CN114409592A - 一种c3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛催化剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛催化剂及其制备方法与应用，手性吡哆醛类化合物具有如式1所示的结构式：
Figure DDA0003495709620000011
式中，R1为H、C1‑24的烃基或卤素基团中的一种，R2、R3分别为H或C1‑24的烃基，其中所述的烃基包括烷基、芳基或稠环芳基中的一种。与现有技术相比，本发明中的手性吡哆醛类化合物可用于催化甘氨酸叔丁酯与芳基MBH‑型醋酸酯的不对称烯丙基化反应，并具有反应条件温和，易于操作，重复性好等优点，同时还具有极高的dr值和ee值，以及较高的收率，表现出较好的应用潜力。

Description

一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛催化剂及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛催化剂及其制备方法与应用。
背景技术
含有自由氨基的化合物可以在生物体内直接参与多种反应。例如，在酶催化的条件下，甘氨酸可以对亲电试剂(如醛)发生直接加成生成β-羧基α-氨基酸。该反应条件温和，甘氨酸无需任何保护基，可直接参与反应。在该反应中，酶的活性中心是维生素B6，其在体内以磷酸的形式存在，即磷酸吡哆胺(PMP)和磷酸吡哆醛(PLP)，主要是作为辅酶因子参与多种酶催化的反应。化学家们发现，在没有酶存在的情况下，吡哆醛也可以诱导甘氨酸对醛的加成。Kuzuhara和Breslow课题组在手性吡哆醛参与的甘氨酸对醛的加成反应中，做出了很多开创性的工作[H.Kuzuhara,N.Watanabe,M.Ando,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,95-96；M.Ando,H.Kuzuhara,Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,1925-1928；J.T.Koh,L.Delaude,R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.1994,116,11234-11240]。在金属离子的作用下，化学计量的手性吡哆醛参与甘氨酸对醛的加成，得到目标产物β-羟基-α-氨基酸。但是，该反应只能得到中等的对映选择性和较差的非对映选择性。随后，Richard发现，在水中，吡哆醛可以与甘氨酸缩合，生成相应的Mannich加成物[K.Toth,T.L.Amyes,J.P.Richard,J.P.G.Malthouse,M.E.NíBeilliú,J.Am.Chem.Soc.2004,126,10538-10539；K.Toth,L.M.Gaskell,J.P.Richard,J.Org.Chem.2006,71,7094-7096]。
基于前人对手性吡哆醛的研究，赵宝国课题组发展了一种新型高效的C2’位带有侧链的手性N-甲基吡哆醛类化合物，已成功应用于甘氨酸衍生物与亚胺或酮的不对称仿生Mannich反应和aldol反应，分别合成了具有高立体选择性的手性α、β-二氨基酯和β-羟基-α-氨基酸酯[J.Chen,X.Gong,J.Li,Y.Li,J.Ma,C.Hou,G.Zhao,W.Yuan,B.Zhao,Science2018,360,1438-1442；A.Cheng,L.Zhang,Q.Zhou,T.Liu,J.Cao,G.Zhao,K.Zhang,G.Song,B.Zhao,Angew.Chem.Int.Ed.2021,60,20166-20172]。在以上催化过程中，亲电试剂，即亚胺和酮，分别通过氢键被吡哆醛催化剂的C2’-取代酰胺侧链激活，从而实现高活性和出色的对映体控制。活化位点，即酮和亚胺的O原子或N原子，距离亲电中心一个键(1-活化-2-加成模式)。相比之下，对于MBH酯类化合物，活化位点，即羰基O原子，与电活性碳相距三个键(1-活化-4-加成模式)，即现有的催化剂无法提供更大的手性空腔，导致MBH酯无法有效激活，反应难以顺利进行。
发明内容
本发明的目的就是提供一种能够催化合成手性谷氨酸类化合物的C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛催化剂及其制备方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物，其结构式如式1所示：
Figure BDA0003495709610000021
式中，R1为H、C1-24的烃基或卤素基团中的一种，R2、R3分别为H或C1-24的烃基，其中所述的烃基包括烷基、芳基或稠环芳基中的一种。
进一步地，所述的手性吡哆醛类化合物具有如式(R,S)-1、(S,S)-1、(R,R)-1或(S,R)-1所示的至少一种结构式：
Figure BDA0003495709610000031
进一步地，R1为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基或2-萘基中的一种；
R2、R3分别为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、2-联苯、3-联苯、4-联苯、2,6-二联苯、3,5-二联苯、1-萘基或2-萘基中的一种。
一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003495709610000041
S1：将式5所示的化合物与式6所示的化合物在钯络合物的作用下，进行偶联反应，得到式7所示的化合物；
S2：将式7所示的化合物经过对甲苯磺酸处理，得到式8所示的化合物；再经过碱性处理，得到式9所示的羧酸化合物；
S3：将式9所示的羧酸化合物用(S)-BINOL进行拆分，分别得到式(S,S)-10、(R,S)-10所示的化合物；
S4：将式(S,S)-10所示的化合物在碱性试剂的作用下脱去BINOL后，再经过酸化，得到式(S)-9所示的单一构型的手性酸化合物；将式(R,S)-10所示的化合物在碱性试剂的作用下脱去BINOL后，再经过酸化，得到式(R)-9所示的单一构型的手性酸化合物；
S5：将式(S)-9或(R)-9所示的化合物与式11所示的手性氨基酸酯进行缩合反应，得到式12所示的化合物；
S6：将式12所示的化合物在酸性试剂的作用下进行水解，得到所述的手性吡哆醛类化合物。
进一步地，步骤S1包括：将式5所示的化合物、式6所示的化合物、Pd2(dba)3、配体、碱性试剂于溶剂中在室温-120℃下搅拌反应1-24h，即得到式7所示的化合物；
其中，所述的式5所示的化合物、Pd2(dba)3、配体Ruphos、碱性试剂(优选为KF)、式6所示的化合物的摩尔比为1:(0.025-1.0):(0.05-2.0):(1-5):(1-5)；
进一步地，步骤S2包括：在溶剂原甲酸三乙酯中，将式7所示的化合物与对甲苯磺酸以摩尔比1:(0.1-5)混合，并在90℃至120℃下反应1-24h，得到式8所示的化合物；
再在溶剂中，将式8所示的化合物与碱性试剂(优选为氢氧化钠)以摩尔比1:(2-20)混合，并在40-120℃下反应1-72h，即得到式9所示的消旋羧酸化合物。
进一步地，步骤S3包括：在溶剂中，将式9所示的化合物、(S)-BINOL、缩合剂、碱性试剂混合，并在惰性气体氛围中、室温-50℃下搅拌反应3-24h，即得到式(S,S)-10、(R,S)-10所示的化合物；
其中，式9所示的化合物、(S)-BINOL、碱性试剂、缩合剂的摩尔比为1:(1-5):(1-5):(1-5)；
所述的缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、N,N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP)中的一种或两种组合；
进一步地，步骤S4包括：在溶剂中，将式(S,S)-10所示的化合物或式(R,S)-10所示的化合物，与碱性试剂(优选为KOH)在80℃至120℃下搅拌反应1-72h，再经过酸化pH＝4-5，即得到式(S)-9所示的化合物或式(R)-9所示的化合物；
