CN101511799A - 环胺化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种极佳的治疗高血压的药物。具体公开了包含用下面通式(I)等表示的化合物的药物[在式中，R1代表H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烃、任选取代的杂环基等；R2代表H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基等；R3和R4独立地代表H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基等；R5和R6独立地代表H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基等；R7和R8独立地代表H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基等；X代表用上面式(II)表示的基团等；A代表任选取代的环烃、任选取代的杂环基等；Y代表单键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、－(CH2)a－X1－(CH2)b－(其中X1代表－NH－、－O－等，a和b各自代表0－5的整数)等；B代表任选取代的环烃、任选取代的杂环基等]。

Description

环胺化合物
技术领域
本发明涉及一种具有良好肾素抑制活性并用作药物[尤其是用于治疗或预防(优选治疗)高血压的药物]的新颖环胺化合物或其可药用盐；
包括环胺化合物或其可药用盐的肾素抑制剂；
包括环胺化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物，优选用于治疗或预防高血压的药物组合物；
环胺化合物或其可药用盐用于制备药物组合物、优选治疗或预防上述疾病的药物组合物的用途；
一种治疗或预防疾病优选上述疾病的方法，包括为温血动物(尤其是人)给药药学有效量的环胺化合物或其可药用盐；和
一种制备环胺化合物或其可药用盐的方法。
背景技术
在WHO/ISH准则中，高血压被定义为收缩压为140mmHg或以上或舒张压为90mmHg或以上的症状。据报道目前在日本有约4千万患者和在世界上有约十亿患者患有高血压(Dicision Resource，Inc.)。持续高血压引起脑出血、脑梗塞、主动脉瘤、肾硬化、心肌梗塞、心力衰竭等的发作，最终导致死亡。大规模临床试验表明，给药抗高血压药物能抑制这些疾病。目前，正努力通过给药抗高血压药物、锻炼、改进饮食习惯等有效降低血压；但是，需要进一步的充分血压控制。
高血压的主要机理在于肾素-血管紧张素体系(下文中有时称为R-A体系)的激活。R-A体系是活体中典型的血管加压体系，其通过在身体中储存钠(盐度)以增加循环血量或收缩血管平滑肌从而增加血压。在R-A体系中，肾素将血管紧张素原转变成血管紧张素I，并且血管紧张素转化酶(下文中有时称为ACE)将血管紧张素I转变成血管紧张素II。血管紧张素II被认为对血管紧张素1-型受体(下文中有时称为AT1)有作用而导致血管收缩、细胞增殖或胶原产生并导致高血压和随后的器官衰竭。目前，使用抑制血管紧张素II产生的ACE抑制剂(下文中有时称为ACEI)和抑制对AT1刺激的血管紧张素受体阻断剂(下文中有时称为ARB)作为抗高血压药物。已知这些药物具有显著的降血压和器官保护效果。
肾素为将血管紧张素原转变成血管紧张素I的天冬氨酸蛋白酶，并被认为是R-A体系中的速度限制酶。因此，肾素抑制剂被认为能有效抑制R-A体系并期望具有与ACEI和ARB那些效果相同的降血压效果(Circulation，2005，112卷，1012-18页)。
已知一些δ-氨基-γ-羟基-ω-链烷酸酰胺化合物具有肾素抑制活性(例如见专利文献1或2)。还已知其中2-位(α-位)碳原子被氮原子取代的δ-氨基-γ-羟基-ω-烷基链烷酸酰胺化合物(例如见专利文献3或4)或其中8-位碳原子被氮原子取代的δ-氨基-γ-羟基-ω-烷基链烷酸酰胺化合物(例如见专利文献5)。但是，在7-位具有环基或其中7-位碳原子被氮原子取代的δ-氨基-γ-羟基-ω-烷基链烷酸酰胺化合物是未知的。本发明的化合物在结构上与上面已知的化合物大大不同，因为化合物在7-位具有环基或7-位的碳原子被氮原子取代。
专利文献1：美国专利5559111
专利文献2：日本专利3240322
专利文献3：WO 2005/070870
专利文献4：WO 2005/090304
专利文献5：WO 2005/051895
发明内容
本发明人对用于开发优良抗高血压药物的新颖环胺化合物进行了研究并发现，具有特定结构的环胺化合物或其可药用盐在以下方面具有优良性质：肾素抑制活性，溶解性，口服吸收性，血液浓度，代谢稳定性，组织分布，生物利用度(下文中有时称为BA)，体外活性，体内活性，药物快速起效，药效持续性，物理稳定性，药物相互作用，毒性等，并能用作药物[尤其是用于治疗或预防(优选治疗)高血压的药物]。基于上述发现完成了本发明。
本发明提供一种具有良好肾素抑制活性并用作药物[尤其是用于治疗或预防(优选治疗)高血压的药物]的新颖环胺化合物或其可药用盐；
包括环胺化合物或其可药用盐的肾素抑制剂；
包括环胺化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物，优选用于治疗或预防高血压的药物组合物；
环胺化合物或其可药用盐用于制备药物组合物、优选治疗或预防上述疾病的药物组合物的用途；
一种治疗或预防疾病优选上述疾病的方法，包括为温血动物(尤其是人)给药药学有效量的环胺化合物或其可药用盐；和
一种制备环胺化合物或其可药用盐的方法。
本发明提供：
(1)具有通式(I)的化合物或其可药用盐：
Figure A200780030938D00161
其中R1代表氢原子、C1-C8烷基、取代C1-C8烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、取代C1-C6烷硫基、氨基、C1-C6烷基氨基、取代C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、取代二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、取代(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、取代(C1-C6烷氧基)羰基、C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基或取代3～10元杂环基，R1中除环烃基和杂环基外的每个基团的取代基代表选自取代基组α或β的相同或不同的1～3个基团，二个取代基可一起形成C1-C5亚烷基，并且R1中环烃基和杂环基的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；和
R2代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基或取代C3-C8环烷基，并且R2中每个基团的取代基代表选自取代基组α或β的相同或不同的1～3个基团，或R1和R2与它们键合的氮原子一起形成3～10元含氮杂环基或取代3～10元含氮杂环基，并且含氮杂环基的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R3代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或取代C1-C6烷硫基，并且R3中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；和
R4代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或取代C1-C6烷硫基，并且R4中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团，或R3和R4一起形成C1-C5亚烷基或取代C1-C5亚烷基，并且亚烷基的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R5代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、取代C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)或取代二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)，并且R5中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R6代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、取代C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)或取代二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)，并且R6中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R7代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或取代C1-C6烷硫基，并且R7中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R8代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或取代C1-C6烷硫基，并且R8中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团，或R7和R8一起形成C1-C5亚烷基或取代C1-C5亚烷基，并且亚烷基的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
X代表具有式(II)、(III)或(IV)的基团：
Figure A200780030938D00181
当X为具有式(II)的基团时，A代表3～10元含氮饱和杂环基、取代3～10元含氮饱和杂环基、3～10元含氮部分不饱和杂环基或取代3～10元含氮部分不饱和杂环基，当X为具有式(III)或(IV)的基团时，A代表C3-C10饱和环烃基、取代C3-C10饱和环烃基、C3-C10部分不饱和环烃基、取代C3-C10部分不饱和环烃基、3～10元饱和杂环基、取代3～10元饱和杂环基、3～10元部分不饱和杂环基或取代3～10元部分不饱和杂环基，并且A中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
Y代表单键、C1-C6亚烷基、取代C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、取代C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、取代C2-C6亚炔基或具有式-(CH2)a-X1-(CH2)b-的基团[其中X1代表具有式-NH-、-NR9-(其中R9代表C1-C6烷基)、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的基团，a和b独立地代表0-5的整数，并且a和b的和为0～5]，并且Y中每个基团的取代基代表选自取代基组γ的相同或不同的1～3个基团；和
B代表C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基、取代3～10元杂环基或具有式(V)的基团：
其中D代表C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基或取代3～10元杂环基，并且D中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团，
X2代表具有式-NH-、-NR11-(其中R11代表C1-C6烷基)、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的基团，并且
R10代表C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基或取代C3-C8环烷基，并且R10中每个基团的取代基代表选自取代基组δ的相同或不同的1～3个基团，并且B中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团，
或与Y键合的环A的碳原子CA、Y和B一起代表具有式(VI)的基团：
Figure A200780030938D00191
其中E以螺环形式被键合到A上并与B稠合，E代表C3-C8饱和环烃基、取代C3-C8饱和环烃基、C3-C8部分不饱和环烃基、取代C3-C8部分不饱和环烃基、3～8元饱和杂环基、取代3～8元饱和杂环基、3～8元部分不饱和杂环基或取代3～8元部分不饱和杂环基，并且E中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
取代基组α代表C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、甲酰基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基(其中烷基相同或不同)、氨基磺酰基、(C1-C6烷基氨基)磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基(其中烷基相同或不同)、氰基、硝基、卤素和氧代(oxo group)组成的组；
取代基组β代表C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、3～10元杂环基和取代3～10元杂环基组成的组，并且取代基组β中每个基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
取代基组γ代表C1-C6烷基、羟基、卤素、氧代、羟基亚氨基和(C1-C6烷氧基)亚氨基组成的组；和
取代基组δ代表羟基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、(C1-C6烷基)羰基氨基、(C1-C6烷基)磺酰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-C6烷基氨基)羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基羰基氨基(其中烷基相同或不同)、氨基磺酰基氨基、(C1-C6烷基氨基)磺酰基氨基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基氨基(其中烷基相同或不同)组成的组。
具有通式(I)的优选化合物为：
(2)根据(1)的化合物，其中R1为C1-C8烷基、取代C1-C8烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基或取代3～10元杂环基，R1中除环烃基和杂环基以外的每个基团的取代基代表选自取代基组α1或β1的相同或不同的1～3个基团，并且R1中环烃基和杂环基的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
取代基组α1代表C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基(其中烷基相同或不同)和卤素组成的组，并且
取代基组β1代表C3-C8环烷基、C6-C10芳基和3～10元杂环基组成的组；
(3)根据(1)的化合物，其中R1为C1-C6烷基、取代C1-C6烷基(其中取代基代表选自取代基组α2或β2的相同或不同的1～3个基团)、C3-C8环烃基或取代C3-C8环烃基(其中取代基代表选自取代基组α2的相同或不同的1～3个基团)，
取代基组α2代表C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基和二(C1-C6烷基)氨基羰基(其中烷基相同或不同)组成的组，并且
取代基组β2代表C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组；
(4)根据(1)的化合物，其中R1为C2-C7烷基或C4-C7环烷基；
(5)根据(1)至(4)中任意一项的化合物，其中R2为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R1和R2与它们键合的氮原子一起形成3～10元含氮杂环基；
(6)根据(1)至(4)中任意一项的化合物，其中R2为氢原子；
(7)根据(1)至(6)中任意一项的化合物，其中R3为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基，并且
R4为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R3和R4一起形成C1-C5亚烷基；
(8)根据(1)至(6)中任意一项的化合物，其中R3为C1-C6烷基，并且
R4为氢原子；
(9)根据(1)至(8)中任意一项的化合物，其中R5为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且
R6为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
(10)根据(1)至(8)中任意一项的化合物，其中R5和R6为氢原子；
(11)根据(1)至(10)中任意一项的化合物，其中R7为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且
R8为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R7和R8一起形成C2-C4亚烷基；
(12)根据(1)至(10)中任意一项的化合物，其中R7为C1-C4烷基，并且
R8为C1-C4烷基；
(13)根据(1)至(12)中任意一项的化合物，其中X为具有式(II)的基团，
A为4～8元含氮饱和杂环基、取代4～8元含氮饱和杂环基、4～8元含氮部分不饱和杂环基或取代4～8元含氮部分不饱和杂环基，并且A中每个基团的取代基代表选自取代基组α3的相同或不同的1～3个基团，并且
取代基组α3代表C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、卤素和氧代组成的组；
(14)根据(1)至(12)中任意一项的化合物，其中X为具有式(II)的基团，
A为5或6元含氮饱和杂环基或取代5或6元含氮饱和杂环基(其中取代基代表选自取代基组α4的相同或不同的1～3个基团)，并且
取代基组α4代表C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代组成的组；
(15)根据(1)至(12)中任意一项的化合物，其中X为具有式(II)的基团，并且
A为哌嗪基或取代哌嗪基(其中取代基代表选自取代基组α4的相同或不同的1～3个基团)；
(16)根据(1)至(15)中任意一项的化合物，其中Y为单键、C1-C6亚烷基或取代C1-C6亚烷基(其中取代基代表选自取代基组γ的相同或不同的1～3个基团)；
(17)根据(1)至(15)中任意一项的化合物，其中Y为单键；
(18)根据(1)至(17)中任意一项的化合物，其中B为C3-C10环烷基、取代C3-C10环烷基、C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5～10元芳族杂环基、取代5～10元杂环基或具有式(Va)的基团：
Figure A200780030938D00221
其中Da代表C3-C10环烷基、取代C3-C10环烷基、C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5～10元芳族杂环基或取代5～10元杂环基，并且Da中每个基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
X2a代表具有-NH-、-O-或-S-的基团，并且
R10a代表C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代C2-C6炔基，并且R10a中每个基团的取代基代表选自取代基组δ1的相同或不同的1～3个基团，并且B中每个基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，并且
取代基组δ1代表羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)组成的组；
(19)根据(1)至(17)中任意一项的化合物，其中B为C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5或6元芳族杂环基、取代5或6元芳族杂环基或具有式(Vb)的基团：
Figure A200780030938D00222
其中Db代表C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5或6元芳族杂环基或取代5或6元芳族杂环基，并且Db中每个基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
X2b代表具有式-O-的基团，并且
R10b代表C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、取代C2-C6烯基或取代C2-C6炔基，并且R10b中每个基团的取代基代表选自取代基组δ2的相同或不同的1～3个基团，并且B中每个基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，并且
取代基组δ2代表羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)组成的组；或
(20)根据(1)至(17)中任意一项的化合物，其中B为苯基、取代苯基(其中取代基代表选自取代基组α5的相同或不同的1～3个基团)或具有式(Vc)的基团：
Figure A200780030938D00231
其中Dc代表苯基或取代苯基(其中取代基代表选自取代基组α5的相同或不同的1～3个基团)，
X2c代表具有式-O-的基团，并且
R10c代表取代C1-C6烷基(其中取代基代表选自取代基组δ3的相同或不同的1～3个基团)，
取代基组α5代表C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)和卤素组成的组，并且
取代基组δ3代表羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基组成的组。
上述选自(2)至(4)的R1、选自(5)或(6)的R2、选自(7)或(8)的R3和R4、选自(9)或(10)的R5和R6、选自(11)或(12)的R7和R8、选自(13)至(15)的X和A、选自(16)或(17)的Y和选自(18)至(20)的B的任意组合为优选的。例如，下面的组合是优选的：
(21)R1：(2)；R2：(5)；R3，R4：(7)；R5，R6：(9)；R7，R8：(11)；Y：(16)；B：(18)；
(22)R1：(3)；R2：(6)；R3，R4：(8)；R5，R6：(10)；R7，R8：(12)；Y：(17)；B：(19)；
(23)R1：(4)；R2：(6)；R3，R4：(8)；R5，R6：(10)；R7，R8：(12)；Y：(17)；B：(20)；或
(24)选自下面表1至3中所示化合物的化合物。
本发明还提供：
(25)包括根据(1)至(24)中任意一项的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物；
(26)根据(25)的药物组合物，用于治疗或预防可通过抑制肾素来治疗或预防的疾病；
(27)根据(25)的药物组合物，用于治疗或预防高血压；
(28)根据(1)至(24)中任意一项的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防疾病的药物的用途；
(29)根据(28)的用途，其中疾病为高血压；
(30)一种治疗或预防疾病的方法，包括给予温血动物药学有效量的根据(1)至(24)中任意一项的化合物或其可药用盐；
(31)根据(30)的方法，其中疾病为可通过抑制肾素来治疗或预防的疾病；
(32)根据(30)的方法，其中疾病为高血压；或
(33)根据(30)至(32)中任何一个的方法，其中温血动物为人。
在本发明的通式(I)中，“C1-C8烷基”为具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。例如，基团可为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2，3-二甲基-1-丁基、1-庚基、1-庚基或1-辛基，优选为C2-C7烷基，更优选C3-C6烷基，还更优选C4-C6烷基，最优选1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-1-丁基或2，2-二甲基-1-丙基。
在通式(I)中，“C2-C6烯基”为具有2-6个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烯基。例如，基团可为乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基或3-甲基-2-戊烯基。R1中的“C2-C6烯基”优选为C3-C6烯基，更优选C4-C6烯基。R2、R3和R4中的“C2-C6烯基”优选为C2-C4烯基，更优选C2-C3烯基。R10中的“C2-C6烯基”优选为C2-C4烯基，更优选C3-C4烯基。
在通式(I)中，“C2-C6炔基”为具有2-6个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链炔基。例如，该基团可为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基或1-己炔基。R1中的“C2-C6炔基”优选为C3-C6炔基，更优选C4-C6炔基。R2、R3和R4中的“C2-C6炔基”优选为C2-C4炔基，更优选C2-C3炔基。R10中的“C2-C6炔基”优选为C2-C4炔基，更优选C3-C4炔基。
在通式(I)中，“C1-C6烷氧基”为被下面描述的一个C1-C6烷基取代的羟基。例如，其可为甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、2-乙基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基或2，3-二甲基-1-丁氧基。R1中的“C1-C6烷氧基”优选为C3-C6烷氧基，更优选C4-C6烷氧基。R3和R4中的“C1-C6烷氧基”优选为C2-C4烷氧基，更优选C2-C3烷氧基。R5、R6、R7、R8和取代基组α中的“C1-C6烷氧基”优选为C1-C4烷氧基，更优选C1-C2烷氧基。取代基组δ中的“C1-C6烷氧基”优选为C1-C4烷氧基，更优选C1-C2烷氧基，最优选甲氧基。
在通式(I)中，“C1-C6烷硫基”为被下面描述的一个C1-C6烷基取代的巯基。例如，其可为甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、1-丁硫基、2-丁硫基、2-甲基-1-丙硫基、2-甲基-2-丙硫基、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、2-乙基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基或2，3-二甲基-1-丁硫基。R1中的“C1-C6烷硫基”优选为C3-C6烷硫基，更优选C4-C6烷硫基。R3和R4中的“C1-C6烷硫基”优选为C2-C4烷硫基，更优选C2-C3烷硫基。取代基组α中的“C1-C6烷硫基”优选为C1-C4烷硫基，更优选C1-C2烷硫基。取代基组δ中的“C1-C6烷硫基”优选为C1-C4烷硫基，更优选C1-C2烷硫基，最优选甲硫基。
在通式(I)中，“C1-C6烷基氨基”为被下面描述的一个C1-C6烷基取代的氨基。例如，其可为甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基、2-丙基氨基、1-丁基氨基、2-丁基氨基、2-甲基-1-丙基氨基、2-甲基-2-丙基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基或3-己基氨基。R1中的“C1-C6烷基氨基”优选为C3-C6烷基氨基，更优选C4-C6烷基氨基。R5、R6、R7、R8和取代基组α中的“C1-C6烷基氨基”优选为C1-C4烷基氨基，更优选C1-C2烷基氨基。取代基组δ中的“C1-C6烷基氨基”优选为C1-C4烷基氨基，更优选C1-C2烷基氨基。
在通式(I)中，“二(C1-C6烷基)氨基”为被相同或不同的二个下述C1-C6烷基取代的氨基。例如，其可为二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基[如N-甲基-N-(1-丙基)氨基]、甲基丁基氨基[如N-(1-丁基)-N-甲基氨基]、甲基戊基氨基、甲基己基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基[如N-乙基-N-(1-丙基)氨基]、乙基丁基氨基、二丙基氨基、丙基丁基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基或二己基氨基。R1中的“二(C1-C6烷基)氨基”优选为二(C3-C6烷基)氨基，更优选二(C4-C6烷基)氨基。R5、R6、R7、R8和取代基组α中的“二(C1-C6烷基)氨基”优选为二(C1-C4烷基)氨基，更优选二(C1-C2烷基)氨基。取代基组δ中的“二(C1-C6烷基)氨基”优选为二(C1-C4烷基)氨基，更优选二(C1-C2烷基)氨基。
在本发明的通式(I)中，“(C1-C6烷基)羰基”为被一个下面所述C1-C6烷基取代的羰基。例如，其可为甲基羰基、乙基羰基、1-丙基羰基、2-丙基羰基、1-丁基羰基、2-丁基羰基、2-甲基-1-丙基羰基、2-甲基-2-丙基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、2-甲基-2-丁基羰基、3-甲基-2-丁基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基、3-己基羰基、2-甲基-1-戊基羰基、3-甲基-1-戊基羰基、2-乙基-1-丁基羰基、2，2-二甲基-1-丁基羰基或2，3-二甲基-1-丁基羰基。R1中的“(C1-C6烷基)羰基”优选为(C3-C6烷基)羰基，更优选(C4-C6烷基)羰基。R7、R8和取代基组α中的“(C1-C6烷基)羰基”优选为(C1-C4烷基)羰基，更优选(C1-C2烷基)羰基。
在通式(I)中，“(C1-C6烷氧基)羰基”为被一个上述C1-C6烷氧基取代的羰基。例如，其可为甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、1-丁氧基羰基、2-丁氧基羰基、2-甲基-1-丙氧基羰基、2-甲基-2-丙氧基羰基、1-戊氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、2-甲基-2-丁氧基羰基、3-甲基-2-丁氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基、3-己氧基羰基、2-甲基-1-戊氧基羰基、3-甲基-1-戊氧基羰基、2-乙基-1-丁氧基羰基、2，2-二甲基-1-丁氧基羰基或2，3-二甲基-1-丁氧基羰基。R1中的“(C1-C6烷氧基)羰基”优选为(C3-C6烷氧基)羰基，更优选(C4-C6烷氧基)羰基。R7、R8和取代基组α中的“(C1-C6烷氧基)羰基”优选为(C1-C4烷氧基)羰基，更优选(C1-C2烷氧基)羰基。
在通式(I)中，“C3-C10环烃基”为具有3-10个碳原子的单环或双环烃基，包括C3-C10饱和环烃基(C3-C10环烷基)、C3-C10部分不饱和环烃基和C6-C10芳烃基(C6-C10芳基)。例如，C3-C10饱和环烃基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[2，2，1]庚基(降冰片基)、双环[4，2，0]辛基、双环[3，2，1]辛基、双环[4，3，0]壬基、双环[4，2，1]壬基、双环[3，3，1]壬基(金刚烷基)、双环[5，3，0]辛基或双环[4，4，0]辛基(全氢萘基)。C3-C10部分不饱和环烃基为被部分氧化的上述C3-C10饱和环烃基。例如，基团可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环壬烯基、环癸烯基、茚满基或茚基。C6-C10芳烃基可为苯基或萘基。R1中的“C3-C10环烃基”优选为C3-C8环烃基，更优选C3-C8环烷基或苯基，还更优选C4-C7环烷基，还更优选C5-C6环烷基。B和D中的“C3-C10环烃基”优选为C3-C10环烷基或C6-C10芳基，更优选C6-C10芳基，最优选苯基。
在通式(I)中，“3～10元杂环基”为包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个原子的单环或双环3～10元杂环基，包括3～10元饱和杂环基、3～10元部分不饱和杂环基和5～10元芳族杂环基。例如，3～10元饱和杂环基可为吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢氮杂基、高哌嗪基、高吗啉基或十氢喹啉基。3～10元部分不饱和杂环基为被部分氧化的上述3～10元饱和杂环基或被部分还原的下面5～10元芳族杂环基。例如，基团可为吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹唑啉基或四氢喹唑啉基。例如，5～10元芳族杂环基可为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂基、吖辛因基、偶氮宁基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基。R1和取代基组β中的“3～10元杂环基”优选为3～8元杂环基，更优选3～8元饱和杂环基或5或6元芳族杂环基，还更优选4-7元饱和杂环基。B和D中的“3～10元杂环基”优选为3～10元饱和杂环基或5～10元芳族杂环基，更优选5～10元芳族杂环基，还更优选5或6元芳族杂环基。
在通式(I)中，每个取代基中的“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。例如，基团可为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基或2，3-二甲基-1-丁基。R2、R5、R6、R9、R11、取代基组α和取代基组γ中的“C1-C6烷基”优选为C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基。R3和R4中的“C1-C6烷基”优选为C1-C4烷基，更优选C1-C3烷基，最优选甲基、乙基或2-丙基。R7中的“C1-C6烷基”优选为C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，最优选甲基。R10中的“C1-C6烷基”优选为C2-C6烷基，更优选C2-C4烷基，还更优选C3-C4烷基，最优选1-丙基。
在通式(I)中，“C3-C8环烷基”为具有3-8个碳原子的环烷基。例如，基团可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选为C3-C6环烷基，更优选C3-C4环烷基。
在通式(I)中，“3～10元含氮杂环基”为包含至少一个氮原子的上述3～10元杂环基。基团优选为3～10元含氮饱和杂环基或5～10元含氮芳族杂环基，更优选4～8元含氮饱和杂环基。
在通式(I)中，“C1-C5亚烷基”为具有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基。例如，基团可为亚甲基、亚乙基[-(CH2)2-]、甲基亚甲基[-CH(Me)-]、三亚甲基[-(CH2)3-]、甲基亚乙基[-CH(Me)CH2-或-CH2CH(Me)-]、四亚甲基[-(CH2)4-]、甲基三亚甲基[-CH(Me)CH2CH2-、-CH2CH(Me)CH2-或-CH2CH2CH(Me)-]或五亚甲基[-(CH2)5-]，优选为C2-C4亚烷基，更优选C2-C3亚烷基。
在通式(I)中，“3～10元含氮饱和杂环基”为包含至少一个氮原子的上述3～10元杂环基中包括的3～10元饱和杂环基。基团优选为4～8元含氮饱和杂环基，更优选5或6元含氮饱和杂环基，还更优选吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基或硫代吗啉基，最优选哌嗪基。
在通式(I)中，“3～10元含氮部分不饱和杂环基”为包含至少一个氮原子的上述3～10元杂环基中包括的3～10元部分不饱和杂环基。基团优选为4～8元含氮部分不饱和杂环基，更优选5或6元含氮部分不饱和杂环基，还更优选吡咯啉基、咪唑啉基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
在通式(I)中，“C3-C10饱和环烃基”为上面C3-C10环烃基中包括的C3-C10饱和环烃基(C3-C10环烷基)。基团优选为C4-C8环烷基，更优选C5-C6环烷基，最优选环己基。
