CN108947894A - 新型联芳结构手性n-甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用 - Google Patents

新型联芳结构手性n-甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型联芳结构手性N‑甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用，其结构通式如下：其中，R1为氢或C1‑C24烃基，R2和R3分别独立的为氢或C1‑C24烃基。与现有技术相比，本发明制备的吡哆醛催化剂可以用于进行仿生Mannich反应过程，实现手性α‑β‑二氨基酸衍生物的快捷、有效合成等。

Description

新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用
技术领域
本发明属于高分催化剂技术领域，涉及一种新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用。
背景技术
在生物体内，含有自由氨基的化合物可以直接参与反应，例如，酶催化的甘氨酸可以对亲电试剂(如醛)的直接加成生成β-羧基α-氨基酸，该反应条件温和，甘氨酸直接参与反应，不需要任何保护基。该反应中，酶的活性中心是维生素B6，在体内以磷酸的形式存在(PMP和PLP)，是一种水溶性维生素，它的主要作用是作为辅酶因子参与多种酶催化的反应。化学家们发现，在没有酶的情况下，吡哆醛也可以诱导甘氨酸对醛的加成。Kuzuhara和Breslow课题组在手性吡哆醛参与的甘氨酸对醛的加成反应中，做出来了很多开创性的工作[H.Kuzuhara,N.Watanabe,M.Ando,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,95-96；M.Ando,H.Kuzuhara,Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,1925-1928；J.T.Koh,L.Delaude,R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.1994,116,11234-11240]。在金属离子的作用下，化学计量的手性吡哆醛参与甘氨酸对醛的加成，得到目标产物β-羟基-α-氨基酸。但是，该反应只能得到中等的对映选择性和较差的非对映选择性。随后，Richard发现，在水中，吡哆醛可以与甘氨酸缩合，生成相应的Mannich加成物[K.Toth,T.L.Amyes,J.P.Richard,J.P.G.Malthouse,M.E.NíBeilliú,J.Am.Chem.Soc.2004,126,10538-10539；K.Toth,L.M.Gaskell,J.P.Richard,J.Org.Chem.2006,71,7094-7096]。
因此，基于前人对手性吡哆醛的研究，发展一种新型高效的手性吡哆醛类化合物，并用于甘氨酸衍生物对亚胺的加成，以用来合成α-β-二氨基酸衍生物，有着重要的理论意义和很好的应用潜力。同时，目前对于手性小分子吡哆醛及其衍生物作为催化剂催化合成手性合成α-β-二氨基酸衍生物仍然没有相关公开文献报道。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的目的之一在于提出了一种新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂，其结构通式如下：
其中，R1为氢或C1-C24烃基，R2和R3分别独立的为氢或C1-C24烃基。本发明的C1-C24中的C1指碳原子数为1的基团，C24指碳原子数为24个基团，C1-C24则指碳原子数为1-24的基团，其余如C8等也是同样类推含义。
进一步的，R1所选择的C1-C24烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素等；
R2或R3所选择的C1-C24烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、2-联苯、3-联苯，4-联苯，2,6-二联苯，3,5-二联苯、1-萘基或2-萘基等。
进一步的，该催化剂为(R,S),(S,S)或(S,R)构型化合物，其结构分别如下：
本发明的目的之二在于提出上述目的之一的新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以化合物5为起始原料，与化合物6在钯络合物作用下，偶联得到化合物7；
(2)取化合物7经原甲酸三甲酯处理，用MOM进行保护，得到化合物8；
(3)将化合物8置于氧化剂中，得到羧酸化合物9`；
(4)对羧酸化合物9`采用(S)-BINOL进行拆分，得到两种构型的化合物10；
(5)取单一构型的化合物10在碱的作用下脱去BINOL，再酸化，得到单一构型的手性酸化合物9；
(6)取单一构型的手性酸化合物9与手性氨基醇化合物11缩合，生成化合物12；
(7)化合物先经过甲基化，再在酸作用下水解，即得到目的产物吡哆醛催化剂。
更具体的，各步骤为：
(1)在溶剂中，以化合物5为起始原料，与化合物6在钯络合物作用下，偶联得到化合物7；
(2)在有机溶剂下，化合物7与原甲酸三甲酯作用，得到中间体，再与MOM-Cl反应，即得到化合物8；
(3)在有机溶剂中，化合物8与氧化剂作用，即得到羧酸化合物9`；
(4)将羧酸化合物9`、(S)-BINOL、缩合剂和碱置于溶剂中，反应，即得到两种构型的化合物10；
(5)取单一构型的化合物10在碱的作用下脱去BINOL，再酸化，得到单一构型的手性酸化合物9；
(6)取单一构型的手性酸化合物9与手性氨基醇化合物11缩合，生成化合物12；
(7)化合物12先在碘甲烷作用下，得到甲基化中间体，再将甲基化中间体在酸作用下水解，即得到目的产物吡哆醛催化剂；
所述的化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、羧酸化合物9`、两种构型的化合物10、两种构型的手性酸化合物9、手性氨基醇化合物11和化合物12的结构通式分别如下：
上述的工艺可以采用以下流程表示：
进一步的，步骤(1)中，化合物5与化合物6的摩尔比为1：(1-5)；
