.7mL，79.45mmol，1.15eq.)，-78℃下搅拌30min后，将100mL化合物5a(15.00g，69.12mmol，1.0eq.)的THF溶液缓慢注入，保持-78℃搅拌1h后，注入甲酸乙酯(11.1mL，138.25mmol，2.1eq.)保持-78℃搅拌。TLC跟踪监测，3h后化合物5a反应完全，加入50mL饱和NaHCO3溶液猝灭反应，旋去溶剂，加入150mL水和150mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(100mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到化合物6a(浅黄色固体，12.89g,收率75.8％)。
Pale yellow solid,m.p,62-63℃；IR(KBr)1711,1630,1541,1420cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.60(s,1H),8.53(s,1H),5.33(s,2H),3.53(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.1,153.5,146.8,137.9,129.8,119.1,95.8,57.0；HRMS m/zCalcd.for C8H9BrNO3(M+H)+:245.9766；Found:245.9759.
实施例2-1除了化合物5a、二异丙胺、叔丁基锂和甲酸乙酯的摩尔比为1:0.5:0.5:1，反应温度为-80℃，反应时间为24h外，其余均与实施例2相同。
实施例2-2除了化合物5a、二异丙胺、叔丁基锂和甲酸乙酯的摩尔比为1:2.5:2.5:5，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例2相同。
实施例2-3
除了化合物5a、二异丙胺、叔丁基锂和甲酸乙酯的摩尔比为1:1.5:1.5:2.5，反应温度为-70℃，反应时间为3h外，其余均与实施例2相同。实施例3
实施例3化合物7a(R1＝R2＝H)的合成
将化合物6(7.00g，28.45mmol，1.0eq.)溶于60mL新蒸的甲醇中(250mL反应瓶)，插上气球，-10℃下缓慢注入NaBH4(1.30g，34.29mmol，1.2eq.)的甲醇溶液30mL，搅拌下自然回至室温。TLC跟踪监测，3h后化合物6a反应完全，在冰浴中，搅拌下缓慢滴加饱和NH4Cl溶液至无气泡冒出，旋去溶剂，加入50mL水和50mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，得到化合物7a(白色固体7.06g，当量收率)。
White solid,m.p.53-54℃；IR(KBr)3397,1545,1420,1399,1282,1157cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.40(s,1H),5.27(s,2H),4.85(s,2H),3.52(s,3H),2.71(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.7,145.7,137.3,136.2,122.4,95.8,59.0,56.7；HRMS m/z Calcd.for C8H11BrNO3(M+H)+:247.9922；Found:247.9925.
实施例3-1
除了化合物6a与NaBH4的摩尔比为1：1，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例3相同。
实施例3-2
除了化合物6a与NaBH4的摩尔比为1：5，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例3相同。
实施例4化合物8a(R1＝R2＝H)的合成
将化合物7a(7.06g，28.46mmol，1.0eq)溶于80mL新蒸的THF中(250mL反应瓶)，冰浴下缓慢加入NaH(60％含量，3.42g，85.38mmol，3.0eq)，盖上橡皮塞后，插上气球，再缓慢注入MOM-Cl(4.3mL，56.92mmol，2.0eq)，自然回至室温。TLC跟踪监测，3h后化合物7a反应完全，在冰浴中，搅拌下缓慢滴加水，至无气泡冒出，旋去溶剂后，加入50mL水和50mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到化合物8a(浅黄色液体，7.18g,收率86.4％)。
Pale yellow oil,IR(KBr)1743,1576,1547,1470,1420,1399cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.42(s,1H),5.27(s,2H),4.75(s,2H),4.73(s,2H),3.51(s,3H),3.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.0,145.6,136.1,134.5,123.7,96.7,95.5,62.5,56.6,55.6；HRMS m/z Calcd.for C10H15BrNO4(M+H)+:292.0184；Found:292.0182.
实施例4-1除了化合物7a、NaH和MOM-Cl的摩尔比为1:1:1，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例4相同。
实施例4-2除了化合物7a、NaH与MOM-Cl的摩尔比为1:5:5，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例4相同。
实施例5化合物9a(R3＝2-PhC6H4)的合成
将邻苯苯甲醛(4.0g，21.95mmol，1.0eq)溶于90mL新蒸的THF中，再加入S-叔丁基亚磺酰胺(3.19g，26.34mmol，1.2eq)，最后将Ti(OEt)4(9.1mL，43.90mmol，2.0eq)注入，80℃回流。TLC跟踪监测，6h后邻苯苯甲醛反应完全，搅拌下缓慢滴加20mL饱和NaCl溶液，析出大量白色固体，抽滤，收集滤液，旋去溶剂，加入50mL水和50mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到化合物9a(黄色固体，6.10g,收率97.4％)。
Pale yellow solid,m.p.82-83℃；[α]D 25＝+308.0(c＝1.1,CH2Cl2)；IR(KBr)1585,1563,1473,1445,1364cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.15(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.49-7.37(m,5H),7.34-7.29(m,2H),1.26(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.2,144.6,138.6,131.8,131.7,130.7,129.8,128.5,128.02,127.99,127.6,57.8,22.6；HRMS m/z Calcd.for C17H20NOS(M+H)+:286.1266；Found:286.1267.
