CN104817486B - 一种雷米普利中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式I所示的雷米普利关键中间体的合成方法：式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物进行缩合反应生成式IV所示的化合物；式IV所示的化合物与式III所示的烯胺类化合物进行加成反应，制得式II所示的化合物，式II所示的化合物与苄醇在酸性溶液中进行水解环化反应和酯化反应，然后经还原剂还原，制得式I所示的雷米普利关键中间体。本发明工艺简单、反应条件温和，避免重金属污染，氯代试剂的使用，后处理简便，操作安全可靠，三废小。

Description

一种雷米普利中间体的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及医药化工中间体合成领域，特别是以酰胺和丙酮酸或其酯类为原料合成雷米普利关键中间体外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的合成方法。
(二)背景技术
雷米普利(Ramipril)是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，是由德国赫斯特公司(EP0079022)研制开发的一种治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。1989年在法国首次上市，该药药效快而强、作用时间长、毒副作用小，目前已经在20多个国家销售。1999年在中国上市，在全国大中城市中已经得到了广泛的运用。
本文选择雷米普利关键中间体的合成进行工艺研究。
1986年，Schering公司提出了一条以环戊酮和溴代丙酮酸乙酯为起始原料，合成关键中间体的路线(US4587258A,1986)，该工艺采用了比较昂贵的试剂溴代丙酮酸乙酯，并且其氢化还原去除苄基的反应条件苛刻，需在100bar以上的条件下进行，对设备耐压要求很高而且收率不高。
随后，Hoechst公司报道了以2-氯环戊烯甲醛替代苄胺与环戊酮缩合的亚胺结构，以N-苄基甘氨酸乙酯替代溴代丙酮酸甲酯为起始原料的路线(US5550255A,1996)，但是工艺过程使用了大量的三氯氧磷，环境问题突出且氢化条件苛刻。
2011年，凯瑞公司提出以环戊酮合成2-氯环戊烯甲醛以及马尿酸为起始原料的新合成工艺路线，但是使用了贵重的手性催化剂(铑的配体)，且浓硫酸使碳化比较严重(US2011257408A1，2011)。
总结目前报道的合成路线普遍存在的问题：步骤繁杂、产率低、原子利用率低、反应条件苛刻、对环境不友好、重金属催化等。
近年来，随着市场对雷米普利需求量的不断增加，尝试绿色新工艺开发，提高目标产物的产率，在医药化工领域迫在眉睫。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作方便、收率高、成本低、产品易于分离、污染少的雷米普利关键中间体的新合成方法。
本发明采用的技术方案是：
式I所示的雷米普利关键中间体的合成方法，所述方法为：式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物在催化剂的作用下，进行缩合反应生成式IV所示的化合物；式IV所示的化合物与式III所示的烯胺类化合物进行加成反应，制得式II所示的化合物，式II所示的化合物与苄醇在酸性溶液中进行水解环化反应和酯化反应，然后经还原剂还原，制得式I所示的雷米普利关键中间体。
式I所示的雷米普利关键中间体的化学命名为外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐。
反应方程式如下式所示：
式II、式VI或式IV中，R2为H、C1～C7的脂肪烃基或C6～C8的芳香基，优选R2为H、CH3、C2H5、异丙基、苯基或苄基；
式II、式V或式IV中，R1为H、C1～C7的脂肪烃基或C6～C8的芳香基，优选R1为H、CH3、C2H5、异丙基、苯基或苄基；
式III中，R3、R4各自独立为H、C1～C7的脂肪烃基、C6～C8的芳香基；或R3、R4连接成环，与N共同形成芳香杂环，优选R3、R4连接成环，与N共同形成N-四氢吡咯基或N-吗啉基。即优选式III所示化合物为N-(1-环戊烯基)四氢吡咯或N-(1-环戊烯基)吗啉。
式I中，Bn代表苄基。
更优选的，所述R1为甲基或苯基，R2为乙基。
进一步，所述方法包括以下步骤：
(1)式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物、催化剂A加入有机溶剂A中，加热至60～140℃搅拌反应，TLC跟踪监测反应，反应结束后，所得反应液a后处理制得式IV所示的化合物；
所述式V所示的酰胺类化合物、式VI所示的化合物的物质的量之比为1:0.5～5，优选1:0.8～3。
所述有机溶剂A为下列之一或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、乙腈、环己烷、甲基环己烷、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，优选乙腈、乙醇、甲苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷或四氢呋喃。
所述的催化剂A为氯化铝、L-脯氨酸、三氟甲磺酸L-脯氨酸铵盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、甲酸、乙酸、硫酸、硫酸氢钠、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种，优选甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸二苯胺盐、甲磺酸或三氟甲磺酸。
所述式V所示的酰胺类化合物、催化剂A的物质的量之比为1:0.01～0.30，优选1:0.05～0.20。
所述有机溶剂A的体积用量一般以式V所示的酰胺类化合物的质量计为5～60mL/g。