步骤(2)中，用MOM进行保护所用试剂为MOM-Cl，且化合物7与MOM-Cl的摩尔比为1：(1-5)；步骤(3)中，化合物8与氧化剂的摩尔比为1：(1-20)；步骤(4)中，羧酸化合物9`与缩合剂的摩尔比为1：(1-5)；步骤(5)中，化合物10与碱的摩尔比为1：(1-10)；步骤(6)中，手性酸化合物9与手性氨基醇化合物11的摩尔比为1：(1-5)；步骤(7)中，化合物12和碘甲烷的摩尔比为1：(1-50)。
进一步的，步骤(1)中，偶联反应温度为-20～120℃，反应时间为1～24h；步骤(2)中，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；步骤(3)中，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～72h；步骤(4)中，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～48h；步骤(5)中，反应温度为-20～120℃，反应时间为1～72h；步骤(6)中，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；步骤(7)中，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h。
进一步的，各步骤中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氟化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环十二烷(DBU)、正丁基锂、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种的组合；
所用的酸为硫酸、盐酸、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液、盐酸的二氧六环溶液、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸中的一种或多种的组合；
所用的氧化剂为氧气、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、高锰酸钾、次氯酸钠或间氯过氧苯甲酸；
所用的溶剂为水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
本发明的目的之三在于提出上述目的一的新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂在催化甘氨酸叔丁酯盐酸盐与芳基N-二苯基膦酰亚胺的不对称Mannich反应中的应用。
进一步的，所述吡哆醛催化剂用于催化合成手性α,β-二氨基酸酯，具体反应过程为：
称取甘氨酸叔丁酯盐酸盐、N-二苯基膦酰亚胺、所述吡哆醛催化剂和碱，加入溶剂，反应，即生成相应手性α,β-二氨基酸酯(包含anti和syn两种不同构型)；
其中，甘氨酸叔丁酯盐酸盐、N-二苯基膦酰亚胺和手性α,β-二氨基酸酯的结构式分别如下：
R4为氢，或以下基团中的一种：
C1～C24的烃基，C3～C30的环烷基或芳基，C1～C24的羰基，C1～C24的磺酰基或磷酰基。
上述催化反应过程如下：
更进一步的，当R4为除氢以外的其它基团时，其还被以下任一取代基取代：
卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基或磷酰基、C1～C8的烷氧基或胺基；
所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的组合；
甘氨酸叔丁酯盐酸盐与N-二苯基膦酰亚胺的摩尔比例为0.5-5：1；
吡哆醛催化剂与N-二苯基膦酰亚胺的摩尔比例为0.01-0.5：1。
更优选的，羰基是指醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基等。
需要指出的是，本发明中所用的化合物5、化合物6等中的数字是与“化合物”组合在一起以分别进行区分的名称。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)吡哆醛是一类非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物体系中，它是许多生物酶的辅酶，可以催化甘氨酸衍生物对亚胺进行加成，合成α-β-二氨基酸衍生物，本发明设计并合成了一类手性吡哆醛催化剂，可以用该小分子化合物来进行仿生Mannich反应过程，实现手性α-β-二氨基酸衍生物的快捷、有效合成。
(2)本发明中发展的手性吡哆醛催化剂可以由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，大多易于放大，可以较大规模制备。
(3)本发明中吡哆醛催化剂催化的仿生Mannich反应是制备手性α-β-二氨基酸衍生物的一种新方法，该方法模拟了生物体内β-羟基-α-氨基酸的生成过程：手性吡哆醛催化剂与甘氨酸叔丁酯盐酸盐缩合形成醛亚胺，该醛亚胺的αC-H去质子化后得到一个活性的碳负离子中间体，然后对N-二苯基膦酰亚胺进行加成，经过水解，生成α,β-二氨基酸酯，并且重新生成手性吡哆醛催化剂，完成该催化循环过程
(4)本发明中吡哆醛催化剂催化该反应条件非常温和，对水和空气都不很敏感，可以在水中进行，反应稳定，容易操作，产物选择性，收率较好，是制备手性α-β-二氨基酸衍生物的一种有效方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1化合物7的合成：
于50mL反应瓶中依次加入化合物5(2.00g,7.69mmol)、化合物6(2.31g,11.54mmol)、钯络合物(0.158g,0.19mmol)、配体Ruphos(0.358g,0.77mmol)和KF(1.34g,23.07mmol)，加入搅拌子，盖上橡皮塞后，置换N2三次，然后用注射器注入1,4-二氧六环(20mL)和水(2.5mL)。该反应体系在室温下搅拌30分钟后，转移至100℃，搅拌过夜。冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析得到化合物7(黄色油状物液体，0.93g,产率36％)。
Yellow oil；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),9.82(s,1H),8.82(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(s,2H),3.60(s,3H),2.07(s,3H).