在通式(I)中，“C3-C10部分不饱和环烃基“为上面C3-C10环烃基中包括的C3-C10部分不饱和环烃基。基团优选为C4-C8部分不饱和环烃基，更优选C5-C6部分不饱和环烃基。
在通式(I)中，“3～10元饱和杂环基”为上面3～10元杂环基中包括的3～10元饱和杂环基。基团优选为4～8元饱和杂环基，更优选5或6元饱和杂环基，还更优选吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
在通式(I)中，“3～10元部分不饱和杂环基”为上面3～10元杂环基中包括的3～10元部分不饱和杂环基。基团优选为4～8元部分不饱和杂环基，更优选5或6元部分不饱和杂环基，还更优选吡咯啉基、咪唑啉基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
在通式(I)中，“C1-C6亚烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基。例如，基团可为亚甲基、亚乙基[-(CH2)2-]、甲基亚甲基[-CH(Me)-]、三亚甲基[-(CH2)3-]、甲基亚乙基[-CH(Me)CH2-或-CH2CH(Me)-]、四亚甲基[-(CH2)4-]、甲基三亚甲基[-CH(Me)CH2CH2-，-CH2CH(Me)CH2-或-CH2CH2CH(Me)-]、五亚甲基[-(CH2)5-]或六亚甲基[-(CH2)6-]，优选为C1-C4亚烷基，更优选C1-C2亚烷基，最优选亚甲基。
在通式(I)中，“C2-C6亚烯基”为具有2-6个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链亚烯基。例如，基团可为亚乙烯基[-CH＝CH-]、亚丙烯基(亚烯丙基)[-CH＝CH-(CH2)-或-(CH2)-CH＝CH-]、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基-1-亚丙烯基、2-甲基-1-亚丙烯基、3-甲基-1-亚丙烯基、亚戊烯基或亚己烯基，优选为C2-C4亚烯基，更优选C2-C3亚烯基。
在通式(I)中，“C2-C6亚炔基”为具有2-6个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链亚炔基。例如，基团可为亚乙炔基[-C≡C-]、亚丙炔基[-C≡C-(CH2)-或-(CH2)-C≡C-]、亚丁炔基、3-甲基亚丙炔基、亚戊炔基或亚己炔基，优选为C2-C4亚炔基，更优选C2-C3亚炔基。
在通式(I)中，“C3-C8饱和环烃基”等同于上面C3-C8环烷基。基团优选为C3-C6环烷基，更优选C3-C5环烷基。
在通式(I)中，“C3-C8部分不饱和环烃基”为具有3-8个碳原子的上面C3-C10环烃基中包括的C3-C10部分不饱和环烃基。例如，基团可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基或环辛三烯基，优选为C3-C6部分不饱和环烃基，更优选C3-C5部分不饱和环烃基。
在通式(I)中，“3～8元饱和杂环基”为上面3～10元杂环基中包括的3～10元饱和杂环基，其为3～8元基团。例如，基团可为吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢氮杂
Figure A200780030938D0030180945QIETU
基、高哌嗪基或高吗啉基，优选为3-6元饱和杂环基，更优选3-5元饱和杂环基。
在通式(I)中，“3～8元部分不饱和杂环基”为上面3～10元杂环基中包括的3～10元部分不饱和杂环基，其为3～8元基团。例如，基团可为吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、二氢吡啶基或四氢吡啶基，优选为3-6部分不饱和杂环基，更优选3-5元部分不饱和杂环基。
在通式(I)中，“卤代C1-C6烷基”为被1-7个下面描述的卤素取代的上述C1-C6烷基。例如，基团可为氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氯乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、5-氟戊基或6-氟己基。基团优选为卤代C1-C4烷基，更优选卤代C1-C2烷基(其中卤素为选自氟和氯的1-5个基团)。
在通式(I)中，“卤代(C1-C6烷氧基)”为被1-7个下面描述的卤素取代的上述C1-C6烷氧基。例如，基团可为氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氯乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基或6-氟己氧基，优选为卤代(C1-C4烷氧基)，更优选卤代(C1-C2烷氧基)(其中卤素为选自氟和氯的1-5个基团)，还更优选二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在通式(I)中，“(C1-C6烷基)羰基氨基”为被一个上述(C1-C6烷基)羰基取代的氨基。例如，基团可为甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、1-丙基羰基氨基、2-丙基羰基氨基、1-丁基羰基氨基、2-丁基羰基氨基、2-甲基-1-丙基羰基氨基、2-甲基-2-丙基羰基氨基、1-戊基羰基氨基、2-戊基羰基氨基、3-戊基羰基氨基、2-甲基-2-丁基羰基氨基、3-甲基-2-丁基羰基氨基、1-己基羰基氨基、2-己基羰基氨基、3-己基羰基氨基、2-甲基-1-戊基羰基氨基、3-甲基-1-戊基羰基氨基、2-乙基-1-丁基羰基氨基、2，2-二甲基-1-丁基羰基氨基或2，3-二甲基-1-丁基羰基氨基，优选为(C1-C4烷基)羰基氨基，更优选(C1-C2烷基)羰基氨基。
在通式(I)中，“(C1-C6烷基氨基)羰基”为被一个上述C1-C6烷基氨基取代的羰基。例如，基团可为甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、1-丙基氨基羰基、2-丙基氨基羰基、1-丁基氨基羰基、2-丁基氨基羰基、2-甲基-1-丙基氨基羰基、2-甲基-2-丙基氨基羰基、1-戊基氨基羰基、2-戊基氨基羰基、3-戊基氨基羰基、1-己基氨基羰基、2-己基氨基羰基或3-己基氨基羰基，优选为(C1-C4烷基氨基)羰基，更优选(C1-C2烷基氨基)羰基。
在通式(I)中，“二(C1-C6烷基)氨基羰基”为被一个上述二(C1-C6烷基)氨基取代的羰基。例如，基团可为二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、甲基丙基氨基羰基[如N-甲基-N-(1-丙基)氨基羰基]、甲基丁基氨基羰基[如N-(1-丁基)-N-甲基氨基羰基]、甲基戊基氨基羰基、甲基己基氨基羰基、二乙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基[如N-乙基-N-(1-丙基)氨基羰基]、乙基丁基氨基羰基、二丙基氨基羰基、丙基丁基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基或二己基氨基羰基，优选为二(C1-C4烷基)氨基羰基，更优选二(C1-C2烷基)氨基羰基。
在通式(I)中，“(C1-C6烷基氨基)磺酰基”为被一个上述C1-C6烷基氨基取代的磺酰基(-SO2-)。例如，基团可为(甲基氨基)磺酰基、(乙基氨基)磺酰基、(1-丙基氨基)磺酰基、(2-丙基氨基)磺酰基、(1-丁基氨基)磺酰基、(2-丁基氨基)磺酰基、(2-甲基-1-丙基氨基)磺酰基、(2-甲基-2-丙基氨基)磺酰基、(1-戊基氨基)磺酰基、(2-戊基氨基)磺酰基、(3-戊基氨基)磺酰基、(1-己基氨基)磺酰基、(2-己基氨基)磺酰基或(3-己基氨基)磺酰基，优选为(C1-C4烷基氨基)磺酰基，更优选(C1-C2烷基氨基)磺酰基。
在通式(I)中，“二(C1-C6烷基)氨基磺酰基”为硫原子被一个上述二(C1-C6烷基)氨基取代的磺酰基(-SO2-)。例如，基团可为(二甲基氨基)磺酰基、(甲基乙基氨基)磺酰基、(甲基丙基氨基)磺酰基[如[N-甲基-N-(1-丙基)氨基]磺酰基]、(甲基丁基氨基)磺酰基[如[N-(1-丁基)-N-甲基氨基]磺酰基]、(甲基戊基氨基)磺酰基、(甲基己基氨基)磺酰基、(二乙基氨基)磺酰基、(乙基丙基氨基)磺酰基[如[N-乙基-N-(1-丙基)氨基]磺酰基]、(乙基丁基氨基)磺酰基、(二丙基氨基)磺酰基、(丙基丁基氨基)磺酰基、(二丁基氨基)磺酰基、(二戊基氨基)磺酰基或(二己基氨基)磺酰基，优选为二(C1-C4烷基)氨基磺酰基，更优选二(C1-C2烷基)氨基磺酰基。
在通式(I)中，“卤素”可为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，更优选氟或氯。
在通式(I)中，“C6-C10芳基”为6-10元芳烃基。例如，基团可为苯基或萘基，优选为苯基。
在通式(I)中，“(C1-C6烷氧基)亚氨基”为氧原子被一个上述C1-C6烷基取代的羟基亚氨基(＝N-OH)。例如，基团可为甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、1-丙氧基亚氨基、2-丙氧基亚氨基、1-丁氧基亚氨基、1-戊氧基亚氨基或1-己氧基亚氨基，优选为(C1-C4烷氧基)亚氨基，更优选(C1-C2烷氧基)亚氨基。
在通式(I)中，“C1-C6烷基亚磺酰基”为被一个上述C1-C6烷基取代的亚磺酰基(-SO-)。例如，基团可为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、1-丙基亚磺酰基、2-丙基亚磺酰基、1-丁基亚磺酰基、2-丁基亚磺酰基、2-甲基-1-丙基亚磺酰基、2-甲基-2-丙基亚磺酰基、1-戊基亚磺酰基、2-戊基亚磺酰基、3-戊基亚磺酰基、2-甲基-2-丁基亚磺酰基、3-甲基-2-丁基亚磺酰基、1-己基亚磺酰基、2-己基亚磺酰基、3-己基亚磺酰基、2-甲基-1-戊基亚磺酰基、3-甲基-1-戊基亚磺酰基、2-乙基-1-丁基亚磺酰基、2，2-二甲基-1-丁基亚磺酰基或2，3-二甲基-1-丁基亚磺酰基，优选为C1-C4烷基亚磺酰基，更优选C1-C2烷基亚磺酰基。
在通式(I)中，“C1-C6烷基磺酰基”为被一个上述C1-C6烷基取代的磺酰基(-SO2-)。例如，基团可为甲磺酰基、乙磺酰基、1-丙磺酰基、2-丙磺酰基、1-丁磺酰基、2-丁磺酰基、2-甲基-1-丙磺酰基、2-甲基-2-丙磺酰基、1-戊磺酰基、2-戊磺酰基、3-戊磺酰基、2-甲基-2-丁磺酰基、3-甲基-2-丁磺酰基、1-己磺酰基、2-己磺酰基、3-己磺酰基、2-甲基-1-戊磺酰基、3-甲基-1-戊磺酰基、2-乙基-1-丁磺酰基、2，2-二甲基-1-丁磺酰基或2，3-二甲基-1-丁磺酰基，优选为C1-C4烷基磺酰基，更优选C1-C2烷基磺酰基。
在通式(I)中，“(C1-C6烷基)磺酰基氨基”为被一个上述C1-C6烷基磺酰基取代的氨基。例如，基团可为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、1-丙磺酰基氨基、2-丙磺酰基氨基、1-丁磺酰基氨基、2-丁磺酰基氨基、2-甲基-1-丙磺酰基氨基、2-甲基-2-丙磺酰基氨基、1-戊磺酰基氨基、2-戊磺酰基氨基、3-戊磺酰基氨基、2-甲基-2-丁磺酰基氨基、3-甲基-2-丁磺酰基氨基、1-己磺酰基氨基、2-己磺酰基氨基、3-己磺酰基氨基、2-甲基-1-戊磺酰基氨基、3-甲基-1-戊磺酰基氨基、2-乙基-1-丁磺酰基氨基、2，2-二甲基-1-丁磺酰基氨基或2，3-二甲基-1-丁磺酰基氨基，优选为(C1-C4烷基)磺酰基氨基，更优选(C1-C2烷基)磺酰基氨基。
在通式(I)中，“(C1-C6烷基氨基)羰基氨基”为被一个上述(C1-C6烷基氨基)羰基取代的氨基。例如，基团可为(甲基氨基)羰基氨基、(乙基氨基)羰基氨基、(1-丙基氨基)羰基氨基、(2-丙基氨基)羰基氨基、(1-丁基氨基)羰基氨基、(2-丁基氨基)羰基氨基、(2-甲基-1-丙基氨基)羰基氨基、(2-甲基-2-丙基氨基)羰基氨基、(1-戊基氨基)羰基氨基、(2-戊基氨基)羰基氨基、(3-戊基氨基)羰基氨基、(1-己基氨基)羰基氨基、(2-己基氨基)羰基氨基或(3-己基氨基)羰基氨基，优选为(C1-C4烷基氨基)羰基氨基，更优选(C1-C2烷基氨基)羰基氨基。
在通式(I)中，“二(C1-C6烷基)氨基羰基氨基”为被一个上述二(C1-C6烷基)氨基羰基取代的氨基。例如，基团可为(二甲基氨基)羰基氨基、(甲基乙基氨基)羰基氨基、(甲基丙基氨基)羰基氨基[如[N-甲基-N-(1-丙基)氨基]羰基氨基]、(甲基丁基氨基)羰基氨基[如[N-(1-丁基)-N-甲基氨基]羰基氨基]、(甲基戊基氨基)羰基氨基、(甲基己基氨基)羰基氨基、(二乙基氨基)羰基氨基、(乙基丙基氨基)羰基氨基[如[N-乙基-N-(1-丙基)氨基]羰基氨基]、(乙基丁基氨基)羰基氨基、(二丙基氨基)羰基氨基、(丙基丁基氨基)羰基氨基、(二丁基氨基)羰基氨基、(二戊基氨基)羰基氨基或(二己基氨基)羰基氨基，优选为二(C1-C4烷基)氨基羰基氨基，更优选二(C1-C2烷基)氨基羰基氨基。
在通式(I)中，“(C1-C6烷基氨基)磺酰基氨基＂为硫原子被一个上述C1-C6烷基氨基取代的磺酰基氨基(-SO2NH-)。例如，基团可为(甲基氨基)磺酰基氨基、(乙基氨基)磺酰基氨基、(1-丙基氨基)磺酰基氨基、(2-丙基氨基)磺酰基氨基、(1-丁基氨基)磺酰基氨基、(2-丁基氨基)磺酰基氨基、(2-甲基-1-丙基氨基)磺酰基氨基、(2-甲基-2-丙基氨基)磺酰基氨基、(1-戊基氨基)磺酰基氨基、(2-戊基氨基)磺酰基氨基、(3-戊基氨基)磺酰基氨基、(1-己基氨基)磺酰基氨基、(2-己基氨基)磺酰基氨基或(3-己基氨基)磺酰基氨基，优选为(C1-C4烷基氨基)磺酰基氨基，更优选(C1-C2烷基氨基)磺酰基氨基。
在通式(I)中，“二(C1-C6烷基)氨基磺酰基氨基”为硫原子被一个上述二(C1-C6烷基)氨基取代的磺酰基氨基(-SO2NH-)。例如，基团可为(二甲基氨基)磺酰基氨基、(甲基乙基氨基)磺酰基氨基、(甲基丙基氨基)磺酰基氨基[如[N-甲基-N-(1-丙基)氨基]磺酰基氨基]、(甲基丁基氨基)磺酰基氨基[如[N-(1-丁基)-N-甲基氨基]磺酰基氨基]、(甲基戊基氨基)磺酰基氨基、(甲基己基氨基)磺酰基氨基、(二乙基氨基)磺酰基氨基、(乙基丙基氨基)磺酰基氨基[如[N-乙基-N-(1-丙基)氨基]磺酰基氨基]、(乙基丁基氨基)磺酰基氨基、(二丙基氨基)磺酰基氨基、(丙基丁基氨基)磺酰基氨基、(二丁基氨基)磺酰基氨基、(二戊基氨基)磺酰基氨基或(二己基氨基)磺酰基氨基，优选为二(C1-C4烷基)氨基磺酰基氨基，更优选二(C1-C2烷基)氨基磺酰基氨基。
在通式(I)中，a和b独立地优选代表0-3的整数，更优选0-2的整数，最优选0或1。在通式(I)中，X形成A的一部分，为A定义的每个环基包含X作为其一部分。A优选为具有下面所示式Aa、Ab或Ae的基团，更优选具有式Aa或Ab的基团，最优选具有式Ab的基团。
用根据本发明的通式(I)表示的化合物可形成酸加成盐，并且酸加成盐包括在本发明中。例如，酸加成盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、L-苹果酸、D-苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、苯二甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2，4-二甲基苯磺酸盐、2，4，6-三甲基苯磺酸盐、4-乙基苯磺酸盐或萘磺酸盐。用根据本发明的通式(I)表示的化合物可与酸以任何比例形成酸加成盐。酸加成盐的每一种(如一酸盐、二酸盐和半酸盐(1/2酸盐))或它们的混合物都包括在本发明中。
根据本发明的通式(I)表示的化合物或其可药用盐可形成水合物或溶剂化物。水合物和溶剂化物的每一种或它们的混合物都包括在本发明中。
当根据本发明的通式(I)表示的化合物或其可药用盐具有至少一个非对称中心、轴向不对称、碳-碳双键、脒基等时，可存在光学异构体(包括对映体和非对映体)、几何异构体、互变异构体和旋转异构体。这些异构体和它们的混合物用单一式如式(I)描述。本发明包括每一种这些异构体和它们任意比例的混合物(包括外消旋物)。
在本发明中，高血压包括通常已知的高血压形式，并包括原发性高血压和继发性高血压，如例如肾性高血压、内分泌性高血压或神经性高血压。
根据本发明的通式(I)表示的化合物或其可药用盐在以下方面具有优良性质：肾素抑制活性，溶解性，细胞膜渗透性，口服吸收性，血液浓度，代谢稳定性，组织分布，生物利用度，体外活性，体内活性，药物作用快速开始，持续药物作用，物理稳定性，药物相互作用，毒性等，并能用作药物[尤其是用于治疗或预防(优选治疗)高血压的药物]。
优选的通式(I)所示的化合物可为下面表1-3中显示的化合物。但是，本发明的化合物不限于这些化合物。
在下面的表1-3中使用以下缩写。
(S)Bu-Me：(S)-2-甲基-1-丁基
(S)Bu-OH：(S)-1-羟基-3-甲基-2-丁基
cHx：环己基
cPn：环戊基
cPr：环丙基
diF-cHx：4，4-二氟-1-环己基
Et：乙基
iBu：2-甲基-1-丙基
iPr：2-丙基
Me：甲基
nBu：1-丁基
Py：吡啶基
Thp：四氢吡喃基
[表1]
Figure A200780030938D00361
Figure A200780030938D00371
Figure A200780030938D00381
Figure A200780030938D00391
Figure A200780030938D00401
Figure A200780030938D00411
Figure A200780030938D00421
Figure A200780030938D00431
Figure A200780030938D00441
Figure A200780030938D00451
Figure A200780030938D00461
Figure A200780030938D00471
Figure A200780030938D00491
Figure A200780030938D00501
Figure A200780030938D00511
Figure A200780030938D00531
Figure A200780030938D00541
[表2]
Figure A200780030938D00552
Figure A200780030938D00561
Figure A200780030938D00562
Figure A200780030938D00571
Figure A200780030938D00591
Figure A200780030938D00601
[表3]
Figure A200780030938D00611
在上面表1-3中显示的化合物中，优选的化合物为具有以下示例化合物编号的化合物：1-2，1-11，1-14，1-16，1-18，1-24，1-44，1-45，1-46，1-47，1-49，1-54，1-55，1-71，1-72，1-73，1-75，1-79，1-82，1-85，1-87，1-89，1-121，1-122，1-135，1-142，1-168，1-170，1-179，1-195，1-197，1-211，1-213，1-244，1-288，1-403，1-423，1-426，1-429，1-432，1-433，1-434，1-436，1-438，1-440，1-446，1-447，1-466，1-467，1-468，1-469，1-491，1-493，1-494，1-495，1-496，1-502，1-505，1-510，1-512，1-578，1-612，1-619，1-645，1-647，1-656，1-672，1-674，1-690，1-726，1-1041，1-732，1-734，1-739，1-740，1-756，1-757，1-758，1-760，1-770，1-774，1-776，1-782，1-791，1-825，1-826，1-827，1-833，1-841，1-842，1-872，1-876，1-884，1-900，1-918，1-920，1-926，1-935，1-969，1-970，1-971，1-972，1-973，1-974，1-975，1-976，1-977，1-978，1-979，1-980，1-981，1-982，1-983，1-984，1-985，1-986，1-987，1-988，1-989，1-990，1-991，1-992，1-993，1-994，1-995，1-996，1-997，1-998，1-999，1-1000，1-1001，1-1002，1-1003，1-1004，1-1005，1-1006，1-1007，1-1008，1-1009，1-1010，1-1011，1-1012，1-1013，1-1014，1-1015，1-1016，1-1017，1-1018，1-1019，1-1020，1-1021，1-1022，1-1023，1-1024，1-1025，1-1026，1-1027，1-1028，1-1029，1-1030，1-1031，1-1032，1-1033，1-1034，1-1035，1-1036，1-1037，1-1038，1-1039，1-1040，1-1042，2-147，2-154，2-156，2-157，2-161，2-162，2-163，2-164，2-168，2-170，2-171，2-173，2-175，2-177，2-178，2-179，2-180，2-182，2-183，2-184，2-185，2-187，2-189，2-191，2-192，2-193，2-194，2-195，2-196，2-197，2-198，2-199，2-200，2-201，2-202，2-203，2-204，2-205，2-206，2-207，2-208，2-209，2-210，2-211，2-212，2-213，2-214，2-215，2-216，2-217，2-218，2-219，2-220，2-221，2-222，2-223，2-224，2-225，2-226，2-227，2-228，2-229，2-230，2-231，2-232，2-233，2-234，2-235，2-236，2-237，2-238，2-239，2-240，2-241，2-242，2-243，2-244，2-245，2-246，2-247，2-248，2-249，2-250，2-251，2-252，2-253，3-4或3-18，
更优选的化合物为具有以下示例化合物编号的化合物：1-2，1-16，1-44，1-45，1-46，1-89，1-122，1-170，1-244，1-288，1-403，1-423，1-426，1-429，1-433，1-434，1-436，1-438，1-440，1-446，1-447，1-466，1-467，1-468，1-469，1-491，1-493，1-494，1-495，1-496，1-502，1-505，1-510，1-512，1-578，1-647，1-726，1-732，1-734，1-739，1-740，1-756，1-757，1-758，1-774，1-782，1-791，1-826，1-827，1-833，1-841，1-842，1-876，1-884，1-918，1-926，1-969，1-974，1-975，1-977，1-981，1-982，1-983，1-994，1-995，1-1004，1-1005，1-1013，1-1014，1-1017，1-1022，1-1023，1-1031，1-1038，2-147，2-154，2-156，2-157，2-161，2-162，2-163，2-168，2-175，2-179，2-180，2-182，2-183，2-184，2-185，2-187，2-189，2-191，2-192，2-198，2-199，2-200，2-208，2-209，2-211，2-213，2-217，2-218，2-222，2-229，2-230，2-233，2-235，2-236，2-237，2-238，2-241，2-242，2-243，2-244，2-245，2-246，2-247，2-248，2-249，2-250，2-251，2-252或2-253，
还更优选的化合物为具有以下示例化合物编号的化合物：1-46，1-89，1-170，1-647，1-740，1-826，1-827，1-833，1-841，1-842，1-876，1-1017，1-1022，2-161，2-162，2-163，2-179，2-180，2-182，2-183，2-184，2-185，2-187，2-189，2-191，2-192，2-198，2-199，2-200，2-229，2-233，2-236，2-237，2-241，2-242，2-243，2-244，2-245，2-246，2-248，2-249，2-250，2-251，2-252或2-253，并且
又更优选的化合物为具有以下示例化合物编号的化合物：
示例化合物编号1-46：(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺，
示例化合物编号1-89：(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺，
示例化合物编号1-170：(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺，
示例化合物编号1-647：(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸环戊酰胺，
示例化合物编号1-740：(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺，
示例化合物编号1-842：(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
示例化合物编号2-182：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
示例化合物编号2-184：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
示例化合物编号2-185：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
示例化合物编号2-187：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
示例化合物编号2-189：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
示例化合物编号2-200：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
示例化合物编号2-245：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺，
示例化合物编号2-246：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺，
示例化合物编号2-249：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺，
示例化合物编号2-250：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺，
示例化合物编号2-251：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺，
示例化合物编号2-252：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，3-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺，或
示例化合物编号2-253：(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺。
可按照下面的方法A至D制备根据本发明的通式(I)表示的化合物。
方法A-1
方法A-2
方法B
Figure A200780030938D00671
方法D
Figure A200780030938D00681
在根据方法A至D的化合物的上述结构式中，R1、R2、R3、R7、R8、A、B、X和Y如为式(I)所定义，Ra代表C1-C6烷基，Xa代表氯、溴或碘，Xb代表氯、溴、碘或甲磺酰氧基，Boc代表叔丁氧基羰基，Ns代表邻-硝基苯磺酰基。
在方法A至D的下面每一个步骤中的反应中，当作为反应底物的化合物具有抑制目的反应的基团如氨基、羟基或羧基时，可以适当地引入保护基团到基团中并在需要时除去引入的保护基团。对这类保护基团没有特殊限制，只要它为常用保护基团即可，并可为例如T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition，1999，John Wiley & Sons，Inc.中描述的保护基团。可按照普通方法如上述文献中描述的方法进行引入和除去保护基团的反应。
对方法A至D的下面每一个步骤的反应中使用的溶剂没有特殊限制，只要它不抑制反应并一定程度上溶解原料即可。例如，溶剂选自下面的溶剂组。溶剂组包括脂肪烃如己烷、戊烷、石油醚和环己烷；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和环己酮；酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；羧酸如乙酸和丙酸；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；亚砜如二甲基亚砜和环丁砜；水；和它们的混合物。
对方法A至D的下面每一个步骤的反应中使用的酸没有特殊限制，只要它不抑制反应即可。酸选自下面的酸组。酸组包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸；有机酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸；和有机磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、对-甲苯磺酸和樟脑磺酸。
对方法A至D的下面每一个步骤的反应中使用的碱没有特殊限制，只要它不抑制反应即可。碱选自下面的碱组。碱组包括碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙和氢氧化钡；碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属氨基化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾；碱金属醇盐如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；甲硅烷基氨基化物(silylamide)如双三甲基甲硅烷基氨基锂和双三甲基甲硅烷基氨基钠；烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂；烷基镁卤化物如氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁、氯化乙基镁、溴化乙基镁、氯化异丙基镁、溴化异丙基镁和氯化异丁基镁；和有机胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷并吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。
在方法A至D的下面每一个步骤中的反应中，反应温度随溶剂、原料、试剂等变化而变化，并且反应时间随溶剂、原料、试剂、反应温度等变化而变化。
在方法A至D的下面每一个步骤中的反应中，在反应结束后按照普通方法从反应混合物中分离每个步骤中的所需化合物。例如，通过以下得到所需化合物：(i)需要时通过过滤除去不溶性物质如催化剂，(ii)添加水和与水不混溶的溶剂(如二氯甲烷、二乙醚或乙酸乙酯)到反应混合物中萃取所需化合物，(iii)用水洗涤有机层并在干燥剂如无水硫酸镁上干燥层，并且(iv)蒸发溶剂。按照需要可通过普通方法如重结晶、再沉淀或硅胶柱色谱法进一步纯化得到的所需化合物。每个步骤中的所需化合物还可原样用于下一步反应，不用纯化。
在每个步骤中，可通过使用旋光胺如去氢松香胺的分步结晶或通过使用旋光柱的分离来分离旋光异构体。
下面描述方法A至D的每个步骤中的反应。
(方法A)
方法A包括方法A-1和方法A-2，并为制备具有式(I)中包括的式(Ia)的化合物的方法。
(步骤A-1)
步骤A-1为使化合物(1)与化合物(2)在碱存在下反应的步骤。可按照Tetrahedron Lett.，1989，28卷，6497页中描述的方法制备化合物(1)。化合物(2)是已知的或可容易地由已知化合物来制备。
使用的碱优选为碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属氨基化物、碱金属醇盐、烷基氨基化锂、甲硅烷基氨基化物、烷基锂、卤化烷基镁或有机胺，更优选卤化烷基镁或有机胺，最优选溴化乙基镁、三乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶或它们的组合。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚或酯，更优选醚或卤化烃，最优选四氢呋喃或二氯甲烷。
反应温度优选为-78至150℃，更优选-30至40℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选15分钟到48小时。
(步骤A-2)
步骤A-2为用甲硅烷化试剂和碱处理步骤A-1中得到的化合物(3)的步骤。
例如，使用的甲硅烷化试剂可为氯硅烷如氯三甲基硅烷、氯三乙基硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，或三氟甲磺酸甲硅烷酯如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷酯或三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯，并优选氯硅烷，最优选氯三甲基硅烷。
使用的碱优选为烷基氨基化锂、甲硅烷基氨基化物或烷基锂，更优选烷基氨基化锂，最优选二异丙基氨基化锂。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、或醚，更优选醚，最优选四氢呋喃。
反应温度优选为-78至100℃，更优选-78至40℃。
反应时间优选30分钟到96小时，更优选1到24小时。
(步骤A-3)
步骤A-3包括
(步骤A-3a)：使步骤A-2中得到的化合物(4)与卤化试剂反应的步骤；和
(步骤A-3b)：使步骤A-3a中得到的化合物与二甲胺在碱存在时反应的步骤。
(步骤A-3a)
例如，使用的卤化试剂可为亚硫酰二氯；卤化磷如三氯化磷、氧三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或五溴化磷；草酰氯；或选自四氯化碳、四溴化碳、六氯乙烷、N-氯琥珀酰亚胺和N-溴琥珀酸以及三苯膦的试剂的组合，并优选亚硫酰二氯或草酰氯，最优选草酰氯。还更优选上述卤化试剂和N，N-二甲基甲酰胺的组合。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯或腈，更优选芳香烃或卤化烃，最优选二氯甲烷。这个步骤还可在没有溶剂下进行。
反应温度优选为-78至150℃，更优选0至80℃。
反应时间优选30分钟到96小时，更优选60分钟到6小时。
(步骤A-3b)
使用的碱优选为碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属氨基化物、碱金属醇盐、烷基氨基化锂、甲硅烷基氨基化物、烷基锂或有机胺，更优选有机胺，最优选二甲胺。在这个步骤中，优选使用二甲胺在醇或水中的溶液，并更优选使用二甲胺在水中的溶液。
使用的溶剂与步骤A-3a中相同。
反应温度优选为-78至150℃，更优选-30至40℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选5分钟到24小时。
在步骤A-3中，还可使化合物(4)在缩合剂存在时与二甲胺反应。
对使用的缩合剂没有特殊限制，只要它用于酰胺化反应即可。缩合剂可为R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformation.第二版，1999，John Wiley & Sons，Inc.中描述的缩合剂等。例如，使用的缩合剂可为
(i)磷酸酯如二乙基磷酰基氰化物和下面碱的组合；
(ii)碳二亚胺如1，3-二环己基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)；上述碳二亚胺和上述碱的组合；上述碳二亚胺和N-羟基化合物如N-羟基琥珀酰亚胺的组合；或
(iii)咪唑化合物如N，N’-羰基二咪唑(CDI)。
(步骤A-4)
步骤A-4为用卤化试剂处理步骤A-3中得到的化合物(5)的步骤。
卤化试剂可为卤素如氯、溴或碘；N-卤代酰胺如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；或α-卤代酮如5，5-二溴-Meldrum酸，并优选N-卤代酰胺，最优选N-溴代琥珀酰亚胺。在这个步骤中，卤化试剂优选为溴化试剂。在这个步骤中，可按照需要适当使用添加剂。使用的添加剂优选为乙酸或二氢磷酸钠，最优选乙酸。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯、腈、酰胺、水或它们的混合物，更优选醚和水的混合物，最优选四氢呋喃和水的混合物。
