CN102875421A

CN102875421A - 基于对硝基苯甲酸的氮杂环丙烷化合物开环方法

Info

Publication number: CN102875421A
Application number: CN2012103864336A
Authority: CN
Inventors: 张朝峰; 李兴; 张帆; 常宏宏
Original assignee: Taiyuan University of Technology
Current assignee: Taiyuan University of Technology
Priority date: 2012-10-13
Filing date: 2012-10-13
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2032-10-13
Also published as: CN102875421B

Abstract

本发明公开一种基于对硝基苯甲酸的氮杂环丙烷化合物开环方法，是以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物为起始原料，以碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂体系中，使用对硝基苯甲酸作为亲核试剂，对氮杂环丙烷化合物进行开环反应。本发明反应过程简单，条件温和，开环方法具有广泛的普适性，不同结构的氮杂环丙烷化合物均可获得较高的收率，具有较高的区域选择性。

Description

基于对硝基苯甲酸的氮杂环丙烷化合物开环方法

技术领域

本发明涉及一种利用对硝基苯甲酸对不同结构的氮杂环丙烷化合物开环的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

氮杂环是有机合成中的重要合成砌块和中间体，存在于许多天然产物中，具有良好的抗病毒、抗肿瘤及其他生物活性。氮杂环可以发生一系列重要的反应，如开环反应、重排反应、还原和消除反应等。其亲核开环反应可用于合成β-取代的氨基化合物，进而合成许多具有生物活性及在医药化工行业极其具有应用前景的氨基醇、氨基酸、生物碱以及β-内酞胺等化合物，也可以用作不对称合成中的配体和辅助剂。探索廉价、高效的亲核试剂与氮杂环丙烷的开环反应方法颇受研究者的广泛重视。

多种亲核试剂（醇类、胺类与酰胺类、硫醇与硫酚类）都可以和氮杂环丙烷进行开环反应。醇与氮杂环的反应早在上个世纪六十年代就有报道，Ulrich等人(Ulrich H., Emanuel P., Friedrich K Z. The action of alcohols on ethylenimines(aziridines). Synthesis of β-amino ethers[J]. Chemische Berichte, 1964, 97(2): 510-519.)使用了很强的路易斯酸三氟化硼来催化各种脂肪醇与氮杂环丙烷的反应，需要使用较大剂量的三氟化硼，反应过程难以控制，反应时间长，产率也不高。胺类与酰胺类亲核性很强，在没有催化剂作用下也能和氮杂环丙烷发生反应合成1,2-二胺类化合物。Peruncheralathan等人(Peruncheralathan S., Henze M., Schneider C. Scandium Triflate Catalyzed Aminolysis of meso-Aziridines[J]. Synlett, 2007, 2007(14): 2289-2291.)用三氟甲磺酸钪使苯胺与氮杂环丙烷进行反应，在很短时间内得到了很高的收率，但这个反应对于被-TS，-COPh等基团活化的氮杂环收率并不高。硫醇和硫酚也可以在没有催化剂的条件下与氮杂环丙烷反应，而且反应活性比相应的醇类高，这类反应通常在极性溶剂中进行。虽然Fan等(Fan R. H., Hou X. L. Efficient ring-opening reaction of epoxides and aziridines promoted by tributylphosphine in water[J]. J. Org. Chem. 2003, 68: 726–730.)开发了在水中进行的亲核开环反应，但需要加入PBu₃时反应才会发生，而且选择性很低。

含α-氢的丙二酸二乙酯也可以与氮杂环进行亲核反应，这个反应一般需要用强碱夺去羰基的α-氢才能实现。CN 102503861阐述了一种丙二酸二乙酯对氮杂环丙烷化合物的开环方法，该方法以碱为催化剂，在不同溶剂中实现丙二酸二乙酯对氮杂环丙烷化合物的开环反应。该专利是我国唯一发表的关于氮杂环丙烷化合物开环方法的专利。

羧基上富电子的氧是羧酸类亲核试剂的活性位点，也能和氮杂环丙烷化合物进行开环反应，但相关的专利和文献非常有限。直接催化羧酸对氮杂环丙烷开环反应的方法由Yadav等人于2002年提出(Yadav J. S., Reddy B. V. S., Sadashiv K., et al. Indium Triﬂate-Catalyzed Ring Open-ing of Aziridines with Carboxylic Acids[J]. Tetrahedron Letters, 2002, 43(11): 2099-2101.)，他们采用了In(OTf)₃作催化剂，以二氯甲烷为溶剂，室温条件下反应，收率在85%-92%之间，而且有较好的对应选择性，缺点在于催化剂In(OTf)₃比较昂贵。