实施例1-1
与实施例1相比，除了化合物5和化合物6的摩尔比替换为1:1，反应条件替换为：反应温度-20℃，反应时间24h外，其余均一样。
实施例1-2
与实施例1相比，除了化合物5和化合物6的摩尔比替换为1:5，反应条件替换为：反应温度120℃，反应时间1h外，其余均一样。
实施例2：化合物8的合成
将化合物7(5.58g,16.66mmol)，CH(OEt)3(3.7g,24.99mmol)，TsOH·H2O(3.49g,18.33mmol)，EtOH(12mL)和toluene(60mL)依次加入到带有搅拌子的250mL反应瓶中，回流18小时。冷却至室温后，滴加饱和NaHCO3溶液至pH～8，旋去有机溶剂。加入120mL水，用乙酸乙酯萃取三次(120mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到中间体(黄色固体，无需纯化，直接投入下一步)。将该中间体溶于80mL新蒸THF中，与冰浴下，依次注入三乙胺(Et3N,6.70g,66.64mmol)和氯甲基甲醚(MOMCl,4.00g,49.98mmol)，搅拌下回至室温，并搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(30mL×2)，合并滤液，浓缩，柱层析得到化合物8(浅黄油状物，3.66g,两步产率54％)。
Yellow oil；IR(KBr)3439,2976,1686,1459,1154,1060cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.58(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.0,6.8,1.6Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.32(s,2H),3.57(s,3H),3.37(dt,J＝9.6,7.2Hz,1H),3.25-3.16(m,2H),2.94(dt,J＝8.8,7.2Hz,1H),2.03(s,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H),0.43(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.1,151.7,149.3,142.1,137.99,136.36,135.8,132.3,131.4,129.3,128.46,128.45,128.3,126.9,126.7,121.9,98.6,95.81,64.2,63.4,56.4,22.6,14.7,14.0；HRMS m/z:Calcd.forC24H28NO5(M+H)+:410.1967；Found:410.1962.
实施例2-1
与实施例2相比，除了化合物7和MOM-Cl的摩尔比替换为1:1，反应条件替换为：反应温度-20℃，反应时间24h外，其余均一样。
实施例2-2
与实施例2相比，除了化合物5和MOM-Cl的摩尔比替换为1:5，反应条件替换为：反应温度50℃，反应时间1h外，其余均一样。
实施例3：羧酸化合物9`的合成
将化合物8(3.66g,8.94mmol)溶于tBuOH(15mL)和DCM(15mL)的混合溶剂中，在冰浴下，于10分钟内，缓慢加入NaClO2(4.04g,44.7mmol)和NaH2PO4·H2O(8.37g,53.64mmol)的水溶液(30mL)。搅拌下回至室温，并且搅拌过夜。冰浴下，于15分钟内，分批加入NaClO2(5.66g,62.58mmol)和NaH2PO4·H2O(13.95g,89.40mmol)的固体混合物，搅拌下回至室温，继续搅拌28小时。旋去有机溶剂，加入100mL水，用DCM萃取(100mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析得到羧酸化合物9`(浅黄色固体，3.23g,产率85％)。
Pale yellow solid,m.p.46-48℃；IR(KBr)2976,1709,1620,1536,1465cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),5.26(d,J＝6.8Hz,1H),5.23(d,J＝6.8Hz,1H),5.11(s,1H),3.47(s,3H),3.40-3.31(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.17-3.08(m,1H),3.00-2.90(m,1H),1.92(s,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H),0.65(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,150.5,150.1,136.3,136.2,134.88,134.83,134.76,132.2,129.4,128.3,128.0,127.6,127.4,126.7,126.6,100.1,95.8,64.1,63.5,56.3,20.7,14.58,14.56；HRMS m/z:Calcd.for C24H28NO6(M+H)+:426.1911；Found:426.1913.