其中，所述的式(S,S)-10所示的化合物或式(R,S)-10所示的化合物，与碱性试剂氢氧化钾的摩尔比为1:(1-10)。
进一步地，步骤S5包括：在溶剂中，将式(S)-9或(R)-9所示的化合物与式11所示的手性氨基酸酯、EDCl、1-羟基苯并三唑、三乙胺，在0-100℃下搅拌反应1-24h，得到式12所示的化合物；
其中，式11所示的化合物、EDCl、1-羟基苯并三唑、三乙胺、式(S)-9或(R)-9所示的化合物的摩尔比为(1-3):(1-5):(1-5):(1-5):1；
进一步地，步骤S6包括：将式12所示的化合物与酸性试剂以摩尔比1:(1-50)在0-100℃下搅拌反应1-48h，得到手性吡哆醛类化合物。
进一步地，所述的溶剂包括水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
所述的碱性试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氟化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环十二烷(DBU)、正丁基锂、1,4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种；
所述的酸性试剂包括硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
作为优选的技术方案，所述的酸性试剂以水溶液、二氯甲烷溶液、甲醇溶液、四氢呋喃溶液或二氧六环溶液的形式与式12所示的化合物混合。
一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的应用，包括将所述的手性吡哆醛类化合物作为催化剂，用于催化甘氨酸叔丁酯与芳基MBH-型醋酸酯的仿生不对称烯丙基化反应，生成具有极高对映选择性的手性谷氨酸酯衍生物。
进一步地，所述的不对称烯丙基化反应包括：
在溶剂中，将手性吡哆醛类化合物(S,S)-1、式2所示的化合物(甘氨酸酯)、式3所示的化合物(芳基MBH-型醋酸酯)、碱性试剂在-50℃至100℃下搅拌反应1-72h，即得到式(R,S)-4所示的化合物，即手性谷氨酸酯衍生物；
在溶剂中，将手性吡哆醛类化合物(R,S)-1、式2所示的化合物(甘氨酸酯)、式3所示的化合物(芳基MBH-型醋酸酯)、碱性试剂在-50℃至100℃下搅拌反应1-72h，即得到式(S,S)-4所示的化合物，即手性谷氨酸酯衍生物；
其中，手性吡哆醛类化合物、式2所示的化合物、碱性试剂、式3所示的化合物之间的摩尔比为(0.01-0.5):(0.5-5):(0.5-2.0):1；
Figure BDA0003495709610000071
式中，R4为乙酰基、叔丁氧基羰基、芴甲氧羰酰基或对甲苯磺酰基中的一种；R5为C1-24的烷基或芳基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基或苄基中的一种。
R为取代芳基或C1-24的烃基，其中取代芳基中的取代基包括卤素基团、三氟甲基、甲氧基、苯乙烯基或杂环取代基(呋喃基或喹啉基等)中的一种；C1-24的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种。
作为优选的技术方案，不对称烯丙基化反应中，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
为有效激活MBH酯，本发明将C2’位带有侧链的手性N-甲基吡哆醛类化合物中的侧酰胺链从萘环的C-2位置转移到C-3位置，得到一类C3位含有侧链新型联芳结构手性吡哆醛催化剂，扩大手性空腔，并将其用于甘氨酸衍生物对一系列芳基或烯基取代的MBH酯类化合物的仿生不对称烯丙基化反应，催化甘氨酸酯α位对MBH酯的加成，为合成光学活性谷氨酸衍生物提供了一种新的方法。在该过程中，手性吡哆醛催化剂活化甘氨酸叔丁酯α位C-H键形成醛亚胺，醛亚胺的α位C-H键去质子化后得到一个活性的碳负离子中间体，然后对MBH酯进行加成，经过水解，生成手性谷氨酸类化合物及其衍生物，并且重新生成手性吡哆醛催化剂，完成该催化循环过程。该不对称烯丙基化反应条件温和，易于操作，重复性好，并具有极高的dr值和ee值，以及较高的收率。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)吡哆醛是一类非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物体系中，它是许多生物酶的辅酶，可以催化甘氨酸衍生物对MBH酯进行加成，合成谷氨酸衍生物，本发明设计并合成了一类手性吡哆醛催化剂，可以用该小分子化合物来进行MBH酯的不对称烯丙基化反应过程，实现手性谷氨酸衍生物的快捷、有效合成；
2)本发明中发展的手性吡哆醛催化剂可以由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，大多易于放大，可以较大规模制备；
3)本发明中吡哆醛催化剂催化的MBH酯的不对称烯丙基化反应是制备手性谷氨酸衍生物的一种新方法，该方法模拟了生物体内β-羟基-α-氨基酸的生成过程：手性吡哆醛催化剂与甘氨酸叔丁酯缩合形成醛亚胺，该醛亚胺的αC-H去质子化后得到一个活性的碳负离子中间体，然后对MBH酯进行加成，经过水解，生成谷氨酸酯类化合物，并且重新生成手性吡哆醛催化剂，完成该催化循环过程；
4)本发明中吡哆醛催化剂催化该反应条件非常温和，对水和空气都不很敏感，可以在水中进行，反应稳定，容易操作，产物选择性，收率较好，是制备手性谷氨酸衍生物的一种有效方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实验室所用的试剂由阿拉丁，毕得，乐研，探索等公司购得分析纯的化学试剂，均未再纯化，直接使用。实验所用的四氢呋喃(THF)，甲苯(Toluene)，二氯甲烷(CH2Cl2)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(CH3CN)，甲醇(CH3OH)等都是经过溶剂手册上的标准方法处理，蒸馏获得。柱层析所用硅胶为200-300目。底物MBH酯3的制备方法参考文献(F.Zhong,J.Luo,G.-Y.Chen,X.Dou,Y.Lu,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10222-10227)
实施例1：式7所示的化合物的合成：
Figure BDA0003495709610000091
将如上式5所示的5-溴吡啶(7.19g,27.63mmol)、如上式6所示的硼酸(7.00g,30.40mmol)、Pd2(dba)3(1.25g,1.52mmol)、膦配体Ruphos(1.25g,3.04mmol)和氟化钾(KF)(5.29g,91.20mmol)依次加入到带有搅拌子的250mL圆底烧瓶中，盖上橡皮塞后，置换N2三次，然后用注射器注入1,4-二氧六环(80mL)和水(10mL)。
该反应体系在室温下搅拌30分钟后，转移至100℃，搅拌24h。
待反应体系冷却至室温，过滤浓缩，硅胶柱层析分离产物，最后获得如上式7所示的化合物(黄色油状物，6.50g，收率：55％)。产物表征结果如下：
Yellow oil；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.72(s,1H),8.69(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.41-20.31(m,2H),3.97(s,3H),3.58(s,3H),2.13(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.4,166.9,152.3,150.7,138.6,134.3,134.0,133.7,132.9,131.7,131.0,130.3,129.3,127.2,126.4,125.1,95.9,56.9,52.5,22.3；HRMS m/z Calcd.for C21H20NO5(M+H+):366.1336；Found:336.1339.