实施例5-1除了邻苯苯甲醛与S-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1，反应温度为0℃，反应时间为24h外，其余均与实施例5相同。
实施例5-2除了邻苯苯甲醛与S-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：5，反应温度为100℃，反应时间为1h外，其余均与实施例5相同。
实施例6化合物10a(R1＝R2＝H,R3＝2-PhC6H4)的合成
将化合物8a(5.00g，17.12mmol，1.0eq)加到250mL装有搅拌子的反应瓶中，置换N2三次，注入60mL新蒸的THF溶解化合物8a，-78℃下缓慢注入n-BuLi的正己烷溶液(1.6M，11.23mL，17.97mmol，1.05eq)，该温度下搅拌30min后，缓慢注入20mL化合物9a(5.37g，18.83mmol，1.1eq)的THF溶液，保持-78℃搅拌。TLC跟踪监测，1h后化合物8a消耗完全。搅拌下，缓慢滴加15mL饱和NH4Cl溶液淬灭，旋去溶剂，加入50mL水和50mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到两种构型的化合物10a(黄色油状物，4.30g+2.10g,收率75.0％)。
(R,S)-10a:Pale yellow oil；[α]D 25＝-5.6(c＝0.53,CH2Cl2)；IR(KBr)3432,1568,1476,1424,1262cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.34(s,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.29(m,7H),7.24(d,J＝6.8Hz,1H),6.22(d,J＝2.8Hz,1H),5.18(d,J＝6.4Hz,1H),5.15(d,J＝6.4Hz,1H),4.38(d,J＝10.8Hz,1H),4.27(d,J＝6.4Hz,1H),4.10(d,J＝6.4Hz,1H),3.96(d,J＝2.8Hz,1H),3.80(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.22(s,3H),1.22(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,144.3,141.4,140.3,138.2,137.4,136.2,133.2,131.1,129.4,128.7,128.5,128.1,127.8,96.0,95.3,58.2,56.4,56.3,55.4,54.3,22.7；HRMS m/z Calcd.for C27H35N2O5S(M+H)+:499.2267；Found:499.2266.
(S,S)-10a:Pale yellow oil；[α]D 20＝+46.4(c＝1.20,CH2Cl2)；IR(KBr)3443,3261,1565,1475,1432cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.32-7.27(m,3H),7.20(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.15-7.00(m,2H),5.97(s,1H),5.21(d,J＝6.8Hz,1H),5.17(d,J＝6.8Hz,1H),4.63(d,J＝10.8Hz,1H),4.59(d,J＝6.8Hz,1H),4.51(d,J＝6.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.52(d,J＝10.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.27(s,3H),1.24(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13C NMR(101MHz,DMSO)δ151.0,145.1,142.6,140.5,136.8,136.3,136.1,133.1,130.3,128.9,128.6,128.1,127.5,127.3,127.1,96.6,95.2,58.3,56.2,55.6,55.1,52.6,22.6.
实施例6-1除了化合物8a、碱和化合物9a的摩尔比为1:1:1，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例6相同。
实施例6-2除了化合物8a、碱和化合物9a的摩尔比为1:5:5，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例6相同。
实施例7化合物11a(R1＝R2＝H,R3＝2-PhC6H4,R4＝CPh3)的合成
Step a：将得到的(R,S)-10a(4.20g，8.42mmol，1.0eq)溶于64mL新蒸的MeOH中，冰浴下注入HCl溶液(4M in Dioxane，6.3mL，25.27mmol，3.0eq)，搅拌下自然回至室温。TLC跟踪监测，1h后化合物(R,S)-10a消耗完全。冰浴下搅拌，缓慢滴加饱和NaHCO3溶液中和至pH≈8，旋去溶剂，加入50mL水和50mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，收集有机相，无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，得到棕色油状物中间体。
Step b：将得到的棕色油状物中间体溶于20mL新蒸的THF中(100mL反应瓶)，冰浴下注入三乙胺(2.4mL，1.68g,16.6mmol，2.0eq)，再将10mL三苯基乙酰氯(3.09g，10.11mmol，1.2eq)的THF溶液缓慢注入，搅拌下缓慢回至室温。TLC跟踪监测，1h后反应完全。旋去溶剂，加入50mL水和50mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析(1:1/PE:EA)得到化合物11a(白色固体，4.33g，两步收率77.4％)。
White solid.m.p.151-153℃；[α]D 25＝+11.8(c＝0.50,CH2Cl2)；IR(KBr)3427,1665,1596,1569,1493,1435cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.71(s,1H),7.34-7.21(m,20H),7.13(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,3H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(d,J＝6.4Hz,1H),5.15(d,J＝6.4Hz,1H),4.20(d,J＝6.4Hz,1H),4.13(d,J＝6.4Hz,1H),4.08(d,J＝11.2Hz,1H),3.95(d,J＝11.2Hz,1H),3.48(s,3H),3.17(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,151.5,144.1,143.4,141.7,140.8,137.9,136.9,136.6,133.2,130.8,130.6,129.0,128.4,128.0,127.5,127.4,127.3,127.0,126.3,95.9,95.4,68.0,58.2,56.4,55.3,51.4；HRMS m/z Calcd.for C43H41N2O5(M+H)+:665.3015；Found:665.3030.
