CN112174842A - 一种制备(s)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法 - Google Patents

一种制备(s)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备(S)‑3‑氨基‑2‑苄基丙酸的方法，包括以下步骤：将氰乙醛与苄基溴经过氮杂环卡宾催化后利用甲醇进行淬灭反应，得到手性氰基中间体；将手性氰基中间体经兰尼镍催化进行氢化还原，得到β‑氨基酸甲酯；利用氢氧化钠溶液对β‑氨基酸甲酯进行水解反应，得到(S)‑3‑氨基‑2‑苄基丙酸；其中，氮杂环卡宾的结构通式如说明书所定义。本发明原料简单易得、后处理简单，且e.r.值和总收率良好，可以为工业化生产提供重要参考。

Description

一种制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法。
背景技术
β-氨基酸作为一类重要的化合物，在药物合成以及蛋白质修饰等方面有着很多用途。合成这类分子的难点在于手性控制，(S)-3-氨基-2-苄基丙酸作为比较基础的手性β-氨基酸，目前在药物合成以及蛋白质修饰等方面有着很多用途。
现有的制备方法有：
1)手性拆分。包括结晶法、化学拆分法、萃取拆分法，这一方法的缺点是损失至少一半的原料，大部分拆分效率不高；
2)生物酶拆分法。这一方法稳定性较差，不利于应用于大规模生产(专利公开号WO2005085462A1、CN106191147A)；
3)色谱拆分法。这一方法好处在于简单通用，但限制也很明显，设备成本高，制备量少，不适合大规模制备；
4)手性辅基诱导的不对称合成。这类虽然可以直接地构建手性中心，但是需要同等当量的手性辅基，也需要比较苛刻的条件，比如二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)等金属试剂，不利于大量生产。
5)不对称氢化等金属催化的不对称合成。现阶段已工业化的不对称反应中氢化约占到70％(专利公开号CN102249833B)，难点是寻找合适的手性催化剂，以及提高催化剂的催化效率。相较于传统的贵金属催化，有机小分子催化具有无重金属毒性以及反应条件温和等特点。
发明人已经发展了混合酸酐和保护苄基胺为起始原料，经过氮杂环卡宾(N-Heterocyclic carbene,NHC)催化，得到各种β-氨基酸及其衍生物的方法(专利申请号CN201610715437.2)。
因此，本领域的技术人员致力于开发一种实用高效的手性制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何实用且高效地手性制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸。
为实现上述目的，本发明提供了一种制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1、将式1所示化合物与式2所示化合物经过氮杂环卡宾催化后利用甲醇进行淬灭反应，得到式3所示化合物；
步骤2、将所述式3所示化合物经兰尼镍催化进行氢化还原，得到式4所示化合物；
步骤3、利用氢氧化钠溶液对所述式4所示化合物进行水解反应，得到式5所示化合物，即(S)-3-氨基-2-苄基丙酸；
Figure BDA0002755113660000021
其中，步骤1中所述氮杂环卡宾的结构通式如下：
Figure BDA0002755113660000022
X为氢、溴和硝基中的一种，
R1为氢、甲基、乙基和异丙基中的一种，
R2为氢、甲基、乙基和异丙基中的一种。
进一步地，所述氮杂环卡宾为下列之一：
Figure BDA0002755113660000023
进一步地，在所述步骤1中，在有机溶剂中，存在氧化剂和碱基，将所述式1所示化合物与所述式2所示化合物经过所述氮杂环卡宾催化。
进一步地，所述有机溶剂选自由二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF和1,4-二氧六环组成的组。
进一步地，所述碱基选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、DBU和DIPEA组成的组。
进一步地，所述氧化剂为式6所示的化合物：
Figure BDA0002755113660000031
进一步地，在所述步骤1中，所述式1所示化合物、式2所示化合物和氮杂环卡宾的摩尔比为1：1-1.5：0.05-0.3。
进一步地，在所述步骤1中，所述式1所示化合物、氧化剂、碱基和甲醇的摩尔比为1：1-2：0.2-1.5：1-3。
进一步地，在所述步骤2中，所述式3所示化合物和兰尼镍的摩尔比为1：0.1-1。
进一步地，在所述步骤3中，所述式4所示化合物和所述氢氧化钠溶液的摩尔比为1：1-5。