实施例3-1
与实施例3相比，除了将化合物8与氧化剂的摩尔比改为1:1，反应条件替换为：反应温度-20℃，反应时间72h外，其余均一样。
实施例3-2
与实施例3相比，除了将化合物8与氧化剂的摩尔比改为1:20，反应条件替换为：反应温度50℃，反应时间1h外，其余均一样。
实施例4：化合物10的合成
将羧酸化合物9`(3.23g,7.59mmol),(S)-(-)-1,1'-联二萘酚(BINOL,2.39g,8.35mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl,2.91g,15.18mmol),和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.186g,1.52mmol)溶于DCM(30mL)中，再注入N-甲基吗啉(NMM,1.92g,19.00mmol)。室温下搅拌33小时后，加入30mL水淬灭反应。随后，该混合物用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析得到化合物(R,S)-10(白色固体，2.01g,产率38％)和化合物(S,S)-10(白色固体，2.01g,产率38％)。两种异构体的总收率为76％。
(R,S)-10:White solid,m.p.101-103℃；[α]D 25＝-47.3(c＝1.04,CH2Cl2)；IR(KBr)3363,1738,1506,1461,1207cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.70(m,4H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.35-7.21(m,8H),6.92-6.87(m,1H),5.60(s,1H),5.33(d,J＝6.8Hz,1H),5.30(d,J＝6.8Hz,1H),5.09(s,1H),3.61(s,3H),3.34-3.20(m,2H),3.09-2.92(m,2H),1.31(s,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H),0.60(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,152.1,151.7,149.5,148.2,138.5,137.1,135.0,134.8,133.7,133.6,132.7,132.2,132.0,130.3,130.2,128.8,128.2,127.99,127.96,127.92,127.7,127.3,127.2,127.0,126.6,126.4,126.1,126.0,125.8,124.7,123.9,123.5,121.7,118.3,114.4,99.7,96.0,64.1,63.6,56.4,21.7,14.8,14.3；HRMS m/z Calcd.for C44H40NO7(M+H)+:694.2805；Found:694.2807.
(S,S)-10:White solid,m.p.101-103℃；[α]D 25＝-145.1(c＝1.00,CH2Cl2)；IR(KBr)2973,1735,1507,1462,1209cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.75(m,3H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.28(m,5H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),5.24(s,2H),5.06(s,1H),3.53(s,3H),3.31-3.15(m,2H),3.05-2.93(m,2H),1.78(s,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H),0.62(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,152.3,151.6,149.5,148.1,138.6,136.8,134.9,134.8,133.9,133.6,132.7,132.1,132.0,130.1,130.0,128.9,128.2,128.0,127.9,127.4,127.1,126.53,126.52,126.0,125.5,124.9,123.7,123.2,122.0,118.7,114.3,99.6,95.9,63.9,63.3,56.4,22.0,14.8,14.5；HRMS m/z Calcd.for C44H40NO7(M+H)+:694.2805；Found:694.2803.
实施例4-1
与实施例4相比，除了将羧酸化合物9`与缩合剂的摩尔比改为1:1，反应条件替换为：反应温度-20℃，反应时间48h外，其余均一样。
实施例4-2
与实施例4相比，除了将羧酸化合物9`与缩合剂的摩尔比改为1:5，反应条件替换为：反应温度50℃，反应时间1h外，其余均一样。
实施例5：手性酸化合物(R)-9和(S)-9的合成
手性酸化合物(R)-9的合成：将化合物(R,S)-10(2.01g,2.90mmol)溶于EtOH(16mL)和H2O(32mL)的混合溶剂中，再加入KOH(0.98g,17.4mmol)。回流30小时后，旋去有机溶剂，加入100mL水。该水溶液用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1:3)(100mL×3)洗涤，收集水相，用1.0M的盐酸酸化至pH～4-5，随后用DCM萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物(R)-9(黄色固体，1.04g,产率85％)。
(R)-9:Yellow solid,m.p.128-130℃；[α]D 25＝-34.2(c＝1.00,CHCl3)；IR(KBr)3443,2976,1693,1624,1384cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(d,J＝6.8Hz,1H),5.26(d,J＝6.8Hz,1H),5.06(s,1H),3.51(s,3H),3.40-3.27(m,2H),3.19-3.10(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.16(s,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,150.7,148.4,140.5,137.3,134.8,134.0,131.5,129.3,129.0,128.9,128.3,128.1,127.2,126.4,126.3,99.7,95.4,64.7,64.5,56.7,18.6,14.7,14.5；HRMS m/z Calcd.forC24H28NO6(M+H)+:426.1917；Found:426.1911.
手性酸化合物(S)-9的合成：将化合物(S,S)-10(2.01g,2.90mmol)溶于EtOH(16mL)和H2O(32mL)的混合溶剂中，再加入KOH(0.98g,17.4mmol)。回流30小时后，旋去有机溶剂，加入100mL水。该水溶液用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1:3)(100mL×3)洗涤，收集水相，用1.0M的盐酸酸化至pH～4-5，随后用DCM萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物(S)-9(黄色固体，1.04g,产率85％)。
(S)-9:Yellow solid,m.p.122-124℃；[α]D 25＝+33.9(c＝0.65,CHCl3)；IR(KBr)3448,2977,1630,1384cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(d,J＝6.8Hz,1H),5.26(d,J＝6.8Hz,1H),5.04(s,1H),3.49(s,3H),3.37-3.26(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.13(s,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H),0.75(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,150.7,148.6,140.1,137.1,134.7,134.2,131.5,129.5,129.2,129.1,128.3,128.0,127.1,126.4,99.6,95.4,64.6,64.4,56.6,18.8,14.6,14.5；HRMS m/z Calcd.for C24H28NO6(M+H)+:426.1917；Found:426.1909.