反应温度优选为-78至150℃，更优选-30至40℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选30分钟到24小时。
(步骤A-5)
步骤A-5为用叠氮化试剂处理步骤A-4中得到的化合物(6)的步骤。
例如，使用的叠氮化试剂可为金属叠氮化物如叠氮化锂或叠氮化钠；叠氮化铵如叠氮化四正丁基铵；或甲硅烷基叠氮化物如三甲基甲硅烷基叠氮化物，并优选为金属叠氮化物，最优选叠氮化钠。在这个步骤中，叠氮化试剂可在需要时适当地与添加剂联合使用。使用的添加剂优选为相转移催化剂如四正丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、Aliquat 336(商标)、15-冠-5-醚或18-冠-6-醚。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯、腈、酰胺、亚砜、水或它们的混合物，更优选酰胺、亚砜或芳香烃和水的混合物，最优选N，N’-二甲基亚丙基脲。
反应温度优选为0至150℃，更优选20至100℃，最优选40至60℃。
反应时间优选5分钟到7天，更优选30分钟到96小时。
(步骤A-6)
步骤A-6为还原步骤A-5中得到的化合物(7)的步骤。
这个步骤优选通过催化还原来进行。用于催化还原的催化剂例如可为钯化合物如钯-碳、钯黑、氢氧化钯或钯-钡硫酸盐；铂化合物如氧化铂或铂黑；铑化合物如铑-铝氧化物或三苯膦-氯化铑；或镍化合物如阮内镍，并优选钯化合物，最优选钯-碳。
催化还原中的氢气压力优选为1-10atm，更优选1atm。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯、腈、醇、酰胺、水或它们的混合物，更优选醚或醇，最优选乙醇。在这个步骤中，可在需要时适当地使用酸。例如，使用的酸可为盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸，并最优选盐酸。
反应温度优选为-20至200℃，更优选0至100℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选15分钟到24小时。
(步骤A-7)
步骤A-7为使步骤A-6中得到的化合物(8)与邻-硝基苯磺酰氯在碱存在时反应的步骤。
使用的碱优选为碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、金属醇盐或有机胺，更优选有机胺，最优选三乙胺。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯、腈、醇、酰胺、水或它们的混合物，更优选醚和水的混合物，最优选四氢呋喃和水的混合物。
反应温度优选为-78至150℃，更优选-30至40℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选5分钟到24小时。
(步骤A-8)
步骤A-8为用脱水缩合剂处理步骤A-7中得到的化合物(9)的步骤。
使用的脱水缩合剂优选为偶氮二羧酸化合物如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二甲基酰胺或偶氮二羧酸二哌啶酰胺和膦如三苯膦或二苯基膦聚苯乙烯载体的组合，最优选为偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的组合。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯、腈或酰胺，更优选芳香烃或醚，最优选四氢呋喃。
反应温度优选为-78至150℃，更优选0至60℃。
反应时间优选1分钟到24小时，更优选1分钟到1小时。
(步骤A-9)
步骤A-9为使步骤A-8中得到的化合物(10)与化合物(11)反应的步骤。化合物(11)为已知的，可容易地从已知化合物制备，或通过方法B或C来制备。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯、腈或酰胺，更优选芳香烃或醚，最优选甲苯。
反应温度优选为0至200℃，更优选20至150℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选15分钟到24小时。
(步骤A-10)
步骤A-10包括
(步骤A-10a)：在碱存在下用去保护试剂处理步骤A-9中得到的化合物(12)的步骤；和
(步骤A-10b)：使步骤A-10a中得到的化合物与二碳酸二叔丁酯在碱存在时反应的步骤。
(步骤A-10a)
使用的去保护试剂可为例如伯或仲胺如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、正丁胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、肼或N，N-二甲基肼；或硫醇如甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、正丁硫醇、苯硫酚或巯基乙酸，并优选硫醇，最优选苯硫酚。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、酯、腈、酰胺或它们的混合物，更优选腈或酰胺，最优选N，N-二甲基甲酰胺。在这个步骤中，还可使用有机胺作为溶剂。
使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属酰胺、碱金属醇盐、烷基氨基化锂、甲硅烷基氨基化物、烷基锂或有机胺，更优选碱金属碳酸盐，最优选碳酸铯。
反应温度优选为-78至200℃，更优选0至100℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选15分钟到24小时。
(步骤A-10b)
使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐或有机胺，更优选有机胺，最优选三乙胺。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、酯、腈、酰胺、水或它们的混合物，更优选卤化烃，最优选二氯甲烷。在这个步骤中，还可使用有机胺作为溶剂。
反应温度优选为-78至150℃，更优选0至100℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选30分钟到48小时。
在这个步骤中，可使用有机合成化学领域中通常已知的保护基团作为氨基的保护基团(例如，T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第三版，1999，John Wiley & Sons，Inc.)。保护基团的优选例子可包括酰基如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基；取代烷基如甲氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、烯丙基和苄基；和磺酰基如甲磺酰基、苯磺酰基、对-甲苯磺酰基、邻-硝基苯磺酰基和邻，对-二硝基苯磺酰基。保护基团最优选为叔丁氧基羰基。
(步骤A-11)
步骤A-11包括
(步骤A-11a)：使步骤A-10中得到的化合物(13)与化合物(14)在试剂存在下反应的步骤；和
(步骤A-11b)：在酸存在下除去步骤A-11a中得到的化合物的叔丁氧基羰基的步骤。
化合物(14)为已知的，或可容易地由已知化合物制备。还可按照有机合成化学领域中通常已知的方法(例如，Comprehensive OrganicTransformation，第二版，1999，John Wiley & Sons，Inc.，1973-1976页)进行步骤A-11a。
(步骤A-11a)
例如，使用的试剂可为氰基化合物如氰化钠、氰化钾或四正丁基氰化铵；有机铝化合物如三甲基铝；有机镁卤化物如甲基溴化镁、甲基碘化镁、乙基溴化镁或异丙基氯化镁；有机酸如乙酸；或有机两性化合物如2-羟基吡啶，并优选为有机两性化合物，最优选2-羟基吡啶。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、酰胺或它们的混合物。这个步骤中使用的溶剂更优选为有机胺，最优选三乙胺。还可在没有溶剂时使用过量的化合物(13)进行这个步骤。
反应温度优选为-78至200℃，更优选0至150℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选30分钟到24小时。
(步骤A-11b)
使用的酸可优选为盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或对-甲苯磺酸，并更优选盐酸(尤其是盐酸-1，4-二氧杂环己烷)或三氟乙酸，最优选三氟乙酸。
使用的溶剂优选为脂肪烃、卤化烃、酯、醇或酰胺，更优选卤化烃，最优选二氯甲烷。
反应温度优选为-78至150℃，更优选-30至80℃，还更优选0～50℃。
反应时间优选5分钟到96小时，更优选5分钟到12小时。
当在步骤A-10b中使用不同于叔丁氧基羰基的保护基团作为氨基的保护基团时，可按照有机合成化学领域中通常已知的方法(例如，T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1999，John Wiley & Sons，Inc.)在步骤A-11b中除去保护基团。
在方法A中，可通过使用外消旋化合物(1)作为原料制备外消旋化合物(Ia)。可通过使用具有式R3R4CCOXa的化合物作为化合物(2)制备具有R3和R4的化合物(I)。可按照有机合成化学领域中通常已知的方法(例如，Comprehensive Organic Transformation，第二版，1999，John Wiley & Sons，Inc.)将R5和R6引入到氨基。
(方法B)
方法B为制备步骤A-9中使用的化合物(11)中包括的化合物(21)的方法。
(步骤B-1)
步骤B-1为使化合物(15)与化合物(16)在还原剂存在下反应的步骤。化合物(15)或(16)为已知的，或能容易地由已知化合物来制备。还可按照有机合成化学领域中通常已知的方法(例如，ComprehensiveOrganic Transformations，第二版，1999，John Wiley & Sons，Inc.，835-846页)进行这个步骤。
例如，使用的还原剂可为硼氢化物化合物如硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-二甲胺络合物、硼烷-吡啶络合物、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化四正丁铵或三乙酰氧基硼氢化钠；铝氢化物化合物如氢化铝锂、氢化铝或氢化二异丁基铝；或氢气，并优选硼氢化物化合物，最优选氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在这个步骤中，优选与上述还原剂联合使用酸如盐酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸(优选乙酸)。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯、腈、醇、酰胺或水，更优选卤化烃或醇，最优选二氯甲烷或甲醇。
反应温度优选为-78至150℃，更优选0至100℃。
反应时间优选为5分钟到96小时，更优选30分钟到48小时。
(步骤B-2)
步骤B-2为使步骤B-1中得到的化合物(17)与化合物(18)在碱存在时反应的步骤。化合物(18)是已知的，或能容易地由已知化合物来制备。
使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐或有机胺，更优选碱金属碳酸氢盐，最优选碳酸氢钠。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、酯、腈、酰胺、水或它们的混合物，优选酯和水的混合物，或酰胺，最优选乙酸乙酯和水的混合物，或N，N-二甲基乙酰胺。在这个步骤中，还可使用有机胺作为溶剂。
反应温度优选为-78至150℃，更优选0至100℃。
反应时间优选为5分钟到96小时，更优选10分钟到24小时。
(步骤B-3)
步骤B-3为用碱处理步骤B-2中得到的化合物(19)的步骤。
使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属氨基化物、碱金属醇盐、烷基氨基化锂、甲硅烷基氨基化物或有机胺，更优选金属醇盐或碱金属碳酸盐，最优选碳酸铯或叔丁醇钾。
反应温度优选为-78至200℃，更优选-78至80℃，还更优选-78至20℃。
反应时间优选为5分钟到96小时，更优选5分钟到24小时，还更优选5分钟到6小时。
(步骤B-4)
步骤B-4为在酸存在时除去步骤B-3中得到的化合物(21)的叔丁氧基羰基的步骤。
还可按照类似于步骤A-11b的方法进行步骤B-4。
(方法C)
方法C为制备步骤A-9中使用的化合物(11)中包括的化合物(23)的方法。
(步骤C-1)
步骤C-1为用还原剂处理步骤B-3中得到的化合物(20)的步骤。还可按照有机合成化学领域中通常已知的方法(例如，ComprehensiveOrganic Transformations，第二版，1999，John Wiley & Sons，Inc.，869-871页)进行该步骤。
例如，使用的还原剂可为硼氢化物化合物如硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-二甲胺络合物、硼烷-吡啶络合物、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化四正丁铵或三乙酰氧基硼氢化钠；铝氢化物化合物如氢化铝锂、氢化铝或氢化二异丁基铝，并优选硼氢化物化合物，最优选硼烷-四氢呋喃络合物。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃或醚，更优选醚，最优选四氢呋喃。
反应温度优选为-78至150℃，更优选-30至60℃。
反应时间优选为5分钟到96小时，更优选5分钟到12小时。
(步骤C-2)
步骤C-2为在酸存在时除去步骤C-1中得到的化合物(22)的叔丁氧基羰基的步骤。
还可按照类似于步骤A-11b的方法进行步骤C-2。
(方法D)
方法D为制备步骤A-6中使用的化合物(7)的方法。
(步骤D-1)
步骤D-1为使化合物(24)与化合物(25)在碱存在时反应的步骤。化合物(24)或(25)为已知的或可容易地由已知化合物来制备。
使用的碱优选为烷基氨基化锂、甲硅烷基氨基化物、烷基锂或有机胺，更优选甲硅烷基氨基化物，最优选双三甲基甲硅烷基氨基钠。
在这个步骤中，可根据需要使用添加剂。当使用烷基氨基化锂或甲硅烷基氨基化物作为碱时，使用的添加剂可为例如磷酰胺如六甲基磷酰胺(HMPA)；或环脲如N，N′-二甲基亚丙基脲。当使用有机胺作为碱时，使用的添加剂可为例如路易斯酸如二丁基硼三氟甲磺酸盐或氯化钛(IV)。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃或醚，更优选醚，最优选四氢呋喃。
反应温度优选为-78至60℃，更优选-40至-20℃。
反应时间优选为5分钟到96小时，更优选15分钟到24小时。
(步骤D-2)
步骤D-2为在碱存在时水解步骤D-1中得到的化合物(26)的步骤。
使用的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氢氧化物和过氧化氢溶液的组合或碱土金属氢氧化物和过氧化氢溶液的组合，优选碱金属氢氧化物和过氧化氢溶液的组合，最优选氢氧化锂和过氧化氢溶液的组合。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、醚、醇、水或它们的混合物，更优选醚和水的混合物，最优选四氢呋喃和水的混合物。
反应温度优选为-78至100℃，更优选-30至40℃。
反应时间优选为30分钟到96小时，更优选60分钟到24小时。
例如，可通过使用旋光性胺如去氢松香胺的分步结晶进行纯化从步骤D-2中得到的化合物(27)或另一个步骤中得到的化合物中分离不合需要的异构体。
(步骤D-3)
步骤D-3为不对称氧化和环化步骤D-2中得到的化合物(27)的步骤。还可按照有机合成化学领域中通常已知的方法(例如，Acc.Chem.Res.，2004，vol.37，p.488)进行步骤D-3中的不对称氧化。使用由D-果糖按二个步骤制备的旋光酮化合物和氧化剂如Oxone(商标)的组合的方法是优选的。
使用的氧化剂为例如Oxone或过氧化氢溶液，优选Oxone。氧化剂可与添加剂如四正丁铵硫酸氢盐联合使用。Oxone和四正丁铵硫酸氢盐的组合是优选的。
使用的溶剂优选为醚、腈、水或它们的混合物，更优选二甲氧基甲烷、乙腈和水的混合物。
反应温度优选为0至20℃。
反应时间优选为4到12小时。
(步骤D-4)
步骤D-4为使步骤D-3中得到的化合物(28)与甲磺酰氯在碱存在时反应的步骤。
使用的碱优选为碱金属氢化物、烷基氨基化锂、甲硅烷基氨基化物或有机胺，更优选有机胺，最优选三乙胺。
使用的溶剂优选为脂肪烃、芳香烃、卤化烃、醚、酯、腈或酰胺，更优选卤化烃，最优选二氯甲烷。
反应温度优选为-78至150℃，更优选-30至40℃。
反应时间优选为5分钟到96小时，更优选10分钟到24小时。
(步骤D-5)
步骤D-5为用叠氮化试剂处理步骤D-4中得到的化合物(29)的步骤。
还可按照类似于步骤A-5中的方法进行步骤D-5。
当使用根据本发明的通式(I)所示的化合物或其可药用盐作为药物时，可原样(作为散料(as bulk))给药，或以与合适可药用赋形剂或稀释剂的混合物形式口服或肠胃外给药，口服时以制剂如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂或糖浆形式，肠胃外给药时以制剂如注射剂或栓剂形式(优选口服)。
使用添加剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂和注射用溶剂通过通常已知的方法来制备这些制剂。
赋形剂可为例如有机赋形剂或无机赋形剂。有机赋形剂的例子可包括糖衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；葡聚糖；和支链淀粉。无机赋形剂的例子可包括硅酸盐衍生物如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙和硅酸铝镁；磷酸盐如磷酸钙；碳酸盐如碳酸钙；和硫酸盐如硫酸钙。
粘合剂的例子可包括上述赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙二醇。
崩解剂的例子可包括上述赋形剂；化学改性淀粉或纤维素衍生物如交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠；和交联聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂的例子可包括滑石；硬脂酸；金属硬脂酸盐如硬脂酸钙和硬脂酸镁；胶体二氧化硅；蜡如蜂蜡和鲸蜡；硼酸；二醇；D，L-亮氨酸；羧酸如富马酸和己二酸；羧酸钠如苯甲酸钠；硫酸盐如硫酸钠；十二烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸如无水硅酸和硅酸水合物；以及上述赋形剂中的淀粉衍生物。
乳化剂的例子可包括胶质粘土如膨润土和硅酸镁铝；金属氢氧化物如氢氧化镁和氢氧化铝；阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸钙；阳离子表面活性剂如苯扎氯铵；和非离子表面活性剂如聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
稳定剂的例子可包括对-羟基苯甲酸酯如甲基对羟基苯甲酸酯和丙基对羟基苯甲酸酯；醇如氯丁醇、苄醇和苯乙醇；苯扎氯铵；酚如苯酚和甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸。
矫味剂的例子可包括常用的甜味剂、酸化剂和香味剂。
稀释剂的例子可包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
注射用溶剂的例子可包括水、乙醇和甘油。
作为本发明的活性成分的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的剂量随患者的症状、年龄等变化而变化。可根据症状对成人按照每剂量0.02mg/kg(优选0.1mg/kg)的下限到每剂量100mg/kg(优选10mg/kg)的上限口服给药活性成分，或按照每剂量0.002mg/kg(优选0.01mg/kg)作为下限到每剂量10mg/kg(优选1mg/kg)作为上限肠胃外给药活性成分，每天1到6剂量。
根据本发明的通式(I)所示的化合物或其可药用盐在以下方面具有良好性质：肾素抑制活性，溶解性，细胞膜渗透性，口服吸收性，血液浓度，代谢稳定性，组织分布，生物利用度，体外活性，体内活性，药物作用快速开始，持续药物作用，物理稳定性，药物相互作用，毒性等，并能用作药物[尤其是用于治疗或预防(优选治疗)高血压的药物]。
具体实施方式
下面参考实施例、试验例和制剂例更详细地解释本发明；但是，本发明的范围不限于此。例子中的示例性化合物编号各自代表化合物相应游离形式的结构。例如，实施例1中显示化合物的相应游离形式为示例性化合物编号1-468的化合物，实施例1中制备的化合物为示例性化合物编号1-468的化合物的半富马酸盐(1/2富马酸盐)。
实施例
(实施例1)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-468)
(1a)3-甲基丁酸(1R)-1-[(苄氧基)甲基]丙-2-烯-1-基酯
将19.9ml异丁酰氯(163mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在冰冷却下用10分钟加入到参考实施例(1d)中得到的24.29g(2R)-1-(苄氧基)丁-3-烯-2-醇(136mmol)、28.5ml三乙胺(205mmol)和1.65g N，N-二甲基氨基吡啶(13.6mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入0.75ml水(42mmol)，并在室温下进一步搅拌混合物15分钟。在减压下浓缩反应混合物并用150ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化残余物得到34.96g标题化合物(四个步骤的总收率：95％)。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.36-7.27(m，5H)，5.84(ddd，1H，J＝17.2Hz，10.6Hz，5.9Hz)，5.54-5.49(1H，m)，5.33(dt，1H，J＝17.2Hz，1.2Hz)，5.24(dt，1H，J＝10.6Hz，1.2Hz)，4.58(d，1H，J＝12.5Hz)，4.54(d，1H，J＝12.5Hz)，3.58(dd，1H，J＝11.0Hz，5.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝11.0Hz，4.7Hz)，2.23(d，2H，J＝6.6Hz)，2.17-2.07(m，1H)，0.96(d，6H，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：263((M+H)+)。
(1b)(2S，4E)-6-(苄氧基)-2-异丙基己-4-烯酸
在氮气气氛和冰冷却下用45分钟将正丁基锂在正己烷中的94ml溶液(1.57mol/l)(148mmol)加入到23ml二异丙胺(163mmol)在四氢呋喃(265ml)中的溶液中。在相同温度下搅拌混合物20分钟制备二异丙基氨基锂在四氢呋喃中的溶液。在干冰-丙酮浴中冷却下用40分钟将实施例(1a)中得到的34.95g3-甲基丁酸(1R)-1-[(苄氧基)甲基]丙-2-烯-1-基酯(133mmol)在四氢呋喃(70ml)中的溶液加入到上面溶液中，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。然后，用20分钟将39ml三甲基甲硅烷基氯(307mmol)加入到反应混合物中。在相同温度下搅拌混合物20分钟，然后在室温下进一步搅拌3小时。在冰浴中冷却后，向反应混合物中加入27ml甲醇(667mmol)使得内部温度不超过20℃。在室温下进一步搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，并用270ml1M氢氧化钠水溶液稀释，然后用叔-丁基甲基醚萃取。然后，用68ml1M氢氧化钠水溶液洗涤有机层。合并所有水层，用78ml 6M盐酸使其呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到19.03g粗制标题化合物。
通过在甲醇中用三甲基甲硅烷基重氮基甲烷处理将得到的(2S，4E)-6-(苄氧基)-2-异丙基己-4-烯酸转化成相应甲基酯。然后，使用分析旋光HPLC柱[ChiralCel OD-H(0.46cm×25cm)，Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造，洗脱溶剂：正己烷/2-丙醇＝90/10，流速：0.5ml/min]测定光学纯度。所需的2S异构体具有14.7分钟的保留时间，相应的2R异构体具有16.2分钟的保留时间。光学纯度为91％ee。
黄色液体。
旋光度，[α]D＝-9.9°(c＝1.07，CHCl3)。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.38-7.27(m，5H)，5.72-5.62(m，2H)，4.47(s，2H)，3.99-3.91(m，2H)，2.40-2.20(m，3H)，1.96-1.88(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。
(1c)(2S，4E)-6-(苄氧基)-2-异丙基己-4-烯酸二甲基酰胺
在室温下将7.75ml草酰氯(87mmol)和0.11ml N，N-二甲基甲酰胺(1.4mmol)加入到实施例(1b)中得到的19.02g(2S，4E)-6-(苄氧基)-2-异丙基己-4-烯酸(72.5mmol)在二氯甲烷(180ml)中的溶液中。在相同温度下搅拌混合物1小时制备(2S，4E)-6-(苄氧基)-2-异丙基己-4-烯酰氯在二氯甲烷中的溶液。在冰冷却下在1小时内将上述酰氯在二氯甲烷中的溶液加入到76ml 50％二甲胺水溶液(725mmol)在四氢呋喃(180ml)和叔丁醇的混合溶剂中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。在减压下浓缩反应混合物至体积的约1/5并用150ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到21.20g粗制标题化合物。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.40-7.27(m，5H)，5.86-5.60(m，2H)，4.47(s，2H)，3.97-3.91(m，2H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，2.51-2.47(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.29-2.25(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，0.95(d，3H，J＝6.9Hz)，0.90(d，3H，J＝6.9Hz)。
(1d)(3S，5S)-5-[(1R)-2-苄氧基-1-溴乙基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮
在冰冷却下将25.81g N-溴琥珀酰亚胺(145mmol)加入到实施例(1c)中得到的21.20g(2S，4E)-6-(苄氧基)-2-异丙基己-4-烯酸二甲基酰胺(72.5mmol)和8.3ml乙酸(145mmol)在四氢呋喃(290ml)和水(145ml)的混合溶剂中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml 1.5M亚硫酸钠水溶液，并在室温下进一步搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物至体积的约2/3，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1-5/1)纯化残余物得到22.73g标题化合物(三个步骤的总收率：50％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.38-7.30(m，5H)，4.75-4.71(m，1H)，4.61(d，1H，J＝12.2Hz)，4.56(d，1H，J＝12.2Hz)，4.22(q，1H，J＝5.9Hz)，3.84(dd，1H，J＝10.7Hz，5.4Hz)，3.78(dd，1H，J＝10.7Hz，6.4Hz)，2.67-2.63(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，2.20-2.11(m，2H)，1.02(d，3H，J＝6.8Hz)，0.94(d，3H，J＝6.8Hz)。
(1e)(3S，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮
在室温下将5.10g叠氮化钠(78.5mmol)加入到22.33g实施例(1d)中得到的(3S，5S)-5-[(1R)-2-苄氧基-1-溴乙基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(65.4mmol)在N，N′-二甲基亚丙基脲(130ml)中的溶液中，并在40℃下搅拌混合物3天。冷却反应混合物，然后倒到冰水内，然后用二乙醚萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化残余物得到10.19g标题化合物(收率：51％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.38-7.29(m，5H)，4.61-4.53(m，3H)，3.79-3.73(m，2H)，3.66-3.63(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.20-2.10(m，3H)，1.02(d，3H，J＝6.8Hz)，0.92(d，3H，J＝6.8Hz)。
(1f)N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在氢气气氛中室温下将10.12g实施例(1e)中得到的(3S，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(33.5mmol)、4N盐酸在二氧杂环己烷(66.8mmol)中的16.7ml溶液和3.57g10％钯-碳(50％含水)在乙醇(170ml)中的悬浮液搅拌6小时。用氮气置换反应容器中的氢气，然后用170ml乙醇稀释反应混合物。通过过滤分离钯-碳，并用乙醇洗涤。在减压下从滤液中蒸发溶剂，得到8.50g粗(3S，5S)-5-[(S)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮盐酸盐。
在室温下将14ml三乙胺(101mmol)和11.12g邻-硝基苯磺酰氯(50.1mmol)加入到8.50g上面反应中得到的(3S，5S)-5-[(S)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮盐酸盐(33.5mmol)在四氢呋喃(170ml)和水(17ml)的混合溶剂中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化残余物。接着，加入]10ml二异丙醚和11ml乙酸乙酯，通过过滤收集沉淀的固体得到8.78g标题化合物(二个步骤的总收率：70％)。
使用分析旋光HPLC柱[Chiralpak AD-H(0.46cm×25cm)，DaicelChemical Industries，Ltd.制造，洗脱溶剂：正己烷/乙醇＝30/70，流速：1.0ml/min]测定得到的N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺的光学纯度。所需的[(S)，(2S，4S)]异构体具有5.7分钟的保留时间，相应的[(R)，(2R，4R)]异构体具有9.0分钟的保留时间。光学纯度为90％ee。
无色固体。
旋光度，[α]D＝+26.9°(c＝1.00，MeOH)。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：8.15-8.11(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.77-7.74(m，2H)，5.85(br d，1H，J＝8.3Hz)，4.64-4.61(m，1H)，3.71-3.62(m，3H)，2.69(ddd，1H，J＝10.3Hz，6.8Hz，5.4Hz)，2.41(ddd，1H，J＝13.7Hz，10.7Hz，5.4Hz)，2.20-2.10(m，2H)，1.99(t，1H，J＝5.4Hz)，1.00(d，3H，J＝6.8Hz)，0.93(d，3H，J＝6.8Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：373((M+H)+)。
(1g)(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮
在冰冷却下用10分钟将偶氮二羧酸二乙酯在甲苯中的5.9ml溶液(40％)(12.9mmol)加入到实施例(1f)中得到的4.00g N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(10.7mmol)和3.38g三苯膦(12.9mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/丙酮＝5/1)纯化残余物得到3.40g标题化合物(收率：89％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.14(dd，1H，J＝7.4Hz，1.5Hz)，7.83-7.73(m，3H)，4.74-4.70(m，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.83(d，1H，J＝7.0Hz)，2.78(dt，1H，J＝9.8Hz，4.7Hz)，2.65(d，1H，J＝4.7Hz)，2.41-2.35(m，1H)，2.29(dt，1H，J＝12.9Hz，9.4Hz)，2.18-2.10(m，1H)，1.00(d，3H，J＝6.6Hz)，0.90(d，3H，J＝7.0Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：355((M+H)+)。
(1h)[2-(2-氯苯基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将4.07g三乙酰氧基硼氢化钠(19.3mmol)加入到3.00g参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(16.0mmol)、2.04g 2-氯苯胺(16.0mmol)和0.92ml乙酸(16.0mmol)在二氯甲烷(160ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到3.49g标题化合物(收率：73％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.23(dd，1H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，7.12-7.07(m，1H)，6.72(dd，1H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，6.61-6.57(m，1H)，4.59(br s，1H)，4.55(br s，1H)，3.38(d，2H，J＝5.9Hz)，1.43(s，9H)，1.36(s，6H)。
(1i){2-[(2-溴乙酰基)-(2-氯苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将1.52ml溴乙酰基溴(17.5mmol)加入到3.49g实施例(1h)中得到的[2-(2-氯苯基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(11.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(58ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入己烷，通过过滤收集固体得到4.68g标题化合物(收率：95％).