实施例7-1除了化合物10a、HCl和取代酰氯R4COCl的摩尔比为1:1:1，反应温度均为0℃，反应时间为24h外，其余均与实施例7相同。
实施例7-2除了化合物10a、HCl和取代酰氯R4COCl的摩尔比为1:10:5，反应温度均为100℃，反应时间为1h外，其余均与实施例7相同。
实施例8化合物12a(R1＝R2＝H,R3＝2-PhC6H4,R4＝CPh3)的合成
将10mL新蒸的DCM注入100mL反应瓶中，冰浴下依次注入MeOH(5.1mL，126.66mmol，20.0eq)和TMS-Cl(16.2mL，126.66mmol，20.0eq)，保持冰浴，搅拌30min后，生成HCl的DCM溶液，用注射器取出，冰浴下注入到10mL化合物11a(4.21g，6.33mmol，1.0eq)的DCM溶液中，搅拌下自然回至室温。TLC跟踪监测，48h后化合物11a消耗完全。冰浴下搅拌，缓慢滴加饱和NaHCO3溶液中和至pH≈8，旋去溶剂，加入50mL水和50mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，收集有机相，无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，得到化合物12a(墨绿色固体，3.65g，当量收率)。
Dark green solid,m.p.112-114℃；[α]D 25＝-0.71(c＝0.70,CH2Cl2)；IR(KBr)3421,3075,1671,1596,1563,1490,1447cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.37-7.16(m,21H),7.06-6.96(m,3H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.33(d,J＝14.0Hz,1H),4.09(d,J＝14.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,153.5,142.8,141.8,140.2,138.6,137.4,136.6,134.7,132.2,131.0,130.4,128.9,128.5,128.3,128.14,128.06,127.6,127.4,126.9,68.2,58.0,50.5；HRMS m/z Calcd.forC39H33N2O3(M+H)+:577.2491；Found:577.2485.
实施例8-1除了化合物11a、MeOH和TMS-Cl的摩尔比为1:1:1，反应温度为0℃，反应时间为48h外，其余均与实施例8相同。
实施例8-2除了化合物11a、MeOH和TMS-Cl的摩尔比为1:50:50，反应温度为100℃，反应时间为1h外，其余均与实施例8相同。
实施例9化合物13a(R1＝R2＝H,R3＝2-PhC6H4,R4＝CPh3)的合成
Step a:将化合物12a(3.65g，6.33mmol，1.0eq)溶于60mL新蒸的THF中(250mL反应瓶)，冰浴下依次注入DPPA(2.0mL，9.50mmol，1.5eq)和DBU(2.4mL，15.75mmol，2.5eq)，搅拌下回至室温。TLC跟踪监测，24h后化合物12a完全转化为中间体，转至60℃油浴加热搅拌。12h后反应完全。旋去溶剂，加入50mL水和50mL DCM进行萃取，水相继续用DCM萃取(50mLx3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到苄位羟基被叠氮取代的化合物(黄色固体，1.27g,收率33.3％)。
Step b:将叠氮化合物(1.27g)溶于12mL THF中，加入10％的湿剂Pd/C(55％含水量，0.80g)，置换H2三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，24h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂后，加入少量THF溶解，再加入Na2SO4干燥2h，过滤，旋去溶剂，得到伯胺(黄色固体)。
Step c:将该伯胺溶于20mL新蒸THF中，冰浴下依次注入Et3N(1.2mL，8.34mmol，4.0eq)和Boc2O(Boc酸酐)(1.91mL，8.34mmol，4.0eq)，搅拌下自然回至室温。TLC跟踪监测，6h后反应完全。旋去溶剂，柱层析得到化合物13a(黄色固体，0.96g，两步收率58.8％)。
Yellow solid,m.p.93-95℃；[α]D 25＝-15.2(c＝0.65,CH2Cl2)；IR(KBr)3423,1761,1719,1672,1493cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.92(s,1H),7.37-7.20(m,20H),7.15(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.01(d,J＝6.0Hz,2H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(s,1H),3.97(d,J＝13.6Hz,1H),3.60(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),1.57(s,9H),1.36(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.1,155.2,151.3,146.8,146.4,143.8,143.0,141.8,140.4,137.1,136.8,131.1,130.5,129.0,128.7,128.2,128.01,127.96,127.7,127.2,126.4,84.5,79.3,68.0,50.4,28.5,27.8；HRMS m/z Calcd.for C49H50N3O6(M+H)+:776.3700；Found:776.3713.
