CN106111189B - 一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用；所述的手性吡哆胺催化剂具有如结构通式(R‑1)或(S‑1)所示结构：其中，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢、C1‑C24的烃基、含取代基的C1‑C24烃基、O‑Rw、S‑RW′或卤素中的一种，所述的取代基为O‑Rw、S‑RW′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw＇分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1‑苯基)乙基、1‑萘基、2‑萘基或卤素中的一种。与现有技术相比，本发明具有反应条件温和，易于操作，重复性好，制得的催化剂用于合成α‑氨基酸时，具有较高的ee值和产率等优点。

Description

一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用。
背景技术
生物体内氨基酸主要通过酮酸在转氨酶作用下反应转氨化来实现，它是一个非常重要的一种生物过程。转氨酶是将一种氨基酸的α-氨基转移到另一α-酮酸的羰基上，生成新的氨基酸[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,420]；同时，原来的氨基酸则转变成α-酮酸，其反应中心就是维生素B6，即吡哆醛及其衍生物。
吡哆醛(PL)参与很多新陈代谢活动，既可以在生物体内作为辅酶参与氨基酸的合成[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,1420.]，也可以在生物体外维生素B6本身就可以催化α-酮酸转氨化生成相应的α-氨基酸[J.Ward and R.Wohlgemuth,Curr.Org.Chem.,2010,14,1914.]。而设计和开发高活性的吡哆醛类催化剂是转氨化反应进行的关键。转氨反应的不断研究促进了催化剂的不断发展。1952年，Snell课题组发现吡哆醛与一系列的氨基酸之间可以发生转氨化，生成相应的吡哆胺和酮酸[David.E.Metzler.and Esmond E,Snell.J.Am.Chem.Soc.1952,74(4),979-983.]；1957年，Matsuo用吡哆醛作为催化剂，在乙醇中实现了氨基酸与酮酸的转氨化反应[Yoshihiko.M.J.Am.Chem.Soc.1957,79,2016-2019.]；1978年Kuzuhara课题组合成了具有手性的吡哆醛的衍生物用于转氨化反应并且得到了较好的ee值[Malkov,A.V.；Mariani,A.；MacDougall,K.N.；Kocovsky,P.Org.Lett.2004,6,2253.]；Breslow课题组在生物模拟转氨化方面做了大量的工作，且在一定的合成条件下得到了ee值大于92％的α-氨基酸[S.C.Zimmerman,A.W.Czarnik and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,1694.],[S.C.Zimmerman and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,1490],[R.Breslow,A.W.Czarnik,M.Lauer,R.Leppkes,J.Winklerand S.Zimmerman,J.Am.Chem.Soc.,1986,108,1969.],[W.Zhou,N.Yerkes,J.J.Chruma,L.Liu and R.Breslow,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,1351.]。同时，对于手性小分子吡哆醛及其衍生物作为催化剂，来催化合成手性α-氨基酸仍然没有被化学家们所关注。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性吡哆胺催化剂及其合成方法和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种手性吡哆胺催化剂，该催化剂具有如结构通式(R-1)或(S-1)所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢、C1-C24的烃基、含取代基的C1-C24烃基、O-Rw、S-Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为O-Rw、S-Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw＇分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。
所述的C1-C24的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。
一种手性吡哆胺催化剂的制备方法，包括以下步骤：
(A)在有机溶剂中，加入底物(2-2)以及碱，再滴加底物(2-1)，搅拌反应，制得中间体(2)；
(B)在有机溶剂中，加入中间体(2)和五氧化二磷，搅拌反应，中间体(2)经环化得中间体(3)；
(C)称取中间体(3)与马来酸二乙酯，搅拌反应，中间体(3)经DielsAlder(狄尔斯－阿尔德反应)得到中间体(4)；
(D)在有机溶剂中，加入中间体(4)和碱，再于搅拌条件下加入苄溴，反应，制得中间体(5)；
(E)在有机溶剂中，加入中间体(5)和碱，搅拌反应，中间体(5)分子内酯缩合制得中间体(6)；
(F)在有机溶剂中，加入中间体(6)、酸和三甲基氯硅烷，搅拌反应，中间体(6)脱羧制得中间体(7)；
(G)在有机溶剂中，加入中间体(7)、S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯，搅拌反应，中间体(7)经缩合得到中间体(8)；
(H)在有机溶剂中，加入中间体(8)和还原剂，搅拌反应，中间体(8)还原得到中间体(9)；
(I)往有机溶剂中投加中间体(9)和还原剂，搅拌反应，继续还原得到中间体(10)；
(J)再于有机溶剂中，加入中间体(10)和酸，搅拌反应，制得中间体(11)；
(K)在有机溶剂中，加入中间体(11)、化合物(12)、碱、添加剂和缩合剂，搅拌反应，中间体(11)经缩合制得中间体(13)；
(L)在有机溶剂中，加入中间体(13)、碱和DPPA，搅拌反应，叠氮制得中间体(14)；
(M)在有机溶剂中，加入中间体(14)和还原剂，搅拌反应，即制得目的产物；
所述的底物(2-1)、底物(2-2)、中间体(2)、中间体(3)、中间体(4)、中间体(5)、中间体(6)、中间体(7)、中间体(8)、中间体(9)、中间体(10)、中间体(11)、中间体(12)、中间体(13)和中间体(14)的结构通式分别如下：
所述的添加剂选自HOAT(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)或Oxyma(ethyl 2-cyano-3-hydroxyprop-2-enoate)试剂中的一种。
中间体(9)具有如通式(S，R)-(9)或(S，S)-(9)所示的结构：
当中间体(9)为(S，R)-(9)时，中间体(10)、中间体(11)、中间体(13)和中间体(14)分别具有如通式(S，R)-(10)，R-(11)，R-(13)和R-(14)所示的结构：
中间体(9)为(S，S)-(9)时，中间体(10)、中间体(11)、中间体(13)和中间体(14)分别具有如通式(S，S)-(10)，S-(11)，S-(13)和S-(14)所示的结构：
步骤(A)中：甘氨酸乙酯盐酸盐、碱和丁二酸单乙酯酰氯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(B)中：中间体(2)与五氧化二磷的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；
步骤(C)中：中间体(3)与马来酸二乙酯的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为50～200℃，反应时间为1～48h；
步骤(D)中：中间体(4)、碱和苄溴的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(E)中：中间体(5)与碱的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～48h；
步骤(F)中：中间体(6)、酸和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：(1～20)：(1～20)，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h；
步骤(G)中：中间体(7)、S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯的摩尔比为1：(1～20)：(1～20)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；
步骤(H)中：中间体(8)与还原剂的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-80～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(I)中：中间体(9)与还原剂的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-80～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(J)中：中间体(10)与酸的摩尔比为1：(1～20)，反应温度为50～200℃，反应时间为1～24h；