实施5-1
与实施例5相比，除了将化合物(S,S)-10或化合物(R,S)-10与碱(KOH)的摩尔比改为1:1，反应条件替换为：反应温度-20℃，反应时间72h外，其余均一样。
实施例5-2
与实施例5相比，除了将化合物(S,S)-10或化合物(R,S)-10与碱(KOH)的摩尔比改为1:10，反应条件替换为：反应温度120℃，反应时间1h外，其余均一样。
实施例6：化合物(R,S)-12的合成
将手性酸化合物(R)-9(0.30g,0.705mmol),手性氨基醇化合物(S)-11(0.207g,1.763mmol),EDCl(0.203g,1.058mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt,0.143g,1.058mmol)溶于新蒸的DCM(8.0mL)中，再注入Et3N(0.214g,2.115mmol)。室温下搅拌15小时后，加入20mL水淬灭反应。随后，该混合物用DCM萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析得到化合物(R,S)-12(无色油状物，0.351g,产率95％)。
Colorless oil；[α]D 25＝-71.5(c＝0.37,CH2Cl2)；IR(KBr)3330,2964,1641,1529,1459cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),5.30(d,J＝6.8Hz,1H),5.29(s,1H),5.25(d,J＝6.8Hz,1H),3.79(ddd,J＝9.2,6.8,3.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.45-3.10(m,6H),2.09(s,3H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(s,9H),0.62(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,152.5,149.6,138.8,134.98,134.94,133.7,132.0,131.5,131.4,128.5,128.1,126.8,126.55,126.49,125.6,98.6,96.3,64.2,63.6,63.2,60.1,56.4,33.6,27.0,22.5,14.8,14.1；HRMS m/z Calcd.for C30H41N2O6(M+H)+:525.2965；Found:525.2971.
实施6-1
与实施例6相比，除了将手性酸化合物(R)-9与手性氨基醇化合物(S)-11的摩尔比改为1:1，反应条件替换为：反应温度0℃，反应时间24h外，其余均一样。
实施例6-2
与实施例6相比，除了将手性酸化合物(R)-9与手性氨基醇化合物(S)-11的摩尔比改为1:5，反应条件替换为：反应温度100℃，反应时间1h外，其余均一样。
实施例7：化合物(R,S)-1的合成
将化合物(R,S)-12(0.22g,0.419mmol)溶于CH3CN(4.0mL)中，随后注入碘甲烷(MeI,1.19g,8.38mmol)。室温下搅拌18小时后，浓缩，柱层析得到N-甲基中间体(黄色固体，0.26g，收率93％)。将该中间体(0.20g,0.300mmol)溶于THF(2.0mL)中，再注入1.0M盐酸溶液(2mL)。50℃下搅拌过夜，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物(R,S)-1(黄色固体，0.135g,产率82％)，两步收率为76％。
在D2O中，1H NMR显示，化合物(R,S)-1主要以其水合物的形式存在：
(R,S)-1:Yellow solid,m.p.168-170℃；[α]D 25＝-33.3(c＝0.38,CH3OH)；IR(KBr)3288,2962,1642,1546,1496cm-1；1H NMR(600MHz,D2O)δ9.42(s,0.11H for 1-aldehyde),8.68(s,0.11H for 1-aldehyde),8.41(s,0.89H for 1-hydrate),8.15(d,J＝8.4Hz,0.11H for 1-aldehyde),8.12(d,J＝8.4Hz,0.89H for 1-hydrate),8.02(d,J＝8.4Hz,0.11H for 1-aldehyde),8.00(d,J＝8.4Hz,0.89H for 1-hydrate),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,0.11H for 1-aldehyde),7.18(d,J＝8.4Hz,0.89H for 1-hydrate),5.40(s,0.89H for1-hydrate),4.23(s,0.33H for 1-aldehyde),4.12(s,2.67H for 1-hydrate),3.72(d,J＝12.0Hz,0.11H for 1-aldehyde),3.70(dd,J＝12.0,3.0Hz,0.89H for 1-hydrate),3.58(dd,J＝10.2,3.0Hz,0.89H for 1-hydrate),3.51(d,J＝10.8Hz,0.11H for 1-aldehyde),3.27(dd,J＝12.0,10.8Hz,0.11H for 1-aldehyde),3.18(dd,J＝12.0,10.8Hz,0.89H for 1-hydrate),2.16(s,0.33H for 1-aldehyde),2.07(s,2.67H for 1-hydrate),0.75(s,8.01H for 1-hydrate),0.70(s,0.99H for 1-aldehyde)；13C NMR(150MHz,D2O)δ171.2,152.2,146.9,141.2,136.2,134.9,133.78,133.76,130.8,130.4,128.7,128.5,128.1,127.8,125.2,123.9,88.4,60.61,60.57,46.7,33.1,25.7,16.7；HRMSm/z Calcd.for C25H29N2O4M+:421.2127；Found:421.2123.