实施例2：式8所示的化合物的合成：
Figure BDA0003495709610000092
将实施例1所制备的式7所示的化合物(6.50g,17.80mmol)和对甲苯磺酸一水合物(TsOH·H2O)(0.52g,1.78mmol)加入到带有搅拌子的250mL反应瓶中，再加入过量原甲酸三乙酯(CH(OEt)3)(100mL)装上冷凝管，在90℃下搅拌回流18小时。
冷却至室温后，冰浴下，滴加饱和NaHCO3溶液至pH约为7-8，旋去有机溶剂。加入150mL水，用EA萃取(150mL×3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝400:1-200:1-100:1-80:1)，得到如上式8所示的化合物(黄色油状物，7.03g，收率：89％)。产物表征结果如下：
Yellow oil；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.52(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(s,2H),5.06(s,1H),3.97(s,3H),3.58(s,3H),3.39-3.27(m,2H),3.15-2.98(m,2H),2.05(s,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H),0.76(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,151.6,149.8,138.3,136.0,135.8,134.3,133.4,132.7,131.2,129.9,128.7,126.9,126.8,125.9,100.3,95.8,63.8,56.4,52.4,22.8,14.9,14.7；HRMS m/z Calcd.forC25H30NO6(M+H+):440.2068；Found:440.2072.
实施例3：式9所示的化合物(±)的合成：
Figure BDA0003495709610000101
将实施例2所制备的式8所示的化合物(7.03g,16.00mmol)和氢氧化钠(1.92g,48.00mmol)加入到250mL反应瓶中，再依次加入乙醇(100mL)、水(30mL)，装上冷凝管，40℃搅拌6小时。
待体系冷却至室温后，旋去乙醇，加入水(100mL)稀释反应液。该体系用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(3:1)(100mL×3)洗涤三次，收集水相，水相用1.0M的盐酸水溶液酸化至pH约为4-5，随后再用二氯甲烷萃取三次(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集滤液，浓缩滤液，得到如上式9所示的化合物(黄色固体，6.20g，收率：91％)。产物表征结果如下：
Yellow solid；M.p.91-93℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.63(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),5.39-20.31(m,2H),5.09(s,1H),3.59(s,3H),3.40-3.41(m,2H),3.18-3.08(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.12(s,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,151.1,150.2,137.3,136.8,135.5,134.4,134.0,132.8,131.9,130.1,128.8,127.3,127.2,126.9,125.9,100.3,95.8,63.92,63.91,56.5,22.0,14.9,14.8；HRMS m/z Calcd.for C24H28NO6(M+H+):426.1911；Found:426.1916.
实施例4：式(S,S)-10所示的化合物以及式(R,S)-10所示的化合物的合成：
Figure BDA0003495709610000111
将实施例3所制备的式9所示的化合物(6.20g,14.56mmol)、(S)-(-)-1,1'-联-2-萘酚(BINOL,4.57g,16.00mmol)、缩合剂EDCl(5.56g,29.12mmol)、缩合剂N,N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP,0.36g,2.91mmol)抽真空氮气保护，而后往体系中加入新蒸的二氯甲烷(60mL)，再注入碱性试剂N-甲基吗啉(NMM,3.68g,36.4mmol)。
室温条件下反应12h，TLC检测反应结束后，加入30mL水淬灭反应。
随后，加入水(20mL)稀释，反应液用二氯甲烷萃取三次(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集滤液，浓缩滤液，硅胶柱层析分离化合物(PE:EA＝10:1-1:1)，分别得到如上式(R,S)-10所示的化合物(淡黄色固体，4.43g，总收率：44％)，以及如上式(S,S)-10所示的化合物(淡黄色固体，4.43g，总收率：44％)。产物表征结果如下：
(R,S)-10:Pale yellow solid；M.p.103-105℃；[α]D 25＝-127.2(c＝0.095,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.66(m,4H),7.58(s,1H),7.55-7.34(m,5H),7.31-7.17(m,5H),6.79(brs,1H),5.33-20.19(m,2H),4.91(s,1H),3.55(s,3H),3.31-3.10(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.93-2.80(m,1H),1.83(s,3H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H),0.66(t,J＝6.8Hz,3H).；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,152.3,151.2,149.7,148.2,137.9,135.9,135.8,134.4,133.9,133.7,133.1,132.3,132.2,131.8,130.5,130.3,129.9,128.9,128.8,128.4,128.1,127.5,126.78,126.76,126.5,126.3,126.0,125.8,125.7,124.8,123.5,123.4,121.8,118.3,114.2,99.9,95.7,63.7,63.5,56.4,22.4,14.8,14.6；HRMS m/z Calcd.forC44H40NO7(M+H+):694.2799；Found:694.2799.