综上所述，虽然氮杂环丙烷开环反应的研究取得了一定进展，但普遍存在着催化剂价格高、反应时间较长、选择性低等不足之处，寻找新的亲核试剂与氮杂环丙烷进行开环反应，以使反应更易于操作，更环保，产率更高，选择性更强值得人们进一步去探索和发现。

发明内容

本发明的目的是提供一种对硝基苯甲酸对不同结构的氮杂环丙烷化合物开环的方法。

本发明基于对硝基苯甲酸的氮杂环丙烷化合物开环方法是：以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物为起始原料，以碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂体系中，使用对硝基苯甲酸作为亲核试剂，对氮杂环丙烷化合物进行开环反应。

其中，所述的甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：

式中，R₁代表H、C₁～C₁₀的烷基，

，

或

；

其中，所述的R₂代表H、甲基、甲氧基或卤素。

优选地，其中R₁代表C₁～C₆的烷基，

，或

；R₂代表H、甲基、甲氧基或卤素。

其具体反应式如下：

。

或者，所述的甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：

其中，n为1～7。

优选地，n为3或4。

其具体反应式如下：

。

上述反应是在二甲基亚砜溶剂体系中进行的，二甲基亚砜的用量为2～10mL/mmol氮杂环丙烷化合物。由于二甲基亚砜具有很强的吸水性，暴露在空气中会很快吸潮，而使体系带有微量的水分，因此，进一步研究反应对水的耐受性尤为重要。使用新蒸馏的二甲基亚砜在干燥的氮气中进行反应，与不经干燥氮气保护的反应比较，反应速率和收率都没有明显差别，说明上述反应对于微量的水有很好的耐受性。

用于促使上述反应进行的碱金属氢氧化物是LiOH、NaOH、KOH、CsOH等，其中优选的碱金属氢氧化物催化剂是KOH或CsOH。

进一步地，在本发明的开环方法中，反应原料对硝基苯甲酸与氮杂环丙烷化合物的用量摩尔比为0.5～5︰1，而碱金属氢氧化物催化剂的摩尔数用量则是氮杂环丙烷化合物摩尔数的5～40%。

一般地，本发明的开环反应是在20～80℃下进行的，优选的反应温度为40～60℃。

本发明是以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物为起始原料的，甲苯磺酰基作为吸电子取代基，可以降低氮杂环上的电子云密度，使其容易被亲核试剂进攻。开环反应后产物上的甲苯磺酰基采用常规方法即可去除，并不是本发明描述的重点，故本发明对其并未予以说明。

本发明提供了一种以对硝基苯甲酸为亲核试剂，碱金属氢氧化物为催化剂的氮杂环丙烷化合物开环方法，该方法除操作简单，反应条件温和外，还具有以下优点：

1）采用的催化剂价格低廉，催化活性高，较之于In(OTf)₃催化剂，价格大为降低；

2）溶剂二甲基亚砜环境友好，反应对水的耐受性强尤为可贵；

3）本发明开环方法具有广泛的普适性，不同结构的氮杂环丙烷均可以在较短时间内获得较高的收率；

4）反应所得开环产物具有较高的区域选择性，特别是当氮杂环丙烷上取代基为脂肪链时，反应表现出非常好的区域选择性。

因此，作为一种新的氮杂环丙烷化合物的开环方法，本发明具有很强的实际应用价值。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进行进一步的说明，但不能将以下实施例理解为是对本发明保护范围的限制。在不脱离本发明所述的技术范围内，任何对于本发明的非本质的改进和变化，都应该包含在本发明的技术范围内。

实施例1。

在50mL锥形瓶中加入表1中结构式如1a的氮杂环丙烷化合物1mmol，氢氧化铯0.2mmol，对硝基苯甲酸1.5mmol，DMSO 8mL，水浴加热至65℃，搅拌反应2h。反应结束后，加入K₂CO₃溶液除去余酸，经萃取、洗涤、过滤、干燥得粗产品。产品上硅胶层析柱纯化得开环产物白色固体（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:4）。

开环产物为表1中结构式3a和4a的同分异构体的混合物。采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征，证实了产物的结构，同时测定产物同分异构体的比例，结果列于表1。

