CN108329240B - 氟苯尼考中间体的制备方法 - Google Patents

氟苯尼考中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考中间体的制备方法。所述氟苯尼考中间体的制备方法包括的步骤有：将D‑(‑)‑苏式‑[对‑(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯在含有吖啶盐光催化剂和还原剂的溶剂中进行氧化还原反应，生成氟苯尼考中间体。本发明氟苯尼考中间体的制备方法采用吖啶盐作为光催化剂，在还原剂存在的条件下，使得D‑(‑)‑苏式‑[对‑(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯所含的羰基被还原成为羟基，从而有效降低了副产物的生成，提高了目标产物的产率，降低了合成成本。

Description

氟苯尼考中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机药物化学技术领域，具体的说是涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。
背景技术
氟苯尼考是一种兽用广谱抗生素，可用于治疗动物的革兰氏阳性、革兰氏阴性和立克次体引起的感染。
目前公开了一些制备氟苯尼考的方法，如Nagabhushan采用氯霉素中间体D-(-)-苏式-2-氨基-1-[(对-硝基)苯基]-1,3-丙二醇来制备氟苯尼考；Tyson采用9步反应来制备,但总收率低；Giordano等通过4步反应制备氟苯尼考,总收率为50％,但最终仍将进行拆分,再合成氟苯尼考；随后美国Schering-Plough公司采用如下化学反应式所示合成路线用甲砜霉素中间体D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料,经硼氢化钾还原、在碳酸钾的存在下与苯甲腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考。
Figure BDA0001610051420000011
但是现有制备氟苯尼考的方法中，氟苯尼考的总收率低。另外，在制备氟苯尼考的方法中还用到中间体，比如美国Schering-Plough合成氟苯尼考就用到了关键的中间体[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇([R(R*,R*]-2-amino-1-[p-(methylsulphonyl)phenyl]propane-1,3-diol)。而现有合成中间体[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇是采用硼氢化钾还原，其存在副产物相对较多，产率低，原子经济成本相对较高的不足。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，以解决合成中间体[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇是采用硼氢化钾还原导致存在副产物相对较多，产率低，原子经济成本相对较高的不足的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种氟苯尼考中间体的制备方法。所述氟苯尼考中间体的制备方法包括如下步骤：
提供如下结构式的化合物A：
Figure BDA0001610051420000021
将所述化合物A在含有吖啶盐光催化剂和还原剂的溶剂中进行还原氧化反应，生成如下结构式的化合物B：
Figure BDA0001610051420000031
与现有技术相比，本发明氟苯尼考中间体的制备方法采用吖啶盐作为光催化剂，在还原剂存在的条件下，使得D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯所含的酯基被还原成为羟基，从而有效降低了副产物的生成，提高了目标产物的产率，降低了合成成本。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种氟苯尼考中间体的制备方法。所述氟苯尼考中间体的制备方法包括如下步骤：
S01：提供如下结构式的化合物A：
Figure BDA0001610051420000032
S02：将所述化合物A在含有吖啶盐光催化剂和还原剂的溶剂中进行氧化还原反应，生成如下结构式的化合物B：
Figure BDA0001610051420000041
具体地，所述步骤S01中的化合物A名称为D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯，其可以按照常规方法制备获得。
所述步骤S02中的所述光照反应，所述化合物A在光照作用下和吖啶盐光催化剂的催化作用下与还原剂发生氧化还原反应，生成产物所述化合物B。所述氧化还原反应的化学反应式如下：
Figure BDA0001610051420000042
其中，所述吖啶盐在光照条件下，促使所述化合物A与还原剂发生氧化还原反应。一实施例中，所述吖啶盐光催化剂包括如下结构式中的至少一种：
Figure BDA0001610051420000043
所述结构式的吖啶盐光催化剂催化效率高，从而实现一步合成目标产物氟苯尼考中间体化合物B(中间体化合物B的名称为：[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇)，同时避免了现有硼氢化钾还原剂导致的目标产物产率低的不足。另一实施例中，控制所述吖啶盐光催化剂与所述化合物A的摩尔浓度比为(0.05-0.50)：(1-10)。由于采用吖啶盐如所述结构式的吖啶盐作为催化剂，有效降低了吖啶盐的使用量，并提高了光催化效率。
所述光催化反应中，由于采用吖啶盐作为光催化剂，因此，在一实施例中，所述光照反应是采用可见光光照，如光照波长为380nm-750nm。也即是采用波长为380nm-750nm的可见光曝光含有所述化合物A、还原剂和吖啶盐的反应溶液体系，启动所述化合物A与还原剂之间的氧化还原反应，应当理解的是，曝光或者光照时间应该是足够的，也即是使得所述所述化合物A、还原剂之间的反应充分反应。如在具体实施例中，所述曝光或者光照时间可以是20h小时以上。
一实施例中，所述还原剂与所述化合物A的摩尔浓度比为(1-10)：(1-10)，如具体的可以是1:1。所述还原剂包括胺类、醇类中的至少一种。在具体实施例中，所述胺类还原剂包括三乙胺、三叔丁基胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、苯甲胺、苯乙胺、环己胺中的至少一种；所述醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯乙醇中的至少一种。
在具体实施例中，所述所述胺类还原剂为二异丙基乙基胺，且控制所述[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇与二异丙基乙基胺的摩尔密度为(1-10)：(1-10)，具体的如1:2。另一实施例中，控制所述[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇在所述有机溶剂中的摩尔浓度可以是0.05-2.0mmol/L。通过控制所述反应物的浓度和浓度比，提高两反应物之间的正向反应效率，提供目标产物氟苯尼考中间体的产率。
另外，所述氧化还原反应中的溶剂包括甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、三氟乙酸、苯、四氢呋喃、乙醚、水、二甲基砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。选用的该些所述溶剂，保证所述氧化还原反应的正向进行，并提供目标产物的产率。