实施例9-1除了Step a中：化合物12a、DBU和DPPA的摩尔比为1:1:1，反应温度为0℃，反应时间为48h；Step b中：叠氮化合物与钯碳的质量比为1:1，反应温度为0℃，反应时间为24h；Step c中：伯胺化合物、Et3N和Boc酸酐的摩尔比为1:1:1，反应温度为0℃，反应时间为24h外，其余均与实施例9相同。
实施例9-2除了Step a中：化合物12a、DBU和DPPA的摩尔比为1:5:5，反应温度为100℃，反应时间为1h；Step b中：叠氮化合物与钯碳的质量比为10:1，反应温度为100℃，反应时间为1h；Step c中：伯胺化合物、Et3N和Boc酸酐的摩尔比为1:1:1，反应温度为100℃，反应时间为1h外，其余均与实施例9相同。
实施例10化合物1a(R1＝R2＝H,R3＝2-PhC6H4,R4＝CPh3)的合成
将2mL新蒸DCM注入到10mL反应瓶中，冰浴下依次注入MeOH(1.0mL，24.76mmol，20.0eq)和TMS-Cl(3.2mL，24.76mmol，20.0eq)，保持冰浴，搅拌30min后，生成HCl的DCM溶液，用注射器取出，冰浴下注入到10mL化合物13a(0.96g，1.24mmol，1.0eq)的DCM溶液中，搅拌下自然回至室温。TLC跟踪监测，24h后反应完全。旋去溶剂，得到固体，该固体用乙醚洗涤，得到化合物1a(黄色固体，0.80g，当量收率)。
Yellow solid,m.p.171-172℃；[α]D 25＝-58.3(c＝0.52,CH3OH)；IR(KBr)3417,1665,1478,1447,1384cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.72(s,1H),7.52-7.47(m,3H),7.44(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.34-7.19(m,18H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(s,1H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.68(d,J＝14.0Hz,1H)；13CNMR(150MHz,CD3OD)δ174.8,155.3,144.1,143.4,141.7,139.31,138.1,1356.1,134.2,132.5,131.5,131.4,130.1,130.01,130.00,129.45,129.43,129.21,129.16,129.1,128.3,69.6,52.2,35.3；HRMS m/z:Calcd.for C39H34N3O2(M+H)+:576.2651；Found:576.2643.
实施例10-1除了化合物13a、MeOH和TMS-Cl的摩尔比为1:1:1，反应温度为0℃，反应时间为48h外，其余均与实施例10相同。
实施例10-2除了化合物13a、MeOH和TMS-Cl的摩尔比为1:50:50，反应温度为100℃，反应时间为1h外，其余均与实施例10相同。
实施例11化合物1b((R1＝R2＝H,R3＝2-Naph,R4＝n-C3H7)的合成
Step a:将化合物12b(0.20g，0.57mmol，1.0eq)溶于5mL新蒸的THF中(25mL反应瓶)，冰浴下依次注入DPPA(184uL，0.86mmol，1.5eq)和DBU(170uL，1.14mmol，2.0eq)，搅拌下回至室温。TLC跟踪监测，4h后化合物12b完全转化为中间体，转至60℃油浴加热搅拌。48h后反应完全。旋去溶剂，加入30mL水和30mL DCM进行萃取，水相继续用DCM萃取(30mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到苄位羟基被叠氮取代的化合物(浅红色固体，55.6mg,收率25.9％)。
Step b:将该叠氮化合物(55.6mg，0.15mmol)溶于1.5mL THF中，加入10％Pd/C(30mg)，置换H2三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，2h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂后，加入少量DCM溶解，滴加乙醚，析出固体，过滤，得到伯胺化合物1b(黄色固体，40mg，收率73.3％)。
Yellow solid,m.p.174-177℃；[α]D 25＝-1.0(c＝0.30,CH3OH)；IR(KBr)3430,1644,1531,1460,1384cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.82(m,2H),7.72(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.45(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.70(s,1H),4.34(s,2H),2.43-2.28(m,2H),1.76-1.63(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ176.0,156.7,142.6,136.5,135.5,134.7,134.5,131.2,130.3,129.2,128.7,128.0,127.91,127.87,126.4,53.3,38.6,35.2,20.2,14.0；HRMS m/z:Calcd.for C21H24N3O2(M+H)+:350.1869；Found:350.1862.
实施例12化合物13c(R1＝R2＝H,R3＝2-Naph,R4＝CHEt2)的合成
Step a:将化合物12c(0.83g，2.19mmol，1.0eq)溶于15mL新蒸的THF中(50mL反应瓶)，冰浴下依次注入DPPA(0.7mL，3.29mmol，1.5eq)和DBU(0.65mL，4.38mmol，2.0eq)，搅拌下回至室温。TLC跟踪监测，6h后化合物12c完全转化为中间体，转至60℃油浴加热搅拌。24h后反应完全。旋去溶剂，加入50mL水和50mL DCM进行萃取，水相继续用DCM萃取(50mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到苄位羟基被叠氮取代的化合物(黄色固体，0.88g,粗产品)。
Step b:将叠氮化合物(0.88g)溶于15mL THF中，加入10％的Pd/C(0.44g)，置换H2三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，24h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂后，加入少量THF溶解，再加入Na2SO4干燥2h，过滤，旋去溶剂，得到伯胺(黄色固体)。
Step c:将该伯胺溶于15mL新蒸THF中，冰浴下依次注入Et3N(0.5mL，3.26mmol，1.5eq)和Boc2O(1.5mL，6.52mmol，3.0eq)，搅拌下自然回至室温。TLC跟踪监测，6h后反应完全。旋去溶剂，柱层析得到化合物13c(黄色油状物，0.11g，两步收率8.8％)。
实施例13化合物1c(R1＝R2＝H,R3＝2-Naph,R4＝CHEt2)的合成
除了将化合物13a替换为化合物13c外，其余均与实施例10相同。TLC跟踪监测，24h后反应完全。旋去溶剂，得到固体，该固体用乙醚洗涤，得到化合物1c(黄褐色固体，收率52.0％)。
Brown solid,m.p.122-124℃；[α]D 25＝+6.3(c＝0.30,CH3OH)；IR(KBr)3420,3252,1646,1525,1457cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.25(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.69(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.48(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.35(d,J＝14.0Hz,1H),4.31(d,J＝14.0Hz,1H),2.33-2.21(m,1H),1.72-1.44(m,4H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ178.8,156.5,142.3,136.6,135.8,135.1,134.7,134.5,131.7,130.3,129.1,128.7,128.0,127.94,127.92,126.5,53.2,51.2,35.2,27.0,26.9,12.51,12.49；HRMS m/z:Calcd.for C23H28N3O2(M+H)+:378.2182；Found:378.2178.