实施7-1
与实施例7相比，除了将化合物(R,S)-12与碘甲烷的摩尔比改为1:1，反应条件替换为：反应温度0℃，反应时间48h外，其余均一样。
实施例7-2
与实施例7相比，除了将化合物(R,S)-12与碘甲烷的摩尔比改为1:50，反应条件替换为：反应温度100℃，反应时间1h外，其余均一样。
以上各实施例中：
化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、羧酸化合物9`、两种构型的化合物10、两种构型的手性酸化合物9、手性氨基醇化合物11和化合物12还可以替换为本发明说明书中所限定的其他符合其各自通式限定的化合物。
所采用的溶剂可以替换为水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或几种的组合。
所使用的碱可以替换为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氟化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环十二烷(DBU)、正丁基锂、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶等中的一种或几种的组合。
所用的酸可以替换为硫酸、盐酸、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液、盐酸的二氧六环溶液、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸等中的一种或几种的组合。
所用的氧化剂可以替换为氧气、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、高锰酸钾、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸等
实施例8：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4a
依次将亚胺3a(0.0762g,0.20mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐2(0.0503g,0.30mmol),NaHCO3(0.0420g,0.50mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.0011g,0.002mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.30mL)和H2O(0.30mL)，10℃下反应9小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0140g,0.20mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4a(白色固体，0.092g,产率90％)。
4a的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4a的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
White solid,m.p.52-54℃；[α]D 25＝-48.8(c＝1.00,CH2Cl2)；IR(KBr)3192,2926,1731,1487,1438cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝12.0,6.8Hz,2H),7.75(dd,J＝12.0,6.8Hz,2H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.53-7.48(m,3H),7.47-7.38(m,5H),7.37-7.24(m,5H),4.83(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),4.64(ddd,J＝11.2,10.8,4.4Hz,1H),3.91(d,J＝4.4Hz,1H),1.85(brs,2H),1.29(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.3,140.8,140.6,138.64,138.58,133.9,132.8,132.71,132.70,132.5,132.03,132.01,131.92,131.87,131.84,131.82,131.2,128.9,128.7,128.6,128.5,128.4,127.9,127.5,127.1,127.0,82.1,60.54,60.51,56.4,28.1；HRMS m/z Calcd.for C31H34N2O3P(M+H)+:513.2307；Found:513.2363.
实施8-1
与实施例8相比，除了将甘氨酸叔丁酯盐酸盐2与亚胺3a的摩尔比改为0.5:1，手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1与亚胺3a的摩尔比改为0.005:1，其余均一样。
实施例8-2
与实施例8相比，除了将甘氨酸叔丁酯盐酸盐2与亚胺3a的摩尔比改为5:1，手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1与亚胺3a的摩尔比改为0.5:1，其余均一样。
实施例9：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4b
依次将亚胺3b(0.0611g,0.20mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2)(0.0503g,0.30mmol),NaHCO3(0.0420g,0.50mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.0011g,0.002mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.30mL)和H2O(0.30mL)，10℃下反应21小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0140g,0.20mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4b(无色油状物，0.081g,产率93％)。
4b的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4b的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为98％。
Colorless oil；[α]D 25＝-36.7(c＝0.16,CH2Cl2)；IR(KBr)3304,2977,1731,1591,1456,1439cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.83(m,2H),7.76-7.66(m,2H),7.52-7.36(m,4H),7.31-7.21(m,5H),7.21-7.15(m,2H),4.82(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),4.58(dt,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.87(d,J＝4.0Hz,1H),1.94(brs,2H),1.26(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.2,139.43,139.36,133.8,132.7,132.6,132.5,132.3,131.91,131.89,131.78,131.74,131.68,131.0,128.6,128.5,128.4,128.24,128.17,127.6,127.3,81.9,60.40,60.38,56.48,27.9；HRMS m/z Calcd.for C25H30N2O3P(M+H)+:437.1994；Found:437.1997.
实施例10：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4c
依次将亚胺3c(0.0639g,0.20mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2)(0.0503g,0.30mmol),NaHCO3(0.0420g,0.50mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.0011g,0.002mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.30mL)和H2O(0.30mL)，10℃下反应21小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0140g,0.20mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4c(黄色油状物，0.075g,产率83％)。
4c的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4c的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
Yellow oil；[α]D 25＝-31.1(c＝0.60,CH2Cl2)；IR(KBr)3200,2976,1731,1591,1438,1368cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.85(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.46-7.38(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.12-7.04(m,4H),4.76(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),4.55(td,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.85(d,J＝4.4Hz,1H),2.32(s,3H),1.76(s,2H),1.28(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.3,137.2,136.35,136.28,133.9,132.67,132.60,132.57,132.46,131.83,131.80,131.78,131.69,131.66,131.14,128.8,128.6,128.4,128.3,128.2,127.2,81.8,60.50,60.47,56.2,27.9,21.1；HRMS m/z Calcd.forC26H32N2O3P(M+H)+:451.2151；Found:451.2145.