其次，由于采用所述吖啶盐光催化剂与所述还原剂构建的氧化还原体系，因此，所述氧化还原反应环境没有严格的限制，如可以是在如氩气、氮气、空气等气氛中进行。
待所述光照反应结束后，还包括对目标产物所述氟苯尼考中间体化合物B进行纯化的步骤。对所述氟苯尼考中间体产物化合物B进行纯化的方法可以按照现有合成氟苯尼考中间体的纯化方法纯化。
因此，所述所述氟苯尼考中间体的制备方法采用吖啶盐作为光催化剂，并配合还原剂，采用光照激发下实现氟苯尼考中间体的一步合成，从而有效降低了氟苯尼考中间体的合成成本，有效提高目标产物氟苯尼考中间体的产率。另外，所述制备方法条件易控，合成目标产物产率稳定，适合于工业化生产。
现结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
本实施例提供一种氟苯尼考中间体的制备方法。所述氟苯尼考中间体的合成方法：
将上文所述化合物A也即是D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯、上文所述吖啶盐可见光催化剂、二异丙基乙基胺加入无水二氯乙烷中，然后采用氮气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为20h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率65％。
其中，所述化合物A、吖啶盐、二异丙基乙基胺和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.2mmol,1.0eq的所述化合物A、0.2mmol,1.0eq的二异丙基乙基胺、0.02mmol,0.1eq的吖啶盐。
目标产物的核磁及质谱：1H NMR(DMSO-d6):2.67(dd,1H,J＝6,10.8Hz,CH2),3.13(dd,1H,J＝6,10.8Hz,CH2),3.16(s,3H,CH3),4.60(d,1H,J＝4.4Hz,OCH),5.42(br,1H,OH),7.55(d,2H,J＝8Hz,ArH),7.83(d,2H,J＝8Hz,ArH).
由核磁测定结果可知，目标产物为氟苯尼考中间体[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇。
实施例2
本实施例提供一种氟苯尼考中间体的制备方法。所述氟苯尼考中间体的合成方法：
将上文所述化合物A也即是D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯、上文所述吖啶盐可见光催化剂、二异丙基乙基胺加入无水二氯乙烷中，然后采用氮气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为20h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率95％。
其中，所述化合物A、吖啶盐、二异丙基乙基胺和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.2mmol,1.0eq的所述化合物A、0.4mmol,2.0eq的二异丙基乙基胺、0.02mmol,0.1eq的吖啶盐。
目标产物的核磁及质谱：1H NMR(DMSO-d6):2.67(dd,1H,J＝6,10.8Hz,CH2),3.13(dd,1H,J＝6,10.8Hz,CH2),3.16(s,3H,CH3),4.60(d,1H,J＝4.4Hz,OCH),5.42(br,1H,OH),7.55(d,2H,J＝8Hz,ArH),7.83(d,2H,J＝8Hz,ArH).
由核磁测定结果可知，目标产物为氟苯尼考中间体[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇。
实施例3
本实施例提供一种氟苯尼考中间体的制备方法。所述氟苯尼考中间体的合成方法：
将上文所述化合物A也即是D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯、上文所述吖啶盐可见光催化剂、二异丙基乙基胺加入无水二氯乙烷中，然后采用氮气置换反应环境三次，用蓝色LED照射，反应时间为20h。反应完毕后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物，无色白色固体，产率90％。
其中，所述化合物A、吖啶盐、二异丙基乙基胺和无水二氯乙烷按照如下比例关系添加：每2mL无水二氯乙烷中，添加0.4mmol,1.0eq的所述化合物A、0.6mmol,1.5eq的二异丙基乙基胺、0.02mmol,0.1eq的吖啶盐。
目标产物的核磁及质谱：1H NMR(DMSO-d6):2.67(dd,1H,J＝6,10.8Hz,CH2),3.13(dd,1H,J＝6,10.8Hz,CH2),3.16(s,3H,CH3),4.60(d,1H,J＝4.4Hz,OCH),5.42(br,1H,OH),7.55(d,2H,J＝8Hz,ArH),7.83(d,2H,J＝8Hz,ArH).
由核磁测定结果可知，目标产物为氟苯尼考中间体[R(R*,R*)-2-氨基-1-[对-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-1,3-二醇。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，包括如下步骤：
提供如下结构式的化合物A：
Figure FDA0002438042840000011
将所述化合物A在含有吖啶盐光催化剂和还原剂的溶剂中进行氧化还原的光照反应，生成如下结构式的化合物B：
Figure FDA0002438042840000012
其中，所述吖啶盐光催化剂包括如下结构式中的至少一种：
Figure FDA0002438042840000013
所述还原剂包括胺类、醇类中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述吖啶盐光催化剂与所述化合物A的摩尔浓度比为(0.05-0.50)：(1-10)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述光照反应的光照波长为380nm-750nm的可见光。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂与所述化合物A的摩尔浓度比为(1-10)：(1-10)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述胺类为三乙胺、三叔丁基胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、苯甲胺、苯乙胺、环己胺中的至少一种；
所述醇类为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯乙醇中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、三氟乙酸、苯、四氢呋喃、乙醚、水、二甲基砜、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
7.根据权利要求1、4、6任一项所述的制备方法，其特征在于：所述化合物A在所述溶剂中的摩尔浓度比为0.1-2.0mol/L。
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