实施例14化合物13d(R1＝R2＝H,R3＝2-Naph,R4＝CHPh2)的合成
Step a:将化合物12d(0.45g，0.95mmol，1.0eq)溶于10mL新蒸的THF中(50mL反应瓶)，冰浴下依次注入DPPA(0.3mL，1.42mmol，1.5eq)和DBU(0.28mL，1.90mmol，2.0eq)，搅拌下回至室温。TLC跟踪监测，5h后化合物12d完全转化为中间体，转至60℃油浴加热搅拌。48h后反应完全。旋去溶剂，加入30mL水和30mL DCM进行萃取，水相继续用DCM萃取(30mL x3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到苄位羟基被叠氮取代的化合物(黄色固体，0.47g，粗产品)。
Step b:将叠氮化合物(0.47g)溶于10mL THF中，加入10％的Pd/C(0.25g)，置换H2三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，6h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂后，加入少量THF溶解，再加入Na2SO4干燥2h，过滤，旋去溶剂，得到伯胺(黄色固体)。
Step c:将该伯胺溶于10mL新蒸THF中，冰浴下依次注入Et3N(0.3mL，1.88mmol，2.0eq)和Boc2O(1.1mL，4.69mmol，5.0eq)，搅拌下自然回至室温。过夜后反应完全。旋去溶剂，柱层析得到化合物13d(黄色油状物，0.15g，三步收率23.5％)。
实施例14-1
化合物1d(R1＝R2＝H,R3＝2-Naph,R4＝CHPh2)的合成
除了将化合物13a替换为化合物13d外，其余均与实施例10相同。TLC跟踪监测，48h后反应完全。旋去溶剂，得到固体，该固体用乙醚洗涤，得到化合物1d(黄色固体，收率74.4％)。
Brown solid,m.p.179-181℃；[α]D 25＝+33.8(c＝0.40,CH3OH)；IR(KBr)3407,3213,1649,1600,1526,1495,1453,1384cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.63(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.42-7.23(m,11H),6.75(s,1H),4.30(d,J＝14.0Hz,1H),4.26(d,J＝14.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ174.5,156.8,142.5,140.50,140.45,136.3,136.1,135.0,134.6,134.5,130.8,130.2,129.89,129.86,129.6,129.5,129.1,128.7,128.31,128.27,127.9,127.8,126.3,58.4,53.4,35.3；HRMS m/z:Calcd.for C31H28N3O2(M+H)+:474.2182；Found:474.2189.
实施例15化合物13e(R1＝R2＝H,R3＝2-Naph,R4＝Cy)的合成
Step a:将化合物12e(0.60g，1.53mmol，1.0eq)溶于15mL新蒸的THF中(50mL反应瓶)，冰浴下依次注入DPPA(0.46mL，3.07mmol，1.5eq)和DBU(0.50mL，2.30mmol，2.0eq)，搅拌下回至室温。TLC跟踪监测，24h后化合物12e完全转化为中间体，转至60℃油浴加热搅拌。3h后反应完全。旋去溶剂，加入30mL水和30mL DCM进行萃取，水相继续用DCM萃取(30mLx3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到苄位羟基被叠氮取代的化合物(黄色固体，0.63g，粗产品)。
Step b:将叠氮化合物(0.63g)溶于10mL THF中，加入10％的Pd/C(0.30g)，置换H2三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，5h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂后，加入少量THF溶解，再加入Na2SO4干燥2h，过滤，旋去溶剂，得到伯胺(黄色固体)。
Step c:将该伯胺溶于10mL新蒸THF中，冰浴下依次注入Et3N(0.42mL，2.87mmol，2.0eq)和Boc2O(1.0mL，4.31mmol，3.0eq)，搅拌下自然回至室温。过夜后反应完全。旋去溶剂，柱层析得到化合物13e(黄色油状物，0.27g，三步收率30.0％)。
实施例16化合物1e(R1＝R2＝H,R3＝2-Naph,R4＝Cy)的合成
除了将化合物13a替换为化合物13e外，其余均与实施例10相同。TLC跟踪监测，48h后反应完全。旋去溶剂，得到固体，该固体用乙醚洗涤，得到化合物1e(褐色固体，收率82.9％)。
Brown solid,m.p.110-112℃；[α]D 25＝+10.3(c＝0.50,CH3OH)；IR(KBr)3405,3216,1643,1525,1377cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.83(m,2H),7.72(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.46(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.68(s,1H),4.34(s,2H),2.47-2.37(m,1H),1.94-1.66(m,5H),1.57-1.18(m,5H)；13CNMR(100MHz,CD3OD)δ178.9,156.9,142.9,136.5,136.3,135.0,134.7,134.5,130.6,130.3,129.2,128.7,127.9,127.8,126.4,53.0,45.8,35.3,30.7,30.4,26.8,26.6,26.5；HRMS m/z:Calcd.for C24H28N3O2(M+H)+:390.2182；Found:390.2166.