(S,S)-10:Pale yellow solid；M.p.101-103℃；[α]D 25＝-102.5(c＝0.195,CHCl3)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.18(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.61(m,3H),7.54(t,J＝6.4Hz,1H),7.50-7.36(m,4H),7.29-7.14(m,6H),5.34-20.26(m,2H),4.93(s,1H),3.59(s,3H),3.32-3.20(m,2H),3.08-2.88(m,2H),1.82(s,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.8,152.0,151.4,149.7,148.5,138.2,135.84,135.77,134.4,133.7,133.5,133.1,132.39,132.35,131.7,130.9,130.4,129.9,129.0,128.9,128.5,128.1,127.7,126.9,126.8,126.6,126.5,125.9,125.8,125.5,124.6,123.4,123.3,121.8,118.3,114.1,100.0,95.9,63.7,63.6,56.4,22.6,14.9,14.7；HRMS m/z Calcd.forC44H40NO7(M+H+):694.2799；Found:694.2805.
实施例5：式(S)-9所示的化合物的合成：
Figure BDA0003495709610000121
将实施例4所制备的式(S,S)-10所示的化合物(2.01g,2.90mmol)溶于乙醇(16mL)和水(32mL)的混合溶剂中，再加入氢氧化钾(KOH)(0.98g,17.4mmol)。80℃下回流24小时，旋去乙醇，加入100mL水。
该溶液用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(3:1)(100mL×3)洗涤，收集水相，用1.0M盐酸酸化pH至4-5，然后用二氯甲烷萃取三次(100mL×3)，合并三次的有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集滤液，浓缩滤液，得到式(S)-9所示的化合物(黄色固体，1.12g，收率90％)。产物表征结果如下：
(S)-9:pale yellow solid；M.p.110-112℃；[α]D 25＝-109.7(c＝0.185,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.63(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.61-7.47(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.39-20.32(m,2H),5.09(s,1H),3.58(s,3H),3.44-3.29(m,2H),3.18-3.09(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.13(s,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H),0.78(t,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,150.9,150.2,137.2,136.8,135.3,134.3,134.2,132.7,132.0,130.1,128.9,127.3,127.2,126.9,125.8,100.2,95.7,63.98,63.95,56.6,21.8,14.9,14.8；HRMS m/z Calcd.for C24H27NO6(M+H+):426.1911；Found:426.1918.
实施例6：式12所示的化合物((S,S)-12)的合成：
Figure BDA0003495709610000131
将实施例5所制备的式(S)-9所示的化合物(0.180g,0.423mmol)、式11所示的(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸叔丁酯盐酸盐(0.108g,1.763mmol,)、EDCl(0.093g,0.485mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt,0.066g,1.058mmol)加入到10mL小瓶中，注入新蒸二氯甲烷(4.0mL)溶解，再注入三乙胺(0.149g,1.48mmol)。35℃条件搅拌5小时后，加入5mL水淬灭反应。
随后，该混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取三次，合并三次的有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥有机相，过滤收集有机相，浓缩有机相，硅胶柱层析分离产物(PE:EA＝9:1-8:1-7:1-6:1-20:1-3:1-1:1)，得到式12所示的化合物(白色固体，0.241g，收率96％)。产物表征结果如下：
White solid；M.p.70-73℃；[α]D 25＝+42.0(c＝0.28,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz 1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),5.32(s,2H),5.06(s,1H),4.66(d,J＝9.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.39-3.27(m,2H),3.16-2.98(m,2H),2.07(s,3H),1.50(s,9H),1.08(s,9H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H),0.75(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,166.9,151.6,149.8,138.3,136.4,135.9,133.7,133.3,132.8,131.0,129.6,128.1,128.0,127.0,125.9,124.9,100.3,95.8,82.5,64.0,63.7,60.7,56.5,35.7,28.3,27.0,22.9,15.0,14.8；HRMS m/z Calcd.for C34H47N2O7(M+H+):595.3378；Found:595.3375.
实施例7：式1所示的化合物((S,S)-1a)的合成：
Figure BDA0003495709610000141
将实施例6所制备的式12所示的化合物(0.24g,0.404mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，再注入1.0M盐酸水溶液(2.0mL)。50℃搅拌反应4小时，旋去有机溶剂，加入10mL水淬灭反应。
随后，该混合物用二氯甲烷萃取三次(5mL×3)，合并三次有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥有机相，过滤收集滤液，浓缩滤液，硅胶柱层析分离产物(DCM:MeOH＝100:1-30:1)得到式1所示的化合物((S,S)-1a，黄色固体，0.33g，收率80％)。产物表征结果如下：
Yellow solid；M.p.79-81℃；[α]D 25＝+140.3(c＝0.115,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),9.38(s,1H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.65(d,J＝9.2Hz,1H),2.15(s,3H),1.51(s,9H),1.10(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.6,171.2,166.4,153.2,148.7,141.7,133.73,133.71,132.93,132.88,131.4,129.9,129.4,128.2,127.8,126.3,125.4,122.9,82.8,60.9,35.8,28.3,27.0,21.8；HRMSm/z Calcd.for C28H33N2O5(M+H+):477.2384；Found:477.2389.
实施例8：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4a：
Figure BDA0003495709610000142
将实施例7所制备的如式(S,S)-1a所示的手性联芳基吡哆醛催化剂(9.52mg,0.02mmol)、N,N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP,24.4mg,0.20mmol)加入到2.5mL小瓶中，而后加入0.30mL二氯甲烷和如式2所示的甘氨酸叔丁酯(39.94mg,0.30mmol)，将体系放入-20℃的条件下。然后用微量注射器往体系中注射溶解于0.30mL二氯甲烷的如式3a所示的MBH醋酸酯(70.4mg,0.20mmol)(分三次加入，每次100μL，间隔20min)，反应72h。反应完毕后直接浓缩，柱层析分离获得产物4a(白色固体，72.8mg，产率86％)。
4a的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为14:1；4a的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为97％。产物表征结果如下：
White solid；M.p.115-117℃；[α]D 25＝+45.4(97％ee,c＝0.18,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.50(m,4H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.37-7.30(m,3H),6.31(s,1H),5.84(s,1H),4.21(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(d,J＝7.6Hz,1H),1.43(s,9H),1.39(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.3,165.8,142.6,140.9,140.1,138.0,129.6,128.9,127.4,127.22,127.15,125.5,81.9,81.3,57.8,50.6,28.09,28.07；HRMS m/z Calcd.forC26H34NO4(M+H+):424.2482；Found:424.2488.