本发明的有益效果是原料简单易得、后处理简单，且对映体比率(enantiomericratio,e.r.)值和总收率良好，可以为工业化生产提供重要参考。
附图说明
图1是本发明的制备路线图。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
图1示出了本申请的(S)-3-氨基-2-苄基丙酸的制备路线。其中，该制备路线的每个结构式中的X和R代表以下基团：
X为氢、溴或者硝基；R1和R2为氢、甲基、乙基、异丙基。
本申请以氰乙醛以及苄基溴为起始原料，经过氮杂环卡宾催化得到手性氰基中间体，接着氢化还原，得到β-氨基酸甲酯，水解后得到最后产品。本申请原料简单易得，后处理简单，e.r.值和总收率良好，可以为工业化生产提供重要参考。
具体包括以下步骤：
1、氰乙醛(化合物-Ⅰ)的制备：
参考文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2018,28,3736–3740制备而得。
Figure BDA0002755113660000041
2、手性氰基(化合物-Ⅲ)的制备：
向氰乙醛(化合物-I)溶剂中，加入氮杂环卡宾(NHC)催化剂前体、苄基溴(化合物-Ⅱ)、氧化剂(Oxidant)以及碱基(Base)，反应温度为0-40℃，监控化合物-Ⅰ消失后，加入甲醇淬灭反应，旋干，过快速硅胶柱，得到化合物-Ⅲ纯品，为了避免得到的产物消旋，立即进行后一步反应。
Figure BDA0002755113660000042
3、化合物-Ⅳ以及化合物-Ⅴ的制备：
上一步过柱得到的化合物-Ⅲ，加入甲醇(反应浓度为0.2-1M)稀释以及催化量的兰尼镍，氢气氛围下，加热回流搅拌，过滤得到β-氨基酸甲酯(化合物-Ⅳ)的甲醇溶液。降温后，加入3N氢氧化钠的水溶液，监控原料消失后，浓缩去除甲醇，冰水浴下，加入盐酸调节PH至6-7时，析出白色固体，抽滤，烘干得到(S)-3-氨基-2-苄基丙酸(化合物-Ⅴ)成品。
Figure BDA0002755113660000043
本申请的一些实施例的化合物-Ⅲ的制备中，化合物-I、苄基溴的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.1。化合物-I、氮杂环卡宾(NHC)催化剂前体的摩尔比为1：0.05-0.3，优选为1：0.1。化合物-I、氧化剂、碱基、甲醇的摩尔比为1：1-2：0.2-1.5：1-3，优选为1：1.1：1.2：2。优选反应温度为20℃，反应浓度为0.3M，反应时间为12-24小时。
所筛选的碱基为：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、DBU以及DIPEA，优选的碱基为碳酸钾。
所筛选的溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环，优选的溶剂为四氢呋喃。
所筛选的NHC催化剂如下：
Figure BDA0002755113660000051
优选的NHC催化剂为NHC-Ⅱ。
本申请的一些实施例的化合物-Ⅳ以及化合物-Ⅴ的制备中，化合物-Ⅲ、兰尼镍的摩尔比为1：0.1-1，优选为1：0.2，加氢反应温度为50-70℃，反应压力为1个大气压，优选甲醇浓度为0.3M，以化合物-Ⅳ100％收率计算，化合物-Ⅳ、3N氢氧化钠的摩尔比为1：1-5，优选为1：3，水解反应温度为室温，反应时间12-24小时。
实施例1
化合物-Ⅴ的制备，由已知化合物-Ⅰ和化合物-Ⅱ制备而来，具体制备方法如下：
Figure BDA0002755113660000052
室温下，氮气保护下，向100ml圆底烧瓶中，加入氰乙醛(化合物-Ⅰ)(0.50g,7.24mmol)、干燥的四氢呋喃(24ml)、苄基溴(化合物-Ⅱ)(1.36g,7.96mmol)、氧化剂(3.25g,7.96mmol)以及氮杂环卡宾催化剂前体(NHC-Ⅱ)(303mg,0.72mmol)，最后加入碳酸钾(1.2g,8.69mmol)，保持反应温度20℃，反应时间为24小时后，薄层层析(Thin LayerChromatography,TLC)检测原料消失后，加入甲醇(0.58ml,14.5mmol)并搅拌2h后。旋干反应溶剂，快速柱层析(中性氧化铝柱)(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，得到化合物-Ⅲ为淡黄色固体1.07g，收率为78％，不放置直接下一步反应。