实施例17化合物1f(R1＝R2＝H,R3＝2-Naph,R4＝CPh3)的合成
Step a:将化合物12f(0.44g，0.80mmol，1.0eq)溶于10mL新蒸的THF中(50mL反应瓶)，冰浴下依次注入DPPA(258uL，1.12mmol，1.5eq)和DBU(238uL，1.60mmol，2.0eq)，搅拌下回至室温。TLC跟踪监测，5h后化合物12f完全转化为中间体，转至60℃油浴加热搅拌。过夜后反应完全。旋去溶剂，加入30mL水和30mL DCM进行萃取，水相继续用DCM萃取(30mLx3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，柱层析得到苄位羟基被叠氮取代的化合物(黄色固体，0.12g，收率26.1％)。
Step b:将该叠氮化合物(91.0mg，0.16mmol)溶于5mL THF中，加入10％Pd/C(50mg)，置换H2三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，9h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂后，加入少量DCM溶解，滴加乙醚，析出固体，过滤，得到伯胺化合物1f(黄色固体，72.0mg，收率76.8％)。
实施例18
化合物1g(R1＝R2＝H,R3＝Ph,R4＝CPh3)的合成
除了将化合物12g(1.0eq)替代化合物12f，其余均与实施例17一样。得到伯胺化合物1g(灰色固体，78.0mg，收率76.7％)。
Gray solid,m.p.178-180℃；[α]D 25＝-15.6(c＝0.33,CH3OH)；IR(KBr)3418,1668,1490cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.93-7.74(m,4H),7.54-7.45(m,3H),7.42-7.18(m,16H),6.89(s,1H),4.24(d,J＝14.0Hz,1H),4.07(d,J＝14.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ175.4,156.5,144.3,141.5,136.2,135.5,134.5,134.4,131.4,131.1,130.1,129.2,129.1,128.7,128.1,127.9,127.80,127.76,126.3,69.5,53.7,35.0；HRMSm/z:Calcd.for C37H32N3O2(M+H)+:550.2495；Found:550.2518.
实施例19化合物1h(R1＝R2＝H,R3＝3-PhC6H4,R4＝CPh3)的合成
除了将化合物12g替换为化合物12h外，其余均与实施例18的制备方法相同，最后制得的伯胺化合物1h(灰色固体，0.21g，收率62.9％)。
Gray solid,m.p.166-168℃；[α]D25＝+17.2(c＝0.56,CH3OH)；IR(KBr)3414,1654,1599,1491,1448,1425cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),7.81(s,1H),7.64-7.54(m,3H),7.52-7.14(m,20H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.20(d,J＝13.6Hz,1H),4.02(d,J＝14Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ175.3,155.9,144.2,143.3,141.5,140.8,139.7,137.0,134.3,132.0,131.4,130.6,129.9,129.1,128.8,128.12,128.09,127.6,127.3,69.4,53.5,35.0；HRMS m/z:Calcd.for C39H34N3O2(M+H)+:576.2651；Found:576.2635.
实施例20化合物1i(R1＝R2＝H,R3＝3,5-Ph2C6H4,R4＝CPh3)的合成
除了将化合物12g替换为化合物12i外，其余均与实施例18的制备方法相同，最后制得的伯胺化合物1i(灰色固体，收率72.7％)。
Gray solid,m.p.175-176℃；[α]D25＝+24.7(c＝0.59,CH3OH)；IR(KBr)3413,1659,1596,1490,1447,1425cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.66-7.59(m,3H),7.52-7.46(m,4H),7.44-7.33(m,10H),7.30-7.18(m,10H),6.84(s,1H),4.21(d,J＝14.0Hz,1H),4.02(d,J＝14.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ175.3,155.5,144.3,143.9,141.6,140.7,140.0,138.5,133.5,132.7,131.4,130.0,129.1,128.9,128.2,128.1,126.6,126.3,69.4,53.5,34.7；HRMS m/z:Calcd.for C45H38N3O2(M+H)+:652.2964；Found:652.2983.
实施例21手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3a
取5mL的反应瓶，向瓶中称取酮酸2a(0.046g,0.20mmol)，手性吡哆胺催化剂1a(0.013g,0.020mmol)，2,2-二苯基甘氨酸14(0.045g,0.20mmol),再向瓶中加入MeOH(1.6mL)和水(0.4mL)，加入磁子，塞好瓶塞，置入20℃恒温反应槽中反应3d。停止反应，将瓶中的反应物转移到25mL茄型瓶中，加入10mL甲醇使瓶中固体全部溶解，再加入硅胶(0.2g)，室温下旋去溶剂，干法上柱，硅胶柱层析得到产品氨基酸3a(0.023g,50％)。3a的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化的衍生物得到，其ee值为34％。
White solid,m.p.218-220℃；[α]D 25＝-5.4(c＝0.11,1.0M HCl aq.)；1H NMR(400MHz,D2O with 10％KOH)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),7.23-7.12(m,2H),3.11(dd,J＝6.4,6.0Hz,1H),2.86-2.75(m,2H),1.80-1.59(m,2H).