步骤(K)中：中间体(11)、化合物(12)、碱、添加剂和缩合剂的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)：(1～6)：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(L)中：中间体(13)、碱和DPPA的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(M)中：中间体(14)与还原剂的摩尔比为1：(1～10)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h。
还可以在有机溶剂中，按摩尔比1：10-30称取步骤(M)制得的产物催化剂和TMS-Cl，进行后处理，控制处理温度为-20～50℃，反应时间为1～24h。
本发明的催化剂的制备过程，以R构型的化合物(R-1)为例，可以简单的用下面的反应流程表示：
所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、1,4-二甲基哌嗪、叔丁基锂、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种；
所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一种；
所述的还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢铝锂、红铝、雷尼镍或钯碳中的一种；
所述的缩合剂为TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、EDCI(碳化二亚胺)或Mukaiyama’s试剂中的一种。
手性吡哆胺催化剂用于催化合成具有通式(S-15)或(R-15)所示结构的手性α-氨基酸，
其中，R6为氢，以及带取代基或不带取代基的以下基团：C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；
所述的取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基、C1～C8的磷酰基、C1～C8的烷氧基或C1～C8的胺基；
所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。
所述的手性α-氨基酸的合成方法为：在有机溶剂中，加入酮酸和胺源，再加入所述催化剂，搅拌反应，即制得手性α-氨基酸。
本发明的催化剂用于制备α-氨基酸可以简单地用下面的反应流程表示：
酮酸、胺源和催化剂的摩尔比为1：(1-5)：(0.1-2)，反应温度为-10～100℃，反应时间为1～144h。
所述的酮酸和胺源分别具有如通式(16)和通式(17)所示的结构：
R9为氢或羧基中的一种；
R6、R7、R8分别独立为氢，或带取代基或不带取代基的以下基团中的一种：
C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；
所述的取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基、C1～C8的磷酰基、C1～C8的烷氧基或C1～C8的胺基；
所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。
所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
本发明是以具有β-H的取代的丁二酸单乙酯酰氯和取代的甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，经过多步反应制得的，催化剂(R-1)和(S-1)可以用于生物模拟α-酮酸的不对称转氨化，合成一系列手性的α-氨基酸。与现有技术相比，本发明反应条件温和，易于操作，重复性好，制得的催化剂用于合成α-氨基酸时，具有较高的ee值和产率，为手性α-氨基酸的合成提供了新方法。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)吡哆胺是一类非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物体系中，它是许多转氨酶的辅酶，可以催化酮酸的转氨化合成各种生物活性的氨基酸，本发明设计并合成了一类手性吡哆胺催化剂，可以用该小分子化合物来模拟生物转氨化反应过程，实现手性氨基酸的快捷、有效合成。
2)本发明中发展的手性吡哆胺催化剂(1)可以由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，大多易于放大，可以较大规模制备。
3)本发明中吡哆胺催化剂(1)催化的酮酸转氨化反应是制备手性氨基酸化合物的一种新方法，该方法模拟了生物转氨化过程：吡哆胺催化剂(1)与体系中的胺源(17)反应生成吡哆胺，吡哆胺与α-酮酸(16)缩合形成酮亚胺，酮亚胺经过1,3-氢迁移形成醛亚胺，醛亚胺水解释放出自由的α-氨基酸(15)，同时再生吡哆醛催化剂(1)，完成一个催化循环。
4)本发明中吡哆胺催化剂(1)催化的酮酸转氨化反应条件非常温和，对水和空气都不很敏感，可以在室温下、水中进行，反应稳定，容易操作，产物ee值较高，收率较好，是制备手性α-氨基酸化合物的一种有效方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：中间体2a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称甘氨酸乙酯盐酸盐(100.0g，716.4mmol)于1000mL DCM中(2000mL反应瓶)，冰浴下加入三乙胺(145.2g，1434.8mmol)，搅拌均匀后，恒压滴液漏斗缓慢滴加丁二酸单乙酯酰氯(100mL，716.3mmol)，30min滴完，持续搅拌下自然回至室温。TLC跟踪监测，4h后反应完全，加入300mL水萃取，有机相继续加饱和NaHCO3(300mL x2)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，得到中间体2a(白色固体，170.00g，产率97％)。White solid；m.p.72-73℃；IR(KBr)3321,1748,1734,1655,1552,1212cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.29(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(d,J＝4.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.54(t,J＝6.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.7,171.8,169.8,61.1,60.4,41.2,30.3,29.3,13.93,13.90；HRMS m/z Calcd.For C10H18NO5(M+H)+:232.1185；Found:232.1194.
本实施例中的三乙胺还可以替换为说明书发明内容中记载的其他碱类；甘氨酸乙酯盐酸盐还可以替换为其他种类的底物(2-2)，丁二酸单乙酯酰氯也可以替换为其他种类的底物(2-1)。
实施例1-1：除了甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺和丁二酸单乙酯酰氯三者的摩尔比为1:1:6，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例1一样。
实施例1-2：除了甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺和丁二酸单乙酯酰氯三者的摩尔比为1:6:3，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例1一样。
实施例1-3：除了甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺和丁二酸单乙酯酰氯三者的摩尔比为1:3:1.5，反应温度为20℃，反应时间为3h外，其余均与实施例1一样。
实施例2：中间体3a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
在2000mL的三口瓶中加CHCl3(1000mL)，机械搅拌下加P2O5(304g，2141.8mmol)，将中间体2a(170g，693.5mmol)溶于CHCl3(500mL)中，加入体系，80℃回流。TLC跟踪监测，8h后中间体2a反应完全。将反应体系液体倒入废液缸，固体倒入快速搅拌的饱和NaHCO3中，待固体溶解后，2000mL乙酸乙酯进行萃取，水相继续用乙酸乙酯(1000mL x3)萃取，合并有机相，用无水NaSO4干燥6h后，过滤，旋干滤液，得到中间体3a(无色液体120g，产率81％)。Colorless oil；IR(KBr)1734,1689,1620,1593,1099cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(s,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS m/z Calcd.For C10H16NO4(M+H)+:214.1079；Found:214.1078.