3a：mp 164-166℃;¹H NMR (600MHz, CDCl₃): δ 2.17 (s, 3H), 2.39 (d, J=1.8Hz, 3H), 3.39-3.50 (m, 1H), 4.41-4.44 (m, 1H), 5.27-5.30 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.19-6.21 (dd, J=9.0, 4.2Hz, 1H), 7.02-7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.07-7.08 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.29-7.30 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.70-7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.07-8.10 (dt, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 8.15-8.17 (dt, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 8.22-8.24 (d, J=9.0Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR (150MHz, CDCl₃): δ 19.1, 21.4, 46.9, 73.1, 123.5, 125.5, 126.6, 127.0, 128.2, 128.8, 129.4, 129.9, 130.9, 134.9, 135.0, 135.4, 143.7, 150.6, 164.5 ppm; MS(ESI): Calcd for C₂₃H₂₂N₂O₆S+Na 477.1096, found 477.1093。

实施例2。

在试管中加入表2中结构式如1b的氮杂环丙烷化合物0.2mmol，氢氧化钾0.08mmol，对硝基苯甲酸0.24mmol，DMSO 1mL，水浴加热至45℃，搅拌反应3h。反应结束后，加入K₂CO₃溶液除去余酸，经萃取、洗涤、过滤、干燥得粗产品。产品上硅胶层析柱纯化得开环产物白色固体（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:4）。

开环产物为表2中结构式3b和4b的同分异构体的混合物。采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征，证实了产物的结构，同时测定产物同分异构体的比例，结果列于表2。

3b：mp 140-142℃;¹H NMR (600MHz, CDCl₃): δ 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 1H), 4.43-4.54 (m ,1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.96-5.98 (dd, J=7.8, 4.2Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.14-7.15 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.20-7.24 (dd, J=12.0, 8.4Hz, 2H), 7.57-7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.68-7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.06-8.07 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.15-8.17 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.20-8.22 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR (150MHz, CDCl₃): δ 21.2, 21.5, 47.6, 75.7, 123.5, 126.4, 127.0, 129.6, 129.8, 130.9, 133.4, 135.1, 137.0, 139.0, 143.7, 150.6, 163.8 ppm; MS(ESI): Calcd for C₂₃H₂₂N₂O₆S+Na 477.1096, found 441.1093。

实施例3。

在50mL锥形瓶中加入表3中结构式如1c的氮杂环丙烷化合物1mmol，氢氧化钾0.4mmol，对硝基苯甲酸1.2mmol，DMSO 5mL，水浴加热至45℃，搅拌反应4h。反应结束后，加入K₂CO₃溶液除去余酸，经萃取、洗涤、过滤、干燥得粗产品。产品上硅胶层析柱纯化得开环产物白色固体（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:4）。

开环产物为表3中结构式3c和4c的同分异构体的混合物，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征，证实了产物的结构，同时测定产物同分异构体的比例，结果列于表3。

3c：mp 146-148℃; ¹H NMR (600MHz, CDCl₃): δ 2.31 (s, 3H), 3.44-3.49 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.45-4.76 (td, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 6.17-6.19 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.06-7.07 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.09-7.7.14 (m, 2H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.23-7.24 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.69-7.70 (dd, J=7.8, 6.0Hz, 1H), 8.04-8.20 (m, 4H) ppm; ¹³C NMR (150MHz, CDCl₃): δ 21.4, 56.4, 674, 124.4, 125.0, 126.9, 127.2, 128.4, 129.5, 129.9, 130.1, 130.9, 134.6, 137.0, 138.8, 143.7, 150.6, 164.4 ppm。

实施例4。

在试管中加入表4中结构式如1d的氮杂环丙烷化合物0.2mmol，氢氧化铯0.07mmol，对硝基苯甲酸0.3mmol，DMSO 1.5mL，水浴加热至50℃，搅拌反应3h。反应结束后，加入K₂CO₃溶液除去余酸，经萃取、洗涤、过滤、干燥得粗产品，产品上硅胶层析柱纯化得开环产物白色固体（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:4）。

开环产物为表4中结构式3d和4d的同分异构体的混合物，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征，证实了产物的结构，同时测定产物同分异构体的比例，结果列于表4。

3d：mp 87-89℃; ¹H NMR (600MHz, CDCl₃): δ 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.42-4.43 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.75-6.76 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 6H), 7.21-7.31 (m, 6H), 7.52-7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.697-7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.76-7.7 (m, 2H), 8.11-8.26 (m, 6H) ppm; ¹³C NMR (150MHz, CDCl₃): δ 21.4, 21.5, 47.6, 55.3, 67.7, 75.6, 112.4, 113.9, 118.5, 118.9, 123.5, 127.0, 129.5, 129.8, 130.1, 130.9, 134.8, 137.0, 137.3, 138.0, 138.3, 143.4, 143.7, 150.6, 159.9, 163.7, 164.5 ppm; MS(ESI): Calcd for C₂₃H₂₂N₂O₇S+Na 493.1045, found 493.1047。