此外，本实施例还包括手性吡哆醛类催化剂催化合成化合物4a的条件筛选：
Figure BDA0003495709610000151
其中，所用催化剂包括(S,S)-1a、(S,S)-1b、(S,S)-1c、(S,S)-1d、(S,S)-1e、(R,S)-1f。制备方法与(S,S)-1a相比，区别仅在于R取代基的大小，如(S,S)-1a、(R,S)-1a、(R,S)-5a、(S,S)-5b为叔丁基、(S,S)-1b为异丙基、(S,S)-1c为苯基、(S,S)-1d为苄基、(S,S)-1e为氢：
(S,S)-1b：采用L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐取代式11所示的化合物；
(S,S)-1c：采用L-苯甘氨酸叔丁酯盐酸盐取代式11所示的化合物；
(S,S)-1d：采用L-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐取代式11所示的化合物；
(S,S)-1e：采用甘氨酸叔丁酯取代式11所示的化合物；
(R,S)-1a：采用(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐取代式11所示的化合物
(R,S)-5a：采用(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐取代式11所示的化合物
(S,S)-5b：采用(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐取代式11所示的化合物
其余制备过程同实施例1。
其中采用(R,S)-1a催化剂制备得到产物(S,R)-4a。
Figure BDA0003495709610000161
反应条件、产率、ee值和dr值详见表1。
表1
Figure BDA0003495709610000162
[a]使用10mol％DMAP；[b]使用20mol％DMAP；[c]使用5mol％的催化剂(S,S)-1；[d]室温；[e]-20℃。其余反应条件同产物4a制备条件。
实施例9：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4b
Figure BDA0003495709610000163
将实施例7所制备的如式(S,S)-1a所示的手性联芳基吡哆醛催化剂(9.52mg,0.02mmol)、N,N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP)(24.4mg,0.20mmol)加入到2.5mL小反应瓶中，而后加入0.30mL二氯甲烷和如式2所示的甘氨酸叔丁酯(39.94mg,0.30mmol)，将体系放入-20℃的条件下。然后用微量注射器往体系中注射溶解于0.3mL二氯甲烷的如式3b所示的MBH醋酸酯(55.2mg,0.20mmol)(分三次加入，每次100μL，间隔20min)，反应72h。反应完毕后直接浓缩，柱层析分离获得产物4b(无色油状物，48.6mg，产率70％)。
4b的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为9:1；4b的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为97％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+46.3(97％ee,c＝0.085,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.17(m,5H),6.28(s,1H),5.80(s,1H),4.15(d,J＝7.6Hz,1H),3.93(d,J＝7.6Hz,1H),1.40(s,9H),1.36(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,165.8,142.8,138.9,129.2,128.4,127.2,125.1,81.5,81.0,57.9,50.9,28.0；HRMS m/z Calcd.for C20H30NO4(M+H+):348.2169；Found:348.2166.
实施例10：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4c
Figure BDA0003495709610000171
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3c取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4c(白色固体，50.6mg，产率70％)。
4c的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为17:1；4c的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为97％。产物表征结果如下：
White solid；M.p.48-200℃；[α]D 25＝+62.4(92％ee,c＝0.145,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.26(s,1H),5.80(s,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(d,J＝8.0Hz,1H),2.30(s,3H),1.41(s,9H),1.37(s,9H)；13CNMR(200MHz,CDCl3)δ173.6,165.8,142.9,136.7,135.8,129.2,129.0,124.9,81.5,81.0,58.0,50.6,28.1,21.2；HRMS m/z Calcd.for C21H32NO4(M+H+):362.2326；Found:362.2326.
实施例11：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4d
Figure BDA0003495709610000181
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3d取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4d(无色油状物，59.6mg，产率79％)。
4d的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为16:1；4d的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为95％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+56.1(95％ee,c＝0.30,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.25(s,1H),5.78(s,1H),4.09(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(d,J＝7.6Hz,1H),3.77(s,3H),1.41(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.6,165.8,158.7,143.0,130.8,130.2,124.8,113.8,81.5,81.0,57.9,55.3,50.1,28.1；HRMS m/z Calcd.for C21H32NO5(M+H+):378.2275；Found:378.2276.
实施例12：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4e
Figure BDA0003495709610000182
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3e取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4e(白色固体，63.9mg，产率80％)。
4e的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为8:1；4e的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为93％。产物表征结果如下：
White solid；M.p.204-207℃；[α]D 25＝+62.9(93％ee,c＝0.245,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.20(m,4H),6.27(s,1H),5.80(s,1H),4.20(d,J＝7.2Hz,1H),3.90(d,J＝7.2Hz,1H),2.45(s,3H),1.41(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,165.7,142.6,137.1,135.8,129.7,126.6,125.2,81.6,81.1,57.8,50.3,28.1,28.0,16.0；HRMS m/z Calcd.for C21H32NO4S(M+H+):394.2047；Found:394.2046.
实施例13：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4f
Figure BDA0003495709610000191
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3f取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4f(淡黄色固体，60.6mg，产率75％)。
4f的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值>20:1；4f的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为96％。产物表征结果如下：
Pale yellow solid；M.p.92-95℃；[α]D 25＝-3.4(96％ee,c＝0.120,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.26(s,1H),5.80(s,1H),4.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(d,J＝7.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,168.5,165.8,142.6,137.1,134.6,129.7,125.2,119.7,81.6,81.2,57.9,50.3,28.1,28.0,24.7；HRMS m/z Calcd.for C22H33N2O5(M+H+):405.2384；Found:405.2390.
实施例14：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4g
Figure BDA0003495709610000192
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3g取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4g(淡黄色固体，54.0mg，产率74％)。
4g的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为11:1；4f的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为94％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+34.5(94％ee,c＝0.12,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.20(m,2H),6.97(t,J＝8.8Hz,2H),6.28(s,1H),5.80(s,1H),4.15(d,J＝7.2Hz,1H),3.91(d,J＝7.2Hz,1H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,165.6,162.0(d,JC-F＝243.9Hz),142.6,134.6(d,JC-F＝3.2Hz),130.7(d,JC-F＝7.9Hz),125.3,115.2(d,JC-F＝21.1Hz),81.7,81.2,57.7,49.9,28.0；HRMS m/z Calcd.forC20H29FNO4(M+H+):366.2075；Found:366.2076.