实施例2-1：除了中间体2a和P2O5的摩尔比为1:6，反应温度为0℃，反应时间为24h外，其余均与实施例2一样。
实施例2-2：除了中间体2a和P2O5的摩尔比为1:1，反应温度为150℃，反应时间为1h外，其余均与实施例2一样。
实施例2-3：除了中间体2a和P2O5的摩尔比为1:4，反应温度为100℃，反应时间为9h外，其余均与实施例2一样。
实施例3：中间体4a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将中间体3a(120.0g，526.8mmol)和马来酸二乙酯(97.0g，563.7mmol)加到带磁子的500mL反应瓶中，插上气球，140℃搅拌。TLC跟踪监测，36h后中间体3a反应完全。柱层析(5:1/PE:EA)得到中间体4a(浅黄色固体100.0g，产率56％)。
Light yellow solid；m.p.37-38℃；IR(KBr)3221,1724,1694,1580,1566,1451,1042cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.44(s,1H),4.44-4.35(m,4H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),1.43-1.32(m,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.7,167.7,167.2,153.4,146.9,142.2,126.9,115.2,63.0,61.9,60.3,33.1,29.6,14.1,14.0,13.7；HRMS m/z Calcd.For C16H22NO7(M+H)+:340.1257；Found:340.1342.
实施例3-1：除了中间体3a和马来酸二乙酯的摩尔比为1:6，反应温度为50℃，反应时间为48h外，其余均与实施例3一样。
实施例3-2：除了中间体3a和马来酸二乙酯的摩尔比为1:1，反应温度为200℃，反应时间为1h外，其余均与实施例3一样。
实施例3-3：除了中间体3a和马来酸二乙酯的摩尔比为1:2，反应温度为150℃，反应时间为40h外，其余均与实施例3一样。
实施例4：中间体5a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体4a(47.0g，138.5mmol)K2CO3(23.0g，166.4mmol)于1000mL茄型瓶中，加入500mL CH3CN，插上气球，40℃搅拌。将苄溴(23.8g，138.8mmol)用恒压滴液漏斗缓缓滴入体系，TLC跟踪监测，5h后中间体4a反应完全。抽滤，收集滤液，旋去溶剂得到油状粗产物，粗产物中加50ml EA和800mL PE，析出中间体5a(黄色固体，54.0g，产率94％)。Yellow solid；m.p.45-47℃；IR(KBr)1732,1474,1463,1370,1314,1046cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.41-7.30(m,5H),5.21(s,2H),4.40-4.30(m,4H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.9,165.9,165.0,151.3,149.3,137.4,135.6,131.3，128.6,128.3,127.1,125.3,71.6,62.0,61.9,60.3,33.0,30.5,14.2,14.0,13.9；HRMS m/z Calcd.For C23H28NO7(M+H)+:430.1866；Found:430.1881.
实施例4-1：除了中间体4a、碳酸钾和苄溴的摩尔比为1:6:6，反应温度为0℃，反应时间为24h外，其余均与实施例4一样。
实施例4-2：除了中间体4a、碳酸钾和苄溴的摩尔比为1:1:2，反应温度为0℃，反应时间为1h外，其余均与实施例4一样。
实施例4-3：除了中间体4a、碳酸钾和苄溴的摩尔比为1:2:1.5，反应温度为0℃，反应时间为6h外，其余均与实施例4一样。
实施例5：中间体6a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体5a(54.0g，130.0mmol)于1000ml瓶中，加500ml甲苯，冰水浴下搅拌溶解，加叔丁醇锂(31.0g，387.5mmol)继续搅拌，自然回到室温，TLC跟踪监测，5h后中间体5a反应完全。冰水浴下将体系倒入390ml 1M盐酸溶液中，搅拌1h后分液，水相用EA萃取(400mLx2)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干溶剂，得中间体6a(白色固体，49.0g，产率98％)。White solid；m.p.95-96℃；IR(KBr)1734,1637,1566,1369,1309,1150cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)For enol form(85％):δ10.5(s,1H),8.34(s,1H),7.43-7.28(m,5H),5.23(s,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,2H),1.40-1.33(m,6H)；For ketoneform(15％):δ8.59(s,1H),7.43-7.28(m,5H),5.26(s,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),3.62(dd,J＝17.6,4.4Hz,1H),3.41(dd,J＝17.6,8.4Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS m/z Calcd.For C21H22NO6(M+H)+:384.1447；Found:384.1414.
实施例5-1：除了中间体5a和叔丁基锂的摩尔比为1:6，反应温度为-20℃，反应时间为48h外，其余均与实施例5一样。
实施例5-2：除了中间体5a和叔丁基锂的摩尔比为1:1，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例5一样。
实施例5-3：除了中间体5a和叔丁基锂的摩尔比为1:4，反应温度为5℃，反应时间为6h外，其余均与实施例5一样。
实施例6：中间体7a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体6a(49.0g，127.9mmol)于1000ml瓶中，加500ml EtOH，加浓盐酸(53.5ml，642.0mmol)TMSCl(114.2g，1051.3mmol)。插气球，90℃搅拌回流，TLC跟踪监测，17h后中间体6a反应完全。体系冷却，过滤，将固体溶于500ml DCM，加500ml水，NaHCO3(32.0g)，搅拌1h后分液，水相用DCM萃取(300mL x 2)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥6h后，过滤，旋干溶剂，得中间体7a(白色固体，32.0g，产率80％)。White solid；m.p.154-156℃；IR(KBr)1732,1711,1495,1469,1458cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.41-7.29(m,5H),5.25(s,2H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.82-2.75(m,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.7,166.4,163.8,149.7,143.2,135.4,128.6,128.3,127.2,127.0,126.5,72.1,62.2,36.6,27.8,14.0；HRMS m/z Calcd.For C18H18NO4(M+H)+:312.1236；Found:312.1231.