实施例11：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4d
依次将亚胺3d(0.0671g,0.20mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2)(0.0503g,0.30mmol),NaHCO3(0.0420g,0.50mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.0011g,0.002mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.30mL)和H2O(0.30mL)，10℃下反应21小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0140g,0.20mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4d(黄色油状物，0.058g,产率62％)。
4d的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4d的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例12：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4e
依次将亚胺3e(0.0647g,0.20mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2)(0.0503g,0.30mmol),NaHCO3(0.0420g,0.50mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.0011g,0.002mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.30mL)和H2O(0.30mL)，10℃下反应10小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0140g,0.20mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4e(无色油状物，0.076g,产率84％)。
4e的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4e的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为96％。
实施例13：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4f
依次将亚胺3f(0.0660g,0.20mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2)(0.0503g,0.30mmol),NaHCO3(0.0420g,0.50mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.0011g,0.002mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.30mL)和H2O(0.30mL)，10℃下反应4小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0140g,0.20mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4f(浅黄色油状物，0.070g,产率76％)。
4f的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4f的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为95％。
实施例14：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4g
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4g(浅黄色固体，产率77％)。
4g的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4g的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为98％。
实施例15：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4h
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4h(黄色固体，产率92％)。
4h的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4h的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为95％。
实施例16：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4i
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4i(黄色油状物，产率78％)。
4i的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4i的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例17：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4j
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4j(黄色油状物,产率92％)。
4j的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4j的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例18：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4k
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4k(黄色油状物，产率76％)。
4k的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4k的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为96％。
实施例19：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4l
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4l(黄色油状物，0.079g,产率78％)。
4l的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4l的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为95％。
实施例20：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4m
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4m(无色油状物，0.057g,产率54％)。
4m的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4m的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例21：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4n
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4n(无色油状物，0.081g,产率87％)。
4n的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4n的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例22：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4o
各试剂组分添加量参见实施例8。最后，柱层析得到化合物4o(黄色油状物，0.083g,产率82％)。
4o的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4o的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为94％。
实施例23：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4p
依次将亚胺3p(0.0961g,0.10mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2)(0.0251g,0.15mmol),NaHCO3(0.0210g,0.25mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.00055g,0.001mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.15mL)和H2O(0.15mL)，10℃下反应10小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0070g,0.10mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4p(白色固体，0.094g,产率86％)。
4p的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4p的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为94％。
实施例24：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4q
依次将亚胺3q(0.0711g,0.20mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2)(0.0503g,0.30mmol),NaHCO3(0.0420g,0.50mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.0011g,0.002mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.30mL)和H2O(0.30mL)，10℃下反应10小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0140g,0.20mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4q(白色固体，0.064g,产率66％)。
4q的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4q的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例25：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4r
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4r(白色固体，0.046g,产率47％)。
4r的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4r的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例26：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4s
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4s(黄色固体，0.078g,产率74％)。
4s的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4s的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例27：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4t
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4t(黄色固体，0.086g,产率77％)。
4t的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4t的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为98％。
实施例28：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4u
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4u(黄色油状物，0.078g,产率92％)。