上述得到的化合物-Ⅲ(1.07g,5.65mmol)，加入甲醇(10ml)，90％兰尼镍(74mg,1.13mmol)，氢气球置换3次气体，加热回流，反应时间12小时。TLC监控反应完成后，过滤去除催化剂，加入3N氢氧化钠(5.65ml,17mmol)并搅拌过夜，冰水浴下，加入3N盐酸调节PH至6-7，析出固体，过滤烘干，得到白色固体的化合物-Ⅴ0.66g，总收率为63％。1H NMR(400MHz,D2O)7.35-7.23(m,5H),3.06-2.91(m,3H),2.84-2.76(m,2H).13C NMR(100MHz,D2O)181.5,140.3,130.8,130.4,128.5,49.0,42.5,37.9.HRMS(ESI,m/z):[M-H]+calcd.For C10H12NO2 178.09463,Found:178.09468,HPLC analysis:98:2e.r.。
实施例2
将实施例1中的NHC催化剂变换为NHC-Ⅵ，以及碱基变换为碳酸氢钠也能得到类似的结果：
Figure BDA0002755113660000061
室温下，氮气保护下，向100ml圆底烧瓶中，加入氰乙醛(化合物-Ⅰ)(0.50g,7.24mmol)、干燥的四氢呋喃(24ml)中、苄基溴(化合物-Ⅱ)(1.36g,7.96mmol)、氧化剂(3.25g,7.96mmol)以及氮杂环卡宾催化剂前体(NHC-Ⅵ)(360mg,0.72mmol)，最后加入碳酸氢钠(0.73g,8.69mmol)，保持反应温度20℃，反应时间为24小时后，TLC检测原料消失后，加入甲醇(0.58ml，14.5mmol)并搅拌2h后。旋干反应溶剂，快速柱层析(中性氧化铝柱)(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，得到化合物-Ⅲ为淡黄色固体1.11g，收率为81％,不放置直接下一步反应。后面的转化与实施例1一致，得到白色固体的化合物-Ⅴ0.64g，收率为62％。核磁和质谱与实施例1一致，HPLC analysis:95:5e.r.。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种制备(S)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1、将式1所示化合物与式2所示化合物经过氮杂环卡宾催化后利用甲醇进行淬灭反应，得到式3所示化合物；
步骤2、将所述式3所示化合物经兰尼镍催化进行氢化还原，得到式4所示化合物；
步骤3、利用氢氧化钠溶液对所述式4所示化合物进行水解反应，得到式5所示化合物，即(S)-3-氨基-2-苄基丙酸；
Figure FDA0002755113650000011
其中，步骤1中所述氮杂环卡宾的结构通式如下：
Figure FDA0002755113650000012
X为氢、溴和硝基中的一种，
R1为氢、甲基、乙基和异丙基中的一种，
R2为氢、甲基、乙基和异丙基中的一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氮杂环卡宾为下列之一：
Figure FDA0002755113650000013
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步骤1中，在有机溶剂中，存在氧化剂和碱基，将所述式1所示化合物与所述式2所示化合物经过所述氮杂环卡宾催化。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自由二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF和1,4-二氧六环组成的组。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱基选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、DBU和DIPEA组成的组。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为式6所示的化合物：
Figure FDA0002755113650000021
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步骤1中，所述式1所示化合物、式2所示化合物和氮杂环卡宾的摩尔比为1：1-1.5：0.05-0.3。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤1中，所述式1所示化合物、氧化剂、碱基和甲醇的摩尔比为1：1-2：0.2-1.5：1-3。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤2中，所述式3所示化合物和兰尼镍的摩尔比为1：0.1-1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤3中，所述式4所示化合物和所述氢氧化钠溶液的摩尔比为1：1-5。
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