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.51-7.47(m，2H)，7.38-7.29(m，2H)，4.63(br s，1H)，4.16(d，1H，J＝14.1Hz)，3.99(br d，1H，J＝14.1Hz)，3.69(br d，1H，J＝11.7Hz)，3.53(d，1H，J＝11.7Hz)，1.35(br s，3H)，1.34(br s，3H)，1.18(s，9H)。
(1j)4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛中和在干冰-丙酮浴中冷却下用30分钟将1.87g叔丁醇钾(16.7mmol)在四氢呋喃(110ml)中的溶液加入到4.68g实施例(1i)中得到的{2-[(2-溴乙酰基)-(2-氯苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(11.2mmol)在四氢呋喃(110ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。使混合物回到室温并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物得到3.07g标题化合物(收率：81％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.50-7.47(m，1H)，7.36-7.27(m，3H)，4.41(br s，1H)，4.09(br s，1H)，3.86(br s，1H)，3.28(br s，1H)，1.56(br s，6H)，1.50(s，9H)。
(1k)1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
在室温下将7.0ml三氟乙酸(91mmol)加入到3.07g实施例(1j)中得到的4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.1mmol)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物得到2.14g标题化合物(收率：98％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.49-7.46(m，1H)，7.35-7.24(m，3H)，3.76(d，1H，J＝18.0Hz)，3.69(d，1H，J＝18.0Hz)，3.47(d，1H，J＝11.3Hz)，3.77(d，1H，J＝11.3Hz)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：239((M+H)+)。
(11)N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌实施例(1g)中得到的192mg(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(0.54mmol)和实施例(1k)中得到的181mg 1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(0.76mmol)在甲苯(7ml)中的溶液1.5小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到299mg标题化合物(收率：93％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.18-8.16(m，1H)，7.93(br s，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.46(dd，1H，J＝7.8Hz，2.0Hz)，7.36-7.27(m，2H)，7.22-7.11(m，1H)，5.93(br s，0.5H)，5.53(br s，0.5H)，4.88-4.84(m，1H)，3.62(br s，1H)，3.30-3.10(m，3H)，2.92-2.69(m，2.5H)，2.56(br s，1H)，2.44(ddd，1H，J＝13.7Hz，10.6Hz，5.9Hz)，2.27-2.14(m，2.5H)，1.17(br s，3H)，，1.08(br s，3H)，1.04(d，3H，J＝6.6Hz)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)。
(1m){(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中室温下将197mg碳酸铯(0.61mmol)加入到299mg实施例(11)中得到的N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(0.50mmol)和0.11ml苯硫酚(含量：95％)(1.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。向得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入0.21ml三乙胺(1.51mmol)和132mg二碳酸二叔丁酯(0.61mmol)，并在室温下搅拌混合物15小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物得到205mg标题化合物(收率：80％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.47(dd，1H，J＝7.8Hz，2.0Hz)，7.34-7.20(m，3H)，4.86-4.78(m，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.58-3.24(m，4H)，2.79-2.32(m，0.5H)，2.62-2.57(m，2H)，2.44-2.39(m，0.5H)，2.31-2.24(m，1H)，2.21-2.11(m，2H)，1.45(s，9H)，1.26-1.22(m，6H)，1.03(d，3H，J＝7.0Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。
(1n){(1S，2S，4S)-4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯
将参考实施例2中得到的140mg 3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺(1.21mmol)和38mg 2-羟基吡啶(0.40mmol)加入到205mg实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.40mmol)在三乙胺(4ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩，进一步在80℃下搅拌14小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/3)纯化残余物得到167mg标题化合物(收率：66％)。
黄色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.48-7.46(m，1H)，7.36-7.14(m，3H)，6.31-5.56(m，4H)，5.02(br s，0.6H)，4.66(br s，0.4H)，3.92-3.33(m，6H)，3.28-3.14(m，2H)，2.76-2.51(m，2H)，2.11-2.06(m，1H)，1.92-1.76(m，2H)，1.67-1.61(m，1H)，1.45(s，9H)，1.26-1.22(m，12H)，0.96-0.92(m，6H)。
(1o)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.41ml三氟乙酸(5.4mmol)加入到167mg实施例(1n)中得到的{(1S，2S，4S)-4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.28mmol)在二氯甲烷(0.82ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物50分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。将10.0mg富马酸(0.09mmol)加入到90mg上面得到的(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(0.17mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.8ml)。进一步加入二乙醚(8ml)，并通过过滤收集固体得到90mg标题化合物(收率：58％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.67(s，1H)，3.86-3.59(m，2H)，3.52-3.12(m，6H)，2.95(br t，0.6H，J＝12.5Hz)，2.81-2.67(m，0.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，2.38-2.33(m，1H)，1.88-1.67(m，3H)，1.31-1.27(m，6H)，1.22(s，3H)，1.20(s，3H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：525((M+H)+)。
(实施例2)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-170)
(2a){(1S，2S，4S)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基-4-[(S)-2-甲基丁基氨基甲酰基己基]氨基甲酸叔丁酯
将0.24ml(S)-2-甲基丁胺(2.0mmol)和37mg2-羟基吡啶(0.39mmol)加入到实施例(1m)中得到的200mg{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.39mmol)中，并在80℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/丙酮＝3/1)纯化残余物得到184mg标题化合物(收率：79％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.48-7.46(m，1H)，7.34-7.21(m，3H)，5.70(br t，1H，J＝5.5Hz)，5.05(br s，1H)，3.89(br d，1H，J＝9.4Hz)，，3.70(br s，0.4H)，3.65(br s，0.6H)，3.49-3.10(m，6H)，2.81-2.63(m，2H)，2.07-2.02(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.79-1.52(m，3H)，1.46-1.35(m，10H)，1.25-1.11(m，7H)，0.97-0.88(m，12H)。
(2b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺富马酸盐
在室温下将4N盐酸在二氧杂环己烷中的2.3ml溶液(9.3mmol)加入到184mg实施例(2a)中得到的{(1S，2S，4S)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基-4-[(S)-2-甲基丁基]己基}氨基甲酸叔丁酯(0.31mmol)在二氧杂环己烷(0.3ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物15分钟。在冰浴中冷却下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向上面得到的118mg(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺(0.24mmol)在甲醇(2.4ml)中的溶液中加入17.6mg富马酸(0.24mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂得到111mg标题化合物(收率：59％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.01(br s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.68(s，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.51-3.45(m，1H)，3.37-3.11(m，4H)，3.06-2.92(m，1.6H)，2.81-2.67(m，0.8H)，2.52(d，0.6H，J＝13.3Hz，4.3Hz)，2.37-2.31(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.74-1.68(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)，1.51-1.41(m，1H)，1.31-1.27(m，6H)，1.22-1.11(m，1H)，1.00-0.91(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：496((M+H)+)。
(实施例3)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸环戊酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-647)
(3a){(1S，2S，4S)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-4-环戊基氨基甲酰基-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯
将0.17g环戊胺(2.0mmol)和37mg2-羟基吡啶(0.39mmol)加入到实施例(1m)中得到的200mg{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.39mmol)中，并在80℃下搅拌混合物6小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到193mg标题化合物(收率：83％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.49-7.46(m，1H)，7.35-7.21(m，3H)，5.68(br d，1H，J＝7.4Hz)，5.06(br s，1H)，4.27-4.18(m，1H)，3.90(br d，1H，J＝10.2Hz)，3.70-3.62(m，1H)，3.50-3.22(m，4H)，2.79-2.64(m，2H)，2.01-1.55(m，10H)，1.46(s，9H)，1.42-1.36(m，2H)，1.26-1.23(m，6H)，0.96-0.93(m，6H)。
(3b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸环戊酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.75ml三氟乙酸(9.8mmol)加入到193mg实施例(3a)中得到的{(1S，2S，4S)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-4-环戊基氨基甲酰基-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.33mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝200/20/1)纯化残余物。向上面得到的144mg(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸环戊酰胺(0.29mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入33.5mg富马酸(0.29mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(1.5ml)和乙醚(15ml)。通过过滤收集固体得到153mg标题化合物(收率：86％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.00(br d，1H，J＝7.4Hz)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.69(s，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.52-3.46(m，1H)，3.37-3.14(m，3H)，2.95(br t，0.6H，J＝12.3Hz)，2.81-2.69(m，0.8H)，2.55-2.50(m，0.6H)，2.32-2.27(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)，1.87-1.44(m，9H)，1.31-1.26(m，6H)，0.99-0.95(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：493((M+H)+)。
(实施例4)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-46)
(4a){(1S，2S，4S)-4-丁基氨基甲酰基-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯
将0.14g正丁胺(2.0mmol)和37mg2-羟基吡啶(0.39mmol)加入到200mg实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.39mmol)，并在70℃下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到215mg标题化合物(收率：94％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.48-7.46(m，1H)，7.34-7.21(m，3H)，5.71(br s，1H)，5.04(br s，1H)，3.89(br d，1H，J＝10.2Hz)，3.70(br s，0.4H)，3.65(br s，0.6H)，3.48-3.16(m，6H)，2.78-2.63(m，2H)，2.04-1.88(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.54-1.31(m，13H)，1.46-1.23(m，6H)，0.97-0.90(m，9H)。
(4b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺富马酸盐
在室温下将0.86ml三氟乙酸(11mmol)加入到215mg实施例(4a)中得到的{(1S，2S，4S)-4-丁基氨基甲酰基-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.37mmol)在二氯甲烷(1.7ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝200/20/1)纯化残余物。向上面得到的146mg(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺(0.30mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入35.2mg富马酸(0.30mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂得到155mg标题化合物(收率：71％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.03(br s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.68(s，2H)，3.68-3.60(m，2H)，3.51-3.45(m，1H)，3.37-3.18(m，5H)，2.95(brt，0.6H，J＝11.0Hz)，2.82-2.67(m，0.8H)，2.52(dd，0.6H，J＝13.7Hz，3.9Hz)，2.33-2.28(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.75-1.68(m，1H)，1.55-1.48(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，1.31-1.26(m，6H)，1.00-0.93(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：482((M+H)+)。
(实施例5)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-125)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和异丁胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到147mg标题化合物(二个步骤的总收率：64％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.67(s，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.52-3.46(m，1H)，3.37-3.11(m，4H)，2.97-2.89(m，1.6H)，2.80-2.67(m，0.8H)，2.53-2.49(m，0.6H)，2.37-2.32(m，1H)，1.88-1.68(m，4H)，1.31-1.26(m，6H)，1.00-0.93(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：481((M+H)+)。
(实施例6)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丙基酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-2)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和异丙胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到147mg标题化合物(二个步骤的总收率：64％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.90(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.54(m，1H)，7.43-7.32(m，3H)，6.68(s，2H)，4.06-3.98(m，1H)，3.66-3.60(m，2.4H)，3.53-3.46(m，1.4H)，3.37-3.35(m，0.8H)，3.23-3.19(m，0.8H)，3.17-3.13(m，0.6H)，2.97-2.92(m，0.6H)，2.80-2.69(m，0.8H)，2.54-2.51(m，0.6H)，2.29-2.25(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.74-1.68(m，1H)，1.31-1.261(m，6H)，1.19-1.15(m，6H)，1.00-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：467((M+H)+)。
(实施例7)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸环己酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-726)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和环己胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到133mg标题化合物(二个步骤的总收率：54％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.90(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.69(s，2H)，3.47-3.59(m，4H)，3.54-3.46(m，1H)，3.37-3.12(m，2H)，2.97-2.91(m，0.6H)，2.81-2.68(m，0.8H)，2.55-2.50(m，0.6H)，2.30-2.24(m，1H)，1.90-1.62(m，8H)，1.41-1.15(m，11H)，1.01-0.95(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：507((M+H)+)。
(实施例8)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-288)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到126mg标题化合物(二个步骤的总收率：51％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：8.08-8.05(m，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.44-7.34(m，3H)，6.70(s，2H)，3.67-3.61(m，2H)，3.52-3.45(m，1H)，3.39-3.15(m，6H)，3.05-3.02(m，1H)，2.98-2.93(m，0.6H)，2.80-2.70(m，0.8H)，2.55-2.52(m，0.6H)，2.43-2.39(m，1H)，1.89-1.83(m，2H)，1.74-1.69(m，1H)，1.32-1.27(m，6H)，1.02-1.00(m，6H)，0.91-0.90(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：511((M+H)+)。
(实施例9)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-244)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和L-缬氨醇(L-Valinol)按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到188mg标题化合物(二个步骤的总收率：46％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.55-7.54(m，1H)，7.43-7.32(m，3H)，6.69(s，2H)，3.75-3.16(m，9H)，2.98-2.94(m，0.6H)，2.80-2.69(m，0.8H)，2.54-2.51(m，0.6H)，2.40-2.36(m，1H)，1.95-1.83(m，3H)，1.74-1.69(m，1H)，1.31-1.27(m，6H)，1.01-0.95(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：511((M+H)+)。
(实施例10)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基}己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-438)
(10a)[2-(2-苄氧基苯基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将6.38g三乙酰氧基硼氢化钠(30.1mmol)加入到4.68g参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mmol)、5.0g2-苄氧基苯胺(25.0mmol)和1.44ml乙酸(25.0mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到8.50g标题化合物(收率：91％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：745-7.33(m，5H)，6.89-6.83(2H，m)，6.70(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，6.64-6.60(m，1H)，5.09(br s，2H)，4.58(br s，1H)，4.51(br s，1H)，3.31(d，2H，J＝5.4Hz)，1.39(s，9H)，1.33(s，6H)。
(10b){2-[(2-苄氧基苯基)-(2-溴乙酰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将1.08g碳酸氢钠(12.9mmol)和1.0ml溴乙酰基溴(11.3mmol)加入到4.00g实施例(10a)中得到的[2-(2-苄氧基苯基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(10.7mmol)在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)的混合溶剂中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。在用乙酸乙酯萃取后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物得到4.86g标题化合物(收率：92％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.41-7.29(m，7H)，7.08-7.00(m，2H)，5.15(d，1H，J＝11.3Hz)，5.08(d，1H，J＝11.3Hz)，4.69(br，1H)，4.04(d，1H，J＝14.0Hz)，3.95(1H，d，J＝14.0Hz)，3.69(d，1H，J＝11.3Hz)，3.62(d，1H，J＝11.3Hz)，1.29(s，3H)，1.19(s，9H)，1.12(s，3H)。
(10c)4-(2-苄氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛中和在干冰-丙酮浴中冷却下用30分钟将1.59g叔丁醇钾(14.2mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液加入到4.64g实施例(10b)中得到的{2-[(2-苄氧基苯基)-(2-溴乙酰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(9.64mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。使混合物回到室温，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到3.42g标题化合物(收率：94％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.39-7.25(m，5H)，7.04-6.99(m，4H)，5.10(s，2H)，4.19(br s，2H)，3.49(br s，2H)，1.48(br s，15H)。
(10d)4-(2-羟基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氢气气氛中在室温下搅拌3.42g实施例(10c)中得到的4-(2-苄氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.94mmol)和342mg10％钯-碳(50％含水)在甲醇(90ml)中的悬浮液6小时。用氮气置换反应容器中的氢气。然后，通过过滤分离钯-碳并用甲醇洗涤。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物得到2.6g标题化合物(收率：定量的)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.25-7.22(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，7.02-6.98(m，1H)，4.29(s，2H)，3.75(s，2H)，1.52(s，6H)，1.51(s，9H)。
(10e)4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将450mg 3-甲氧基丙基溴(2.94mmol)和958mg碳酸铯(2.94mmol)加入到573mg实施例(10d)中得到的4-(2-羟基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中，并在100℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物得到540mg标题化合物(收率：70％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.29-7.25(m，1H)，7.00-6.，95(m，3H)，4.22(br s，2H)，4.10(t，2H，J＝6.2Hz)，3.53-3.50(m，4H)，3.34(s，3H)，2.04(quint，2H，J＝6.2Hz)，1.52(br s，6H)，1.50(s，9H)。
(10f)1-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用实施例(10e)中得到的4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯按与实施例(1k)相同的方式得到400mg标题化合物(收率：定量的)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.29-7.25(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，4.00(t，2H，J＝6.2Hz)，3.69(s，2H)，3.53(t，2H，J＝6.2Hz)，3.40(br s，2H)，3.34(s，3H)，2.05(quint，2H，J＝6.2Hz)，1.32(6H，s)。
(10g)(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基}己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(10f)中得到的1-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按与实施例(11)到(1o)相同的方式得到165mg标题化合物(五个步骤的总收率：28％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.35-7.30(m，1H)，7.17(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.10-7.08(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.66(s，1H)，4.12-4.09(m，2H)，3.63-3.45(m，5H)，3.41-2.32(m，11H)，2.02(quint，2H，J＝6.2Hz)，1.86-1.67(m，3H)，1.26(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：578((M+H)+)。
(实施例11)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基}己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-436)
(11a)1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
将518mg 1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.05mmol)、156mg 2-甲氧基乙醇(2.05mmol)和0.42ml三丁基膦(2.05mmol)加入到400mg实施例(10d)中得到的4-(2-羟基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.36mmol)在甲苯(14ml)中的溶液中，并在100℃下搅拌混合物3小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化残余物得到444mg 4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：86％)。
使用上面反应中得到的444mg 4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.17mmol)按与实施例(1k)相同的方式得到327mg标题化合物(收率：定量的)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.29-7.17(m，1H)，7.18(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，7.01-6.96(m，2H)，4.14(t，2H，J＝4.7Hz)，3.72(t，2H，J＝4.7Hz)，3.69(s，2H)，3.43(br s，2H)，3.40(s，3H)，1.32(s，6H)。
(11b)(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基}己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(11a)中得到的1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按与实施例(11)到(1o)相同的方式得到136mg标题化合物(五个步骤的总收率：22％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.36-7.31(m，1H)，7.18(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，7.13-7.10(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.67(s，1H)，4.19-4.16(m，2H)，3.72(t，2H，J＝4.3Hz)，3.36-3.55(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，3.38-2.33(m，11H)，1.86-1.77(m，2H)，1.74-1.67(m，1H)，1.27(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，1.00-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：564((M+H)+)。
(实施例12)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-434)
(12a)1-(2-甲氧基甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
将0.72ml二异丙基乙胺(4.10mmol)和0.16ml甲氧基甲基氯(2.05mmol)加入到400mg实施例(10d)中得到的4-(2-羟基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.36mmol)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物得到497mg 2，2-二甲基-4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：定量的)。
将0.58ml三乙胺(4.10mmol)和0.3ml碘代三甲基硅烷(2.05mmol)加入到上面反应中得到的497mg 4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.36mmol)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中，并在0℃下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过碱性硅胶(NH型)柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到310mg标题化合物(收率：86％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.29-7.24(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.05-7.01(m，1H)，5.19(s，2H)，3.70(s，2H)，3.47(s，3H)，3.43(br s，2H)，1.34(s，6H)。
(12b)(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在110℃下搅拌214mg实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(0.60mmol)和207mg实施例(12a)中得到的1-(2-甲氧基甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(0.78mmol)在甲苯(7ml)中的溶液45分钟。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到326mg N-{(S)-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(收率：87％)。
在氮气气氛中在室温下将206mg碳酸铯(0.63mmol)加入到上面得到的326mg N-{(S)-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(0.53mmol)和0.12ml苯硫酚(含量：95％)(1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。在冰冷却下将49mg碳酸氢钠(0.57mmol)和78μl苄氧基羰基氯(0.53mmol)加入到上面得到的209mg4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}1-(2-甲氧基甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(0.48mmol)在乙酸乙酯(3ml)和水(3ml)的混合溶剂中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸钠上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到263mg{(S)-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙基}氨基甲酸苄酯(收率：87％)。
将161mg参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺(1.39mmol)和44mg 2-羟基吡啶(0.46mmol)加入到上面反应中得到的263mg{(S)-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙基}氨基甲酸苄酯(0.46mmol)在三乙胺(4.6ml)的溶液中，并在80℃下搅拌混合物2小时。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩，并进一步在80℃搅拌9小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/3)纯化残余物得到166mg{(1S，2S，4S)-4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-5-甲基己基}氨基甲酸苄酯(收率：52％)。
在氢气气氛中在室温下搅拌上面反应中得到的166mg{(1S，2S，4S)-4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-5-甲基己基}氨基甲酸苄酯(0.24mmol)和83mg 10％钯-碳(50％含水)在乙醇(3ml)中的悬浮液2小时。用氮气置换反应容器中的氢气。然后，通过过滤分离钯-碳并用乙醇洗涤。在减压下从滤液中蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝200/20/1)纯化残余物。向上面得到的102mg(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-[4-(2-甲氧基甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(0.18mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入10.8mg富马酸(0.093mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂得到99mg标题化合物(收率：66％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.34-7.30(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.19(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，7.08-7.04(m，1H)，6.67(s，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.50-2.33(m，14H)，1.88-1.67(m，3H)，1.27(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，1.00-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：550((M+H)+)。
(实施例13)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-[4-(2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-446)
(13a)5，5-二甲基-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪-2-酮
将283mg碳酸钾(2.04mmol)和0.13ml甲基碘(2.04mmol)加入到400mg实施例(10d)中得到的化合物(1.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液中，并在50℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物得到399mg 2，2-二甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：95％)。
使用上面反应中得到的399mg 2，2-二甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3mmol)按与实施例(1k)相同的方式得到266mg标题化合物(收率：87％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.31-7.27(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.00-6.96(m，2H)，3.83(s，3H)，3.70(s，2H)，3.39(br s，2H)，1.32(s，6H)。
(13b)(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-[4-(2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(13a)中得到的5，5-二甲基-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到81mg标题化合物(五个步骤的总收率：25％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.38-7.33(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.67(s，1H)，3.84(s，3H)，3.64-3.57(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，3.42-2.33(m，8H)，1.88-1.67(m，3H)，1.26(br s，3H)，1.24(br s，3H)，1.22(s，3H)，1.20(s，3H)，1.00-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：520((M+H)+)。
(实施例14)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-(2，2-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-433)
(14a)5，5-二甲基-1-苯基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和苯胺按照与实施例(1h)和(1i)相同的方式得到4.41g{2-[(2-溴乙酰基)苯基氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(收率：73％)。
在冰冷却下将11.19g碳酸铯(34.4mmol)加入到上面反应中得到的4.41g{2-[(2-溴乙酰基)苯基氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(11.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(58ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1-2/1)纯化残余物得到1.83g 2，2-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(收率：53％)。
在室温下将1.0ml三氟乙酸(13mmol)加入到上面反应中得到的0.40g2，2-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.31mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸钠上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物得到0.23g标题化合物(收率：99％)。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.42-7.38(m，2H)，7.28-7.25(m，3H)，3.69(br s，2H)，3.50(br s，2H)，1.31(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：205((M+H)+)。
(14b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-(2，2-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(14a)中得到的5，5-二甲基-1-苯基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到53mg标题化合物(五个步骤的总收率：19％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.46-7.42(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，6.68(s，2H)，3.73-3.60(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，3.41-3.17(m，5H)，2.91-2.85(m，1H)，2.54(dd，1H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，2.37-2.32(m，1H)，1.88-1.68(m，3H)，1.37-1.16(m，12H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：490((M+H)+)。
(实施例15)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-440)
(15a)5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-甲基苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.23g标题化合物(四个步骤的总收率：48％)。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.31-7.21(m，3H)，7.12-7.10(m，1H)，3.75(d，1H，J＝18.0Hz)，3.69(d，1H，J＝18.0Hz)，3.46(d，1H，J＝12.1Hz)，3.32(d，1H，J＝12.1Hz)，2.25(s，3H)，1.35(br s，3H)，1.33(br s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：219((M+H)+)。
(15b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮和实施例(15a)中得到的5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮按照与实施例(11)相同的方式得到367mg N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(收率：89％)。
将223mg参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺(1.92mmol)和61mg 2-羟基吡啶(0.64mmol)加入到上面反应中得到的367mg N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(0.64mmol)在三乙胺(6ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩，并进一步在80℃下搅拌14小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸钠上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到345mg(2S，4S，5S)-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基-5-(2-硝基苯磺酰基氨基)己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(收率：78％)。
在氮气气氛中在室温下将196mg碳酸铯(0.6mmol)加入到上面反应中得到的345mg(2S，4S，5S)-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基-5-(2-硝基苯磺酰基氨基)己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(0.5mmol)和0.15ml苯硫酚(含量：95％)(1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸钠上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝20/1/0-10/1/0-100/10/1)纯化残余物。将38.7mg富马酸(0.33mmol)加入到上面得到的168mg(2S，4S，5S)-5-氨基-6-(2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基)-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(0.33mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(2ml)。再加入二乙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到132mg标题化合物(收率：67％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.30-7.24(m，3H)，7.18-7.11(m，1H)，6.68(s，2H)，3.71-3.27(m，4H)，3.23-3.15(m，4H)，2.97-2.91(m，0.6H)，2.86-2.80(m，0.4H)，2.64(dd，0.4H，J＝13.5Hz，4.5Hz)，2.51(dd，0.6H，J＝13.5Hz，3.7Hz)，2.38-2.34(m，1H)，2.24-2.23(m，3H)，1.88-1.68(m，3H)，1.32-1.16(m，12H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：504((M+H)+)。
(实施例16)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-466)
(16a)1-(2-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.25g标题化合物(四个步骤的总收率：30％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.32-7.23(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，3.72(s，2H)，3.46(s，2H)，1.33(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：223((M+H)+)。
(16b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-(4-(2-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基)-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(16a)中得到的1-(2-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到30mg标题化合物(三个步骤的总收率：14％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.43-7.21(m，4H)，6.69(s，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，3.39-3.18(m，5H)，2.92-2.86(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.37-2.32(m，1H)，1.85-1.67(m，3H)，1.33-1.16(m，12H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：508((M+H)+)。
(实施例17)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(3-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-469)
(17a)1-(3-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.30g标题化合物(四个步骤的总收率：18％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.34-7.24(m，3H)，7.20-7.18(m，1H)，3.69(s，2H)，3.49(s，2H)，1.31(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：239((M+H)+)。
(17b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(3-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(17a)中得到的1-(3-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到148mg标题化合物(三个步骤的总收率：63％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.44-7.38(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.66(s，1H)，3.72-3.59(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.41-3.26(m，5H)，2.92-2.86(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.37-2.32(m，1H)，1.85-1.67(m，3H)，1.33-1.16(m，12H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：524((M+H)+)。
(实施例18)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(3-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-467)
(18a)1-(3-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和3-氟苯胺按照与实施例(14a)相同的方式得到0.26g标题化合物(四个步骤的总收率：42％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.32(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，3.71(s，2H)，3.51(s，2H)，1.32(s，6H)。
质谱(EI+)，m/z：222(M+)。
(18b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(3-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(18a)中得到的1-(3-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到77mg标题化合物(三个步骤的总收率：39％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.48-7.42(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，7.11-7.05(m，1H)，6.66(s，1H)，3.71(d，1H，J＝11.7Hz)，3.62(d，1H，J＝18.0Hz)，3.48-3.35(m，5H)，3.18-3.12(m，1H)，2.85(dd，1H，J＝13.6Hz，10.9Hz)，2.53(dd，1H，J＝13.6Hz，4.3Hz)，2.38-2.34(m，1H)，1.87-1.66(m，3H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：508((M+H)+)。
(实施例19)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-[4-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-447)
(19a)1-(3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和3-甲氧基苯胺按照与实施例(14a)相同的方式得到0.30g标题化合物(四个步骤的总收率：41％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.34-7.28(m，1H)，6.84-6.80(m，3H)，3.81(s，3H)，3.70(s，2H)，3.50(s，2H)，1.31(s，6H)。
质谱(EI+)，m/z：234(M+)。
(19b)(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-[4-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(19a)中得到的1-(3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到150mg标题化合物(三个步骤的总收率：36％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.34(t，1H，J＝8，4Hz)，6.92-6.88(m，1H)，6.88-6.84(m，2H)，6.66(s，1H)，3.80(s，3H)，3.70(d，1H，J＝11.7Hz)，3.61(d，1H，J＝17.6Hz)，3.54-3.24(m，5H)，3.18-3.12(m，1H)，2.86(dd，1H，J＝13.5Hz，10.9Hz)，2.53(dd，1H，J＝13.5Hz，4.5Hz)，2.38-2.33(m，1H)，1.88-1.66(m，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，0.96(d，3H，J＝6.3Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：520((M+H)+)。
(实施例20)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，3-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-493)
(20a)1-(2，3-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2，3-二氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.24g标题化合物(四个步骤的总收率：38％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.19-7.07(m，2H)，7.06-7.00(m，1H)，3.73(s，2H)，3.47(s，2H)，1.33(s，6H)。
质谱(EI+)，m/z：240(M+)。
(20b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，3-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(20a)中得到的1-(2，3-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到158mg标题化合物(三个步骤的总收率：38％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.35-7.20(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.66(s，1H)，3.69(d，1H，J＝10.9Hz)，3.66(d，1H，J＝17.6Hz)，3.51-3.44(m，2H)，3.39-3.32(m，3H)，3.19-3.13(m，1H)，2.87(dd，1H，J＝13.7Hz，10.6Hz)，2.55(dd，1H，J＝13.7Hz，4.3Hz)，2.40-2.32(m，1H)，1.89-1.66(m，3H)，1.26(s，6H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：526((M+H)+)。
(实施例21)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(5-氯-2-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-502)
(21a)1-(5-氯-2-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和5-氯-2-氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.15g标题化合物(四个步骤的总收率：16％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.24-7.25(m，2H)，7.12-7.08(m，1H)，3.71(br s，2H)，3.45(br s，2H)，1.32(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：257((M+H)+)。
(21b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(5-氯-2-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(21a)中得到的1-(5-氯-2-氟-苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到91mg标题化合物(三个步骤的总收率：41％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.43-7.39(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，6.67(s，1H)，3.68-3.62(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.38-3.28(m，4H)，3.20-3.16(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.55(dd，1H，J＝13.3Hz，4.3Hz)，2.37-2.32(m，1H)，1.86-1.67(m，3H)，1.32-1.14(m，12H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：542((M+H)+)。