实施例6-1：除了中间体6a、酸和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:20:20，反应温度为0℃，反应时间为48h外，其余均与实施例6一样。
实施例6-2：除了中间体6a、酸和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1:1，反应温度为100℃，反应时间为1h外，其余均与实施例6一样。
实施例6-3：除了中间体6a、酸和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:8:10，反应温度为80℃，反应时间为20h外，其余均与实施例6一样。
实施例7：中间体8a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体7a(10.0g，32.1mmol)于1000ml瓶中，加500ml新蒸的THF，再加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(38.9g，322.0mmol)，Ti(OEt)4(73.0g，320.0mmol)，插气球，100℃回流。TLC跟踪监测，44h后中间体7a反应完全。将体系中溶剂旋出，得固体粗产物，加500ml EA溶解固体，然后倒入快速搅拌的NaHCO3溶液中，析出大量白色固体，抽滤，收集滤液，旋去溶剂，加入500mL水洗去体系中的(S)-叔丁基亚磺酰胺，过滤，得固体粗产物，柱层析(1:1/PE:EA)得到中间体8a(黄色固体，10.3g,产率77％)。Yellow solid；m.p.141-145℃；[α]25 D＝-6.83(c0.50,CH3OH)；IR(KBr)1739,1614,1565,1489,1308cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.46(s,1H),7.39-7.29(m,5H),5.22(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.52(m,H),3.23-3.10(m,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.5,164.5,162.9,150.3,141.4,135.6,128.8,128.7,128.5,127.5,127.3,72.2,62.0,58.2,31.5,30.7,22.5,14.1；HRMS m/z Calcd.For C22H27N2O4S(M+H)+:415.1692；Found:415.1649.
实施例7-1：除了中间体7a、S-叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)4的摩尔比为1:20:20，反应温度为0℃，反应时间为48h外，其余均与实施例7一样。
实施例7-2：除了中间体7a、S-叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)4的摩尔比为1:1:1，反应温度为150℃，反应时间为4h外，其余均与实施例7一样。
实施例7-3：除了中间体7a、S-叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)4的摩尔比为1:8:8，反应温度为120℃，反应时间为40h外，其余均与实施例7一样。
实施例8：中间体9a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体8a(10.0g，24.0mmol)于500mL瓶中，加100mL新蒸MeOH，插气球，在干冰乙醇浴下加入NaBH4(2.7g，71.4mmol)，搅拌，自然回到室温。TLC跟踪监测，3h后中间体8a反应完全。冰水浴下加饱和NH4Cl，淬灭反应，然后旋出甲醇，加300ml EA和300ml H2O分液。水相继续用乙酸乙酯萃取(300mL x2)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，6h后过滤，旋干滤液，柱层析(1:1/PE:EA)得到中间体(S,S)-9a和(S,R)-9a(白色固体，2.9g+5.2g＝8.1产率84％)。
(S,S)-9：White solid；m.p.100-102℃；[α]25 D＝116.2(c 1.0,CH3OH)；IR(KBr)3185,1738,1500,1488cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.44-7.29(m,5H),5.21(d,J＝11.6Hz,1H),5.17(d,J＝11.6Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(s,1H),3.19-3.07(m,1H),2.93-2.82(m,1H,),2.49-2.40(m,1H),2.36-2.24(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,159.6,150.6,137.12,137.08,136.1,135.20,135.18,128.7,128.4,127.5,127.4,72.18,72.16,62.5,56.3,55.7,31.2,30.5,22.7,14.3；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C22H29N2O4S(M+H)+:417.1848；Found:417.1821.
(S,R)-9：White solid；m.p.136-138℃；[α]25 D＝-168.1(c 0.5,CH3OH)；IR(KBr)3092,1733,1480,1462,1302,1067cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.43-7.28(m,5H,),5.19(d,J＝12.0Hz,1H),5.14(d,J＝12.0Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.40-4.24(m,2H),3.59(d,J＝9.6Hz,1H),3.26-3.06(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.74-2.62(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,157.9,150.7,137.2,136.1,134.9,128.6,128.2,127.8,127.3,72.0,61.8,59.7,56.2,33.6,31.3,22.6,14.1；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C22H29N2O4S(M+H)+:417.1848；Found:417.1821.
本实施例中的NaBH4还可以替换为发明内容中记载的其他种类的还原剂。
实施例8-1
除了中间体8a和还原剂的摩尔比为1:6，反应温度为-80℃，反应时间为24h外，其余均与实施例8一样。
实施例8-2
除了中间体8a和还原剂的摩尔比为1:1，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例8一样。
实施例8-3
除了中间体8a和还原剂的摩尔比为1:4，反应温度为30℃，反应时间为4h外，其余均与实施例8一样。
实施例9：中间体(S,R)-9a合成中间体(S,R)-10a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)。
称中间体(S,R)-9a(5.2g，12.9mmol)于250ml瓶中，加100ml THF，插气球，干冰乙醇浴下加LiAH4(1.0g，26.3mmol)，搅拌，自然回到室温。TLC跟踪监测，2h后中间体(S,R)-9a反应完全。冰水浴下依次加THF(100ml)、H2O(1.0mL)和20％KOH(1.0mL)淬灭反应，过滤，滤液旋干得到粗产物。粗产物中加PE 20mL和EA 20mL洗涤，得中间体(S,R)-10a(白色固体，4.8g,产率92％)。White solid；m.p.172-174℃；[α]25 D＝-71.4(c 1.0,CH3OH)；IR(KBr)3378,3066,3036,1483,1373cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.44-7.30(m,5H),5.17(d,J＝11.6Hz,1H),5.14(d,J＝11.6Hz,1H),5.15-5.08(m,1H),4.89(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.76(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),3.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),3.17-3.05(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.59-2.45(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.20(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.8,153.5,138.0,137.8,137.7,135.6,129.6,129.1,128.6,72.4,60.2,57.2,56.4,33.8,31.7,23.1；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C20H27N2O3S(M+H)+:375.1742；Found:375.1732.