实施例22
手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3b
除了将酮酸2a替换为酮酸2b外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3b(产率为65％)。3b的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为52％。
White solid,m.p.224-226℃；[α]D25＝-11.7(c＝0.11,1.0M HCl aq.)(52％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 10％KOH)δ3.22(dd,J＝6.6,6.0Hz,1H),1.65-1.48(m,2H),1.35-1.20(m,12H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例23
手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3c
除了将酮酸2a替换为酮酸2c外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3c(产率为45％)。3c的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为58％。
White solid,m.p.216-218℃；[α]D25＝+18.4(c＝0.11,1.0M HCl aq.)(59％ee)；1H NMR(400MHz,D2O with 10％KOH)δ7.23-7.17(m,2H),7.16-7.07(m,3H),3.31(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),2.80(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.65(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H).
实施例23-1除了酮酸2c与胺源14的摩尔比为0.5：1，催化剂化合物1a与酮酸2c的摩尔比为0.01:1，反应温度为-10℃，反应时间为72h外，其余均与实施例23相同。
实施例23-2除了酮酸2c与胺源14的摩尔比为5：1，催化剂化合物1a与酮酸2c的摩尔比为0.5:1，反应温度为100℃，反应时间为1h外，其余均与实施例23相同。
本实施例中的溶剂还可以替换为乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮等中的至少一种。
酮酸2c还可以替换为以下结构通式的化合物：胺源14可以替换以下结构通式：其中，R5、R6和R7均分别独立选自氢，以及带取代基或不带取代基的以下基团：C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基或磷酰基、C1～C8的烷氧基或胺基；R8为氢或-COOH。羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基。
实施例24手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3d
除了将酮酸2a替换为酮酸2d外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3d(产率为37％)。3d的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为55％。
White solid,m.p.221-223℃；[α]D 25＝+2.7(c＝0.12,1.0M HCl aq.)(53％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 10％KOH)δ7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.31(dd,J＝7.2,5.4Hz,1H),2.79(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),2.64(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),2.17(s,3H).
实施例25手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3e
除了将酮酸2a替换为酮酸2e外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3e(产率为38％)。3e的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为58％。
White solid,m.p.215-217℃；[α]D25＝+8.0(c＝0.12,1.0M HCl aq.)(57％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 10％KOH)δ7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.30(dd,J＝7.2,5.4Hz,1H),2.77(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),2.64(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H).
实施例26手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3f
除了将酮酸2a替换为酮酸2f外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3f(产率为42％)。3f的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为46％。
White solid,m.p.216-218℃；[α]D 25＝-4.0(c＝0.10,1.0M HCl aq.)(46％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 10％KOH)δ7.48(dd,J＝7.2,0.6Hz,1H),7.19(ddd,J＝7.8,7.2,1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.03(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),3.41(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),2.95(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.76(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H).
实施例27手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3g
除了将酮酸2a替换为酮酸2g外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3g(产率为65％)。3g的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为60％。
White solid,m.p.228-230℃；[α]D25＝-6.3(c＝0.10,1.0M HCl aq.)(61％ee)；1H NMR(400MHz,D2O with 10％KOH)δ3.06(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),1.52-1.38(m,1H),1.31-1.13(m,2H),0.71(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例28手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3h
除了将酮酸2a替换为酮酸2h外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3h(产率为73％)。3h的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为40％。
White solid,m.p.223-225℃；[α]D25＝-4.9(c＝0.13,1.0M HCl aq.)(40％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 10％KOH)δ7.23-7.12(m,8H),7.08-7.02(m,2H),3.95(dd,J＝9.0,7.2Hz,1H),3.87(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),2.36-2.28(m,1H),2.00-1.94(m,1H).
实施例29手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3i
除了将酮酸2a替换为酮酸2i外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3i(产率为78％)。3i的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为52％。
White solid,m.p.218-220℃；[α]D25＝-6.1(c＝0.14,1.0M HCl aq.)(52％ee)；1H NMR(400MHz,D2O with 10％KOH)δ3.10(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),1.58-1.39(m,5H),1.34-1.23(m,1H),1.22-0.90(m,5H),0.81-0.63(m,2H).
实施例30
手性吡哆胺类催化剂1a催化合成α-氨基酸3j
除了将酮酸2a替换为酮酸2j外，其余工艺步骤均与实施例21相同。最后得到产品氨基酸3j(产率为27％)。3j的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯化后氨基苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为60％。
White solid,m.p.221-223℃；[α]D25＝-2.7(c＝0.12,1.0M HCl aq.)(62％ee)；1H NMR(400MHz,D2O with 10％KOH)δ3.27(dd,J＝6.4,6.0Hz,1H),1.67(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H)1.33(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),0.88(s,9H).