(实施例22)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-495)
(22a)1-(2，6-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2，6-二氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.25g标题化合物(四个步骤的总收率：18％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.30-7.26(m，2H)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz)，3.73(br s，2H)，3.46(br s，2H)，1.34(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：241((M+H)+)。
(22b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(22a)中得到的1-(2，6-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到114mg标题化合物(三个步骤的总收率：47％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.46-7.42(m，2H)，7.11(t，1H，J＝8.5Hz)，6.67(s，1H)，3.72-3.67(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，3.37-3.30(m，4H)，3.19-3.16(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.56(dd，1H，J＝13.8Hz，4.1Hz)，2.36-2.32(m，1H)，1.86-1.67(m，3H)，1.32-1.14(m，12H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：526((M+H)+)。
(实施例23)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-512)
(23a)1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和5-氯-2-氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.16g标题化合物(四个步骤的总收率：21％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.44(dd，1H，J＝8.6Hz，5.5Hz)，7.05-6.99(m，2H)，3.72(d，2H，J＝13.3Hz)，3.48-3.38(m，2H)，1.38-1.33(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：257((M+H)+)。
(23b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(23a)中得到的1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到118mg标题化合物(三个步骤的总收率：51％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56(dd，1H，J＝9.8Hz，5.1Hz)，7.21-7.17(m，2H)，6.68(s，1H)，3.67-3.58(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，3.41-3.17(m，5H)，2.99-2.94(m，0.6H)，2.76-2.74(m，0.8H)，2.50(br d，0.6H，J＝14.9Hz)，2.37-2.32(m，1H)，1.87-1.68(m，3H)，1.32-1.14(m，12H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：542((M+H)+)。
(实施例24)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-494)
(24a)1-(2，5-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2，5-二氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.23g标题化合物(四个步骤的总收率：27％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.16-7.08(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，3.72(s，2H)，3.46(s，2H)，1.33(s，6H)。
质谱(EI+)，m/z：240(M+)。
(24b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(24a)中得到的1-(2，5-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到116mg标题化合物(三个步骤的总收率：30％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.31-7.22(m，1H)，7.19-7.13(m，2H)，6.67(s，1H)，3.67(d，1H，J＝11.7Hz)，3.65(d，1H，J＝18.0Hz)，3.50-3.45(m，2H)，3.39-3.32(m，3H)，3.20-3.14(m，1H)，2.88(dd，1H，J＝13.6Hz，10.6Hz)，2.45(dd，1H，J＝13.6Hz，4.2Hz)，2.39-2.32(m，1H)，1.88-1.66(m，3H)，1.25(s，6H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.98(d，3H，J＝6.3Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：526((M+H)+)。
(实施例25)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-496)
(25a)1-(3，5-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和3，5-二氟苯胺按照与实施例(14a)相同的方式得到0.25g标题化合物(四个步骤的总收率：13％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：6.92-6.85(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，3.70(s，2H)，3.49(s，2H)，1.31(s，6H)。
质谱(EI+)，m/z：240(M+)。
(25b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(25a)中得到的1-(3，5-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到102mg标题化合物(三个步骤的总收率：26％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.08-7.02(m，2H)，6.96-6.89(m，1H)，6.66(s，1H)，3.71(d，1H，J＝11.7Hz)，3.62(d，1H，J＝18.0Hz)，3.52-3.34(m，5H)，3.18-3.13(m，1H)，2.86(dd，1H，J＝13.6Hz，11.3Hz)，2.53(dd，1H，J＝13.6Hz，3.9Hz)，2.37-2.34(m，1H)，1.88-1.66(m，3H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.98(d，3H，J＝6.3Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：526((M+H)+)。
(实施例26)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，5-二氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-505)
(26a)1-(2，5-二氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2，5-二氯苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.26g标题化合物(四个步骤的总收率：29％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.42-7.39(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，3.78-3.66(m，2H)，3.46-3.35(m，2H)，1.38(br s，3H)，1.32(br s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：273((M+H)+)。
(26b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，5-二氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(26a)中得到的1-(2，5-二氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(15b)相同的方式得到95mg标题化合物(三个步骤的总收率：48％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.55(br d，1H，J＝8.3Hz)，7.45-7.42(m，2H)，6.71(s，2H)，3.68-3.57(m，2H)，3.52-3.19(m，6H)，2.98(br t，0.6H，J＝12.2Hz)，2.77-2.73(m，0.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.4Hz，4.2Hz)，2.38-2.33(m，1H)，1.88-1.69(m，3H)，1.33-1.15(m，12H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：558((M+H)+)。
(实施例27)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-510)
(27a)1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-氯-5-甲氧基苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到391mg标题化合物(四个步骤的总收率：43％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.8Hz，2.9Hz)，6.87(d，1H，J＝2.9Hz)，3.79(s，3H)，3.77-3.66(m，2H)，3.47-3.36(m，2H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)。
(27b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(27a)中得到的1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到127mg标题化合物(四个步骤的总收率：35％)。
无色液体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.79(br s，1H)，7.42(d，1H，J＝9.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，6.90-6.88(m，1H)，6.68(s，2H)，3.81(s，3H)，3.66-3.58(m，2H)，3.52-3.14(m，6H)，2.99-2.94(m，0.6H)，2.79-2.71(m，0.8H)，2.52-2.49(m，0.6H)，2.49-2.33(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)，1.32-1.16(m，12H)，0.99-0.97(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：554((M+H)+)。
(实施例28)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-491)
(28a)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和3-氯-5-甲氧基苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到259mg标题化合物(四个步骤的总收率：45％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.27-7.24(dd，1H，J＝8.4Hz，24Hz)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，3.82(s，3H)，3.69(s，2H)，3.37(s，2H)，1.31(s，6H)。
(28b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(28a)中得到的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到52mg标题化合物(四个步骤的总收率：14％)。
无色液体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.35(dd，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，7.22(d，1H，J＝2.7Hz)，7.10(d，1H，J＝9.0Hz)，6.66(s，2H)，3.84(s，3H)，3.62-3.35(m，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.41-3.24(m，5H)，3.17-3.12(m，0.6H)，2.85(br s，0.8H)，2.55(br s，0.6H)，2.38-2.33(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)，1.24-1.20(m，12H)，1.00-0.97(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：554((M+H)+)。
(实施例29)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基哌嗪-1-基}己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-425)
(29a)4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛中和冰冷却下用5分钟将2.30ml硼烷-四氢呋喃络合物(1.2mol/l)(2.76mmol)加入到303mg实施例(10e)中得到的4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.77mmol)在四氢呋喃(2.8ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物15分钟。在冰浴中冷却反应混合物。然后，缓慢加入2.76ml 1N氢氧化钠水溶液(2.76mmol)，并进一步在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝30/1-10/1)纯化残余物得到276mg标题化合物(收率：91％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：6.99-6.86(m，4H)，4.08(t，2H，J＝6.3Hz)，3.62(m，2H)，3.58(t，2H，J＝6.3Hz)，3.35(s，3H)，3.07(m，2H)，2.85(s，2H)，2.10(quint.，2H，J＝6.3Hz)，1.49(s，9H)，1.48(s，6H)。
(29b)1-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪
使用实施例(29a)中得到的4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照与实施例(1k)相同的方式得到178mg标题化合物(收率：91％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：6.97-6.85(m，4H)，4.08(t，2H，J＝6.3Hz)，3.59(t，2H，J＝6.3Hz)，3.36(s，3H)，3.10-3.05(m，4H)，2.97-2.94(m，2H)，2.11(quint.，2H，J＝6.3Hz)，1.47(br s，1H)，1.25(s，6H)。
(29c)(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基哌嗪-1-基}己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(29b)中得到的1-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到61.4mg标题化合物(四个步骤的总收率：56％)。
无色液体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.77-7.74(m，1H)，6.97-6.85(m，4H)，6.74(s，2H)，4.11-4.02(m，2H)，3.60(t，2H，J＝6.5Hz)，3.52-3.46(m，1H)，3.38-3.35(m，8H)，3.30-2.71(m，4.6H)，2.62-2.59(m，0.8H)，2.45-2.31(m，1.6H)，2.07(quint.，2H，J＝6.5Hz)，1.86-1.76(m，2H)，1.71-1.64(m，1H)，1.22-1.20(m，9H)，1.14(s，3H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：578((M+H)+)。
(实施例30)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基哌嗪-1-基}己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-426)
(30a)4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯、3-苄氧基苯胺和3-甲氧基丙基溴按照与实施例(14a)和实施例(10d)到(10f)相同的方式得到177mg4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(五个步骤的总收率：32％)。
在氮气气氛中和冰冷却下用5分钟将3.47ml硼烷-四氢呋喃络合物(1.2mol/l)(4.16mmol)加入到上面反应中得到的456mg4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.16mmol)在四氢呋喃(4.16ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物15分钟。在冰浴中冷却反应混合物。然后，缓慢加入4.16ml 1N氢氧化钠水溶液(4.16mmol)，并进一步在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，纯化残余物并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝30/1-10/1)得到370mg标题化合物(收率：82％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.81-7.27(m，1H)，6.89-6.78(m，3H)，4.22(s，2H)，4.05(t，2H，J＝6.0Hz)，3.63(s，2H)，3.55(t，2H，J＝6.0Hz)，2.05(quint.，2H J＝6.0Hz)，1.52(s，6H)，1.50(s，9H)。
(30b)1-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪
使用实施例(30a)中得到的4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照与实施例(1k)相同的方式得到258mg标题化合物(收率：定量的)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.15(t，1H，J＝8.0Hz)，6.52-6.38(m，3H)，4.04(t，2H，J＝6.0Hz)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.36(s，3H)，3.11-3.02(m，4H)，2.89(s，2H)，2.04(quint.，2H，J＝6.0Hz)，1.46(br s，1H)，1.22(s，6H)。
质谱(APCI)，m/z：279((M+H)+)。
(30c)(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基哌嗪-1-基}己酸(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(6b)中得到的1-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪和参考实施例2中得到的3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到120mg标题化合物(四个步骤的总收率：65％)。
无色液体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.78(m，1H)，7.10(t，1H，J＝8.0Hz)，6.71(s，2H)，6.53-6.38(m，3H)，4.01(t，2H，J＝6.0Hz)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.51-3.35(m，6H)，3.34(s，3H)，3.18-3.10(m，2H)，2.96-2.89(m，1H)，2.84-2.66(m，2H)，2.45-2.32(m，2H)，1.99(quint.，2H，J＝6.0Hz)，1.87-1.64(m，3H)，1.21-1.19(m，6H)，1.15(m，6H)，0.99-0.93(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：578((M+H)+)。
(实施例31)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-833)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(2，2-二甲基丙基)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到89mg标题化合物(二个步骤的总收率：57％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.92(br s，1H)，7.55-7.33(m，1H)，7.44-7.31(m，3H)，6.67(s，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，3.39-3.11(m，4H)，2.97-2.90(m，1.6H)，2.80-2.66(m，0.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.7Hz，3.9Hz)，2.43-2.38(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.74-1.68(m，1H)，1.31-1.26(m，6H)，1.01-0.99(m，6H)，0.94(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：495((M+H)+)。
(实施例32)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(3-甲基丁基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-1004)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(3-甲基丁基)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到135mg标题化合物(二个步骤的总收率：83％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.54(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.68(s，1H)，3.68-3.60(m，2H)，3.50-3.44(m，1H)，3.37-3.10(m，5H)，2.98-2.92(m，0.6H)，2.79-2.69(m，0.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，2.32-2.27(m，1H)，1.85-1.79(m，2H)，1.75-1.59(m，2H)，1.45-1.39(m，2H)，1.33-1.26(m，6H)，1.00-0.92(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：495((M+H)+)。
(实施例33)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(3，3-二甲基丁基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-1023)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(3，3-二甲基丁基)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到89mg标题化合物(二个步骤的总收率：57％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.54(m，1H)，7.43-7.33(m，3H)，6.67(s，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，3.37-3.26(m，3H)，3.20-3.11(m，2H)，2.96-2.91(m，0.6H)，2.79-2.67(m，0.8H)，2.53-2.50(m，0.6H)，2.30-2.26(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.74-1.69(m，1H)，1.47-1.40(m，2H)，1.31-1.27(m，6H)，0.99-0.95(m，15H)。
质谱(FAB+)，m/z：509((M+H)+)。
(实施例34)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(3-甲氧基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-975)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(3-甲氧基丙基)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到128mg标题化合物(二个步骤的总收率：70％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.53(m，1H)，7.44-7.33(m，3H)，6.66(s，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.50-3.43(m，3H)，3.38-3.11(m，8H)，2.97-2.91(m，0.6H)，2.80-2.67(m，0.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，2.33-2.29(m，1H)，1.84-1.70(m，5H)，1.31-1.26(m，6H)，1.00-0.95(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：497((M+H)+)。
(实施例35)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(4H-四氢吡喃-4-基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-732)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(4H-四氢吡喃-4-基)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到42mg标题化合物(二个步骤的总收率：44％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.54(m，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.70(s，2H)，3.95-3.92(m，3H)，3.67-3.59(m，2H)，3.51-3.45(m，4H)，3.36-3.14(m，2H)，2.97-2.93(m，0.6H)，2.81-2.68(m，0.8H)，2.52(dd，0.6H，J＝13.4Hz，3.7Hz)，2.32-2.28(m，1H)，1.86-1.81(m，4H)，1.75-1.70(m，1H)，1.60-1.49(m，2H)，1.31-1.27(m，6H)，1.00-0.97(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：509((M+H)+)。
(实施例36)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-403)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到104mg标题化合物(二个步骤的总收率：63％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.54(m，1H)，7.42-7.32(m，3H)，6.67(s，1H)，3.68(s，3H)，3.63-3.61(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.42-3.12(m，5H)，2.96(br t，0.6H，J＝12.2Hz)，2.81-2.69(m，0.8H)，2.55-2.51(m，0.6H)，2.37-2.32(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.72-1.66(m，1H)，1.31-1.27(m，6H)，1.20-1.18(m，6H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：539((M+H)+)。
(实施例37)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-羟基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-782)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(1，1-二甲基乙醇)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到144mg标题化合物(二个步骤的总收率：66％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.91-7.87(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.70(s，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.55-348(m，1H)，3.38-3.13(m，5H)，2.98-2.92(m，0.6H)，2.80-2.68(m，0.8H)，2.54-2.50(m，0.6H)，2.42-2.36(m，1H)，1.91-1.69(m，3H)，1.31-1.27(m，6H)，1.21(s，6H)，1.00(d，3H，J＝4.3Hz)，0.98(d，3H，J＝4.3Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：497((M+H)+)。
(实施例38)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-乙基-2-羟基丁基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-1030)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(2，2-二乙基乙醇)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到75mg标题化合物(二个步骤的总收率：36％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.77-7.75(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.69(s，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.52-3.46(m，1H)，3.38-3.15(m，5H)，2.98-2.93(m，0.6H)，2.81-2.68(m，0.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.4Hz，4.2Hz)，2.42-2.36(m，1H)，1.89-1.70(m，3H)，1.55-1.45(m，4H)，1.31-1.27(m，6H)，0.99(t，6H，J＝6.8Hz)，0.92-0.87(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：525((M+H)+)。
(实施例39)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-1031)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(3，3-二甲基丙醇)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到52mg标题化合物(二个步骤的总收率：22％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，3.68-3.60(m，2H)，3.51-3.12(m，6H)，2.99-2.93(m，0.6H)，2.82-2.67(m，0.8H)，2.53-2.49(m，0.6H)，2.31-2.25(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.75-1.66(m，3H)，1.32-1.27(m，6H)，1.23(s，6H)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：511((M+H)+)。
(实施例40)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸反式-(4-羟基环己基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-1038)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和反式-(4-羟基环己基)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到65mg标题化合物(二个步骤的总收率：34％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.95-7.93(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.45-7.32(m，3H)，6.69(s，2H)，3.69-3.59(m，3H)，3.55-3.44(m，2H)，3.37-3.12(m，3H)，2.97-2.91(m，0.6H)，2.81-2.67(m，0.8H)，2.54-2.50(m，0.6H)，2.29-2.23(m，1H)，1.98-1.68(m，7H)，1.37-1.26(m，10H)，0.99-0.95(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：522((M+H)+)。
(实施例41)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-578)
(41a){(1S，2S，4S)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基己基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将二甲基氯化铝在正己烷中的2ml溶液(1.0mol/l)(2mmol)加入到160μl(2，2，2-三氟乙基)胺(2mmol)在二氯甲烷中的溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。将200mg实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.39mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液加入到上面得到的溶液中，并在室温下搅拌混合物26小时。向反应混合物中加入10％酒石酸钠钾水溶液，然后用乙酸乙酯稀释。然后，在室温下搅拌混合物0.5小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化残余物得到132mg标题化合物(收率：55％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.48(br d，1H，J＝7.8Hz)，7.35-7.21(m，3H)，6.84(br s，0.7H)，6.33(br s，0.3H)，5.05(br s，0.7H)，4.89(br s，0.3H)，4.04-3.69(m，3H)，3.54(br d，1H，J＝11.7Hz)，3.45-5.40(m，2H)，3.20-2.63(m，3H)，2.36-1.55(m，5H)，1.44(br s，9H)，1.25-1.22(m，6H)，0.96-0.84(m，6H)。
(41b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(41a)中得到的{(1S，2S，4S)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基己基}氨基甲酸叔丁酯按与实施例(1o)相同的方式得到88mg标题化合物(收率：71％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.31(m，3H)，6.68(s，1H)，4.10-3.99(m，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.50-3.43(m，1H)，3.38-3.13(m，3H)，2.98-2.92(m，0.6H)，2.80-2.67(m，0.8H)，2.52-2.42(m，1.6H)，1.90-1.82(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)，1.31-1.26(m，6H)，1.00-0.97(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：507((M+H)+)。
(实施例42)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸苯基酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-995)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和苯胺按与实施例(41a)和(1o)相同的方式得到99mg标题化合物(二个步骤的总收率：32％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.80(d，2H，J＝8.3Hz)，7.55-7.53(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.11(t，1H，J＝7.3Hz)，6.69(s，1H)，3.66-3.56(m，3H)，3.36-3.17(m，3H)，2.97-2.92(m，0.6Hz)，2.79-2.70(m，0.8H)，2.60-2.50(m，1.6H)，1.98-1.89(m，2H)，1.83-1.78(m，1H)，1.30-1.25(m，6H)，1.07-1.05(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：501((M+H)+)。
(实施例43)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(4-氟苯基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-926)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和4-氟苯胺按与实施例(41a)和(1o)相同的方式得到192mg标题化合物(二个步骤的总收率：66％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.61-7.58(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.67(s，1H)，3.65-3.52(m，3H)，3.34-3.15(m，3H)，2.96-2.91(m，0.6H)，2.78-2.68(m，0.8H)，2.59-2.49(m，1.6H)，1.97-1.88(m，2H)，1.82-1.78(m，1H)，1.30-1.24(m，6H)，1.05-1.03(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：519((M+H)+)。
(实施例44)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-吡啶基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-1005)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和2-氨基吡啶按与实施例(41a)和(1o)相同的方式得到149mg标题化合物(二个步骤的总收率：48％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.32-8.30(m，1H)，8.12-8.10(br d，1H，J＝8.6Hz)，7.81-7.76(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.44-7.27(m，3H)，7.14-7.11(m，1H)，6.69(s，2H)，3.66-3.54(m，3H)，3.35-3.18(m，3H)，2.97-2.91(m，0.6H)，2.76-2.60(m，1.8H)，2.55-2.50(m，0.6H)，2.00-1.90(m，2H)，1.84-1.78(m，1H)，1.29-1.24(m，6H)，1.05(d，6H，J＝7.0Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：502((M+H)+)。
(实施例45)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(3-吡啶基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-1013)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和3-氨基吡啶并使用二甲基氯化铝在二氯甲烷中的溶液代替三甲基铝在己烷中的溶液按照与实施例(41a)和(1o)相同的方式得到125mg标题化合物(二个步骤的总收率：41％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.81(s，1H)，8.28-8.27(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.43-7.29(m，4H)，6.68(s，2H)，3.66-3.53(m，3H)，3.36-3.18(m，3H)，2.98-2.91(m，0.6H)，2.81-2.62(m，1.8H)，2.55-2.51(m，0.6H)，2.02-1.91(m，2H)，1.84-1.77(m，1H)，1.30-1.25(m，6H)，1.05(d，6H，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：502((M+H)+)。
(实施例46)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(4-吡啶基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-1014)
使用实施例(1m)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和4-氨基吡啶并使用二甲基氯化铝在二氯甲烷中的溶液(1.0mol/l)代替三甲基铝在己烷中的溶液(1.0mlol/l)按照与实施例(41a)和(1o)相同的方式得到45mg标题化合物(二个步骤的总收率：14％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.39(dd，2H，J＝4.6，1.5Hz)，7.70(dd，2H，J＝5.0，1.5Hz)，7.56-7.52(m，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，6.68(s，2H)，3.67-3.51(m，3H)，3.37-3.18(m，3H)，2.97-2.91(m，0.6H)，2.81-2.64(m，1.8H)，2.54-2.50(m，0.6H)，2.02-1.92(m，2H)，1.83-1.76(m，1H)，1.30-1.25(m，6H)，1.04(d，3H，J＝2.3Hz)，1.03(d，3H，J＝2.3Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：502((M+H)+)。
(实施例47)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-(2，2-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-826)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(14a)中得到的5，5-二甲基-1-苯基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到181mg标题化合物(四个步骤的总收率：54％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.91(br t，1H，J＝5.9Hz)，7.45-7.41(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，6.66(1H，s)，3.70(d，1H，J＝12.1Hz)，3.60(d，1H，J＝17.6Hz)，3.51-3.46(m，1H)，3.38(d，1H，J＝12.1Hz)，3.27(d，1H，J＝17.6Hz)，3.19-3.12(m，2H)，2.93(dd，1H，J＝13.3Hz，4.9Hz)，2.84(dd，1H，J＝13.3Hz，11.0Hz)，2.53(dd，1H，J＝13.7Hz，4.3Hz)，2.43-2.37(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.73-1.67(m，1H)，1.24(br s，6H)，1.01-0.98(m，6H)，0.93(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：461((M+H)+)。
(实施例48)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-44)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(16a)中得到的1-(2-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和正丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到289mg标题化合物(四个步骤的总收率：45％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.06(br t，1H，J＝5.9Hz)，7.43-7.37(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，6.68(2H，s)，3.70-3.62(m，2H)，3.48-3.44(m，1H)，3.36-3.25(m，3H)，3.21-3.08(m，2H)，2.88(dd，1H，J＝13.5Hz，11.4Hz)，2.55(dd，1H，J＝13.9Hz，4.1Hz)，2.33-2.27(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.75-1.68(m，1H)，1.55-1.48(m，2H)，142-1.33(m，2H)，1.25(s，6H)，1.00-0.93(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例49)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(3-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-45)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(18a)中得到的1-(3-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到365mg标题化合物(四个步骤的总收率：57％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.05(br t，1H，J＝5.9Hz)，7.47-7.42(m，1H)，7.15-7.04(m，3H)，6.68(2H，s)，3.72(d，1H，J＝11.7Hz)，3.61(d，1H，J＝17.6Hz)，3.48-3.26(m，4H)，3.20-3.07(m，2H)，2.87(dd，1H，J＝13.3Hz，11.3Hz)，2.53(dd，1H，J＝13.7Hz，4.3Hz)，2.33-2.27(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.74-1.67(m，1H)，1.55-1.48(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)，1.00-0.93(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例50)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-974)
(50a)1-(4-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.30g标题化合物(四个步骤的总收率：14％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.25-7.22(m，2H)，7.11-7.06(m，2H)，3.70(s，2H)，3.48(s，2H)，1.32(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：223((M+H)+)。
(50b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(50a)中得到的1-(4-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和正丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到220mg标题化合物(四个步骤的总收率：47％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.04(br s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，6.69(s，2H)，3.69(d，1H，J＝11.7Hz)，3.62-3.59(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.36(d，1H，J＝11.7Hz)，3.31-3.08(m，4H)，2.90-2.85(m，1H)，2.54(dd，1H，J＝13.1Hz，3.4Hz)，2.32-2.28(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.73-1.69(m，1H)，1.54-1.48(m，2H)，1.41-1.34(m，2H)，1.25-1.23(m，6H)，0.99-0.93(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例51)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-827)
(51a)[1，1-二甲基-2-(2-甲基苯基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将2.5g三乙酰氧基硼氢化钠(12.0mmol)加入到1.87g参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0mmol)、10.7g 2-甲基苯胺(10.0mmol)和0.57ml乙酸(10.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到2.43g标题化合物(收率：87％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.10(br t，1H，J＝7.8Hz)，7.05(br d，1H，J＝7.8Hz)，6.65-6.60(m，2H)，4.60(br s，1H)，4.21(br s，1H)，3.29(s，2H)，2.17(s，3H)，1.43(s，9H)，1.39(s，6H)。
(51b){2-[(2-溴乙酰基)-(2-甲基苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将1.12ml溴乙酰基溴(12.9mmol)加入到2.4g实施例(51a)中得到的[1，1-二甲基-2-(2-甲基苯基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(8.62mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(85ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入己烷，并通过过滤收集固体得到3.21g标题化合物(收率：93％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.34-7.22(m，4H)，4.69(br s，1H)，4.24(d，1H，J＝14.1Hz)，3.74(br d，1H，J＝14.1Hz)，3.59(br d，1H，J＝11.3Hz)，3.54(d，1H，J＝11.3Hz)，1.36(br s，3H)，1.32(br s，3H)，1.19(s，9H)。
(51c)2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛中和在干冰-丙酮浴中冷却下用30分钟将1.3g叔丁醇钾(12.0mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液加入到3.2g实施例(51b)中得到的{2-[(2-溴乙酰基)-(2-甲基苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(8.0mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。使混合物回到室温并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物得到1.8g标题化合物(收率：71％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.28-7.24(m，3H)，7.14-7.15(m，1H)，4.33(br d，1H，J＝17.1Hz)，4.14(br d，1H，J＝17.1Hz)，3.68(br d，1H，J＝12.7Hz)，3.41(br d，1H，J＝12.7Hz)，2.26(s，3H)，1.59(br s，3H)，1.54(brs，3H)，1.50(s，9H)。
(51d)5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮
在室温下将0.97ml三氟乙酸(12.6mmol)加入到0.4g实施例(51c)中得到的2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.26mmol)在二氯甲烷(1.9ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物得到230mg标题化合物(收率：84％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.28-7.23(m，3H)，7.12-7.10(m，1H)，3.75(d，1H，J＝18.0Hz)，3.69(d，1H，J＝18.0Hz)，3.46(d，1H，J＝12.1Hz)，3.32(d，1H，J＝12.1Hz)，2.25(s，3H)，1.35(s，3H)，1.33(s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：219((M+H)+)。
(51e)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸2，2-二甲基丙基酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(51d)中得到的5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到112mg标题化合物(四个步骤的总收率：58％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.32-7.25(m，3H)，7.18-7.11(m，1H)，6.66(s，1H)，3.70-3.46(m，3H)，3.37-3.13(m，4H)，2.93-2.87(m，1.6H)，2.82-2.75(m，0.4H)，2.65-2.60(m，0.4H)，2.49(dd，0.6H，J＝13.3Hz，3.9Hz)，2.43-2.37(m，1H)，2.24-2.23(m，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.73-1.67(m，1H)，1.27-1.25(m，6H)，1.01-0.99(m，6H)，0.94(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：475((M+H)+)。
(实施例52)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-122)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(51d)中得到的5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到108mg标题化合物(四个步骤的总收率：66％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.32-7.26(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，6.67(s，1H)，3.70-3.45(m，3H)，3.37-3.12(m，4H)，2.96-2.89(m，1.6H)，2.84-2.78(m，0.4H)，2.63(dd，0.4H，J＝13.7Hz，4.7Hz)，2.50(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，2.37-2.32(m，1H)，2.24-2.23(m，3H)，1.88-1.68(m，4H)，1.28-1.25(m，6H)，0.99(t，6H，J＝7.4Hz)，0.94(d，6H，J＝6.7Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：461((M+H)+)。
(实施例53)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-乙基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-1022)
(53a)5，5-二甲基-1-(2-乙基苯基)哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-乙基苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到3.43g标题化合物(四个步骤的总收率：42％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.33-7.24(m，3H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，3.75(d，1H，J＝18.1Hz)，3.69(d，1H，J＝18.1Hz)，3.44(d，1H，J＝12.1Hz)，3.33(d，1H，J＝12.1Hz)，2.66-2.53(m，2H)，1.36(s，3H)，1.33(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：233((M+H)+)。
(53b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-乙基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(53a)中得到的5，5-二甲基-1-(2-乙基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到196mg标题化合物(四个步骤的总收率：68％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.38-7.25(m，3H)，7.17-7.10(m，1H)，6.67(s，1H)，3.69-3.46(m，3H)，3.37-3.13(m，4H)，2.94-2.88(m，1.6H)，2.81-2.76(m，0.4H)，2.66-2.55(m，2.4H)，2.49(dd，0.6H，J＝13.4Hz，4.3Hz)，2.44-2.39(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.75-1.68(m，1H)，1.28-1.20(m，9H)，1.01-0.93(m，15H)。
质谱(FAB+)，m/z：489((M+H)+)。
(实施例54)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-5-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-1017)
(54a)5，5-二甲基-1-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-三氟甲基苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到3.5g标题化合物(四个步骤的总收率：13％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.64(t，1H，J＝7.8Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，3.75(d，1H，J＝18.1Hz)，3.65(d，1H，J＝18.1Hz)，3.45(d，1H，J＝11.7Hz)，3.40(d，1H，J＝11.7Hz)，1.35(s，3H)，1.31(s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：273((M+H)+)。
(54b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-5-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(54a)中得到的5，5-二甲基-1-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到88mg标题化合物(四个步骤的总收率：55％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.92(br s，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，6.67(s，1H)，3.67-3.42(m，3H)，3.35-3.13(m，4H)，2.98-2.90(m，1.6H)，2.78-2.69(m，0.8H)，2.49-2.38(m，1.6H)，1.89-1.82(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)，1.27-1.25(m，6H)，1.01-1.00(m，6H)，0.94(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：529((M+H)+)。
(实施例55)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基}己酸丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-16)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(10f)中得到的5，1-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和正丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到107mg标题化合物(四个步骤的总收率：35％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.03(br s，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.09(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00-6.97(m，2H)，6.69(s，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.65-3.43(m，5H)，3，33(s，3H)，3.28-3.08(m，5.5H)，2.32-2.28(m，1.5H)，2.05-2.00(m，2H)，1.84-1.80(m，3H)，1.74-1.69(m，1H)，1.54-1.49(m，2H)，1.41-1.34(m，2H)，1.29-1.25(m，6H)，1.00-0.98(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：535((M+H)+)。
(实施例56)