所述步骤(1)中，反应温度60～140℃，优选加热至有机溶剂A的沸点回流反应即可。
所述步骤(1)的反应采用TLC跟踪，一般反应时间为1～30小时，优选10～20小时。
所述反应液a后处理方法为：反应结束后，反应液a蒸馏除去溶剂，冷却至室温，剩余物加入二氯甲烷溶解，水洗，取有机层干燥，浓缩，制得式IV所示的化合物；
(2)式IV所示的化合物、式III所示的烯胺类化合物、催化剂B加入有机溶剂B中，25～140℃(优选25～120℃)温度下搅拌，进行加成反应，TLC跟踪监测反应，反应结束后，所得反应液b后处理制得式II所示的化合物；
所述式IV所示的化合物、式III所示的烯胺类化合物的物质的量之比为1:0.8～5，优选1:1.2～2.5。
所述催化剂B为无机酸、有机酸、无机碱或有机碱。
优选所述催化剂B为氯化铝、L-脯氨酸、三氟甲磺酸L-脯氨酸铵盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、甲酸、乙酸、硫酸、硫酸氢钠、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或喹啉，更优选所述催化剂B为氯化铝、三氟乙酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
所述式IV所示的化合物、催化剂B的物质的量之比为1:0.01～0.30，优选1:0.05～0.15。
所述有机溶剂B为下列之一：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈、甲苯、二甲苯、环己烷，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲苯、二甲苯或乙腈。
所述有机溶剂B的体积用量一般以式IV所示的化合物的质量计为8～20mL/g。
所述步骤(2)的加成反应采用TLC跟踪监测，一般反应时间为1～20小时。
所述反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b加水，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，制得式II所示的化合物。
(3)式II所示的化合物、苄醇、盐酸溶液混合，加热至85～100℃搅拌反应，TLC跟踪监测反应，反应结束后，所得反应液c蒸除苄醇，剩余液体用乙酸乙酯反萃取，取水层浓缩，得到浓缩物用甲醇溶解，加入钯碳催化剂，并同时通入氢气，然后升温至60～80℃，反应10～20小时，反应结束后，所得反应液d后处理制得式I所示的雷米普利关键中间体；
所述苄醇的体积用量一般以式II所示的化合物的质量计为5～30mL/g。
所述盐酸溶液为浓度3-6mol/L的盐酸水溶液，所述盐酸溶液的体积用量一般以式II所示化合物的质量计为5～30mL/g。
所述钯碳催化剂为常用的氢气还原催化剂，其中钯的负载量一般为5％。
所述钯碳催化剂的质量用量一般为式II所示的化合物质量的5～20％，优选10％。
所述浓缩物用甲醇溶解，甲醇的体积用量一般以式II所示化合物的质量计为4～20mL/g。
所述反应液d后处理方法为，反应结束后，反应液d过滤，滤液蒸除溶剂，析出固体产物，干燥即制得式I所示的雷米普利关键中间体。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)工艺简单、合成步骤少，反应条件温和，操作简便，反应周期短；
(2)与传统的工艺相比，避免重金属污染，氯代试剂的使用，后处理简便，操作安全可靠，三废小。
(3)起始原料成本低，目标产物收率较高，且产物易于分离提纯，适于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入5.9g(0.10mol)乙酰胺、9.28g(0.08mol)丙酮酸乙酯，0.138g(0.003mol)甲酸、150mL乙腈，搅拌并加热至80℃，TLC检测反应24h反应结束，蒸馏除去溶剂，冷却静置，加入二氯甲烷溶解残渣，水洗，取有机层干燥，浓缩，得化合物2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)6.91g，收率55.0％。
实施例2：2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入5.9g(0.10mol)乙酰胺、17.4g(0.15mol)丙酮酸乙酯，2.28g(0.02mol)三氟乙酸、150mL乙醇，搅拌并加热至60℃，TLC检测，反应26h，反应结束后，蒸馏除去溶剂，冷却静置，加入二氯甲烷溶解残渣，水洗，取有机层干燥，浓缩，得化合物2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)8.54g，收率54.4％。
实施例3：2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流分水装置的500mL三口烧瓶中加入5.9g(0.10mol)乙酰胺、23.2g(0.20mol)丙酮酸乙酯，3.19g(0.01mol)三氟甲磺酸二苯胺盐，200mL甲苯，搅拌并加热至110℃回流状态，TLC检测，反应约16h，反应结束后，蒸馏除去溶剂，冷却静置，加入二氯甲烷溶解残渣，水洗，取有机层干燥，浓缩，柱层析纯化后，得化合物2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)9.11g，收率58.0％。
实施例4：2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入5.9g(0.10mol)乙酰胺、34.8g(0.30mol)丙酮酸乙酯，0.48g(0.005mol)甲磺酸、220mL环己烷，搅拌并加热至80℃回流分水，TLC检测，反应12h，反应结束后，蒸馏除去溶剂，冷却静置，加入二氯甲烷溶解残渣，水洗，取有机层干燥，浓缩，得化合物2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)10.68g，收率68.0％。