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种新型手性开链吡哆胺催化剂，其特征在于，其结构通式如下：
其中，R1、R2、R3和R4分别为氢、C1-24的烃基、含取代基的C1-24烃基、O-Rw、S-Rw′或卤素中的一种，所述的C1-24烃基上的取代基为O-Rw、S-Rw′或卤素，其中，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw′分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种新型手性开链吡哆胺催化剂，其特征在于，所述的C1-24烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。
3.如权利要求1或2任一所述的新型手性开链吡哆胺催化剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)在化合物(4)的有机溶液中，加入碱，再加入氯甲基甲醚，得到酚羟基被保护的化合物(5)；
(B)化合物(5)与碱作用后，再加入甲酸乙酯，反应得到化合物(6)；
(C)再往化合物(6)的有机溶液中加入还原剂，反应得到化合物(7)；
(D)再往化合物(7)的有机溶液中加入碱和氯甲基甲醚，反应得到双MOM保护的化合物(8)；
(E)在化合物(8)的有机溶液中，先加入碱，再加入化合物(9)，反应得到化合物(10)；
(F)往化合物(10)的溶液中加入酸，再加入取代后的酰氯R4COCl，反应，得到化合物(11)；
(G)往化合物(11)的溶液中加入酸脱去双MOM，得到化合物(12)；
(H)在化合物(12)的有机溶液中，加入碱，再加入叠氮磷酸二苯酯，反应，得到苄位的叠氮化合物；
(I)往步骤(H)得到的苄位的叠氮化合物有机溶液中通入足量氢气，加入钯碳，还原反应生成伯胺化合物；
(J)再往伯胺化合物的有机溶液中加入碱，再加入Boc酸酐，反应得到化合物(13)；
(K)往化合物(13)的溶液中加入酸，反应，即得到目的产物催化剂(1)；
上述步骤中，化合物(4)的结构通式为：
化合物(5)的结构通式为：
化合物(6)的结构通式为：
化合物(7)的结构通式：
化合物(8)的结构通式为：
化合物(9)的结构通式为：
化合物(10)的结构通式为：
化合物(11)的结构通式为：
化合物(12)的结构通式为：
化合物(13)的结构通式为：
4.根据权利要求3所述的新型手性开链吡哆胺催化剂的合成方法，其特征在于，步骤(A)中：
化合物(4)、氯甲基甲醚和碱的摩尔比为1：1-5：1-5，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(B)中：
化合物(5)、甲酸乙酯和碱的摩尔比为1:1-5:1-5，反应温度为-80～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(C)中：
化合物(6)与还原剂的摩尔比为1:1～5，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(D)中：
化合物(7)、氯甲基甲醚和碱的摩尔比为1:1～5:1～5，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(E)中：
化合物(8)、化合物(9)和碱的摩尔比为1:1～5:1～5，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(F)中：
化合物(10)、酸和取代酰氯R4COCl的摩尔比为1:1～10:1～5，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(G)中：
化合物(11)与酸的摩尔比为1:1-50，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h；
步骤(H)中：
化合物(12)、叠氮磷酸二苯酯和碱的摩尔比为1:1-5:1-5，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(I)中：
叠氮化合物与钯碳的质量比为1-10:1，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(J)中：
伯胺化合物、Boc酸酐和碱的摩尔比为1:1-5:1-5，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(K)中：
化合物(13)与酸的摩尔比为1:1-50，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h。
5.根据权利要求3所述的新型手性开链吡哆胺催化剂的合成方法，其特征在于，化合物(9)通过以下方法制备而成：往邻苯苯甲醛和S-叔丁基亚磺酰胺中加入脱水剂，反应即得到化合物(9)。
6.根据权利要求5所述的新型手性开链吡哆胺催化剂的合成方法，其特征在于，邻苯苯甲醛和S-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1-5，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h。
7.根据权利要求3所述的新型手性开链吡哆胺催化剂的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、正丁基锂、叔丁基锂、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯或喹啉或吡啶；
所述的酸为硫酸、盐酸、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液、盐酸的二氧六环溶液、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；
所述的还原剂为钯碳、锌、铁、红铝、三乙氧基铝、硼氢化钾、硼氢化钠、腈基硼氢化钠或氢化铝锂；
有机溶液中使用的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；
溶液中使用的溶剂为水或有机溶剂。
8.如权利要求1或2任一所述的新型手性开链吡哆胺催化剂用于α-酮酸的不对称转氨化合成手性α-氨基酸。
9.根据权利要求8所述的新型手性开链吡哆胺催化剂的应用，其特征在于，α-酮酸的不对称转氨化合成手性α-氨基酸的合成方法具体如下：
称取α-酮酸、胺源和催化剂化合物(1)，再加入溶剂，反应，即得到目的产物手性α-氨基酸；
所述的α-酮酸的结构通式如下：
所述的胺源的结构通式如下：
所述的手性α-氨基酸的结构通式为：
其中，R5、R6和R7均分别独立选自氢，以及带取代基或不带取代基的以下基团：C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；
取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基或磷酰基、C1～C8的烷氧基或胺基；
R8为氢或-COOH。
10.根据权利要求9所述的新型手性开链吡哆胺催化剂的应用，其特征在于，α-酮酸与胺源的摩尔比为0.5-5:1，催化剂化合物(1)与α-酮酸的摩尔比为0.01-0.5：1，反应温度为-10～100℃，反应时间为1-72h；
羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基；
溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
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