实施例15：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4h
Figure BDA0003495709610000201
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3h取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4h(白色固体，54.4mg，产率71％)。
4h的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为7:1；4h的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为93％。产物表征结果如下：
White solid；M.p.52-204℃；[α]D 25＝+45.4(93％ee,c＝0.205,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,1H),5.80(s,1H),4.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(d,J＝7.6Hz,1H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(201MHz,CDCl3)δ173.4,165.5,142.3,137.5,133.0,130.6,128.6,125.6,81.7,81.2,57.6,50.0,28.1,28.0；HRMS m/z Calcd.for C20H29ClNO4(M+H+):382.1780；Found:382.1780.
实施例16：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4i
Figure BDA0003495709610000202
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3i取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4i(白色固体，66.3mg，产率78％)。
4i的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为6:1；4i的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为93％。产物表征结果如下：
White solid；M.p.58-60℃；[α]D 25＝+60.8(93％ee,c＝0.165,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,1H),5.80(s,1H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.90(d,J＝7.6Hz,1H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.4,165.5,142.3,138.1,131.5,130.9,125.6,121.1,81.7,81.2,57.6,50.1,28.1,28.0；HRMS m/z Calcd.for C20H29BrNO4(M+H+):426.1274；Found:426.1274.
实施例17：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4j
Figure BDA0003495709610000211
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3j取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4j(无色油状物，53.4mg，产率65％)。
4j的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为6:1；4j的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为88％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+33.0(88％ee,c＝0.097,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.33(s,1H),5.84(s,1H),4.22(d,J＝7.2Hz,1H),3.97(d,J＝7.2Hz,1H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.3,165.4,143.4,142.0,129.6,129.4(q,JC-F＝32.4Hz),126.1,125.3(q,JC-F＝3.8Hz),124.3(q,JC-F＝207.2Hz),81.9,81.4,57.6,50.4,28.1,28.0；HRMS m/z Calcd.forC21H29F3NO4(M+H+):416.2043；Found:416.2045.
实施例18：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4k
Figure BDA0003495709610000212
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3k取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4k(无色油状物，53.5mg，产率71％)。
4k的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为16:1；4k的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为97％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+54.1(97％ee,c＝0.115,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(s,1H),5.81(s,1H),4.12(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.77(s,3H),1.41(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,165.7,159.6,142.6,140.5,129.4,125.2,121.6,114.9,112.5,81.5,81.0,58.0,55.3,50.9,28.05,28.03；HRMS m/zCalcd.for C21H32NO5(M+H+):378.2275；Found:378.2278.
实施例19：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4l
Figure BDA0003495709610000221
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3l取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4l(无色油状物，42.3mg，产率58％)。
4l的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为10:1；4l的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为93％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+46.2(93％ee,c＝0.205,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.20(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝20.4Hz,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,1H),6.31(s,1H),5.83(s,1H),4.16(d,J＝7.6Hz,1H),3.92(d,J＝7.6Hz,1H),1.41(s,9H),1.38(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.3,165.5,162.9(d,JC-F＝244.2Hz),142.2,141.7(d,JC-F＝7.0Hz),129.8(d,JC-F＝8.2Hz),125.8,125.0(d,JC-F＝2.8Hz),116.1(d,JC-F＝21.5Hz),114.1(d,JC-F＝20.9Hz),81.8,81.3,57.7,50.4(d,JC-F＝1.5Hz),28.1,28.0；HRMSm/z Calcd.for C20H29FNO4(M+H+):366.2075；Found:366.3075.
实施例20：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4m
Figure BDA0003495709610000222
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3m取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4m(无色油状物，45.5mg，产率63％)。
4m的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为11:1；4m的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为94％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝-0.37(94％ee,c＝0.135,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),6.25(s,1H),5.56(s,1H),4.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(d,J＝8.0Hz,1H),2.36(s,3H),1.42(s,9H),1.32(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,166.0,142.2,138.0,137.5,130.6,127.7,126.8,126.3,126.1,81.4,81.2,57.9,46.1,28.1,27.9,20.2；HRMS m/z Calcd.for C21H32NO4(M+H+):362.2326；Found:362.2326.
实施例21：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4n
Figure BDA0003495709610000231
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3n取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4n(无色油状物，60.3mg，产率80％)。
4n的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为19:1；4n的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为93％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+36.4(95％ee,c＝0.095,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,1H),5.69(s,1H),4.60(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.80(s,3H),1.38(s,9H),1.36(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.9,165.9,157.9,142.1,129.4,128.1,127.6,125.6,120.5,120.5,81.2,80.8,57.4,55.4,44.2,28.03,28.00；HRMS m/zCalcd.for C21H32NO5(M+H+):378.2275；Found:378.2276.
实施例22：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4o
Figure BDA0003495709610000241
将实施例7所制备的如式(S,S)-1a所示的手性联芳基吡哆醛催化剂(9.52mg,0.02mmol),N,N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP)(24.4mg,0.20mmol)加入到2.5mL小瓶中，而后加入0.30mL二氯甲烷和如式2所示的甘氨酸叔丁酯(39.94mg,0.30mmol)，将体系放入-5℃的条件下。然后用微量注射器往体系中注射溶解于0.3mL二氯甲烷的如式3o所示的MBH醋酸酯(67.20mg,0.20mmol)(分三次加入，每次100μL，间隔20min)，反应60h。反应完毕后直接浓缩，柱层析分离获得产物4o(无色油状物，69.2mg，产率85％)。
4o的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为9:1；4o的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为97％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+55.7(97％ee,c＝0.120,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83-6.74(m,3H),6.25(s,1H),5.78(s,1H),4.09(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(d,J＝7.6Hz,1H),3.83(s,6H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.6,165.9,148.8,148.1,142.9,131.3,124.9,121.3,112.3,111.0,81.5,81.0,57.9,55.93,55.92,50.4,28.06,28.05；HRMS m/z Calcd.for C22H34NO6(M+H+):408.2381；Found:408.2382.