实施例9-1
除了中间体(S,R)-9a和还原剂的摩尔比为1:6，反应温度为-80℃，反应时间为24h外，其余均与实施例9一样。
实施例9-2
除了中间体(S,R)-9a和还原剂的摩尔比为1:1，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例9一样。
实施例9-3
除了中间体(S,R)-9a和还原剂的摩尔比为1:3，反应温度为30℃，反应时间为3h外，其余均与实施例9一样。
实施例10：中间体R-11a(R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体(S,R)-10a(2.0g，5.4mmol)于1000mL瓶中，加6M的HCl(600mL)，插气球，150℃回流搅拌。4h后，TLC监测，中间体(S,R)-10a全部转化为产物。体系旋干，固体用50mlDCM洗涤，过滤得到中间体R-11a(白色固体，1.3g,产率96％)。White solid；m.p.185-187℃；[α]25 D＝-22.5(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3373,3285,3054,1441,1472,1401,1387cm-1；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,3H),8.32(s,1H),5.22-5.16(m,1H),4.87(d,J＝17.4Hz,1H),4.82(d,J＝17.4Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.34-2.26(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.9,151.0,145.9,136.2,126.3,57.7,52.2,28.5,27.8；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C9H13N2O2(M+H)+:181.0977；Found:181.0950.
实施例10-1
除了中间体(S,R)-10a和盐酸的摩尔比为1:20，反应温度为50℃，反应时间为24h外，其余均与实施例10一样。
实施例10-2
除了中间体(S,R)-10a和还原剂的摩尔比为1:1，反应温度为200℃，反应时间为1h外，其余均与实施例10一样。
实施例10-3
除了中间体(S,R)-10a和还原剂的摩尔比为1:10，反应温度为160℃，反应时间为5h外，其余均与实施例10一样。
实施例11：中间体R-13a(R1＝CH2NHBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成
将中间体R-11a(0.76g,3.0mmol)和化合物12a(0.52g,3.0mmol)于8mLDMF中(25ml反应瓶)，冰水浴下加入三乙胺(1.21g,12.0mmol)，室温搅拌30min后，加Oxyma(0.43g,3.0mmol)，继续搅拌30min后，加EDCI(0.086g,4.5mmol)。TLC跟踪监测，4h后中间体R-11a反应完全。抽滤，收集滤液，旋干。柱层析(10:1/DCM：MeOH)得到中间体R-13a(白色固体，0.60g，产率59％)。
本实施例中的Oxyma还可以替换为HOAT或NHS；EDCI还可以替换为TBTU、DIC、EDDQ或Mukaiyama’s。
实施例11-1
除了中间体R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩尔比为1:6:6:6:6，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例11一样。
实施例11-2
除了中间体R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩尔比为1:2:1:1:1，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例11一样。
实施例11-3
除了中间体R-11a、化合物12a、三乙胺、Oxyma和EDCI的摩尔比为1:2:3:2:2，反应温度为30℃，反应时间为6h外，其余均与实施例11一样。
实施例120：中间体R-14a(R1＝CH2NHBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体R-13a(0.60g，1.78mmol)于25mL瓶中，加9mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.74g,2.69mmol)，DBU(0.68g，4.47mmol)。持续搅拌，自然回到室温。反应5h，原料反应完全。旋出部分溶剂，柱层析(PE:Acetone/1:1)得到中间体R-14a(白色固体，0.30g)
实施例120-1
除了中间体R-13a、DBU和DPPA的摩尔比为1:10:10，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例120一样。
实施例120-2
除了中间体R-13a、DBU和DPPA的摩尔比为1:1:1，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例120一样。
实施例120-3
除了中间体R-13a、DBU和DPPA的摩尔比为1:3:2，反应温度为30℃，反应时间为6h外，其余均与实施例120一样。
实施例12：催化剂R-1a(R1＝CH2NHBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将中间体R-14a溶于6mL新蒸的THF溶液中，加入10％的湿Pd/C(55％含水量，0.10g)，置换H2气三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，4h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂，柱层析(2:1/DCM：MeOH)得到催化剂R-1a(白色固体，0.21g，两步反应产率35％)。
实施例12-1
除了中间体R-14a和钯碳的摩尔比为1:10，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例12一样。
实施例12-2
除了中间体R-14a和钯碳的摩尔比为1:1，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例12一样。
实施例12-3
除了中间体R-14a和钯碳的摩尔比为1:5，反应温度为30℃，反应时间为6h外，其余均与实施例12一样。
实施例13：中间体R-13b(R1＝CH2NMeBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将中间体R-11a(3.86g,15.3mmol)和化合物12b(2.27g,11.2mmol)于35mL DMF中(100ml反应瓶)，冰水浴下加入三乙胺(4.86g，48.0mmo)，室温搅拌30min后，加Oxyma(1.7g,12.0mmol)，继续搅拌30min后，加EDCI(3.4g，17.8mmol)。TLC跟踪监测，4h后中间体R-11a反应完全。抽滤，收集滤液，旋干。柱层析(10:1/DCM：MeOH)得到中间体R-13b(白色固体,2.2g,产率56％)。White solid；m.p.198-202℃；[α]25 D＝23.6(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3273,3082,1701,1655,1554,1394cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),5.61-57(m,1H),4.74(d,J＝13.2Hz,1H),4.69(d,J＝13.2Hz,1H),3.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.83(d,J＝15.6Hz,1H),3.11-3.03(m,1H),2.93(s,Me for the cis or trans isomer),2.92(s,Mefor the trans or cis isomer),2.85-2.76(m,1H),2.58-2.40(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.45(s,tert-Bu for the cis or trans isomer),1.44(s,tert-Bu for the trans orcis isomer)；13C NMR(150MHz,CD3OD)for thecis and trans isomers:δ170.9,170.7,158.1,157.6,156.6,153.1,137.9,136.5,134.4,134.3,81.5,57.53,57.48,53.1,52.69,52.65,36.5,36.3,33.1,32.9,31.5,28.6.