(2S，4S，5S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-6-{4-[2-(3-甲氧基乙氧基)苯基]-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基}己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-994)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(11a)中得到的5，1-[2-(3-甲氧基乙氧基)苯基]-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到123mg标题化合物(四个步骤的总收率：59％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.35-7.32(m，1H)，7.17(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，7.12(br d，1H，J＝7.8Hz)，7.02-6.99(m，1H)，6.67(s，1H)，4.18-4.17(m，2H)，3.73-3.71(m，2H)，3.61-3.45(m，3H)，3.37(s，3H)，3.33-3.12(m，6H)，2.91(dd，1H，J＝13.2Hz，7.3Hz)，2.36-2.32(m，1H)，1.87-1.76(m，3H)，1.74-1.69(m，1H)，1.27(br s，3H)，1.24(br s，3H)，1.00-0.97(m，6H)，0.94(d，6H，J＝6.4Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：521((M+H)+)。
(实施例57)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，3-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-756)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(20a)中得到的1-(2，3-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到113mg标题化合物(四个步骤的总收率：60％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.07(br s，1H)，7.33-7.22(m，2H)，7.14(t，1H，J＝7.1Hz)，6.69(s，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.51-3.44(m，1H)，3.38-3.29(m，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.94-2.86(2H，m)，2.56(dd，1H，J＝4.1，13.4Hz)，2.34(m，1H)，1.87-1.76(m，3H)，1.74-1.69(m，1H)，1.28-1.26(m，6H)，1.00-0.93(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：483((M+H)+)。
(实施例58)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-981)
(58a)1-(2，4-二氟苯基)5，5-二甲基-哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.61g标题化合物(四个步骤的总收率：43％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.25-7.19(m，1H)，6.93-6.89(m，2H)，3.71(s，2H)，3.43(s，2H)，1.32(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：241((M+H)+)。
(58b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(58a)中得到的1-(2，4-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到115mg标题化合物(四个步骤的总收率：25％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.08(br s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.13-7.04(m，2H)，6.68(s，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.48-3.46(m，1H)，3.34-3.12(m，4H)，2.95-2.85(m，2H)，2.55(dd，1H，J＝13.7Hz，3.9Hz)，2.36-2.31(m，1H)，1.85-1.77(m，3H)，1.74-1.68(m，1H)，1.32-1.25(m，6H)，1.00-0.97(m，6H)，0.94-0.93(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：483((M+H)+)。
(实施例59)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-757)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(24a)中得到的1-(2，5-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到138mg标题化合物(四个步骤的总收率：33％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.29-7.23(m，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.66(s，1H)，3.67(d，1H，J＝9.4Hz)，3.63(d，1H，J＝15.6Hz)，3.48-3.44(m，1H)，3.36-3.27(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)，2.91(dd，1H，J＝13.1Hz，7.2Hz)，2.85(dd，1H，J＝13.1Hz，11.3Hz)，2.54(dd，1H，J＝13.1Hz，4.3Hz)，2.36-2.31(m，1H)，1.85-1.68(m，4H)，1.25(br s，3H)，1.24(brs，3H)，0.99(d，3H，J＝6.7Hz)，0.97(d，3H，J＝6.7Hz)，0.93(d，6H，J＝7.0Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：483((M+H)+)。
(实施例60)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-758)
(60a)[2-(2，6-二氟苯基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将17.0g三乙酰氧基硼氢化钠(80.0mmol)加入到15.0g参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mmol)、5.16g2，6-二氟苯胺(40.0mmol)和2.09ml乙酸(40.0mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物19小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)纯化残余物得到3.68g标题化合物(收率：31％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：6.81-6.77(m，2H)，6.67-6.60(m，1H)，4.56(br s，1H)，3.82(br s，1H)，3.47(br d，2H，J＝6.7Hz)，1.43(s，9H)，1.32(s，6H)。
(60b){2-[(2-溴乙酰基)-(2，6-二氟苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将1.17ml溴乙酰基溴(13.4mmol)加入到3.66g实施例(60a)中得到的[2-(2，6-二氟苯基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(12.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(61ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物5分钟。向反应混合物中加入水，然后用二乙醚萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物得到5.14g标题化合物(收率：定量的)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.37-7.32(m，1H)，7.02(br t，1H，J＝8.3Hz)，4.43(br s，1H)，4.09(br s，2H)，3.70(s，2H)，1.31(br s，6H)，1.16(br s，9H)。
(60c)4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛中在干冰-丙酮浴中冷却下用30分钟将2.05g叔丁醇钾(18.3mmol)在四氢呋喃(120ml)中的溶液加入到5.14g实施例(60b)中得到的{2-[(2-溴乙酰基)-(2，6-二氟苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(12.2mmol)在四氢呋喃(120ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物加入0.33ml乙酸(6.10mmol)。返回到室温后，在减压下蒸发溶剂。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物得到3.43g标题化合物(收率：83％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.32-7.26(m，1H)，7.00(t，2H，J＝8.3Hz)，4.26(s，2H)，3.57(s，2H)，1.54(br s，6H)，1.50(s，9H)。
(60d)1-(2，6-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
在室温下将4.2ml三氟乙酸(54.7mmol)加入到1.80g实施例(60c)中得到的4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.47mmol)在二氯甲烷(8.4ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物得到1.25g标题化合物(收率：定量的)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.30-7.26(m，2H)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz)，3.73(br s，2H)，3.46(br s，2H)，1.34(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：241((M+H)+)。
(60e)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(60d)中得到的1-(2，6-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到140mg标题化合物(四个步骤的总收率：52％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.48-7.40(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.69-3.65(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.92(dd，1H，J＝12.9Hz，7.0Hz)，2.84(dd，1H，J＝13.3Hz，10.8Hz)，2.54(dd，1H，J＝13.3Hz，4.3Hz)，2.35-2.29(m，1H)，1.86-1.68(m，4H)，1.26(s，6H)，0.99(d，3H，J＝6.7Hz)，0.97(d，3H，J＝6.7Hz)，0.94(d，6H，J＝6.7Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：483((M+H)+)。
(实施例61)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-983)
(61a)1-(2-氯-4-氟苯基)5，5-二甲基-哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-氯-4-氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.70g标题化合物(四个步骤的总收率：53％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.24-7.21(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，3.76(d，1H，J＝18.0Hz)，3.68(d，1H，J＝18.0Hz)，3.44(d，1H，J＝11.7Hz)，3.35(d，1H，J＝11.7Hz)，1.38(s，3H)，1.32(s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：257((M+H)+)。
(61b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(61a)中得到的1-(2-氯-4-氟苯基)5，5-二甲基-哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到135mg标题化合物(四个步骤的总收率：45％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.07(br s，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，6.68(s，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.50-3.45(m，1H)，3.35-3.12(m，4H)，2.97-2.89(m，1.6H)，2.80-2.67(m，0.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.4Hz，3.2Hz)，2.36-2.32(m，1H)，1.87-1.68(m，4H)，1.30-1.26(m，6H)，1.00-0.97(m，6H)，0.94(d，6H J＝6.8Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：499((M+H)+)。
(实施例62)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-89)
(62a)[2-(2-氯-5-氟苯基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将10.0g三乙酰氧基硼氢化钠(47.2mmol)加入到6.0g参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(32.0mmol)、4.6g2-氯-5-氟苯胺(32.0mmol)和1.8ml乙酸(32.0mmol)在二氯甲烷(320ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到5.36g标题化合物(收率：53％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.16-7.13(m，1H)，6.48-6.37(m，1H)，6.31-6.26(m，1H)，4.78(br s，1H)，4.52(br s，1H)，3.35(br d，2H，J＝5.9Hz)，1.43(s，9H)，1.35(s，6H)。
(62b){2-[(2-溴乙酰基)-(2-氯-5-氟苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将2.2ml溴乙酰基溴(25.2mmol)加入到5.3g实施例(62a)中得到的[2-(2-氯-5-氟苯基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(16.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(170ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入己烷，并通过过滤收集固体得到5.8g标题化合物(收率：80％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.45(br d，1H，J＝9.0Hz，5.6Hz)，7.29-7.26(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，4.51(br s，1H)，4.15(br d，1H，J＝13.7Hz)，3.99(br d，1H，J＝13.7Hz)，3.69(d，1H，J＝11.2Hz)，3.53(d，1H，J＝11.2Hz)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(s，9H)。
(62c)4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛中和在干冰-丙酮浴中冷却下用30分钟将2.2g叔丁醇钾(19.9mmol)在四氢呋喃(130ml)中的溶液加入到5.8g实施例(62b)中得到的{2-[(2-溴乙酰基)-(2-氯-5-氟苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(13.3mmol)在四氢呋喃(130ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。使混合物回到室温并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物得到2.79g标题化合物(收率：64％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.44(dd，1H，J＝8.8Hz，5.4Hz)，7.07-7.01(m，2H)，4.25(br s，2H)，3.54(br s，2H)，1.55(br s，6H)，1.50(s，9H)。
(62d)1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮
在室温下将4.2ml三氟乙酸(54.7mmol)加入到1.80g实施例(62c)中得到的4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.47mmol)在二氯甲烷(8.4ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物得到1.25g标题化合物(收率：定量的)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.24-7.25(m，2H)，7.12-7.08(m，1H)，3.71(br s，2H)，3.45(br s，2H)，1.32(br s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：257((M+H)+)。
(62e)N-{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌1.15g实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(3.25mmol)和889mg实施例(62d)中得到的1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(3.9mmol)在甲苯(32ml)中的溶液1小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/丙酮＝10/1)纯化残余物得到1.77g标题化合物(收率：91％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：8.18-8.16(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝8.8Hz，5.4Hz)，7.05-6.89(m，2H)，5.92(br s，0.6H)，5.57(br s，0.4H)，4.86-4.83(m，1H)，3.62(br s，1H)，3.30-3.10(m，3H)，2.88-2.40(m，4.4H)，2.27-2.15(m，2.6H)，1.17(br s，3H)，，1.08(br s，3H)，1.03(d，3H，J＝6.8Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。
(62f){(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将1.1g碳酸铯(3.42mmol)加入到1.70g实施例(62e)中得到的N-{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.85mmol)和0.87ml苯硫酚(含量：95％)(8.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。向上面得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮在二氯甲烷(24ml)中的溶液中加入0.99ml三乙胺(7.11mmol)和620mg二碳酸二叔丁酯(2.84mmol)，并在室温下搅拌混合物15小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物得到1.05g标题化合物(收率：70％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.43(dd，1H，J＝8.8Hz，5.3Hz)，7.05-6.99(m，2H)，4.82(br s，1H)，4.44(br s，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.59-2.39(m，7H)，2.31-2.11(m，3H)，1.45(br s，9H)，1.25(br s，6H)，1.03(br d，3H，J＝6.7Hz)，0.97(br d，3H，J＝7.0Hz)。
(62g){(1S，2S，4S)-4-丁基氨基甲酰基-1-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯
将0.89ml正丁胺(9.5mmol)和28mg2-羟基吡啶(0.48mmol)加入到250mg实施例(62f)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.48mmol)中，并在70℃下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到254mg标题化合物(收率：89％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.43(dd，1H，J＝9.0Hz，5.5Hz)，7.05-6.96(m，2H)，5.75(br s，1H)，5.04(br s，1H)，3.89(br d，1H，J＝10.2Hz)，3.66(br d，1H，J＝18.4Hz)，3.49-3.16(m，6H)，2.78-2.65(m，2H)，2.05-1.89(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.54-1.24(m，19H)，0.97-0.91(m，9H)。
(62h)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺富马酸盐
在室温下将0.98ml三氟乙酸(12.7mmol)加入到254mg实施例(62g)中得到的{(1S，2S，4S)-4-丁基氨基甲酰基-1-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.42mmol)在二氯甲烷(1.9ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向上面得到的207mg(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺(0.42mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中加入49mg富马酸(0.42mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂得到220mg标题化合物(收率：87％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.04(br s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.71(s，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，3.36-3.18(m，5H)，2.95(br t，0.6H，J＝13.3Hz)，2.80-2.69(m，0.8H)，2.52-2.48(m，0.6H)，2.32-2.28(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.74-1.68(m，1H)，1.55-1.48(m，2H)，1.41-1.33(m，2H)，1.31-1.26(m，6H)，1.00-0.93(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：499((M+H)+)。
(实施例63)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-774)
使用实施例(62f)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和异丁胺按照与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到107mg标题化合物(二个步骤的总收率：65％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.58-7.55(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，6.67(s，1H)，3.66-3.45(m，3H)，3.39-3.12(m，4H)，2.96-2.89(m，1.6H)，2.77-2.69(m，0.8H)，2.51-2.48(m，0.6H)，2.36-2.32(m，1H)，1.87-1.69(m，4H)，1.30-1.26(m，6H)，1.00-0.97(m，6H)，0.93(d，6H，J＝6.3Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：499((M+H)+)。
(实施例64)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-876)
使用实施例(62f)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(2，2-二甲基丙基)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到144mg标题化合物(二个步骤的总收率：53％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.58-7.54(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，6.66(s，1H)，3.64-3.48(m，3H)，3.39-3.12(m，4H)，2.96-2.90(m，1.6H)，2.71(br s，0.8H)，2.49(br d，0.6H，J＝10.2Hz)，2.42-2.38(m，1H)，1.88-1.79(m，2H)，1.74-1.67(m，1H)，1.30(br s，3H)，1.26(br s，3H)，1.01-0.98(m，6H)，0.93(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：513((M+H)+)。
(实施例65)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-918)
使用实施例(62f)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和环己胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到131mg标题化合物(二个步骤的总收率：56％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.89(br d，1H，J＝7.3Hz)，7.58-7.55(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，6.68(s，1H)，3.71-3.44(m，4H)，3.38-3.16(m，3H)，2.97-2.91(m，0.6H)，2.78-2.70(m，0.8H)，2.52-2.50(m，0.6H)，2.28-2.24(m，1H)，1.90-1.63(m，8H)，1.40-1.16(m，11H)，0.99-0.96(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：525((M+H)+)。
(实施例66)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(4-氟苯基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-969)
使用实施例(62f)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和4-氟苯胺按照与实施例(41a)和(1o)相同的方式得到122mg标题化合物(二个步骤的总收率：42％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.62-7.55(m，3H)，7.22-7.15(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.68(s，1H)，3.65-3.53(m，3H)，3.35-3.17(m，3H)，2.97-2.92(m，0.6H)，2.74-2.72(m，0.8H)，2.58-2.49(m，1.6H)，1.96-1.88(m，2H)，1.83-1.78(m，1H)，1.30-1.25(m，6H)，1.06-1.04(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：537((M+H)+)。
(实施例67)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-841)
(67a)[1，1-二甲基-2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将5.8g三乙酰氧基硼氢化钠(27.0mmol)加入到3.5g参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(18.7mmol)、2.25g3-氟-2-甲基苯胺(18.0mmol)和1.0ml乙酸(18.0mmol)在二氯甲烷(190ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到3.97g标题化合物(收率：74％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.04-6.98(m，1H)，6.43-6.36(m，2H)，4.57(br s，1H)，4.51(br s，1H)，3.29(br s，2H)，2.06(br s，3H)，1.43(s，9H)，1.39(s，6H)。
(67b){2-[(2-溴乙酰基)-(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将1.4ml溴乙酰基溴(16.1mmol)加入到3.97g实施例(67a)中得到的[1，1-二甲基-2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(13.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(67ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入己烷，并通过过滤收集固体得到4.23g标题化合物(收率：76％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.25-7.17(m，2H)，7.06(br t，1H，J＝8.6Hz)，4.56(br s，1H)，4.24(d，1H，J＝14.2Hz)，3.84(br d，1H，J＝14.2Hz)，3.62(br d，1H，J＝10.7Hz)，3.56(d，1H，J＝10.7Hz)，2.17(br s，3H)，1.35(br s，3H)，1.31(br s，3H)，1.20(s，9H)。
(67c)2，2-二甲基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛中和在干冰-丙酮浴中冷却下用30分钟将1.7g叔丁醇钾(15.1mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液加入到4.2g实施例(67b)中得到的{2-[(2-溴乙酰基)-(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(10.1mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。使混合物回到室温并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到1.6g标题化合物(收率：47％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.23-7.19(m，1H)，7.02(br t，1H，J＝8.8Hz)，6.96(br d，1H，J＝7.8H)，4.31(br d，1H，J＝17.1Hz)，4.17(br d，1H，J＝17.1Hz)，3.65(br d，1H，J＝13.2Hz)，3.44(br d，1H，J＝13.2Hz)，2.16(br s，3H)，1.58(br s，3H)，1.54(br s，3H)，1.50(s，9H)。
(67d)5，5-二甲基-1-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮
在室温下将2.8ml三氟乙酸(37mmol)加入到1.25g实施例(67c)中得到的2，2-二甲基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.7mmol)在二氯甲烷(5.6ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物得到0.9g标题化合物(收率：quant.)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.23-7.17(m，1H)，7.01(br t，1H，J＝8.8Hz)，6.92(br d，1H，J＝7.8Hz)，3.75(d，1H，J＝18.4Hz)，3.68(d，1H，J＝18.4Hz)，3.45(d，1H，J＝11.7Hz)，3.30(d，1H，J＝11.7Hz)，2.15(br s，3H)，1.35(s，3H)，1.33(s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：237((M+H)+)。
(67e)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(67d)中得到的5，5-二甲基-1-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到106mg标题化合物(四个步骤的总收率：47％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.32-7.26(m，1H)，7.13-6.98(m，2H)，6.66(s，1H)，3.70-3.46(m，3H)，3.39-3.13(m，4H)，2.93-2.87(m，1.6H)，2.83-2.77(m，0.4H)，2.61(dd，0.4H，J＝13.9Hz，4.5Hz)，2.49(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.5Hz)，2.42-2.38(m，1H)，2.14-2.13(m，3H)，1.89-1.80(m，2H)，1.74-1.67(m，1H)，1.28-1.25(m，6H)，1.01-0.98(m，6H)，0.94(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：493((M+H)+)。
(实施例68)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-739)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(67d)中得到的5，5-二甲基-1-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到123mg标题化合物(四个步骤的总收率：54％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.32-7.27(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.68(s，1H)，3.71-3.46(m，3H)，3.39-3.13(m，4H)，2.95-2.90(m，1.6H)，2.85-2.80(m，0.4H)，2.64-2.61(m，0.4H)，2.53-2.49(m，0.6H)，2.37-2.33(m，1H)，2.15-2.14(m，3H)，1.86-1.78(m，3H)，1.75-1.70(m，1H)，1.29-1.26(m，6H)，1.01-0.98(m，6H)，0.95(d，6H，J＝6.4Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：479((M+H)+)。
(实施例69)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-982)
(69a)5，5-二甲基-1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-氟-2-甲基苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.62g标题化合物(四个步骤的总收率：34％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.07(dd，1H，J＝8.6Hz，5.5Hz)，6.98-6.90(m，2H)，3.73(d，1H，J＝18.4Hz)，3.69(d，1H，J＝18.4Hz)，3.42(d，1H，J＝12.1Hz)，3.29(d，1H，J＝12.1Hz)，2.23(s，3H)，1.35(br s，3H)，1.33(br s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：237((M+H)+)。
(69b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(69a)中得到的5，5-二甲基-1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到135mg标题化合物(四个步骤的总收率：42％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.06(br s，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，6.69(s，1H)，3.67-3.45(m，3H)，3.35-3.12(m，4H)，2.95-2.89(m，1.6H)，2.83-2.79(m，0.4H)，2.64-2.61(m，0.4H)，2.51-2.48(m，0.6H)，2.35-2.32(m，1H)，2.24-2.23(m，3H)，1.85-1.78(m，3H)，1.73-1.69(m，1H)，1.32-1.25(m，6H)，0.99.(t，6H，J＝7.6Hz)，0.94(d，6H，J＝6.4Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：479((M+H)+)。
(实施例70)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-842)
(70a)[1，1-二甲基-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将6.9g三乙酰氧基硼氢化钠(32.5mmol)加入到5.08g参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(27.1mmol)、5g5-氟-2-甲基苯胺(27.1mmol)和1.55ml乙酸(27.1mmol)在二氯甲烷(270ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝8/1)纯化残余物得到5.68g标题化合物(收率：71％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：6.96-6.92(m，1H)，6.31-6.27(m，2H)，4.57(br s，2H)，3.25(d，2H，J＝5.5Hz)，2.11(s，3H)，1.43(s，9H)，1.39(s，6H)。
(70b){2-[(2-溴乙酰基)-(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将1.67ml溴乙酰基溴(19.1mmol)加入到5.68g实施例(70a)中得到的[1，1-二甲基-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(19.1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(95ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入己烷，并通过过滤收集固体得到7.1g标题化合物(收率：89％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.23(dd，1H，J＝8.2Hz，6.3Hz)，7.11(dd，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，7.00(dt，1H，J＝8.2Hz，2.7Hz)，4.54(brs，1H)，4.21(d，1H，J＝13.7Hz)，3.80(br d，1H，J＝13.7Hz)，3.59(br d，1H，J＝11.0Hz)，3.52(d，1H，J＝11.0Hz)，2.21(s，3H)，1.35(br s，3H)，1.31(br s，3H)，1.20(s，9H)。
(70c)2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛中和在干冰-丙酮浴中冷却下用20分钟将2.87g叔丁醇钾(25.6mmol)在四氢呋喃(170ml)中的溶液加入到7.13g实施例(70b)中得到的{2-[(2-溴乙酰基)-(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-1，1-二甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(17.0mmol)在四氢呋喃(170ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。使混合物回到室温并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物得到4.5g标题化合物(收率：78％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.23(dd，1H，J＝8.2Hz，6.3Hz)，6.96(dt，1H，J＝8.2Hz，2.7Hz)，6.88(dd，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，4.28(brs，1H)，4.18(br s，1H)，3.64(br s，1H)，3.43(br s，1H)，2.21(s，3H)，1.56(brs，6H)，1.50(s，9H)。
(70d)5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮
在室温下将10ml三氟乙酸(134mmol)加入到4.5g实施例(70c)中得到的2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物得到2.71g标题化合物(收率：86％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.22(dd，1H，J＝8.4Hz，6.5Hz)，6.95(dt，1H，J＝8.4Hz，2.7Hz)，6.84(dd，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，3.74(d，1H，J＝18.0Hz)，3.68(d，1H，J＝18.0Hz)，3.43(d，1H，J＝11.7Hz)，3.30(d，1H，J＝11.7Hz)，2.20(s，3H)，1.35(s，3H)，1.33(s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：237((M+H)+)。
(70e)N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌863mg实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(2.43mmol)和805mg实施例(70d)中得到的5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮(3.40mmol)在甲苯(30ml)中的溶液2小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1-3/1)纯化残余物得到1.44g标题化合物(收率：99％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.18-8.16(m，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.20(dd，1H，J＝8.2Hz，6.7Hz)，6.96(dt，1H，J＝8.2Hz，2.7Hz)，6.82-6.67(m，1H)，5.89(br d，0.6H，J＝6.7Hz)，5.60(br d，0.4H，J＝7.0Hz)，4.88-4.79(m，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.37-3.27(m，1H)，3.16-2.17(m，9H)，2.11(s，3H)，1.16-0.93(m，12H)。
(70f){(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将953mg碳酸铯(2.92mmol)加入到1.44g实施例(70e)中得到的N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.43mmol)和0.52ml苯硫酚(含量：95％)(4.87mmol)在乙腈(25ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。将211mg碳酸氢钠(2.51mmol)和549mg二碳酸二叔丁酯(2.51mmol)加入到上面得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(11ml)和水(11ml)的混合物的溶液中，并在室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1-3/1)纯化残余物得到996mg标题化合物(收率：93％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.21(dd，1H，J＝8.3Hz，6.4Hz)，6.95(dt，1H，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.86-6.80(m，1H)，4.83-4.76(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.55-3.16(m，4H)，2.75-2.41(m，3H)，2.30-2.11(m，6H)，1.45(br s，9H)，1.22(br s，6H)，1.03(br d，3H，J＝6.8Hz)，0.98-0.96(m，3H)。
(70g){(1S，2S，4S)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯
将0.94ml(2，2-二甲基丙基)胺(8.0mmol)和7.6mg2-羟基吡啶(0.08mmol)加入到202mg实施例(70f)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.4mmol)中，并在70℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到177mg标题化合物(收率：75％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.21(dd，1H，J＝8.2Hz，6.1Hz)，6.95(dt，1H，J＝8.2Hz，2.7Hz)，6.83-6.80(m，1H)，5.75(br s，1H)，5.03(br s，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.64(br d，1H，J＝18.0Hz)，3.49-3.14(m，5H)，3.09-2.98(m，1H)，2.77-2.61(m，2H)，2.17(br s，3H)，2.11-2.05(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.79-1.67(m，2H)，1.46(br s，9H)，1.22(br s，6H)，0.97-0.92(m，15H)。
(70h)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.69ml三氟乙酸(8.96mmol)加入到177mg实施例(70g)中得到的{(1S，2S，4S)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.30mmol)在二氯甲烷(1.4ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向122mg得到的(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺(0.25mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入14mg富马酸(0.12mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂得到100mg标题化合物(收率：74％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.92(br s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.06-6.91(m，2H)，6.66(s，1H)，3.68-3.45(m，3H)，3.39-3.16(m，4H)，2.94-2.89(m，1.6H)，2.80-2.62(m，0.8H)，2.50-2.38(m，0.6H)，2.20(s，3H)，1.88-1.84(m，2H)，1.73-1.67(m，1H)，1.27-1.25(m，6H)，1.01-0.99(m，6H)，0.94(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：493((M+H)+)。
(实施例71)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-740)
(71a){(1S，2S，4S)-4-异丁基氨基甲酰基-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯
将0.4ml异丁胺(3.96mmol)和8mg2-羟基吡啶(0.079mmol)加入到200mg实施例(70f)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.39mmol)中，并在80℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到226mg标题化合物(收率：99％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.21(dd，1H，J＝8.3Hz，6.1Hz)，6.95(dt，1H，J＝8.3Hz，2.9Hz)，6.83-6.80(m，1H)，5.77(br s，1H)，5.04(br s，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.64(br d，1H，J＝17.6Hz)，3.50-3.15(m，5H)，3.05-3.00(m，1H)，2.78-2.62(m，2H)，2.17(br s，3H)，2.07-2.03(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.83-1.67(m，3H)，1.46(br s，9H)，1.22(br s，6H)，0.97-0.92(m，12H)。
(71b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.95ml三氟乙酸(12.33mmol)加入到238mg实施例(71a)中得到的{(1S，2S，4S)-4-异丁基氨基甲酰基-1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基-5-甲基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.411mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。向上面得到的172mg(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺(0.35mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入20.8mg富马酸(0.179mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂得到152mg标题化合物(收率：80％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.33-7.30(m，1H)，7.06-6.93(m，2H)，6.66(s，1H)，3.68-3.45(m，3H)，3.39-3.09(m，4H)，2.95-2.89(m，1.6H)，2.81-2.76(m，0.4H)，2.65(dd，0.4H，J＝13.4Hz，4.2Hz)，2.48(dd，0.6H，J＝13.2Hz，3.9Hz)，2.36-2.32(m，1H)，2.20(s，3H)，1.87-1.69(m，4H)，1.27-1.25(m，6H)，1.00(d，3H，J＝6.8Hz)，0.98(d，3H，J＝6.8Hz)，0.94(d，6H，J＝6.8Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：479((M+H)+)。
(实施例72)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-884)
使用实施例(70f)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和环己胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到269mg标题化合物(二个步骤的总收率：48％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.33-7.30(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.67(s，1H)，3.71-3.57(m，3H)，3.51-3.48(m，1H)，3.39-3.12(m，3H)，2.94-2.90(m，0.6H)，2.80-2.75(m，0.4H)，2.68-2.64(m，0.4H)，2.49(m，0.6H，J＝13.4Hz，4.1Hz)，2.29-2.25(m，1H)，2.20(br s，3H)，1.90-1.63(m，8H)，1.40-1.15(m，11H)，1.00-0.94(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：505((M+H)+)。
(实施例73)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2-羟基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-791)
使用实施例(70f)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(1，1-二甲基乙醇)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到120mg标题化合物(二个步骤的总收率：55％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.90-7.88(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.71(s，1H)，3.68-3.47(m，3H)，3.40-3.16(m，5H)，2.95-2.91(m，0.6H)，2.81-2.76(m，0.4H)，2.68-2.65(m，0.4H)，2.51-2.47(m，0.6H)，2.41-2.37(m，1H)，2.20(s，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)，1.28-1.25(m，6H)，1.21(s，6H)，1.01-0.98(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：495((M+H)+)。
(实施例74)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-734)
(74a)5，5-二甲基-1-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2，5-二甲基苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.25g标题化合物(四个步骤的总收率：30％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，6.91(s，1H)，3.74(d，1H，J＝18.1Hz)，3.67(d，1H，J＝18.1Hz)，3.43(d，1H，J＝12.1Hz)，3.29(d，1H，J＝12.1Hz)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：233((M+H)+)。
(74b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(74a)中得到的5，5-二甲基-1-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到153mg标题化合物(四个步骤的总收率：78％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.09(br s，1H)，7.18(d，1H，J＝7.3Hz)，7.09(d，1H，J＝7.3Hz)，6.99(s，0.6H)，6.94(s，0.4H)，6.68(s，1H)，3.68-3.46(m，3H)，3.36-3.14(m，4H)，2.95-2.90(m，1.6H)，2.84-2.79(m，0.4H)，2.63(dd，0.4H，J＝13.4Hz，4.1Hz)，2.50(dd，0.6H，J＝13.4Hz，4.1Hz)，2.37-2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.19(s，1.2H)，2.18(s，1.8H)，1.88-1.78(m，3H)，1.75-1.69(m，1H)，1.28-1.26(m，6H)，1.01-0.94(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：475((M+H)+)。
(实施例75)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-5-氧代-4-(2，3，5-三氟苯基)哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号1-977)
(75a)5，5-二甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)哌嗪-2-酮
使用参考实施例3中得到的(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2，3，5-三氟苯胺按照与实施例(1h)到(1k)相同的方式得到0.56g标题化合物(四个步骤的总收率：25％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：6.94-6.89(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，3.69(s，2H)，3.45(s，2H)，1.33(s，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：259((M+H)+)。
(75b)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-5-氧代-4-(2，3，5-三氟苯基)哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺富马酸盐
使用实施例(1g)中得到的(3S，5S)-3-异丙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(75a)中得到的5，5-二甲基-1-(2，3，5-三氟苯基)哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到120mg标题化合物(四个步骤的总收率：74％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.07(br t，1H，J＝5.9Hz)，7.26-7.21(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.69(s，2H)，3.68(d，1H，J＝11.7Hz)，3.65(d，1H，J＝17.8Hz)，3.48-3.45(m，1H)，3.38(d，1H，J＝11.7Hz)，3.33-3.12(m，3H)，2.94-2.85(m，2H)，2.55(dd，1H，J＝13.7Hz，4.4Hz)，2.36-2.32(m，1H)，1.87-1.77(m，3H)，1.74-1.68(m，1H)，1.25(br s，3H)，1.25(br s，3H)，0.99(d，3H，J＝6.8Hz)，0.97(d，3H，J＝6.8Hz)，0.94(d，6H，J＝6.8Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：501((M+H)+)。
(实施例76)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-182)
(76a)(S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-甲基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮
在氮气气氛中和-78℃下用45分钟将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在正己烷中的164ml溶液(1.03mol/l)(169mmol)加入到32.9g(S)-4-苄基-3-丙酰基噁唑烷-2-酮(141mmol)在四氢呋喃(330ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，用30分钟向溶液中加入35.5g参考实施例4中得到的[(E)-4-溴丁-2-烯氧基甲基]苯(148mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，将混合物升到-40℃并进一步搅拌4小时。向反应混合物中加入100ml饱和氯化铵水溶液，并进一步在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物并用500ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/1-2/1)纯化残余物得到37.9g标题化合物(收率：69％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.14(m，10H)，5.75(dt，1H，J＝15.6Hz，6.3Hz)，5.69(dt，1H，J＝15.6Hz，5.4Hz)，4.71-4.63(m，1H)，4.49(s，2H)，4.22-4.11(m，2H)，3.98(d，2H，J＝5.5Hz)，3.92-3.81(m，1H)，3.28(dd，1H，J＝13.3Hz，3.1Hz)，2.67(dd，1H，J＝13.3Hz，10.2Hz)，2.58-2.49(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)1.19(d，3H，J＝6.7Hz)。
(76b)(2R，4E)-6-苄氧基-2-甲基己-4-烯酸
在冰浴中冷却18.7g实施例(76a)中得到的(S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-甲基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮(47.5mmol)在四氢呋喃(700ml)和水(230ml)的混合溶剂中的溶液，然后向其中加入30.0ml30％过氧化氢水溶液和4.15g氢氧化锂一水合物(95.3mmol)。在相同温度下搅拌混合物30分钟，然后升到室温并进一步搅拌16小时。在冰浴中冷却后，向反应混合物中加入250ml1.5M硫代硫酸钠水溶液。在室温下进一步搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，用500ml水稀释，并用乙酸乙酯洗涤。然后，用30g磷酸二氢钠使水层酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到11.0g粗制标题化合物。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.25(m，5H)，5.73-5.62(m，2H)，4.49(s，2H)，4.03-3.93(m，2H)，2.61-2.51(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.19(d，3H，J＝7.0Hz)。
(76c)(3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-甲基二氢呋喃-2-酮
在室温下将四硼酸钠缓冲液(0.05M)在0.4mM乙二胺四乙酸二钠水溶液中的400ml溶液、0.648g四丁基硫酸氢铵(1.91mmol)和11.1g1，2：4，5-二-O-异亚丙基-β-D-赤-2，3-己二脲(hexodiuro)-2，6-吡喃糖(43.0mmol)加入到在乙腈(167ml)和二甲氧基甲烷(333ml)的混合溶剂中的10.1g实施例(76b)中得到的(2R，4E)-6-苄氧基-2-甲基己-4-烯酸(43.2mmol)，并搅拌混合物10分钟。在冰浴中冷却反应混合物。然后，用8小时分别滴加36.7g Oxone(商标)(59.6mmol)在0.4mM乙二胺四乙酸二钠水溶液(200ml)中的溶液和34.3g碳酸钾(247mmol)在水(200ml)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物1小时，然后用100ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1-1/1)纯化残余物得到7.82g标题化合物(二个步骤的总收率：72％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.42-7.29(m，5H)，4.59(d，1H，J＝11.7Hz)，4.55(d，1H，J＝11.7Hz)，4.48(ddd，1H，J＝8.2Hz，6.3Hz，3.9Hz)，3.91-3.84(m，1H)，3.64(dd，1H，J＝9.8Hz，3.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝9.8，6.3Hz)，2.81-2.69(m，1H)，2.53(ddd，1H，J＝13.2Hz，9.4Hz，3.9Hz)，2.47(d，1H，J＝5.1Hz)，1.93(dt，1H，J＝13.2Hz，8.2Hz)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)。
(76d)甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基酯