实施例23：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4p
Figure BDA0003495709610000242
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例22，与实施例22相比，区别仅在于采用3p取代3o，其余条件同实施例22。柱层析分离获得产物4p(无色油状物，58.0mg，产率74％)。
4p的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为12:1；4p的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为94％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+69.6(94％ee,c＝0.205,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(s,1H),6.71(s,2H),6.25(s,1H),5.91(s,2H),5.80(s,1H),4.06(d,J＝7.6Hz,1H),3.84(d,J＝7.6Hz,1H),1.41(s,9H),1.38(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,165.7,147.7,146.7,142.8,132.5,124.9,122.6,209.3,208.2,201.1,81.6,81.0,58.0,50.4,28.1,28.0；HRMS m/z Calcd.for C21H30NO6(M+H+):392.2068；Found:392.2067.
实施例24：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4q
Figure BDA0003495709610000251
将实施例7所制备的如式(S,S)-1a所示的手性联芳基吡哆醛催化剂(9.52mg,0.02mmol)、N,N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP)(24.4mg,0.20mmol)加入到2.5mL小瓶中，而后加入0.30mL二氯甲烷和如式2所示的甘氨酸叔丁酯(39.94mg,0.30mmol)，将体系放入-5℃的条件下。然后用微量注射器往体系中注射溶解于0.3mL二氯甲烷的如式3q所示的MBH醋酸酯(65.20mg,0.20mmol)(分三次加入，每次100μL，间隔20min)，反应72h。反应完毕后直接浓缩，柱层析分离获得产物4q(淡黄色油液体，57.2mg，产率72％)。
4q的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为10:1；4q的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为94％。产物表征结果如下：
Pale yellow oil；[α]D 25＝+71.8(94％ee,c＝0.115,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.75(m,3H),7.74(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(s,1H),5.91(s,1H),4.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(d,J＝8.0Hz,1H),1.43(s,9H),1.35(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,165.8,142.7,136.4,133.4,132.7,128.1,127.9,127.7,127.2,126.2,125.9,125.4,81.6,81.1,58.0,51.0,28.1；HRMS m/z Calcd.for C24H32NO4(M+H+):398.2326；Found:398.2324.
实施例25：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4r
Figure BDA0003495709610000261
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例24，与实施例24相比，区别仅在于采用3r取代3q，其余条件同实施例24。柱层析分离获得产物4r(白色固体，59.8mg，产率71％)。
4r的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为12:1；4r的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为93％。产物表征结果如下：
White solid；M.p.87-89℃；[α]D 25＝+46.9(95％ee,c＝0.120,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.66(s,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.33(s,1H),5.89(s,1H),4.29(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H),1.42(s,9H),1.35(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.5,165.8,157.7,142.8,134.0,133.8,129.4,128.9,127.9,127.7,127.0,125.1,119.0,205.6,81.6,81.0,58.0,55.4,50.9,28.0；HRMS m/z Calcd.for C25H34NO5(M+H+):428.2431；Found:428.2431.
实施例26：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4s
Figure BDA0003495709610000262
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例24，与实施例24相比，区别仅在于采用3s取代3q，其余条件同实施例24。柱层析分离获得产物4s(无色油状物，52.4mg，产率66％)。
4s的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为6:1；4s的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为94％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+15.3(97％ee,c＝0.125,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.38(m,3H),6.32(s,1H),5.70(s,1H),5.16(d,J＝7.6Hz,1H),4.13(d,J＝7.2Hz,1H),1.30(s,9H),1.26(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.4,166.0,142.7,136.0,134.1,132.8,128.9,127.7,126.2,125.7,125.6,125.4,124.0,81.6,81.2,58.1,44.4,28.0,27.9；HRMS m/z Calcd.for C24H32NO4(M+H+):398.2326；Found:398.2326.
实施例27：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4t
Figure BDA0003495709610000271
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3t取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4t(无色油状物，60.5mg，产率84％)。
4t的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为7:1；4t的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为93％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+0.3(93％ee,c＝0.085,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝5.2Hz,1H),6.98-6.90(m,2H),6.30(s,1H),5.79(s,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,1H),3.97(d,J＝6.4Hz,1H),1.46(s,9H),1.38(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ172.8,165.6,142.1,141.2,126.8,126.7,126.6,124.8,81.8,81.4,57.7,46.6,28.1,28.0；HRMSm/z Calcd.for C18H27NNaO5(M+Na+):360.1781；Found:360.1787.
实施例28：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4u
Figure BDA0003495709610000272
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例24，与实施例24相比，区别仅在于采用3u取代3q，其余条件同实施例24。柱层析分离获得产物4u(无色油状物，58.5mg，产率76％)。
4u的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为18:1；4u的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为95％。产物表征结果如下：
Colorless oil；[α]D 25＝+72.1(95％ee,c＝0.120,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.30(s,1H),5.86(s,1H),4.26(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(d,J＝7.6Hz,1H),1.41(s,9H),1.35(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.6,165.8,154.2,145.4,143.1,133.3,127.6,125.6,124.9,121.7,111.2,206.7,81.5,81.0,58.2,50.6,28.0；HRMS m/z Calcd.for C22H30NO5(M+H+):388.2118；Found:388.2120.
实施例29：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1a催化合成化合物4v
Figure BDA0003495709610000281
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3v取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4v(黄色固体，55.7mg，产率70％)。
4v的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为6:1；4v的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为91％。产物表征结果如下：
Yellow solid；M.p.51-203℃；[α]D 25＝+57.4(91％ee,c＝0.120,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.39(s,1H),5.92(s,1H),4.39(d,J＝7.2Hz,1H),4.08(d,J＝7.2Hz,1H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.3,165.4,152.4,147.4,141.9,135.6,132.0,129.3,129.2,127.9,127.8,126.8,126.4,82.0,81.5,57.5,48.2,28.1,28.0；HRMS m/z Calcd.for C23H31N2O4(M+H+):399.2278；Found:399.2280.