实施例5：2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流分水装置的500mL三口烧瓶中加入12.1g(0.10mol)苯甲酰胺、9.28g(0.50mol)丙酮酸乙酯，0.15g(0.001mol)三氟甲磺酸，150mL四氢呋喃，搅拌并加热至65℃回流分水，TLC检测，反应约25h，反应结束后，蒸馏除去溶剂，冷却静置，加入二氯甲烷溶解残渣，水洗，取有机层干燥，浓缩，柱层析纯化后，得化合物2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV)9.99g，收率57.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.83-7.44(m，5H)，6.79(d，1H)，5.99(d，1H)，3.89(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.5,164.6,134.1,131.9,130.9,128.6,126.8,108.8,53.1；MS(ESI)：m/z:103[M+1]+.
实施例6：2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流分水装置的500mL三口烧瓶中加入12.1g(0.10mol)苯甲酰胺、13.92g(0.12mol)丙酮酸乙酯，0.28g(0.006mol)甲酸，200mL甲基环己烷，搅拌并加热至100℃回流分水，反应约10h，反应结束后，蒸馏除去溶剂，冷却静置，加入二氯甲烷溶解残渣，水洗，取有机层干燥，浓缩，柱层析纯化后，得化合物2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV)15.77g，收率72.0％。
实施例7：2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流分水装置的500mL三口烧瓶中加入12.1g(0.10mol)苯甲酰胺、58.0g(0.50mol)丙酮酸乙酯，1.60g(0.005mol)三氟甲磺酸二苯胺盐，120mL二甲苯，搅拌并加热至140℃，反应约12h，反应结束后，蒸馏除去溶剂，冷却静置，加入二氯甲烷溶解残渣，水洗，取有机层干燥，浓缩，柱层析纯化后，得化合物2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV)15.99g，收率73.0％。
实施例8：2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)的制备
在装有机械搅拌、温度计、回流分水装置的500mL三口烧瓶中加入12.1g(0.10mol)苯甲酰胺、29.0g(0.25mol)丙酮酸乙酯，1.44g(0.015mol)甲磺酸，150mL乙腈，搅拌并加热至80℃，反应约20h，反应结束后，蒸馏除去溶剂，冷却静置，加入二氯甲烷溶解残渣，水洗，取有机层干燥，浓缩，柱层析纯化后，得化合物2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)13.59g，收率62.0％。
实施例9：N-(1-环戊烯基)四氢吡咯(III-1)的制备
在装有分水器的500mL三口瓶中加入84.0g(1.0mol)环戊酮、106.5g(1.5mol)四氢吡咯、8.6g(0.05mol)对甲苯磺酸和280mL甲苯，加热至110℃回流分水，6小时后减压蒸去溶剂甲苯，然后减压蒸馏收集产物的馏分，得到129.60g N-(1-环戊烯基)四氢吡咯，收率94.6％。
实施例10：N-(1-环戊烯基)吗啉(III-2)的制备
在装有分水器的500mL三口瓶中加入84.0g(1.0mol)环戊酮、174.0g(2.0mol)吗啉、17.2g(0.10mol)对甲苯磺酸和300mL环己烷，加热至80℃回流分水，8小时后减压蒸去溶剂环己烷，然后减压蒸馏，收集116～120℃/613kPa馏分,得到132.50g N-(1-环戊烯基)吗啉，收率86.6％。
实施例11：2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.7g(0.10mol)2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)、10.96g(0.08mol)N-(1-环戊烯基)四氢吡咯(III-1)、160mL二氯甲烷、0.133g(0.001mol)氯化铝，室温25℃下搅拌12h，TLC跟踪监测至反应结束，反应液加入50mL水，搅拌分层，水层用3×100mL乙酸乙酯提取，合并有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，得到浅黄色固体2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)13.69g，收率71.0％。
实施例12：2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.7g(0.10mol)2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)、16.44g(0.12mol)N-环戊烯基四氢吡咯(III-1)、160mL乙酸乙酯、0.342g(0.003mol)三氟乙酸，60℃下搅拌8h，TLC检测至反应结束，反应液加入50mL水，搅拌分层，水层用3×100mL乙酸乙酯提取，合并有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，得到浅黄色固体2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)18.08g，收率75.0％。