在冰浴中冷却7.80g实施例(76c)中得到的(3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-甲基二氢呋喃-2-酮(31.2mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液。然后，向其中加入9.45g三乙胺(93.6mmol)和5.36g甲磺酰氯(47.0mmol)，并在相同温度下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入500ml水，然后用二氯甲烷萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)纯化残余物得到9.90g标题化合物(收率：97％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.41-7.28(m，5H)，4.87-4.80(m，1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.56(s，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.05(s，3H)，2.82-2.70(m，1H)，2.58(ddd，1H，J＝13.3Hz，9.4Hz，3.9Hz)，1.99(dt，1H J＝13.3Hz，8.2Hz)，1.29(d，3H，J＝7.4Hz)。
(76e)(3R，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-甲基二氢呋喃-2-酮
在室温下将2.93g叠氮化钠(45.1mmol)加入到9.90g实施例(76d)中得到的甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基酯(30.1mmol)在N，N′-二甲基亚丙基脲(100ml)中的溶液中，并在60℃下搅拌混合物3天。冷却反应混合物，然后倒入到冰水中，然后用二乙醚萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物得到7.56g标题化合物(收率：91％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.40-7.29(m，5H)，4.62-4.54(m，3H)，3.78-3.72(m，2H)，3.69-3.64(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.38(ddd，1H，J＝13.2Hz，9.8Hz，3.9Hz)，2.00(dt，1H，J＝13.2Hz，8.3Hz)，1.27(d，3H，J＝7.3Hz)。
(76f)N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在氢气气氛中在室温下搅拌7.56g实施例(76e)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-甲基二氢呋喃-2-酮(27.5mmol)、4N盐酸在二氧杂环己烷(60.0mmol)中的15ml溶液和1.88g10％钯-碳(50％含水)在乙醇(150ml)中的悬浮液6小时。用氮气代替反应容器中的氢气，然后用100ml乙醇稀释反应混合物。通过过滤分离钯-碳并用乙醇洗涤。在减压下从滤液中蒸发溶剂得到粗制(3R，5S)-5-[(S)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-甲基二氢呋喃-2-酮盐酸盐。
在0℃下将8.66g三乙胺(85.7mmol)和9.67g邻-硝基苯磺酰氯(O-nitrobezenesufonyl chloride)(41.3mmol)加入到上面得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-甲基二氢呋喃-2-酮盐酸盐在四氢呋喃(120ml)和水(12.0ml)的混合溶剂中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物并加入200ml水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化残余物。另外，加入10ml二异丙醚和20ml乙酸乙酯，并通过过滤收集沉淀固体得到5.27g标题化合物(二个步骤的总收率：56％)。
使用分析光学活性HPLC柱[ChiralPak AD-H(0.46cm×25cm)，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造，洗脱溶剂：乙醇，流速：0.8ml/min]测定得到的N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺的光学纯度。所需的[(S)，(2S，4R)]异构体具有4.9分钟的保留时间，相应的[(R)，(2R，4S)]异构体具有6.0分钟的保留时间。光学纯度为99％ee或以上。
无色固体。
旋光度，[α]D 23.8℃＝+56.0°(c＝1.00，MeOH)。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：8.16-8.09(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.79-7.71(m，2H)，5.89(br d，1H，J＝6.8Hz)，4.72-4.64(m，1H)，3.74-3.58(m，3H)，2.92-2.81(m，1H)，2.63(ddd，1H，J＝13.2Hz，9.8Hz，4.9Hz)，2.03(dt，1H，J＝13.7Hz，8.3Hz)，2.01-1.96(m，1H)，1.28(d，3H，J＝7.3Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：345((M+H)+)。
(76g)(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮
在冰冷却下用5分钟将偶氮二羧酸二乙酯在甲苯中的1.6ml溶液(40％)(3.48mmol)加入到1.00g实施例(76f)中得到的N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.90mmol)和0.91g三苯膦(3.48mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/丙酮＝5/1)纯化残余物得到0.82g标题化合物(收率：87％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.14(dd，1H，J＝7.4Hz，1.5Hz)，7.83-7.73(m，3H)，4.76(dt，1H，J＝8.8Hz，2.0Hz)，3.26-3.23(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.83(d，1H，J＝7.0Hz)，2.65-2.60(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.26(d，3H，J＝6.8Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：327((M+H)+)。
(76h)N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌822mg实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(2.52mmol)和722mg实施例(1k)中得到的1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(3.02mmol)在甲苯(25ml)中的溶液2小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)纯化残余物得到1.34g标题化合物(收率：94％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.17(br d，1H，J＝7.0Hz)，7.93(br s，1H)，7.79(br s，2H)，7.44(dd，1H，J＝7.4Hz，2.0Hz)，7.35-7.09(m，3H)，5.87(br s，0.5H)，5.53(br s，0.5H)，4.90(br s，1H)，3.63(br s，1H)，3.29-3.10(m，3H)，2.90-2.56(m，4.5H)，2.20-2.05(m，1.5H)，1.33(br d，3H，J＝7.0Hz)，1.16(br s，3H)，1.07(br s，3H)。
(76i){(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将925mg碳酸铯(2.84mmol)加入到1.34g实施例(76h)中得到的N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.37mmol)和0.51ml苯硫酚(含量：95％)(4.74mmol)在乙腈(12ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)纯化残余物。向上面得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(10ml)-水(10ml)中的溶液中加入208mg碳酸氢钠(2.47mmol)和538mg二碳酸二叔丁酯(2.47mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化残余物得到958mg标题化合物(收率：84％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.49-7.46(m，1H)，7.35-7.21(m，3H)，4.90(br s，1H)，4.43(br s，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.58-3.24(m，4H)，2.80-2.40(m，4H)，2.04-1.96(m，1H)，1.45(s，9H)，1.31(br d，3H，J＝7.0Hz)，1.26(br s，3H)，1.23(br s，3H)。
(76j){(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将25mg2-羟基吡啶(0.26mmol)加入到250mg实施例(76i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.52mmol)在(2，2--二甲基丙基)胺(1.22ml)(10.4mmol)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物2小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/丙酮＝5/2-1/1)纯化残余物得到283mg标题化合物(收率：96％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.47(dd，1H，J＝7.6Hz，1.8Hz)，7.34-7.22(m，3H)，5.82(br s，1H)，5.03-4.75(m，2H)，3.94(br s，1H)，3.69-3.25(m，5H)，3.15(dd，1H，J＝13.3Hz，6.7Hz)，2.98(dd，1H，J＝13.3Hz，5.9Hz)，2.80-2.57(m，3H)，1.74-1.67(m，2H)，1.46(br s，9H)，1.26-1.23(m，9H)，0.91(br s，9H)。
(76k)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将1.13ml三氟乙酸(14.7mmol)加入到280mg实施例(76j)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.49mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向上面得到的203mg(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺(0.43mmol)在甲醇(3ml)的溶液中加入26mg富马酸(0.22mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二乙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到197mg标题化合物(收率：77％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.99(br t，1H，J＝5.9Hz)，7.55-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.67(1H，s)，3.67-3.52(m，3H)，3.38-3.11(m，4H)，2.98-2.91(m，1.6H)，2.78-2.68(m，1.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.3Hz，3.9Hz)，1.94-1.87(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.31-1.26(m，6H)，1.21(d，3H，J＝7.0Hz)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：467((M+H)+)。
(实施例77)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-154)
使用实施例(76i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和异丁胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到171mg标题化合物(二个步骤的总收率：65％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.67(1H，s)，3.67-3.51(m，3H)，3.37-3.05(m，4H)，2.98-2.92(m，1.6H)，2.80-2.67(m，1.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.3Hz，3.9Hz)，1.93-1.86(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.31-1.26(m，6H)，1.20(d，3H，J＝7.0Hz)，0.92(d，6H，J＝6.7Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：453((M+H)+)。
(实施例78)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2-羟基-2-甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-168)
使用实施例(76i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(1，1-二甲基乙醇)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到50mg标题化合物(二个步骤的总收率：21％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.53(m，1H)，7.43-7.32(m，3H)，6.66(1H，s)，3.67-3.52(m，3H)，3.38-3.12(m，5H)，2.95(t，0.6H，J＝11.0Hz)，2.81-2.67(m，1.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.6Hz，3.9Hz)，1.92-1.86(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.31-1.16(m，15H)。
质谱(FAB+)，m/z：469((M+H)+)。
(实施例79)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-147)
使用实施例(76i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和正丁胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到154mg标题化合物(二个步骤的总收率：85％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.54(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.68(s，1H)，3.67-3.48(m，3H)，3.38-3.11(m，5H)，2.99-2.93(m，0.6H)，2.82-2.65(m，1.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，1.92-1.85(m，1H)，1.59-1.47(m，3H)，1.41-1.34(m，2H)，1.31-1.26(m，6H)，1.19(d，3H，J＝7.0Hz)，0.96-0.93(m，3H)。
质谱(FAB+)，m/z：453((M+H)+)。
(实施例80)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-247)
使用实施例(76i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和[(S)-2-甲基丁基]胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到113mg标题化合物(二个步骤的总收率：68％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.54(m，1H)，7.44-7.33(m，3H)，6.68(s，1H)，3.67-3.50(m，3H)，3.38-3.13(m，4H)，3.07(d，2H，J＝7.0Hz)，2.99-2.93(m，0.6H)，2.82-2.69(m，1.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.7Hz，3.9Hz)，1.93-1.86(m，1H)，1.60-1.52(m，2H)，1.46-1.40(m，1H)，1.31-1.27(m，6H)，1.20(d，3H，J＝7.0Hz)，0.95-0.90(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：467((M+H)+)。
(实施例81)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-238)
使用实施例(76i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和环戊胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到170mg标题化合物(二个步骤的总收率：86％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.54(m，1H)，7.42-7.32(m，3H)，6.69(s，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.67-3.50(m，3H)，3.38-3.13(m，4H)，2.99-2.92(m，0.6H)，2.78-2.64(m，0.8H)，2.52(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，1.96-1.86(m，3H)，1.75-1.71(m，2H)，1.62-1.43(m，5H)，1.31-1.26(m，6H)，1.18(d，3H，J＝7.0Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例82)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺富马酸盐(示例化合物编号2-233)
使用实施例(76i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和环己胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到154mg标题化合物(二个步骤的总收率：83％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.91-7.89(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.72(s，2H)，3.69-3.51(m，4H)，3.37-3.12(m，3H)，2.99-2.92(m，0.6H)，.2.81-2.61(m，1.8H)，2.54-2.50(m，0.6H)，1.92-1.85(m，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.67-1.63(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.41-1.15(m，14H)。
质谱(FAB+)，m/z：479((M+H)+)。
(实施例83)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(4-氟苯基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号2-235)
使用实施例(76i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和4-氟苯胺按照与实施例(41a)和(1o)相同的方式得到87mg标题化合物(二个步骤的总收率：45％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.61-7.53(m，3H)，7.43-7.29(m，3H)，7.07-7.03(m，2H)，6.69(s，2H)，3.64-3.58(m，3H)，3.35-3.18(m，3H)，2.99-2.87(m，1.6H)，2.78-2.73(m，0.8H)，2.55-2.51(m，0.6H)，2.02-1.95(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.30-1.24(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：491((M+H)+)。
(实施例84)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-(2，2-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-179)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(14a)中得到的5，5-二甲基-1-苯基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(15b)相同的方式得到139mg标题化合物(三个步骤的总收率：67％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.46-7.42(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，6.68(s，1H)，3.73-3.52(m，3H)，3.40-3.12(m，4H)，2.94-2.84(m，2H)，2.78-2.74(m，1H)，2.55(dd，1H，J＝13.9Hz，4.5Hz)，1.94-1.87(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.25-1.21(m，9H)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：433((M+H)+)。
(实施例85)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-180)
(85a)N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌590mg实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(1.8mmol)和512mg实施例(51d)中得到的5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮(2.35mmol)在甲苯(18ml)中的溶液2小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/丙酮＝4/1-3/1)纯化残余物得到1.01g标题化合物(收率：定量的)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.18-8.16(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.28-7.14(m，3H)，7.07-7.05(m，0.4H)，6.95-6.93(m，0.6H)，5.90(br d，0.6H，J＝6.3Hz)，5.66(br d，0.4H，J＝7.4Hz)，4.96-4.93(m，0.4H)，4.88-4.84(m，0.6H)，3.68-3.59(m，1H)，3.38(d，0.4H，J＝12.1Hz)，3.28(d，0.4H，J＝17.2Hz)，3.17-3.02(m，2.2H)，2.96-2.50(m，5H)，2.15-2.03(m，4H)，1.34-1.31(m，3H)，1.16-1.03(m，6H)。
(85b){(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将704mg碳酸铯(2.16mmol)加入到980mg实施例(85a)中得到的N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(1.8mmol)和0.55ml苯硫酚(含量：95％)(5.4mmol)在乙腈(18ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。将160mg碳酸氢钠(1.9mmol)和416mg二碳酸二叔丁酯(1.9mmol)加入到上面得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(7ml)-水(7ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物2.5小时。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物得到506mg标题化合物(收率：62％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.28-7.23(m，3H，)，7.12-7.06(m，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.44(br s，1H)，3.86(br s，1H)，3.56-3.17(m，4H)，2.76-2.42(m，4H)，2.24(bs s，1.5H)，2.23(br s，1.5H)，2.05-1.96(m，1H)，1.45(br s，9H)，1.32(br d，3H，J＝7.4Hz)，1.23(br s，6H)。
(85c){(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将6.8mg2-羟基吡啶(0.072mmol)加入到165mg实施例(85b)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.36mmol)在(2，2-二甲基丙基)胺(1.5ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物2.5小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到167mg标题化合物(收率：85％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.26-7.22(m，3H)，7.09-7.07(m，1H)，5.84(br s，1H)，5.02(br s，1H)，4.83(br s，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.67-3.13(m，6H)，2.98(dd，1H，J＝13.2Hz，5.4Hz)，2.77-2.57(m，3H)，2.22(br s，3H)，1.75-1.66(m，2H)，1.46(br s，9H)，1.25-1.22(m，9H)，0.91(br s，9H)。
(85d)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.71ml三氟乙酸(9.16mmol)加入到167mg实施例(85c)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.31mmol)在二氯甲烷(1.4ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向上面得到的135mg(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺(0.3mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入18mg富马酸(0.15mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二异丙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到145mg标题化合物(收率：99％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.98(br s，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.18-7.12(m，1H)，6.71(s，1H)，3.70-3.52(m，3H)，3.38-3.12(m，4H)，2.97-2.90(m，1.6H)，2.85-2.75(m，1.4H)，2.67-2.62(m，0.4H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.5Hz，3.7Hz)，2.24-2.23(m，3H)，1.94-1.88(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.28-1.21(m，9H)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：447((M+H)+)。
(实施例86)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-245)
(86a){(1S，2S，4R)-4-(环己基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将6.8mg2-羟基吡啶(0.072mmol)加入到165mg实施例(85b)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.36mmol)在环己胺(1.5ml)中的溶液中，并在80℃搅拌混合物1小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到191mg标题化合物(收率：95％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.26-7.22(m，3H)，7.09-7.07(m，1H)，5.65(br s，1H)，5.02(br s，1H)，4.94(br s，1H)，3.92(br s，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.68-3.17(m，6H)，2.77-2.48(m，3H)，2.22(br s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.72-1.61(m，4H)，1.46-1.08(m，23H)。
(86b)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.79ml三氟乙酸(10.26mmol)加入到191mg实施例(86a)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(环己基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.34mmol)在二氯甲烷(1.6ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向上面得到的125mg(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺(0.27mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入16mg富马酸(0.14mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二异丙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到139mg标题化合物(收率：81％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.32-7.26(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，6.67(s，1H)，3.66-3.51(m，4H)，3.37-3.12(m，3H)，2.96-2.90(m，0.6H)，2.80-2.78(m，0.4H)，2.68-2.62(m，1.4H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，2.24-2.23(m，3H)，1.91-1.75(m，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.66-1.63(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.37-1.14(m，14H)。
质谱(FAB+)，m/z：459((M+H)+)。
(实施例87)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-乙基苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-198)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(53a)中得到的1-(2-乙基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基胺)按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到76mg标题化合物(四个步骤的总收率：50％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.37-7.25(m，4H)，7.16-7.10(m，1H)，6.66(s，1H)，3.97-3.51(m，3H)，3.37-3.11(m，4H)，2.95-2.89(m，1.6H)，2.82-2.74(m，1.4H)，2.67-2.48(m，3H)，1.94-1.88(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.28-1.18(m，12H)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：461((M+H)+)。
(实施例88)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-5-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-241)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(54a)中得到的5，5-二甲基-1-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(19b)相同的方式得到112mg标题化合物(三个步骤的总收率：55％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.97(br s，1H)，7.83-7.74(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，6.68(s，1H)，3.67-3.52(m，3H)，3.35-3.12(m，4H)，3.00-2.90(m，1.6H)，2.79-2.72(m，1.8H)，2.48(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，1.95-1.88(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.27-1.22(m，9H)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：501((M+H)+)。
(实施例89)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，3-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-236)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(20a)中得到的1-(2，3-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到116mg标题化合物(四个步骤的总收率：51％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.34-7.22(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，6.67(s，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.57-3.52(m，1H)，3.38-3.29(m，3H)，3.15-3.11(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.79-2.73(m，1H)，2.57(dd，1H，J＝13.7Hz，4.3Hz)，1.94-1.87(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.26(s，6H)，1.22(d，6H，J＝7.0Hz)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：469((M+H)+)。
(实施例90)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，3-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-252)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(20a)中得到的1-(2，3-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和环戊胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到186mg标题化合物(四个步骤的总收率：56％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.33-7.22(m，2H)，7.14(br t，1H，J＝6.8Hz)，6.66(s，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.70-3.63(m，2H)，3.53-3.51(m，1H)，3.37-3.30(m，2H)，3.17-3.14(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，2.57(dd，1H，J＝13.4Hz，3.7Hz)，1.94-1.85(m，3H)，1.74-1.69(m，2H)，1.63-1.43(m，5H)，1.25(br s，6H)，1.17(br d，3H，J＝7.0Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：467((M+H)+)。
(实施例91)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，3-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-248)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(20a)中得到的1-(2，3-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和环己胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到125mg标题化合物(四个步骤的总收率：48％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.34-7.22(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，6.67(s，1H)，3.72-3.62(m，3H)，3.55-3.51(m，1H)，3.38-3.31(m，2H)，3.14(br s，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.65(br s，1H)，2.65(br dd，1H，J＝13.7Hz，4.7Hz)，1.91-1.85(m，3H)，1.78-1.74(m，2H)，1.66-1.62(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.40-1.14(m，14H)。
质谱(FAB+)，m/z：481((M+H)+)。
(实施例92)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-244)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(24a)中得到的1-(2，5-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(15b)相同的方式得到128mg标题化合物(三个步骤的总收率：66％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.30-7.24(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.68(s，1H)，3.69-3.52(m，3H)，3.37-3.12(m，4H)，2.94-2.85(m，2H)，2.79-2.73(m，1H)，2.56(dd，1H，J＝13.9Hz，4.1Hz)，1.94-1.87(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.25-1.21(m，9H)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：469((M+H)+)。
(实施例93)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-237)
(93a)N-{(S)-2-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌600mg实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(1.84mmol)和574mg实施例(60d)中得到的1-(2，6-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(2.40mmol)在甲苯(18ml)中的溶液2小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/丙酮＝5/1)纯化残余物得到1.03g标题化合物(收率：99％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.16(dd，1H，J＝7.2Hz，1.8Hz)，7.95-7.93(m，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.33-7.25(m，1H)，7.01-6.94(m，2H)，5.66(br d，1H，J＝7.8Hz)，4.81-4.77(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.14-2.90(m，5H)，2.79-2.72(m，1H)，2.57-2.56(m，2H)，2.13-2.06(m，1H)，1.33(d，3H，J＝7.4Hz)，1.11(s，3H)，1.03(s，3H)。
(93b){(S)-2-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将711mg碳酸铯(2.18mmol)加入到1.03g实施例(93a)中得到的N-{(S)-2-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(1.82mmol)和0.56ml苯硫酚(含量：95％)(5.45mmol)在乙腈(18ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。向得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}1-(2，6-二氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(8ml)-水(8ml)的溶液中加入170mg碳酸氢钠(2.02mmol)和442mg二碳酸二叔丁酯(2.02mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物得到657mg标题化合物(收率：75％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.31-7.25(m，1H)，6.98(br t，2H，J＝8.4Hz)，4.92-4.89(m，1H)，4.42(br d，1H，J＝9.3Hz)，3.87-3.82(m，1H)，3.56(br d，1H，J＝18.1Hz)，3.51(br d，1H，J＝18.1Hz)，3.44(br d，1H，J＝11.2Hz)，3.31(br d，1H，J＝11.2Hz)，2.76-2.67(m，2H)，2.52-2.42(m，2H)，2.03-1.98(m，1H)，1.45(br s，9H)，1.32(br d，3H，J＝7.4Hz)，1.22(br s，6H)。
(93c){(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将8mg2-羟基吡啶(0.083mmol)加入到200mg实施例(93b)中得到的{(S)-2-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.42mmol)在(2，2-二甲基丙基)胺(1ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物6小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化残余物得到221mg标题化合物(收率：94％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.31-7.25(m，1H)，6.97(br t，1H，J＝8.6Hz)，5.86(br s，1H)，5.01(br s，1H)，4.77(br s，1H)，3.93(br d，1H，J＝7.8Hz)，3.66(br d，1H，J＝18.1Hz)，3.53-3.46(m，2H)，3.41(br d，1H，J＝11.7Hz)，3.32(br d，1H，J＝11.7Hz)，3.15(br dd，1H，J＝12.9Hz，6.6Hz)，2.98(dd，1H，J＝12.9Hz，4.9Hz)，2.69-2.57(m，3H)，1.78-1.61(m，2H)，1.45(br s，9H)，1.24-1.22(m，9H)，0.91(br s，9H)。
(93d)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.90ml三氟乙酸(11.7mmol)加入到221mg实施例(93c)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.39mmol)在二氯甲烷(1.8ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向上面得到的169mg(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸2，2-二甲基丙基酰胺(0.38mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中加入22mg富马酸(0.19mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二异丙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到167mg标题化合物(收率：84％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.98(br s，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.69(s，1H)，3.74-3.67(m，3H)，3.57-3.48(m，1H)，3.35-3.11(m，3H)，2.95-2.86(m，2H)，2.78-2.73(m，1H)，2.57(dd，1H，J＝13.3Hz，3.3Hz)，1.94-1.87(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.26-1.21(m，9H)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：469((M+H)+)。
(实施例94)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-253)
使用实施例(93b)中得到的{(S)-2-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和环戊胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到188mg标题化合物(二个步骤的总收率：73％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，500MHz)，δ：7.47-7.41(m，1H)，7.11(br t，2H，J＝8.6Hz)，6.67(s，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.70-3.66(m，2H)，3.54-3.51(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.13(br s，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.66(br s，1H)，2.57(br d，1H，J＝13.1Hz)，1.95-1.85(m，3H)，1.73(br s，2H)，1.63-1.43(m，5H)，1.26(br s，6H)，1.17(br d，3H，J＝6.8Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：467((M+H)+)。
(实施例95)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-249)
(95a){(1S，2S，4R)-4-(环己基氨基甲酰基)-1-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将7.9mg2-羟基吡啶(0.08mmol)加入到200mg实施例(93b)中得到的{(S)-2-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.41mmol)在环己胺(1.0ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物3小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到218mg标题化合物(收率：88％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.32-7.24(m，1H)，6.97(br t，1H，J＝84Hz)，5.71(br d，1H，J＝7.8Hz)，5.02(br s，1H)，4.84(br s，1H)，3.91(brd，1H，J＝8.6Hz)，3.79-3.65(m，2H)，3.54-3.36(m，3H)，3.32(br d，1H，J＝11.7Hz)，2.69-2.48(m，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.73-1.59(m，5H)，1.46-1.09(m，23H)。
(95b)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.88ml三氟乙酸(11.3mmol)加入到218mg实施例(95a)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(环己基氨基甲酰基)-1-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.38mmol)在二氯甲烷(1.7ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向上面得到的126mg(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺(0.26mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入15mg富马酸(0.13mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二异丙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到127mg标题化合物(收率：90％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.47-7.40(m，2H)，7.11(t，1H，J＝8.6Hz)，6.66(s，1H)，3.71-3.62(m，3H)，3.56-3.52(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.68-2.63(m，1H)，2.57(dd，1H，J＝13.7Hz，4.3Hz)，1.91-1.84(m，3H)，1.78-1.74(m，2H)，1.64(br d，1H，J＝12.5Hz)，1.58-1.51(m，1H)，1.40-1.14(m，14H)。
质谱(FAB+)，m/z：481((M+H)+)。
(实施例96)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-242)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(61a)中得到的1-(2-氯-4-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(15b)相同的方式得到131mg标题化合物(三个步骤的总收率：81％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.98(br s，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，6.68(s，1H)，3.64-3.54(m，3H)，3.37-3.12(m，4H)，2.99-2.90(m，1.6H)，2.80-2.73(m，1.8H)，2.53-2.49(m，0.6H)，1.94-1.88(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.30-1.26(m，6H)，1.22(d，3H，J＝7.4Hz)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：485((M+H)+)。
(实施例97)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-185)
(97a)N-{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌730mg实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(2.24mmol)和689mg实施例(62d)中得到的1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(2.68mmol)在甲苯(22ml)中的溶液2小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)纯化残余物得到1.23g标题化合物(收率：94％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.18-8.16(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝9.0Hz，5.5Hz)，7.06-6.83(m，2H)，5.85(br s，0.5H)，5.52(br s，0.5H)，4.89(br s，1H)，3.63(br s，1H)，3.30-3.06(m，3H)，2.91-2.57(m，4.5H)，2.13-2.05(m，1.5H)，1.33(br d，3H，J＝7.4Hz)，1.17(br s，3H)，1.07(br s，3H)。
(97b){(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将893mg碳酸铯(2.53mmol)加入到1.23g实施例(97a)中得到的N-{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.11mmol)和0.45ml苯硫酚(含量：95％)(4.22mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。向上面得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(10ml)-水(10ml)中的溶液中加入176mg碳酸氢钠(2.09mmol)和456mg二碳酸二叔丁酯(2.09mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物得到835mg标题化合物(收率：80％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.44(dd，1H，J＝9.0Hz，5.5Hz)，7.06-6.96(m，2H)，4.90(br s，1H)，4.43(br s，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.59-3.24(m，4H)，2.81-2.38(m，4H)，2.04-1.96(m，1H)，1.45(br s，9H)，1.32(br d，3H，J＝7.4Hz)，1.26(br s，3H)，1.23(br s，3H)。
(97c){(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将20mg2-羟基吡啶(0.21mmol)加入到210mg实施例(97b)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.42mmol)在(2，2-二甲基丙基)胺(0.74ml)(6.30mmol)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物2小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/丙酮＝5/2-2/1)纯化残余物得到228mg标题化合物(收率：93％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：743(dd，1H，J＝8.6Hz，5.5Hz)，7.05-6.97(m，2H)，5.83(br s，1H)，5.01-4.77(m，2H)，3.93(br s，1H)，3.68-3.24(m，5H)，3.16(dd，1H，J＝12.9Hz，6.7Hz)，2.98(dd，1H，J＝12.9Hz，5.7Hz)，2.77-2.51(m，3H)，1.78-1.61(m，2H)，1.45(br s，9H)，1.25-1.23(m，9H)，0.91(br s，9H)。
(97d)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.88ml三氟乙酸(11.4mmol)加入到225mg实施例(97c)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.38mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向上面得到的169mg(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2--二甲基丙基)酰胺(0.35mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入20mg富马酸(0.17mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二乙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到145mg标题化合物(收率：70％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.58-7.54(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，6.66(1H，s)，3.66-3.51(m，3H)，3.39-3.10(m，4H)，2.97-2.90(m，1.6H)，2.79-2.71(m，1.8H)，2.52-2.46(m，0.6H)，1.93-1.87(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.30-1.26(m，6H)，1.21(d，3H，J＝7.0Hz)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：485((M+H)+)。
(实施例98)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-157)
使用实施例(97b)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和异丁胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到145mg标题化合物(二个步骤的总收率：79％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.08(br s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.69(s，1H)，3.66-3.47(m，3H)，3.40-3.05(m，3H)，3.10-3.05(m，1H)，2.99-2.92(m，1.6H)，2.76-2.70(m，1.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.1Hz)，1.93-1.86(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.31-1.26(m，6H)，1.19(d，3H，J＝7.04Hz)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：471((M+H)+)。
(实施例99)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-183)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(67d)中得到的5，5-二甲基-1-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到186mg标题化合物(四个步骤的总收率：77％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.00-7.97(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，7.05-6.39(m，1H)，6.69(2H，s)，3.72-3.53(m，3H)，3.40-3.12(m，4H)，2.97-2.91(m，1.6H)，2.86-2.74(m，1.4H)，2.66-2.62(m，0.4H)，2.60-2.54(m，0.6H)，2.15-2.14(m，3H)，1.95-1.88(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.29-1.22(m，9H)，0.93(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例100)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-243)
使用实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(69a)中得到的5，5-二甲基-1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基胺)按照与实施例(15b)相同的方式得到121mg标题化合物(三个步骤的总收率：67％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.20-7.13(m，1H)，7.09-6.98(m，2H)，6.69(s，1H)，3.67-3.50(m，3H)，3.36-3.12(m，4H)，2.96-2.90(m，1.6H)，2.84-2.74(m，1.4H)，2.66-2.62(m，0.4H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.5Hz，3.7Hz)，2.24-2.23(m，3H)，1.94-1.83(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.27-1.21(m，9H)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例101)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-184)
(101a)N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌844mg实施例(76g)中得到的(3R，5S)-3-甲基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(2.59mmol)和733mg实施例(70d)中得到的5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮(3.10mmol)在甲苯(26ml)中的溶液2小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1-1/1)纯化残余物得到1.39g标题化合物(收率：95％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.18-8.16(m，1H)，7.99-7.78(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.81(br d，0.4H，J＝7.0Hz)，6.66(brd，0.6H，J＝7.0Hz)，5.83(br d，0.6H，J＝7.4Hz)，5.57(br d，0.4H，J＝7.8Hz)，4.94(br s，0.4H)，4.85(br s，0.6H)，3.70-3.26(m，2H)，3.12-2.50(m，7H)，2.18-2.05(m，4H)，1.34-1.32(m，3H)，1.17-1.05(m，6H)。
(101b){(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将966mg碳酸铯(2.96mmol)加入到1.39g实施例(101a)中得到的N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.47mmol)和0.53ml苯硫酚(含量：95％)(4.94mmol)在乙腈(12ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化残余物。向得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(10ml)-水(10ml)中的溶液中加入213mg碳酸氢钠(2.53mmol)和553mg二碳酸二叔丁酯(2.53mmol)，并在室温下搅拌混合物2.5小时。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物得到968mg标题化合物(收率：82％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.22(dd，1H，J＝8.6Hz，6.3Hz)，6.98-6.93(m，1H)，6.87-6.79(m，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.45-4.41(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.56-3.16(m，4H)，2.77-2.41(m，4H)，2.19(bs s，1.8H)，2.18(br s，1.2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.45(br s，9H)，1.32(br d，3H，J＝7.4Hz)，1.23(br s，6H)。