4u的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4u的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例29：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4v
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4v(黄色油状物，0.092g,产率91％)。
4v的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4v的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为98％。
实施例30：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4w
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4w(黄色固体，0.094g,产率94％)。
4w的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4w的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为98％。
实施例31：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4x
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4x(黄色油状物，0.069g,产率74％)。
4x的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4x的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例32：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4y
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4y(白色固体，0.092g,产率89％)。
4y的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4y的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为95％。
实施例33：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4z
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4z(黄色油状物，0.059g,产率67％)。
4z的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4z的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为97％。
实施例34：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4aa
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4aa(黄色油状物，0.066g,产率67％)。
4aa的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4aa的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为98％。
实施例35：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4ab
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4ab(白色固体，0.094g,产率84％)。
4ab的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1；4ab的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
实施例36：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4ac
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4ac(白色固体，0.106g,产率78％)。
4ac的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1。
实施例37：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4ad
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4ad(白色固体，0.113g,产率78％)。
4ad的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1。
实施例38：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4ae
各试剂组分添加量参见实施例24。最后，柱层析得到化合物4ae(白色固体，0.090g,产率62％)。
4ae的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为>20:1。
实施例39：手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1催化合成α,β-二氨基酯4ad
依次将亚胺3ad(0.1198g,0.20mmoml),甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2)(0.1006g,0.60mmol),NaHCO3(0.0840g,1.00mmol)和手性吡哆醛类催化剂(R,S)-1(0.0022g,0.004mmol)加入到5mL反应瓶中，加入搅拌子，盖上橡皮塞，置换N2三次，注入CHCl3(0.30mL)和H2O(0.30mL)，10℃下反应15小时，加入盐酸羟胺(HONH2·HCl,0.0140g,0.20mmol)，室温下搅拌1小时，旋去有机溶剂，用五氧化二磷真空除水，柱层析得到化合物4ad(浅黄色固体，0.118g,产率69％)。
4ad的ee值是通过HPLC分析其苯甲酰基化的的衍生物得到，其ee值为99％。
以上各吡哆醛类催化剂的催化合成实施例中，所用的亚胺可以替换为本申请说明中所限定特殊结构通式的N-二苯基膦酰亚胺中的其余任一种。
所采用的溶剂可以替换为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等中的任意一种或几种的组合。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂，其特征在于，其结构通式如下：
其中，R1为氢或C1-C24烃基，R2和R3分别独立的为氢或C1-C24烃基。
2.根据权利要求1所述的一种新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂，其特征在于，R1所选择的C1-C24烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素；
R2或R3所选择的C1-C24烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、2-联苯、3-联苯，4-联苯，2,6-二联苯，3,5-二联苯、1-萘基或2-萘基。
3.根据权利要求1所述的一种新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂，其特征在于，该催化剂为(R,S),(S,S)或(S,R)构型化合物，其结构分别如下：
4.如权利要求1-3任一所述的一种新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂中，以化合物5为起始原料，与化合物6在钯络合物作用下，偶联得到化合物7；
(2)在有机溶剂下，化合物7与原甲酸三甲酯作用，得到中间体，再与MOM-Cl反应，即得到化合物8；
(3)在有机溶剂中，化合物8与氧化剂作用，即得到羧酸化合物9`；
(4)将羧酸化合物9`、(S)-BINOL、缩合剂和碱置于溶剂中，反应，即得到两种构型的化合物10；
(5)取单一构型的化合物10在碱的作用下脱去BINOL，再酸化，得到单一构型的手性酸化合物9；
(6)取单一构型的手性酸化合物9与手性氨基醇化合物11缩合，生成化合物12；
(7)化合物12先在碘甲烷作用下，得到甲基化中间体，再将甲基化中间体在酸作用下水解，即得到目的产物吡哆醛催化剂；
所述的化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、羧酸化合物9`、两种构型的化合物10、两种构型的手性酸化合物9、手性氨基醇化合物11和化合物12的结构通式分别如下：
5.根据权利要求4所述的新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物5与化合物6的摩尔比为1：(1-5)；
步骤(2)中，用MOM进行保护所用试剂为MOM-Cl，且化合物7与MOM-Cl的摩尔比为1：(1-5)；
步骤(3)中，化合物8与氧化剂的摩尔比为1：(1-20)；
步骤(4)中，羧酸化合物9`与缩合剂的摩尔比为1：(1-5)；
步骤(5)中，化合物10与碱的摩尔比为1：(1-10)；
步骤(6)中，手性酸化合物9与手性氨基醇化合物11的摩尔比为1：(1-5)；
步骤(7)中，化合物12和碘甲烷的摩尔比为1：(1-50)。
6.根据权利要求4所述的新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，偶联反应温度为-20～120℃，反应时间为1～24h；
步骤(2)中，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(3)中，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～72h；
步骤(4)中，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～48h；
步骤(5)中，反应温度为-20～120℃，反应时间为1～72h；
步骤(6)中，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；
步骤(7)中，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h。
7.根据权利要求4所述的新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，各步骤中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氟化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、正丁基锂、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种的组合；
所用的酸为硫酸、盐酸、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液、盐酸的二氧六环溶液、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸中的一种或多种的组合；
所用的氧化剂为氧气、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、高锰酸钾、次氯酸钠或间氯过氧苯甲酸；
所用的溶剂为水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
8.如权利要求1-3任一所述的新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂在催化甘氨酸叔丁酯盐酸盐与N-二苯基膦酰亚胺的不对称Mannich反应中的应用。
9.根据权利要求8所述的新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂的应用，其特征在于，所述吡哆醛催化剂用于催化合成手性α,β-二氨基酸酯，具体反应过程为：
称取甘氨酸叔丁酯盐酸盐、N-二苯基膦酰亚胺、所述吡哆醛催化剂和碱，加入溶剂，反应，即生成相应手性α,β-二氨基酸酯；
其中，甘氨酸叔丁酯盐酸盐、N-二苯基膦酰亚胺和手性α,β-二氨基酸酯的结构式分别如下：
R4为氢，或以下基团中的一种：
C1～C24的烃基，C3～C30的环烷基或芳基，C1～C24的羰基，C1～C24的磺酰基或磷酰基。
10.根据权利要求9所述的新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂的应用，其特征在于，当R4为除氢以外的其它基团时，其还被以下任一取代基取代：
卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基或磷酰基、C1～C8的烷氧基或胺基；
所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的组合；
甘氨酸叔丁酯盐酸盐与N-二苯基膦酰亚胺的摩尔比例为0.5-5：1；
吡哆醛催化剂与N-二苯基膦酰亚胺的摩尔比例为0.005-0.5：1。
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