实施例14：中间体R-14b(R1＝CH2NMeBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体R-13b(2.2g，6.3mmol)于50mL瓶中，加30mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(2.55g,9.3mmol)，DBU(2.44mL，16.1mmol)。持续搅拌，自然回到室温。反应过夜，原料反应完全。旋出部分溶剂，柱层析(PE:Acetone/1:1)得到中间体R-14b(白色固体，1.2g)
实施例15：催化剂R-1b(R1＝CH2NMeBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将中间体R-14b溶于30mL新蒸的THF中，加入10％的湿Pd/C(55％含水量，0.4g)，置换H2气三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，4h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂，柱层析(5:1/DCM：MeOH)得到催化剂R-1b(白色固体，1.0g，两步反应产率45％)。White solid；m.p.165-169℃；[α]25 D＝29.7(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3268,1702,1651,1544,1460,1393cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.87(S,1H),5.54-5.48(m,1H),4.07-3.77(m,4H),3.12-3.02(m,1H),2.98-2.88(m,3H for the Me of trans/cis amide isomers),2.84-2.75(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.50-1.37(m,9H for the tert-Bu groups ofthe trans/cis amide isomers)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ170.7,170.6,158.0,157.6,157.0,156.7,154.4,154.2,139.2,136.2,136.0,132.0,131.4,81.5,53.0,52.7,52.5,52.4,39.4,39.2,36.6,36.3,33.1,32.8,31.5,28.7.
实施例16：中间体R-14c(R1＝CH2NEtBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体R-13c(0.44g，1.21mmol)于25mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.49g,1.78mmol)，DBU(0.46g，3.03mmol)。持续搅拌，自然回到室温。反应过夜，原料基本反应完全。旋出部分溶剂，柱层析(PE:Acetone/1:1)得到中间体R-14c(白色固体，0.26g)
实施例17：催化剂R-1c(R1＝CH2NEtBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将中间体R-14c溶于6mL新蒸的THF溶液中，加入10％的湿Pd/C(55％含水量，0.10g)，置换H2气三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，4h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂，柱层析(5:1/DCM：MeOH)得到催化剂R-1c(白色固体，0.24g，两步反应产率55％)。
实施例18：中间体R-14d(R1＝CH2NHAc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体R-13d(0.40g，1.43mmol)于10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.59g,2.15mmol)，DBU(0.57g，3.75mmol)。持续搅拌，自然回到室温。反应过夜，原料反应完全。旋出部分溶剂，柱层析(PE:Acetone/1:1)得到中间体R-14d(白色固体，0.32g)
实施例19：催化剂R-1d(R1＝CH2NHAc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将中间体R-14d溶于4mL新蒸的THF溶液中，加入10％的湿Pd/C(55％含水量，0.15g)，置换H2气三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，4h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂，柱层析(5:1/DCM：MeOH)得到催化剂R-1d(白色固体，0.20g，两步反应产率50％)。White solid；[α]25 D＝56.6(c 0.20,CH3OH)；IR(KBr)3408,3331,3285,1675,1654,1533,1406cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ8.25(s,1H),5.67(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.39(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.44-3.37(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.05(s,3H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ175.0,171.0,153.7,151.2,141.8,135.6,127.3,51.4,42.8,35.4,30.7,28.1,21.6；HRMS m/zCalcd.for C13H19N4O3(M+H)+:279.1457；Found:279.1442.
实施例20：中间体R-14e[R1＝CH2N(CH3)2,R2＝R3＝R4＝R5＝H]的合成。
称中间体R-13e(0.10g，0.38mmol)于10mL瓶中，加2mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.16g,0.58mmol)，DBU(0.14g,0.92mmol)。持续搅拌，自然回到室温。反应过夜，原料反应完全。旋出部分溶剂，柱层析(Acetone)得到中间体R-14e(白色固体，0.08g)
实施例21：催化剂R-1e[R1＝CH2N(CH3)2,R2＝R3＝R4＝R5＝H]的合成。
将中间体R-14e溶于2mL新蒸的THF溶液中，加入10％的湿Pd/C(55％含水量，0.04g)，置换H2气三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，3h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂，柱层析(5:1/DCM：MeOH)得到催化剂R-1e(白色固体，0.05g，两步反应产率50％)。White solid；[α]25 D＝16.3(c 0.10,CH3OH)；IR(KBr)3405,1699,1663,1629,1544,1340cm-1；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),5.66(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),4.41(d,J＝14.4Hz,1H),4.26(d,J＝14.4Hz,1H),4.05(d,J＝16.0Hz,1H),4.00(d,J＝16.0Hz,1H),3.41-3.30(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.95(s,6H),2.78-2.67(m,1H),2.28-2.18(m,1H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ164.5,153.8,151.5,140.8,135.0,128.4,58.0,51.5,43.8,35.8,31.0,28.3；HRMS m/z Calcd.for C13H21N4O2(M+H)+:265.1665；Found:265.1638.
实施例22：中间体R-14f(R1＝CH2CH2CH3,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体R-13f(0.25g，1.00mmol)于10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.41g,1.49mmol)，DBU(0.38g，2.50mmol)。持续搅拌，自然回到室温。反应过夜，原料反应完全。旋出部分溶剂，柱层析(PE:Acetone/1:2)得到中间体R-14f(白色固体，0.125g)
实施例23：催化剂R-1f(R1＝CH2CH2CH3,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将中间体R-14f溶于4mL新蒸的THF溶液中，加入10％的湿Pd/C(55％含水量，0.06g)，置换H2气三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，4h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂，柱层析(5:1/DCM：MeOH)得到催化剂R-1f(白色固体，0.075g，两步反应产率30％)。
White solid；m.p.198-200℃；[α]25 D＝34.5(c 0.25,CH3OH)；IR(KBr)3269,1636,1538,1460,1332,1294cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),5.52-5.47(m,1H),3.97(d,J＝14.4Hz,1H),3.92(d,J＝14.4Hz,1H),3.09-3.01(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.16(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.90(m,1H),1.70-1.60(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ175.9,160.3,149.5,140.2,134.2,127.0,51.4,37.6,37.3,31.6,29.7,19.0,12.7；HRMS m/z Calcd.for C13H20N3O2(M+H)+:250.1556；Found:250.1546.