实施例30：手性吡哆醛类催化剂(S,S)-1催化合成化合物4w
Figure BDA0003495709610000282
各组分试剂的添加量及反应步骤参见实例9，与实施例9相比，区别仅在于采用3w取代3b，其余条件同实施例9。柱层析分离获得产物4w(无色油状物，44.0mg,59％)。
4w的dr值是通过1H NMR分析其反应粗产物得到，其dr值为11:1；4w的ee值是通过HPLC分析得到，其ee值为97％。
Colorless oil；[α]D 25＝-9.7(97％ee,c＝0.120,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.49(d,J＝15.6Hz,1H),6.32(dd,J＝15.6,8.8Hz,1H),6.23(s,1H),5.63(s,1H),3.81(d,J＝6.0Hz,1H),3.63(t,J＝8.0Hz,1H),1.52(s,9H),1.42(s,9H)；13C NMR(200MHz,CDCl3)δ173.3,165.5,141.9,137.0,133.8,128.7,127.7,126.7,126.6,126.5,81.7,81.3,56.9,51.0,28.3,28.2；HRMSm/z Calcd.for C22H32NO4(M+H+):374.2326；Found:374.2330.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物，其特征在于，该手性吡哆醛类化合物具有如式1所示的结构式：
Figure FDA0003495709600000011
式中，R1为H、C1-24的烃基或卤素基团中的一种，R2、R3分别为H或C1-24的烃基，其中所述的烃基包括烷基、芳基或稠环芳基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物，其特征在于，所述的手性吡哆醛类化合物具有如式(R,S)-1、(S,S)-1、(R,R)-1或(S,R)-1所示的至少一种结构式：
Figure FDA0003495709600000012
3.根据权利要求1所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物，其特征在于，R1为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基或2-萘基中的一种；
R2、R3分别为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、2-联苯、3-联苯、4-联苯、2,6-二联苯、3,5-二联苯、1-萘基或2-萘基中的一种。
4.如权利要求1至3任一项所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1：将式5所示的化合物与式6所示的化合物在钯络合物的作用下，进行偶联反应，得到式7所示的化合物；
Figure FDA0003495709600000021
S2：将式7所示的化合物经过对甲苯磺酸处理，得到式8所示的化合物；再经过碱性处理，得到式9所示的化合物；
Figure FDA0003495709600000022
S3：将式9所示的化合物用(S)-BINOL进行拆分，分别得到式(S,S)-10、(R,S)-10所示的化合物；
Figure FDA0003495709600000023
S4：将式(S,S)-10所示的化合物在碱性试剂的作用下脱去BINOL后，再经过酸化，得到式(S)-9所示的化合物；将式(R,S)-10所示的化合物在碱性试剂的作用下脱去BINOL后，再经过酸化，得到式(R)-9所示的化合物；
Figure FDA0003495709600000031
S5：将式(S)-9或(R)-9所示的化合物与式11所示的手性氨基酸酯进行缩合反应，得到式12所示的化合物；
Figure FDA0003495709600000032
S6：将式12所示的化合物在酸性试剂的作用下进行水解，得到所述的手性吡哆醛类化合物。
5.根据权利要求4所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1包括：
将式5所示的化合物、式6所示的化合物、Pd2(dba)3、配体、碱性试剂于溶剂中在室温-120℃下搅拌反应1-24h，即得到式7所示的化合物；
其中，所述的式5所示的化合物、Pd2(dba)3、配体、碱性试剂、式6所示的化合物的摩尔比为1:(0.025-1.0):(0.05-2.0):(1-5):(1-5)；
步骤S2包括：
在溶剂原甲酸三乙酯中，将式7所示的化合物与对甲苯磺酸以摩尔比1:(0.1-5)混合，并在90℃至120℃下反应1-24h，得到式8所示的化合物；
再在溶剂中，将式8所示的化合物与氢氧化钠以摩尔比1:(2-20)混合，并在40-120℃下反应1-72h，即得到式9所示的化合物。
6.根据权利要求5所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3包括：
在溶剂中，将式9所示的化合物、(S)-BINOL、缩合剂、碱性试剂混合，并在室温-50℃下搅拌反应3-24h，即得到式(S,S)-10、(R,S)-10所示的化合物；
其中，式9所示的化合物、(S)-BINOL、碱性试剂、缩合剂的摩尔比为1:(1-5):(1-5):(1-5)；
所述的缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N-二甲基-4-吡啶胺中一种或两种组合；
步骤S4包括：
在溶剂中，将式(S,S)-10所示的化合物或式(R,S)-10所示的化合物，与碱性试剂在80℃至120℃下搅拌反应1-72h，再经过酸化pH＝4-5，即得到式(S)-9所示的化合物或式(R)-9所示的化合物；
其中，所述的式(S,S)-10所示的化合物或式(R,S)-10所示的化合物，与碱性试剂的摩尔比为1:(1-10)。
7.根据权利要求6所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S5包括：
在溶剂中，将式(S)-9或(R)-9所示的化合物与式11所示的手性氨基酸酯、EDCl、1-羟基苯并三唑、三乙胺，在0-100℃下搅拌反应1-24h，得到式12所示的化合物；
其中，式11所示的化合物、EDCl、1-羟基苯并三唑、三乙胺、式(S)-9或(R)-9所示的化合物的摩尔比为(1-5):(1-5):(1-5):(1-5):1；
步骤S6包括：
将式12所示的化合物与酸性试剂以摩尔比1:(1-50)在0-100℃下搅拌反应1-48h，得到手性吡哆醛类化合物。
8.根据权利要求7所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂包括水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
所述的碱性试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氟化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、正丁基锂、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种；
所述的酸性试剂包括硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
9.一种如权利要求1至3任一项所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的应用，其特征在于，所述的手性吡哆醛类化合物作为催化剂，用于催化甘氨酸酯与芳基MBH-型醋酸酯的不对称烯丙基化反应。
10.根据权利要求9所述的一种C3位带有侧链的联芳结构手性吡哆醛类化合物的应用，其特征在于，所述的不对称烯丙基化反应包括：
在溶剂中，将手性吡哆醛类化合物、式2所示的化合物、式3所示的化合物、碱性试剂在-50℃至100℃下搅拌反应1-72 h，即得到式(R,S)-4或(S,R)-4所示的化合物；
其中，手性吡哆醛类化合物、式2所示的化合物、式3所示的化合物之间的摩尔比为(0.01-0.5):(0.5-5):1；
Figure FDA0003495709600000051
式中，R4为乙酰基、叔丁氧基羰基、芴甲氧羰酰基或对甲苯磺酰基中的一种；R5为C1-24的烷基或芳基；R为取代芳基或C1-24的烃基，其中取代芳基中的取代基包括卤素基团、三氟甲基、甲氧基、烯丙基、呋喃基或喹啉基中的一种；C1-24的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种。
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