实施例5。

在试管中加入表5中结构式如1e的氮杂环丙烷化合物0.2mmol，氢氧化钠0.06mmol，对硝基苯甲酸1mmol，DMSO 1mL，水浴加热至40℃，搅拌反应10h，反应结束后，加入K₂CO₃溶液除去余酸，经萃取、洗涤、过滤、干燥得粗产品，产品上硅胶层析柱纯化得开环产物白色固体（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:4）。

开环产物为表5中结构式3e和4e的同分异构体的混合物，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征，证实了产物的结构，同时测定产物同分异构体的比例，结果列于表5。

3e：mp 183-186℃; ¹H NMR (600MHz, CDCl₃): δ 2.35 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 2H), 5.36-5.38 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.16-6.18 (dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 6.92-6.94 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.16-7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40-7.41 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.54-7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65-7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.77-7.81 (m, 3H), 8.17-8.21 (m, 3H) ppm; ¹³C NMR (150MHz, CDCl₃): δ 21.5, 47.6, 75.9, 123.5, 126.1, 126.7, 126.7, 126.9. 127.7, 128.1, 128.9, 129.4, 129.8, 130.9, 133.0, 133.4, 133.7, 135.0, 136.9, 143.7, 150.6, 163.8 ppm; MS(ESI): Calcd for C₂₆H₂₂N₂O₆S+Na 513.1096, found 513.1095。

实施例6。

在50mL锥形瓶中加入表6中结构式如1f的氮杂环丙烷化合物1mmol，氢氧化钠0.4mmol，对硝基苯甲酸2mmol，DMSO 10mL，水浴加热至45℃，搅拌反应10h，反应结束后，加入K₂CO₃溶液除去余酸，经萃取、洗涤、过滤、干燥得粗产品，产品上硅胶层析柱纯化得开环产物白色固体（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:4）。

开环产物结构如表6中结构式3f，采用核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱对产物进行表征，证实了产物的结构。

3f：mp 142-145℃; ¹H NMR (600MHz, CDCl₃): δ 1.55-1.58 (m, 1H), 1.71-1.78(m, 4H), 2.08-2.13 (td, J=13.2, 7.2Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.70-3.74 (ddd, J=13.8, 7.2, 6.0Hz, 1H), 5.13-5.16 (td, J=7.8, 5.4Hz, 1H), 5.38-5.39 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.15-7.16 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.72-7.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.04-8.05 (dt, J=9.0, 1.8Hz, 2H), 8.24-8.26 (dt, J=8.4, 2.4Hz, 2H) ppm; ¹³CNMR (150MHz, CDCl₃): δ 20.7, 21.4, 29.5, 31.0, 59.6, 81.0, 123.4, 127.1, 129.6, 130.8, 135.2, 137.4, 143.4, 150.6, 164.4 ppm; MS(ESI): Calcd for C₁₉H₂₀N₂O₆S+Na 427.0940, found 427.0938。

实施例7。

在试管中加入表7中结构式如1g的氮杂环丙烷化合物0.2mmol，氢氧化钾0.07mmol，对硝基苯甲酸0.3mmol，DMSO 1.5mL，水浴加热至55℃，搅拌反应4h。反应结束后，加入K₂CO₃溶液除去余酸，经萃取、洗涤、过滤、干燥得粗产品，产品上硅胶层析柱纯化得开环产物白色固体（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:4）。

开环产物结构如表7中结构式4g，采用核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱对产物进行表征，证实了产物的结构。对硝基苯甲酸进攻氮杂环位阻较低的一侧，生成相应低位阻产物4g，表现出非常好的区域选择性。

4g：mp 116-118℃; ¹H NMR (600MHz, CDCl₃): δ 0.82-0.85 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.10-1.22 (m, 8H), 1.46-1.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.60-3.63 (m, 1H), 4.23-4.30 (ddd, J=16.8, 11.4, 5.4Hz, 2H), 5.18-5.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.74-7.76 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.11-8.13 (dt, J=8.4, 2.4Hz, 2H), 8.21-8.23 (dt, J=8.4, 2.4Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR (150MHz, CDCl₃): δ 13.9, 21.4, 22.4, 25.4, 28.8, 31.5, 32.3, 52.9, 67.3, 123.4, 126.9, 129.7, 130.8, 135.0, 138.5, 143.5, 150.6, 164.5 ppm; MS(ESI): Calcd for C₂₂H₂₈N₂O₆S+Na 471.1566, found 471.1562。