实施例24：中间体R-14g(R1＝CH2OCH3,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
称中间体R-13g(0.27g，1.07mmol)于10mL瓶中，加5mL新蒸的THF，冰水浴下依次加入DPPA(0.43g,1.56mmol)，DBU(0.40g，2.63mmol)。持续搅拌，自然回到室温。反应过夜，原料反应完全。旋出部分溶剂，柱层析(PE:Acetone/1:1)得到中间体R-14g(白色固体，0.14g)。
实施例25：催化剂R-1g(R1＝CH2OCH3,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将中间体R-14g溶于5mL新蒸的THF和3mL新蒸的MeOH的混合溶液中，加入10％的湿Pd/C(55％含水量，0.10g)，置换H2气三次，插上H2气球，室温搅拌。TLC跟踪监测，4h后反应完全。滤去Pd/C，旋干溶剂，柱层析(5:1/DCM：MeOH)得到催化剂R-1g(白色固体，0.10g，两步反应产率37％)。White solid；m.p.186-190℃；[α]25 D＝24.7(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)1659,1537,1205cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ8.14(s,1H),5.58(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.26(d,J＝14.4Hz,1H),4.15(d,J＝14.4Hz,1H),3.93(d,J＝15.6Hz,1H),3.89(d,J＝15.6Hz,1H),3.32-3.20(m,4H),3.11-3.03(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.14-2.06(m,1H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ172.0,153.8,151.1,141.7,135.8,127.3,70.8,58.9,51.0,35.4,30.9,28.1；HRMS m/z Calcd.for C12H18N3O3(M+H)+:252.1348；Found:252.1570.
实施例26：催化剂R-1h(R1＝CH2NHBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将20mL新蒸DCM，1mL MeOH注入到10mL反应瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(1.28g，11.78mmol)，保持冰浴，搅拌30min后，将溶于3mL新蒸MeOH中的催化剂R-1a(0.21g，0.63mmol)注入反应体系，继续搅拌搅拌，自然回至室温。TLC跟踪监测，3h后反应完全。旋去溶剂，得到固体，该固体用乙醚洗涤，得到催化剂R-1h，三个盐酸分别接在吡啶的氮原子上和两个NH2上(白色固体，0.2g，产率93％)。White solid；[α]25 D＝96.7(c 0.50,CH3OH)；IR(KBr)3404,1679,1626,1533,1468,1350,1307cm-1；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H),5.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.87-3.78(m,2H),3.44-3.33(m,1H),3.24-3.14(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.30-2.20(m,1H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ166.3,153.8,151.2,141.6,135.8,127.5,51.5,40.5,35.7,31.0,28.1；HRMS m/z Calcd.for C11H17N4O2(M+H)+:237.1352；Found:237.1330.
实施例27：催化剂R-1i(R1＝CH2NMeBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将20mL新蒸DCM，5mL MeOH注入到100mL反应瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(6.21g，57.1mmol)，保持冰浴，搅拌30min后，将溶于10mL新蒸MeOH中的催化剂R-1b(1.0g，2.86mmol)注入反应体系，继续搅拌搅拌，自然回至室温。TLC跟踪监测，3h后反应完全。旋去溶剂，得到固体，该固体用乙醚洗涤，得到催化剂R-1i，三个盐酸分别接在吡啶的氮原子上和两个NH2上(白色固体，1.0g，产率98％)。White solid；m.p.189-193℃；[α]25 D＝39.1(c0.50,CH3OH)；IR(KBr)3442,3250,1693,1625,1541,1487,1294cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ8.29(s,1H),5.71(d,J＝7.8Hz,1H),4.48(d,J＝14.4Hz,1H),4.34(d,J＝14.4Hz,1H),3.98-3.88(m,2H),3.48-3.36(m,1H),3.29-3.18(m,1H),2.87-2.72(m,4H),2.34-2.23(m,1H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ165.5,153.8,151.2,141.4,135.8,127.5,51.5,49.4,35.7,32.8,30.9,28.1.
实施例27-1
除了催化剂R-1b和TMS-Cl的摩尔比为1:30，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例27一样。
实施例27-2
除了催化剂R-1b和TMS-Cl的摩尔比为1:10，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例27一样。
实施例27-3
除了催化剂R-1b和TMS-Cl的摩尔比为1:15，反应温度为30℃，反应时间为4h外，其余均与实施例27一样。
实施例28：催化剂R-1j(R1＝CH2NEtBoc,R2＝R3＝R4＝R5＝H)的合成。
将20mL新蒸DCM，2mL MeOH注入到10mL反应瓶中，冰浴下注入TMS-Cl(1.43g，13.17mmol)，保持冰浴，搅拌30min后，将溶于8mL新蒸MeOH中的催化剂R-1c(0.24g，0.66mmol)注入反应体系，继续搅拌搅拌，自然回至室温。TLC跟踪监测，3h后反应完全。旋去溶剂，得到固体，该固体用乙醚洗涤，得到催化剂R-1j，三个盐酸分别接在吡啶的氮原子上和两个NH2上(白色固体，0.2g，产率82％)。White solid；m.p.178-180℃；[α]25 D＝20.0(c0.30,CH3OH)；IR(KBr)3247,1690,1625,1538,1409cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ8.25(s,1H),5.68(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.94-3.86(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.24-3.17(m,1H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.71(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,D2O)δ165.5,153.8,151.2,141.5,135.8,127.5,51.4,47.5,43.0,35.7,30.9,28.1,10.3；HRMS m/z Calcd.forC13H21N4O2(M+H)+:265.1665；Found:265.1637.
实施例29：手性吡哆胺类催化剂R-1i的催化合成α-氨基酸15b。
取5mL的反应瓶，向瓶中称取酮酸16b(0.0232g,0.20mmol)，手性吡哆胺类催化剂R-1i(0.0144g,0.040mmol)，2,2-二苯基甘氨酸17(0.0456g,0.2mmol)，再向瓶中加入MeOH(1.4mL)和水(0.6mL)，加入磁子，塞好瓶塞，置入20℃恒温油浴中反应5d。停止反应，将瓶中的反应物转移到25mL茄型瓶中，加入10mL甲醇使瓶中固体全部溶解，再加入硅胶(0.2g)，室温下旋去溶剂，干法上柱，硅胶柱层析得到产品α-氨基酸15b(0.020g,85％)。α-氨基酸15b的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为63％。Whitesolid,m.p.208-212℃；[α]25 D＝-13.0(c 0.20,1.0M HCl)(63％ee)；IR(KBr)1655,1582,1511,1420,1326cm-1；1H NMR(400MHz,D2O with 20％KOH)δ2.86(t,J＝6.4Hz,1H),1.26-1.04(m,2H),1.00-0.86(m,2H),0.54(t,J＝7.2Hz,3H).