实施例13：2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.7g(0.10mol)2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)、22.95g(0.15mol)N-(1-环戊烯基)吗啉(III-2)、160mL四氢呋喃、1.06g(0.01mol)碳酸钠，50℃下搅拌10h，反应结束，反应液加入50mL水，搅拌分层，水层用3×100mL乙酸乙酯提取，合并有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，得到浅黄色固体2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)17.59g，收率73.0％。
实施例14：2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.7g(0.10mol)2-乙酰氨基丙烯酸乙酯(IV-1)、30.6g(0.20mol)N-环戊烯基吗啉(III-2)、160mL乙醇、2.02g(0.02mol)三乙胺，75℃下搅拌6h，反应结束，反应液加入50mL水，搅拌分层，水层用3×100mL乙酸乙酯提取，合并有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，得到浅黄色固体2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)17.83g，收率74.0％。
实施例15：2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入21.9g(0.10mol)2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)、41.1g(0.30mol)N-(1-环戊烯基)四氢吡咯(III-1)、200mL乙腈、0.3g(0.005mol)乙酸，80℃下搅拌反应3h，冷却，加入50mL水，搅拌分层，水层用3×100mL乙酸乙酯提取，合并有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，得到白色固体2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)28.48g，收率94.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.35(m，5H)，4.84-4.7(m，1H),4.25-4.19(q,J＝8.0Hz，2H)，2.47-1.68(m，9H)，1.31-1.27(t，J＝8.0Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.3,171.7，166.8，133.6，131.3，128.4，127.0，61.5，52.3，51.6，47.2，37.9，30.0，20.9，14.3；MS(ESI)：m/z:303.9[M+1]+.
实施例16：2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入21.9g(0.10mol)2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)、34.25g(0.25mol)N-环戊烯基四氢吡咯(III-1)、200mL四氢呋喃、0.3g(0.002mol)三氟甲磺酸，40℃下搅拌反应4h，反应结束后，反应液冷却，加入50mL水，搅拌分层，水层用3×100mL乙酸乙酯提取，合并有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，得到白色固体2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)28.79g，收率95.0％。
实施例17：2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入21.9g(0.10mol)2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)、19.89g(0.13mol)N-(1-环戊烯基)吗啉(III-2)、200mL二甲苯、2.58g(0.015mol)对甲苯磺酸，120℃下搅拌反应2h，反应结束后，反应液冷却，加入50mL水，搅拌分层，水层用3×100mL乙酸乙酯提取，合并有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，得到白色固体2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)27.27g，收率90.0％。
实施例18：2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入21.9g(0.10mol)2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(IV-2)、61.2g(0.40mol)N-环戊烯基吗啉(III-2)、200mL二氯甲烷、1.38g(0.01mol)碳酸钾，30℃条件下搅拌反应6h，反应结束后，反应液冷却，加入50mL水，搅拌分层，水层用3×100mL乙酸乙酯提取，合并有机层用100mL饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤、滤液浓缩，得到白色固体2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)28.18g，收率93.0％。