本实施例中的酮酸16b还可以替换为发明内容中记载的其他酮酸中的一种；2,2-二苯基甘氨酸17也可以替换为其他胺源中的一种；MeOH也可以替换为其他有机溶剂。
实施例29-1
除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化剂R-1i的摩尔比为1:1.1:0.1，反应温度为-10℃，反应时间为144h外，其余均与实施例29一样。
实施例29-2
除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化剂R-1i的摩尔比为1:5:2，反应温度为100℃，反应时间为1h外，其余均与实施例29一样。
实施例29-3
除了酮酸16b、2,2-二苯基甘氨酸17和催化剂R-1i的摩尔比为1:2:0.3，反应温度为30℃，反应时间为96h外，其余均与实施例29一样。
实施例30-实施例43
与实施例29相比，除了将酮酸16b替换为酮酸16a，酮酸16c～酮酸16o外，其余均一样。酮酸16c～酮酸16o的结构通式如下：
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种手性吡哆胺催化剂，其特征在于，该催化剂具有如结构通式(R-1)或(S-1)所示结构：
其中，R1为C1-C24的烃基或含取代基的C1-C24烃基的一种；
R2、R3、R4和R5分别为氢；
所述的取代基为或O-Rw；
Rz为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基中的一种；
Rz＇为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、Boc基或Ac基中的一种；
Rw为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、Boc基或Ac基中的一种；
所述的C1-C24的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。
2.如权利要求1所述的一种手性吡哆胺催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)在有机溶剂中，加入底物(2-2)以及碱，再滴加底物(2-1)，搅拌反应，制得中间体(2)；
(B)在有机溶剂中，加入中间体(2)和五氧化二磷，搅拌反应，中间体(2)经环化得中间体(3)；
(C)称取中间体(3)与马来酸二乙酯，搅拌反应，得到中间体(4)；
(D)在有机溶剂中，加入中间体(4)和碱，再于搅拌条件下加入苄溴，反应，制得中间体(5)；
(E)在有机溶剂中，加入中间体(5)和碱，搅拌反应，制得中间体(6)；
(F)在有机溶剂中，加入中间体(6)、酸和三甲基氯硅烷，搅拌反应，制得中间体(7)；
(G)在有机溶剂中，加入中间体(7)、S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯，搅拌反应，得到中间体(8)；
(H)在有机溶剂中，加入中间体(8)和还原剂，搅拌反应，得到中间体(9)；
(I)往有机溶剂中投加中间体(9)和还原剂，搅拌反应，得到中间体(10)；
(J)再于有机溶剂中，加入中间体(10)和酸，搅拌反应，制得中间体(11)；
(K)在有机溶剂中，加入中间体(11)、化合物(12)、碱、添加剂和缩合剂，搅拌反应，制得中间体(13)；
(L)在有机溶剂中，加入中间体(13)、碱和DPPA，搅拌反应，叠氮制得中间体(14)；
(M)在有机溶剂中，加入中间体(14)和还原剂，搅拌反应，即制得目的产物催化剂；
所述的底物(2-1)、底物(2-2)、中间体(2)、中间体(3)、中间体(4)、中间体(5)、中间体(6)、中间体(7)、中间体(8)、中间体(9)、中间体(10)、中间体(11)、中间体(12)、中间体(13)和中间体(14)的结构通式分别如下：
所述的添加剂选自HOAT、NHS或Oxyma试剂中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种手性吡哆胺催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(A)中：
甘氨酸乙酯盐酸盐、碱和丁二酸单乙酯酰氯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(B)中：
中间体(2)与五氧化二磷的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；
步骤(C)中：
中间体(3)与马来酸二乙酯的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为50～200℃，反应时间为1～48h；
步骤(D)中：
中间体(4)、碱和苄溴的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(E)中：
中间体(5)与碱的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～48h；
步骤(F)中：
中间体(6)、酸和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：(1～20)：(1～20)，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h；
步骤(G)中：
中间体(7)、S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯的摩尔比为1：(1～20)：(1～20)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；
步骤(H)中：
中间体(8)与还原剂的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-80～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(I)中：
中间体(9)与还原剂的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-80～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(J)中：
中间体(10)与酸的摩尔比为1：(1～20)，反应温度为50～200℃，反应时间为1～24h；
步骤(K)中：
中间体(11)、化合物(12)、碱、添加剂和缩合剂的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)：(1～6)：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(L)中：
中间体(13)、碱和DPPA的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(M)中：
中间体(14)与还原剂的摩尔比为1：(1～10)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h。
4.根据权利要求2所述的一种手性吡哆胺催化剂的制备方法，其特征在于，还在有机溶剂中，按摩尔比1：10-30称取步骤(M)制得的产物催化剂和TMS-Cl，进行后处理，控制处理温度为-20～50℃，反应时间为1～24h。
5.根据权利要求2所述的一种手性吡哆胺催化剂的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、1,4-二甲基哌嗪、叔丁基锂、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种；
所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一种；
所述的还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢铝锂、红铝、雷尼镍或钯碳中的一种；
所述的缩合剂为TBTU、DIC、EDCI、EDDQ或Mukaiyama’s试剂中的一种。
6.如权利要求1所述的手性吡哆胺催化剂的应用，其用于催化合成具有通式(S-15)或(R-15)所示结构的手性α-氨基酸，
其中，R6为氢，以及带取代基或不带取代基的以下基团：C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；
所述的取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基、C1～C8的磷酰基、C1～C8的烷氧基或C1～C8的胺基；
所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。
7.根据权利要求6所述的手性吡哆胺催化剂的应用，其特征在于，所述的手性α-氨基酸的合成方法为：在有机溶剂中，加入酮酸和胺源，再加入所述催化剂，搅拌反应，即制得手性α-氨基酸。
8.根据权利要求7所述的手性吡哆胺催化剂的应用，其特征在于，酮酸、胺源和催化剂的摩尔比为1:(1-5):(0.1-2)，反应温度为-10～100℃，反应时间为1～144h。
9.根据权利要求7所述的手性吡哆胺催化剂的应用，其特征在于，所述的酮酸和胺源分别具有如通式(16)和通式(17)所示的结构：
R9为氢或羧基中的一种；
R6、R7、R8分别独立为氢，或带取代基或不带取代基的以下基团中的一种：
C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；
所述的取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基、C1～C8的磷酰基、C1～C8的烷氧基或C1～C8的胺基；
所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种；
所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
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