实施例19：外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(I)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入24.1g(0.10mol)2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-1)，125mL苄醇，125mL(6mol/L)盐酸，加热至85℃搅拌反应，TLC跟踪监测，反应10小时，反应结束，减压蒸去苄醇，用3×100mL乙酸乙酯反萃取，取水层浓缩后，剩余物用120mL甲醇溶解投入高压釜中，再加入2.41g钯碳(Pd负载量为5％)并同时通入氢气，然后边搅拌边升温至60℃，反应16小时。反应结束后，过滤，滤液蒸去甲醇，有固体析出，烘干得22.48g化合物(I)，收率80.0％。HPLC检测纯度99.0％。
实施例20：外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(I)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入30.3g(0.10mol)2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(II-2)，苄醇155mL，155mL(6mol/L)盐酸，加热至100℃搅拌反应，TLC跟踪监测，反应12小时，反应结束，减压蒸去苄醇，用3×100mL乙酸乙酯反萃取，取水层浓缩后，剩余物用150mL甲醇溶解投入高压釜中，再加入3.03g钯碳(Pd负载量为5％)并同时通入氢气，然后边搅拌边升温至80℃，反应12小时。反应结束后，过滤，滤液蒸去甲醇，有固体析出，烘干得19.67g化合物(I)，收率70.0％。HPLC检测纯度99.0％。

Claims (10)

1.式I所示的雷米普利中间体的合成方法，其特征在于所述方法为：式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物在催化剂的作用下，进行缩合反应生成式IV所示的化合物；式IV所示的化合物与式III所示的烯胺类化合物进行加成反应，制得式II所示的化合物，式II所示的化合物与苄醇在酸性溶液中进行水解环化反应和酯化反应，然后经还原剂还原，制得式I所示的雷米普利关键中间体；
式II、式VI或式IV中，R2为H、C1～C7的脂肪烃基或C6的芳香基；
式II、式V或式IV中，R1为H或C1～C7的脂肪烃基；
式III中，R3、R4各自独立为H、C1～C7的脂肪烃基、C6的芳香基；或R3、R4连接成环，与N共同形成N-四氢吡咯基或N-吗啉基；
式I中，Bn代表苄基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R2为H、CH3、C2H5、异丙基、苯基；R1为H、CH3、C2H5或异丙基；R3、R4连接成环，与N共同形成N-四氢吡咯基或N-吗啉基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物、催化剂A加入有机溶剂A中，加热至60～140℃搅拌反应，TLC跟踪监测反应，反应结束后，所得反应液a后处理制得式IV所示的化合物；
所述的催化剂A为氯化铝、L-脯氨酸、三氟甲磺酸L-脯氨酸铵盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、甲酸、乙酸、硫酸、硫酸氢钠、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种；
所述式V所示的酰胺类化合物、式VI所示的化合物的物质的量之比为1:0.5～5；
(2)式IV所示的化合物、式III所示的烯胺类化合物、催化剂B加入有机溶剂B中，25～140℃温度下搅拌，进行加成反应，TLC跟踪监测反应，反应结束后，所得反应液b后处理制得式II所示的化合物；
所述式IV所示的化合物、式III所示的烯胺类化合物的物质的量之比为1:0.8～5；
所述催化剂B为无机酸或有机酸；
(3)式II所示的化合物、苄醇、盐酸溶液混合，加热至85～100℃搅拌反应，TLC跟踪监测反应，反应结束后，所得反应液c蒸除苄醇，剩余液体用乙酸乙酯反萃取，取水层浓缩，得到浓缩物用甲醇溶解，加入钯碳催化剂，并同时通入氢气，然后升温至60～80℃，反应10～20小时，反应结束后，所得反应液d后处理制得式I所示的雷米普利关键中间体。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述有机溶剂A为下列之一或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、乙腈、环己烷、甲基环己烷、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述催化剂B为氯化铝、L-脯氨酸、三氟甲磺酸L-脯氨酸铵盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、甲酸、乙酸、硫酸、硫酸氢钠、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述有机溶剂B为下列之一：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈、甲苯、二甲苯、环己烷。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述苄醇的体积用量以式II所示的化合物的质量计为5～30mL/g。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述盐酸溶液为浓度3-6mol/L的盐酸水溶液，所述盐酸溶液的体积用量以式II所示化合物的质量计为5～30mL/g。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述式V所示的酰胺类化合物、催化剂A的物质的量之比为1:0.01～0.30。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述式IV所示的化合物、催化剂B的物质的量之比为1:0.01～0.30。
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