(101c){(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将25mg2-羟基吡啶(0.26mmol)加入到250mg实施例(101b)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.52mmol)在1.22ml(2，2-二甲基丙基)胺(10.4mmol)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物2小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/丙酮＝2/1)纯化残余物得到228mg标题化合物(收率：78％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.21(dd，1H，J＝8.6Hz，6.3Hz)，6.97-6.92(m，1H)，6.83-6.81(m，1H)，5.81(br s，1H)，5.00(br s，1H)，4.83(br s，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.66-3.13(m，6H)，2.98(dd，1H，J＝13.9Hz，6.1Hz)，2.76-2.57(m，3H)，2.17(br s，3H)，1.74-1.67(m，2H)，1.46(br s，9H)，1.26-1.22(m，9H)，0.92(br s，9H)。
(101d)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.92ml三氟乙酸(12.0mmol)加入到225mg实施例(101c)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.40mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向165mg得到的(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺(0.36mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入21mg富马酸(0.18mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二乙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到148mg标题化合物(收率：71％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.33-7.29(m，1H)，7.06-6.93(m，2H)，6.66(1H，s)，3.68-3.48(m，3H)，3.39-3.11(m，4H)，2.95-2.89(m，1.6H)，2.81-2.73(m，1.4H)，2.66-2.62(m，0.4H)，2.50-2.46(m，0.6H)，2.19(s，3H)，1.93-1.87(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.27-1.25(m，6H)，1.21(d，3H，J＝7.0Hz)，0.92(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例102)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-156)
使用实施例(101b)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和异丁胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到138mg标题化合物(二个步骤的总收率：87％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.34-7.30(m，1H)，7.07-6.93(m，2H)，6.73(s，1H)，3.66-3.48(m，3H)，3.40-3.06(m，4H)，2.99-2.92(m，1.6H)，2.80-2.65(m，1.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.7Hz，3.9Hz)，2.20(s，3H)，1.94-1.76(m，2H)，1.58-1.52(m，1H)，1.29-1.26(m，6H)，1.21(d，3H，J＝7.0Hz)，0.93(d，6H，J＝6.7Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：451((M+H)+)。
(实施例103)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺富马酸盐(示例化合物编号2-251)
使用实施例(101b)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和[(S)-2-甲基丁基]胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到129mg标题化合物(二个步骤的总收率：54％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.32(dd，1H，J＝8.2Hz，6.3Hz)，7.04(dt，1H，J＝8.2Hz，2.7Hz)，6.99-6.93(m，1H)，6.69(s，2H)，3.69-3.49(m，3H)，3.40-3.11(m，3H)，3.07(d，2H，J＝6.7Hz)，2.98-2.91(m，0.6H)，2.83-2.66(m，1.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.5Hz，3.7Hz)，2.20(br s，3H)，1.94-1.87(m，1H)，1.62-1.52(m，2H)，1.48-1.38(m，1H)，1.28-1.25(m，6H)，1.21-1.11(m，4H)，0.95-0.90(m，6H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例104)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-250)
(104a){(1S，2S，4R)-4-(环戊基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将7.9mg2-羟基吡啶(0.08mmol)加入到200mg实施例(101b)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.42mmol)在环戊胺(1.5ml)中的溶液中，并在85℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到203mg标题化合物(收率：86％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.21(dd，1H，J＝8.2Hz，5.9Hz)，6.95(dt，1H，J＝8.2Hz，2.7Hz)，6.84-6.81(m，1H)，5.76-72(m，1H)，5.01(br s，1H)，4.86(br s，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.67-3.17(m，5H)，2.77-2.44(m，3H)，2.17(br s，3H)，2.01-1.97(m，2H)，1.76-1.56(m，6H)，1.46-1.35(m，11H)，1.22-1.19(m，9H)。
(104b)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.83ml三氟乙酸(10.8mmol)加入到203mg实施例(104a)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(环戊基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.36mmol)在二氯甲烷(1.6ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向121mg上面得到的(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺(0.26mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入15mg富马酸(0.13mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二异丙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到114mg标题化合物(收率：84％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.33-7.29(m，1H)，7.06-6.93(m，2H)，6.66(s，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.68-3.48(m，3H)，3.39-3.08(m，3H)，2.94-2.89(m，0.6H)，2.80-2.63(m，1.8H)，2.52-2.47(m，0.6H)，2.20(br s，3H)，1.97-1.85(m，3H)，1.77-1.68(m，2H)，1.64-1.41(m，5H)，1.27-1.25(m，6H)，1.17(br d，3H，J＝7.0Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：463((M+H)+)。
(实施例105)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-246)
(105a){(1S，2S，4R)-4-(环己基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将7.6mg2-羟基吡啶(0.08mmol)加入到190mg实施例(101b)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.4mmol)在环己胺(1.5ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物得到195mg标题化合物(收率：85％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.21(dd，1H，J＝8.6Hz，6.3Hz)，6.95(dt，1H，J＝8.2Hz，2.7Hz)，6.84-6.81(m，1H)，5.62(br s，1H)，5.00(br s，1H)，4.89(br s，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.66-3.13(m，6H)，2.77-2.49(m，3H)，2.18(br s，3H)，1.92-1.90(m，2H)，1.73-1.61(m，4H)，1.46-1.09(m，23H)。
(105b)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.78ml三氟乙酸(10.1mmol)加入到195mg实施例(105a)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(环己基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.34mmol)在二氯甲烷(1.6ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向136mg上面得到的(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺(0.28mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入17mg富马酸(0.14mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二异丙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到137mg标题化合物(收率：84％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.33-7.30(m，1H)，7.07-6.93(m，2H)，6.67(s，1H)，3.66-3.48(m，4H)，3.39-3.13(m，3H)，2.96-2.90(m，0.6H)，2.82-2.75(m，0.4H)，2.68-2.64(m，1.4H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.3Hz，4.3Hz)，2.20(s，3H)，1.91-1.85(m，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.66-1.63(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.39-1.14(m，14H)。
质谱(FAB+)，m/z：477((M+H)+)。
(实施例106)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-189)
(106a)(S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-乙基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮
在氮气气氛中和在-78℃下用45分钟将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在正己烷中的164ml溶液(1.03mol/l)(169mmol)加入到35.3g参考实施例5中得到的(S)-4-苄基-3-丁酰基噁唑烷-2-酮(141mmol)在四氢呋喃(330ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，用30分钟将35.6g参考实施例4中得到的[(E)-4-溴丁-2-烯氧基甲基]苯(148mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液加入到上面得到的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，使混合物升到-40℃并进一步搅拌4小时。向反应混合物中加入100ml饱和氯化铵水溶液，并进一步在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物并用500ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/1-2/1)纯化残余物得到46.4g标题化合物(收率：81％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.33-7.20(m，8H)，7.16(d，2H，J＝6.8Hz)，5.75(dt，1H，J＝15.1Hz，6.8Hz)，5.68(dt，1H，J＝15.1Hz，5.4Hz)，4.71-4.65(m，1H)，4.48(s，2H)，4.18(m，2H)，3.97(d，2H，J＝5.4Hz)，3.88-3.82(m，1H)，3.29(dd，1H，J＝13.2Hz，3.4Hz)，2.64(dd，1H，J＝13.2Hz10.3Hz)，2.52-2.45(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，0.92(t，3H，J＝7.3Hz)。
(106b)(2R，4E)-6-苄氧基-2-乙基己-4-烯酸
在冰浴中冷却23.4g实施例(106a)中得到的(S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-乙基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮(57.5mmol)在四氢呋喃(800ml)和水(260ml)的混合溶剂中的溶液，然后向其中加入35.0ml30％过氧化氢水溶液和4.83g氢氧化锂一水合物(115mmol)。在相同温度下搅拌混合物1小时，然后升到室温并进一步搅拌12小时。在冰浴中冷却后，向反应混合物中加入250ml 1.5M硫代硫酸钠水溶液。在室温下进一步搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，用500ml水稀释，并用乙酸乙酯洗涤。然后，用30g磷酸二氢钠使水层呈酸性然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到14.3g粗制标题化合物。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.37-7.27(m，5H)，5.73-5.62(m，2H)，4.49(s，2H)，4.03-3.91(m，2H)，2.45-2.34(m，2H)，2.33-2.21(m，1H)，1.73-1.52(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.4Hz)。
(106c)(3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-乙基二氢呋喃-2-酮
在室温下将四硼酸钠缓冲液(0.05M)在0.4mM乙二胺四乙酸二钠水溶液中的335ml溶液、0.503g四丁基硫酸氢铵(1.48mmol)和8.63g1，2：4，5-二-O-异亚丙基-β-D-赤-2，3-己二脲-2，6-吡喃糖(33.4mmol)加入到8.30g实施例(106b)中得到的(2R，4E)-6-苄氧基-2-乙基己-4-烯酸(33.5mmol)在乙腈(167ml)和二甲氧基甲烷(333ml)的混合溶剂中的溶液中，并搅拌混合物10分钟。在冰浴中冷却反应混合物。然后，在4小时内分别滴加28.4gOxone(商标)(46.1mmol)在0.4mM乙二胺四乙酸二钠水溶液(168ml)中的溶液和26.7g碳酸钾(193mmol)在水(168ml)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物1小时，然后用100ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1-1/1)纯化残余物得到6.80g标题化合物(二个步骤的总收率：70％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.29(m，5H)，4.58(d，1H，J＝11.9Hz)，4.54(d，1H，J＝11.9Hz)，4.46(ddd，1H，J＝8.2Hz，6.3Hz，4.3Hz)，3.90-3.83(m，1H)，3.64(dd，1H，J＝9.8Hz，3.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝9.8，6.3Hz)，2.65-2.56(m，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.41(d，1H，J＝5.1Hz)，2.01-1.93(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)，1.01(t，3H，J＝7.4Hz)。
(106d)甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基酯
在冰浴中冷却25.0g实施例(106c)中得到的(3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-乙基二氢呋喃-2-酮(94.7mmol)在二氯甲烷(600ml)中的溶液。然后，向其中加入28.7g三乙胺(284mmol)和15.9g甲磺酰氯(139mmol)，并在相同温度下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入500ml水，然后用二氯甲烷萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)纯化残余物并得到31.2g标题化合物(收率：96％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.43-7.28(m，5H)，4.86-4.81(m，1H)，4.65(ddd，1H，J＝8.2Hz，5.1Hz，4.5Hz)，4.56(s，2H)，3.77(dd，1H，J＝11.0Hz，5.9Hz)，3.74(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz)，3.04(s，3H)，2.66-2.57(m，1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.91-1.79(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.01(t，3H，J＝7.4Hz)。
(106e)(3R，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-乙基二氢呋喃-2-酮
在室温下将7.91g叠氮化钠(122mmol)加入到29.5g实施例(106d)中得到的甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基酯(86.3mmol)在N，N′-二甲基亚丙基脲(300ml)中的溶液中，并在60℃下搅拌混合物2天。冷却反应混合物，然后倒入到冰水中，然后用二乙醚萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化残余物得到23.1g标题化合物(收率：93％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.29(m，5H)，4.62-4.55(m，3H)，3.80-3.73(m，2H)，3.66(ddd，1H，J＝7.0Hz，5.5Hz，3.1Hz)，2.77-2.67(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.57-1.43(m，1H)，1.00(t，3H，J＝7.4Hz)。
(106f)N-{(S)-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-羟基乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在氢气气氛中在室温下搅拌23.5g实施例(106e)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-乙基二氢呋喃-2-酮(81.3mmol)、4N盐酸在二氧杂环己烷(160mmol)中的40.0ml溶液和5.21g10％钯-碳(50％含水)在乙醇(400ml)中的悬浮液12小时。用氮气代替反应容器中的氢气，然后用300ml乙醇稀释反应混合物。通过过滤分离钯-碳并用乙醇洗涤。在减压下从滤液中蒸发溶剂得到粗制(3R，5S)-5-[(S)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-乙基二氢呋喃-2-酮盐酸盐。
在0℃下将25.6g三乙胺(253mmol)和28.6g邻-硝基苯磺酰氯(O-nitrobezenesulfonyl chloride)(129mmol)加入到上面反应中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-乙基二氢呋喃-2-酮盐酸盐在四氢呋喃(350ml)和水(35.0ml)的混合溶剂中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物并加入500ml水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化残余物。另外，加入20ml二异丙醚和40ml乙酸乙酯，并通过过滤收集沉淀固体得到17.0g标题化合物(二个步骤的总收率：59％)。
无色固体。
旋光度，[α]D 23.5℃＝+34.4°(c＝1.00，MeOH)。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：8.15-8.11(m，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.78-7.73(m，2H)，5.85(br d，1H，J＝7.8Hz)，4.67(ddd，1H，J＝8.3Hz，5.4Hz，2.9Hz)，3.73-3.61(m，3H)，2.73-2.65(m，1H)，2.54(ddd，1H，J＝13.2Hz，9.8Hz，5.4Hz)，2.08(ddd，1H，J＝13.2Hz，8.3Hz，6.8Hz)，1.92-1.87(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)，1.00(t，3H，J＝7.4Hz)。
(106g)(3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮
在冰冷却下用5分钟将偶氮二羧酸二乙酯在甲苯中的1.60ml溶液(40％)(3.52mmol)加入到1.05g实施例(106f)中得到的N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4R)-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.93mmol)和923mg三苯膦(3.52mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/丙酮＝5/1)纯化残余物得到916mg标题化合物(收率：92％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.14(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，7.83-7.72(m，3H)，4.75(dt，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，3.26-3.23(m，1H)，2.84(d，1H，J＝7.4Hz)，2.81-2.72(m，1H)，2.65(d，1H，J＝4.7Hz)，2.57-2.51(m，1H)，2.18(dt，1H，J＝12.9Hz，9.0Hz)，1.91-1.80(m，1H)，1.53-1.42(m，1H)，0.98(t，3H，J＝7.4Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：340((M+H)+)。
(106h)N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌916mg实施例(106g)中得到的(3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(2.69mmol)和771mg实施例(1k)中得到的1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(3.23mmol)在甲苯(27ml)中的溶液2小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)纯化残余物得到1.49g标题化合物(收率：96％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.17(br d，1H，J＝7.8Hz)，7.93(br s，1H)，7.79(br s，2H)，7.45(br d，1H，J＝8.2Hz)，7.33-7.26(m，2H)，7.19-7.10(m，1H)，5.90(br s，0.5H)，5.51(br s，0.5H)，4.89(br s，1H)，3.63(br s，1H)，3.30-3.10(m，3H)，2.91-2.45(m，4.5H)，2.15(br s，1.5H)，1.92-1.82(m，1H)，1.64-1.51(m，1H)，1.17(br s，3H)，1.07(br s，3H)，1.04(br t，3H，J＝7.4Hz)。
(106i){(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将1.00g碳酸铯(3.08mmol)加入到1.49g实施例(106h)中得到的N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.57mmol)和0.52ml苯硫酚(含量：95％)(5.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物1.5小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1-10/1)纯化残余物。向上面得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(12ml)-水(12ml)中的溶液中加入235mg碳酸氢钠(2.80mmol)和610mg二碳酸二叔丁酯(2.80mmol)，并在室温下搅拌混合物2.5小时。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化残余物得到1.11g标题化合物(收率：88％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.47(br d，1H，J＝7.4Hz)，7.34-7.20(m，3H)，4.91-4.83(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.58-3.24(m，4H)，2.80-2.36(m，4H)，2.08-2.01(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.62-1.50(m，1H)，1.45(s，9H)，1.26(br s，3H)，1.22(br s，3H)1.03(brt，3H，J＝7.4Hz)。
(106j){(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基己基}氨基甲酸叔丁酯
将24mg2-羟基吡啶(0.26mmol)加入到250mg实施例(106i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.51mmol)在(2，2-二甲基丙基)胺(1.20ml)(10.2mmol)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物2小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/丙酮＝3/1-2/1)纯化残余物得到246mg标题化合物(收率：83％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.47(br d，1H，J＝7.4Hz)，7.34-7.21(m，3H)，5.81(br s，1H)，5.03-4.81(m，2H)，3.91(br s，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.51-3.17(m，5H)，2.97(br dd，1H，J＝12.9Hz，4.7Hz)，2.80-2.63(m，2H)，2.33(br s，1H)，1.80-1.64(m，3H)，1.56-148(m，1H)，1.45(br s，9H)，1.26-1.22(m，6H)，0.95(brt，3H，J＝7.6Hz)，0.92(br s，9H)。
(106k)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.97ml三氟乙酸(12.6mmol)加入到243mg实施例(106j)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.42mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向189mg上面得到的(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺(0.39mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入23mg富马酸(0.20mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二乙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到175mg标题化合物(收率：77％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.98(br t，1H，J＝5.7Hz)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.67(1H，s)，3.66-3.50(m，3H)，3.37-3.09(m，4H)，2.95-2.89(m，1.6H)，2.78-2.66(m，0.8H)，2.61-2.48(m，1.6H)，1.90-1.83(m，1H)，1.72-1.48(m，3H)，1.30-1.26(m，6H)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz)，0.93(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：481((M+H)+)。
(实施例107)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号1-161)
(107a){(1S，2S，4R)-4-(异丁基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基己基}氨基甲酸叔丁酯
将24mg2-羟基吡啶(0.26mmol)加入到250mg实施例(106i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.51mmol)在异丁胺(0.99ml)(10.2mmol)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物2小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/丙酮＝3/1-2/1)纯化残余物得到267mg标题化合物(收率：92％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.47(dd，1H，J＝7.4Hz，2.0Hz)，7.34-7.21(m，3H)，5.82(br t，1H，J＝5.9Hz)，5.02(br s，1H)，3.90(br s，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.48-3.13(m，5H)，3.08-2.99(m，1H)，2.80-2.61(m，2H)，2.30(br s，1H)，1.80-1.63(m，4H)，1.53-1.40(m，10H)，1.26(br s，3H)，1.22(br s，3H)，0.95-0.91(m，9H)。
(107b)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将1.09ml三氟乙酸(14.1mmol)加入到264mg实施例(107a)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(异丁基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.47mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向210mg上面得到的(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸异丁酰胺(0.45mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入26mg富马酸(0.22mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二乙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到192mg标题化合物(收率：78％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.66(1H，s)，3.66-3.48(m，3H)，3.37-3.07(m，4H)，2.96-2.89(m，1.6H)，2.78-2.65(m，0.8H)，2.55-2.47(m，1.6H)，1.98-1.75(m，2H)，1.70-1.47(m，3H)，1.30-1.26(m，6H)，0.97-0.92(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：467((M+H)+)。
(实施例108)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2-羟基-2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-175)
使用实施例(106i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和(1，1-二甲基乙醇)胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到145mg标题化合物(二个步骤的总收率：60％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.53(m，1H)，7.43-7.32(m，3H)，6.66(1H，s)，3.66-3.51(m，3H)，3.37-3.10(m，5H)，2.92(t，0.6H，J＝11.3Hz)，2.77-2.66(m，0.8H)，2.61-2.53(m，1H)，2.49(dd，0.6H，J＝12.9Hz，3.9Hz)，1.87-1.81(m，1H)，1.72-1.47(m，3H)，1.30-1.25(m，6H)，1.20(s，6H)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：483((M+H)+)。
(实施例109)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(4-氟苯基)酰胺富马酸盐(示例化合物编号2-222)
使用实施例(106i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和4-氟苯胺并使用二甲基氯化铝在二氯甲烷(1.0mol/l)中的溶液代替三甲基铝在己烷中的溶液(1.0mol/l)按照与实施例(41a)和(1o)相同的方式得到139mg标题化合物(二个步骤的总收率：42％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.62-7.53(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.69(2H，s)，3.66-3.56(m，3H)，3.34-3.16(m，3H)，2.97-2.92(m，0.6H)，2.79-2.69(m，1.8H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.7Hz，3.9Hz)，1.97-1.92(m，1H)，1.79-1.58(m，3H)，1.30-1.24(m，6H)，1.03(t，3H，J＝7.3Hz)。
质谱(FAB+)，m/z：505((M+H)+)。
(实施例110)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-187)
(110a)N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌770mg实施例(106g)中得到的(3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮(2.26mmol)和593mg实施例(51d)中得到的5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮(2.71mmol)在甲苯(23ml)中的溶液5小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化残余物得到1.22g标题化合物(收率：97％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.17(br d，1H，J＝6.8Hz)，7.96-7.91(m，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.26-7.22(m，3H)，7.07-7.05(m，0.4H)，6.95(br d，0.6H，J＝6.4Hz)，5.89(br d，0.6H，J＝6.4Hz)，5.59(br s，0.4H)，4.94-4.85(m，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.39-2.50(m，8H)，2.20-2.09(m，4H)，1.92-1.82(m，1H)，1.64-1.53(m，1H)，1.16-1.01(m，9H)。
(110b){(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将854mg碳酸铯(2.62mmol)加入到1.22g实施例(110a)中得到的N-{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(2.18mmol)和0.45ml苯硫酚(含量：95％)(4.37mmol)在乙腈(22ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝19/1-9/1)纯化残余物。向上面得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}-5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(10ml)-水(10ml)中的溶液中加入197mg碳酸氢钠(2.34mmol)和510mg二碳酸二叔丁酯(2.34mmol)，并在室温下搅拌混合物15小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/7)纯化残余物得到915mg标题化合物(收率：88％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.28-7.22(m，3H)，7.13-7.06(m，1H)，4.47-4.43(m，1H)，3.86(br s，1H)，3.56-3.16(m，4H)，2.76-2.37(m，4H)，2.24(bs s，1.8H)，2.23(br s，1.2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.62-1.51(m，1H)，1.46(br s，9H)，1.22(br s，6H)，1.03(br t，3H，J＝7.4Hz)。
(110c){(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基己基}氨基甲酸叔丁酯
将10mg2-羟基吡啶(0.11mmol)加入到100mg实施例(110b)中得到的{(S)-2-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-4-乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.21mmol)在(2，2-二甲基丙基)胺(0.5ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩并进一步在80℃下搅拌14小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化残余物得到105mg标题化合物(收率：89％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.28-7.22(m，3H)，7.11-7.07(m，1H)，5.05-4.96(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.68-3.15(m，6H)，2.99-2.95(m，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.38-2.29(m，1H)，2.22(br s，3H)，1.78-1.69(m，3H)，1.55-1.39(m，1H)，1.46(br s，9H)，1.23-1.22(m，6H)，0.97-0.91(m，12H)。
(110d)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.43ml三氟乙酸(5.6mmol)加入到105mg实施例(110c)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基己基}氨基甲酸叔丁酯(0.19mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝9/1/0-90/10/1)纯化残余物。向77mg上面得到的(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺(0.17mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入9.7mg富马酸(0.08mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入正己烷(1ml)。通过过滤收集固体得到69mg标题化合物(收率：71％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.32-7.24(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，6.66(1H，s)，3.69-3.50(m，3H)，3.37-3.11(m，4H)，2.94-2.82(m，1.6H)，2.79-2.76(m，0.4H)，2.65-2.54(m，1.4H)，2.49(dd，0.6H，J＝13.4Hz，4.3Hz)，2.24(s，1.2H)，2.23(s，1.8H)，1.92-1.83(m，1H)，1.70-1.49(m，3H)，1.27-1.25(m，6H)，0.97(t，3H，J＝7.3Hz)，0.93(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：461((M+H)+)。
(实施例111)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-乙基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-199)
使用实施例(106g)中得到的(3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(53a)中得到的1-(2-乙基苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到81mg标题化合物(四个步骤的总收率：57％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.99(br s，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.16-7.10(m，1H)，6.68(s，1H)，3.74-3.48(m，4H)，3.38-3.13(m，2H)，2.95-2.90(m，1.6H)，2.67-2.61(m，0.4H)，2.52-2.48(m，1H)，2.62-2.55(m，3H)，1.90-1.84(m，1H)，1.69-1.53(m，3H)，1.29-1.20(m，9H)，0.98(t，3H，J＝7.6Hz)，0.94(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：475((M+H)+)。
(实施例112)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-192)
使用实施例(106g)中得到的(3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(62d)中得到的1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基胺)按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到179mg标题化合物(四个步骤的总收率：73％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56(dd，1H，J＝9.7Hz，5.2Hz)，7.21-7.16(m，2H)，6.67(1H，s)，3.63-3.54(m，3H)，3.39-3.16(m，4H)，2.97-2.90(m，1.6H)，2.72(br s，0.8H)，2.57-2.48(m，1.6H)，1.89-1.82(m，1H)，1.70-1.49(m，3H)，1.30(br s，3H)，1.26(br s，6H)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz)，0.93(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：499((M+H)+)。
(实施例113)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸异丁酰胺富马酸盐(示例化合物编号2-162)
使用实施例(106g)中得到的(3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(67d)中得到的5，5-二甲基-1-(3-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到164mg标题化合物(四个步骤的总收率：46％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.13(br s，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.10(br t，1H，J＝8.8Hz)，7.04-6.99(m，1H)，6.70(s，2H)，3.71-3.48(m，3H)，3.39-3.11(m，4H)，2.97-2.89(m，1.6H)，2.85-2.79(m，0.4H)，2.64-2.60(m，0.4H)，2.56-2.48(m，1.6H)，2.14(br s，3H)，1.89-1.75(m，2H)，1.69-1.48(m，3H)，1.28-1.25(m，6H)，0.98-0.93(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例114)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-191)
使用实施例(106g)中得到的(3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(70d)中得到的5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到142mg标题化合物(四个步骤的总收率：37％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.33-7.29(m，1H)，7.06-6.92(m，2H)，6.66(1H，s)，3.68-3.47(m，3H)，3.38-3.11(m，4H)，2.94-2.89(m，1.6H)，2.80-2.74(m，0.4H)，2.66-2.54(m，1.4H)，2.48(dd，0.6H，J＝12.9Hz，3.9Hz)，2.19(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，1.72-1.47(m，3H)，1.26-1.24(m，6H)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz)，0.93(s，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：479((M+H)+)。
(实施例115)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-163)
使用实施例(106g)中得到的(3R，5S)-3-乙基-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]二氢呋喃-2-酮、实施例(70d)中得到的5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到133mg标题化合物(四个步骤的总收率：35％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.33-7.29(m，1H)，7.06-6.92(m，2H)，6.66(s，1H)，3.68-3.46(m，3H)，3.38-3.10(m，4H)，2.95-2.89(m，1.6H)，2.81-2.75(m，0.4H)，2.63(dd，0.4H，J＝13.7Hz，4.3Hz)，2.57-2.45(m，1.6H)，2.20(s，3H)，1.88-1.75(m，2H)，1.70-1.46(m，3H)，1.27-1.25(m，6H)，0.97-0.92(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：465((M+H)+)。
(实施例116)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-200)
(116a)(S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-丙基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮
在氮气气氛中和在-78℃下用45分钟将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在正己烷中的165ml溶液(1.03mol/l)(169mmol)加入到37.0g参考实施例6中得到的(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑烷-2-酮(142mmol)在四氢呋喃(330ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，用30分钟向上面得到的溶液中加入35.8g参考实施例4中得到的[(E)-4-溴丁-2-烯氧基甲基]苯(148mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，使混合物升到-40℃并进一步搅拌4小时。向反应混合物中加入90ml氯化铵水溶液，并进一步在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物并用500ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/1-2/1)纯化残余物得到47.3g标题化合物(收率：79％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.34-7.22(m，8H)，7.18-7.13(m，2H)，5.75(dt，1H，J＝15.6Hz，6.7Hz)，5.67(dt，1H，J＝15.6Hz，5.5Hz)，4.71-4.63(m，1H)，4.48(s，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.11(dd，1H，J＝9.3Hz，2.7Hz)，3.99-3.89(m，3H)，3.29(dd，1H，J＝13.3Hz，3.1Hz)，2.62(dd，1H，J＝13.3Hz，9.8Hz)，2.52-2.44(m，1H)，2.37-2.29(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.53-1.43(m，1H)，1.38-1.27(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.4Hz)。
(116b)(2R，4E)-6-苄氧基-2-丙基己-4-烯酸
在冰浴中冷却24.1g实施例(116a)中得到的(S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-丙基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮(57.2mmol)在四氢呋喃(800ml)和水(260ml)的混合溶剂中的溶液，然后向其中加入35.0ml 30％过氧化氢水溶液和4.83g氢氧化锂一水合物(115mmol)。在相同温度下搅拌混合物30分钟，然后升到室温并进一步搅拌16小时。在冰浴中冷却后，向反应混合物中加入250ml 1.5M硫代硫酸钠水溶液。在室温下进一步搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，用500ml水稀释，并用乙酸乙酯洗涤。然后，用30g磷酸二氢钠使水层呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到13.6g粗制标题化合物。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.37-7.25(m，5H)，5.73-5.61(m，2H)，4.49(s，2H)，4.02-3.92(m，2H)，2.51-2.34(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，1.68-1.57(m，1H)，1.54-1.23(m，3H)，0.91(t，3H，J＝7.4Hz)。
(116c)(3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮
在室温下将四硼酸钠缓冲液(0.05M)在0.4mM乙二胺四乙酸二钠水溶液中的400ml溶液、0.600g四丁基硫酸氢铵(1.77mmol)和10.3g 1，2：4，5-二-O-异亚丙基-β-D-赤-2，3-己二脲-2，6-吡喃糖(39.9mmmol)加入到在乙腈(150ml)和二甲氧基甲烷(300ml)的混合溶剂中的10.5g实施例(116b)中得到的(2R，4E)-6-苄氧基-2-丙基己-4-烯酸(40.0mmol)，并搅拌混合物10分钟。在冰浴中冷却反应混合物。然后，用7小时分别滴加34.0gOxone(商标)(55.2mmmol)在0.4mM乙二胺四乙酸二钠水溶液(200ml)中的溶液和31.8g碳酸钾(230mmmol)在水(200ml)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物1小时，然后用200ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1-1/1)纯化残余物得到7.30g标题化合物(二个步骤的总收率：66％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.29(m，5H)，4.58(d，1H，J＝11.7Hz)，4.54(d，1H，J＝11.7Hz)，4.46(ddd，1H，J＝8.2Hz，6.3Hz，4.3Hz)，3.90-3.83(m，1H)，3.64(dd，1H，J＝9.8Hz，3.7Hz)，3.56(dd，1H，J＝9.8Hz，5.9Hz)，2.70-2.61(m，1H)，2.50-2.41(m，2H)，2.00-1.92(m，1H)，1.86-1.75(m，1H)，1.49-1.36(m，3H)，0.95(t，3H，J＝7.0Hz)。
(116d)甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基酯
在冰浴中冷却12.1g实施例(116c)中得到的(3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮(43.5mmmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液。然后，向其中加入13.2g三乙胺(131mmol)和7.30g甲磺酰氯(63.7mmol)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入500ml水，然后用二氯甲烷萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)纯化残余物得到15.2g标题化合物(收率：定量的)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.28(m，5H)，4.86-4.80(m，1H)，4.65(ddd，1H，J＝8.2Hz，5.5Hz，4.5Hz)，4.56(s，2H)，3.77(dd，1H，J＝11.0Hz，5.9Hz)，3.74(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz)，3.04(s，3H)，2.71-2.62(m，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.51-1.36(m，3H)，0.95(t，3H，J＝7.4Hz)。
(116e)(3R，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮
在室温下将7.49g叠氮化钠(115mmol)加入到29.1g实施例(116d)中得到的甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基酯(81.7mmol)在N，N′-二甲基亚丙基脲(300ml)中的溶液中，并在60℃下搅拌混合物2天。冷却反应混合物，然后倒入到冰水中，然后用二乙醚萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化残余物得到23.0g标题化合物(收率：93％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.28(m，5H)，4.62-4.54(m，3H)，3.80-3.73(m，2H)，3.66(ddd，1H，J＝6.6Hz，5.5Hz，3.1Hz)，2.81-2.72(m，1H)，2.35-2.27(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.48-1.35(m，3H)，0.95(t，3H，J＝7.0Hz)。
(116f)N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在氢气气氛中在室温下搅拌23.0g实施例(116e)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮(75.9mmol)、4N盐酸在二氧杂环己烷(160mmol)中的40.0ml溶液和5.20g10％钯-碳(50％含水)在乙醇(400ml)中的悬浮液7小时。用氮气代替反应容器中的氢气，然后用200ml乙醇稀释反应混合物。通过过滤分离钯-碳并用乙醇洗涤。在减压下从滤液中蒸发溶剂得到粗制(3R，5S)-5-[(S)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮盐酸盐。
在0℃下将23.9g三乙胺(237mmol)和26.7g邻-硝基苯磺酰氯(O-nitrobenzenesulfonyl chloride)(120mmol)加入到上面反应中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮盐酸盐在四氢呋喃(350ml)和水(35.0ml)的混合溶剂中的溶液中。在相同温度下搅拌混合物2小时，并进一步在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物并加入500ml水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化残余物。另外，加入30ml二异丙醚和30ml乙酸乙酯，并通过过滤收集沉淀固体得到14.6g标题化合物(二个步骤的总收率：52％)。
无色固体。
旋光度，[α]D 23.6℃＝+37.0°(c＝1.00，MeOH)。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.16-8.10(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.78-7.72(m，2H)，5.85(br d，1H，J＝7.8Hz)，4.67(ddd，1H，J＝8.2Hz，5.5Hz，3.2Hz)，3.73-3.61(m，3H)，2.80-2.71(m，1H)，2.54(ddd，1H，J＝13.3Hz，9.8Hz，5.5Hz)，2.06(ddd，1H，J＝13.3Hz，8.2Hz，7.0Hz)，1.94-1.90(m，1H)，1.82-1.70(m，1H)，1.51-1.35(m，3H)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz)。
(116g)(3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮
在冰冷却下用5分钟将偶氮二羧酸二乙酯在甲苯中的2.95ml溶液(40％)(6.48mmol)加入到2.01g实施例(116f)中得到的N-{(S)-2-羟基-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(5.4mmol)和1.7g三苯膦(6.48mmol)在四氢呋喃(54ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/丙酮＝5/1)纯化残余物得到1.4g标题化合物(收率：74％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.14(dd，1H，J＝7.4Hz，1.6Hz)，7.83-7.73(m，3H)，4.77(dt，1H，J＝8.6Hz，2.4Hz)，3.26-3.23(m，1H)，2.87-2.79(m，2H)，2.65(d，1H，J＝4.7Hz)，2.59-2.53(m，1H)，2.17(dt，1H，J＝12.5Hz，9.4Hz)，1.87-1.77(m，1H)，1.46-1.32(m，3H)，0.93(t，3H，J＝7.6Hz)。
(116h)N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺
在110℃下搅拌700mg实施例(116g)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮(1.98mmol)和611mg实施例(1k)中得到的1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮(2.57mmol)在甲苯(20ml)中的溶液1.5小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/丙酮＝5/1)纯化残余物得到888mg标题化合物(收率：76％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.18-8.10(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.46-7.11(m，4H)，5.91(br s，0.5H)，5.52(br s，0.5H)，4.89(br s，1H)，3.64(br s，1H)，3.30-2.50(m，7H)，2.17-2.06(m，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.50-1.39(m，2H)，1.17(br s，3H)，1.07(br s，3H)，0.96(br t，3H，J＝7.2Hz)。
(116i){(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛中在室温下将585mg碳酸铯(1.8mmol)加入到888mg实施例(116h)中得到的N-{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基}-2-硝基苯磺酰胺(1.50mmol)和0.46ml苯硫酚(含量：95％)(4.5mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物2.5小时。向反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1-10/1)纯化残余物。向上面得到的4-{(S)-2-氨基-2-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基}-1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮在乙酸乙酯(5ml)-水(5ml)中的溶液中加入94mg碳酸氢钠(1.12mmol)和245mg二碳酸二叔丁酯(1.12mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化残余物得到418mg标题化合物(收率：55％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.48(br d，1H，J＝7.4Hz)，7.34-7.21(m，3H)，4.91-4.85(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，3.68(br s，1H)，3.59-3.24(m，5H)，2.80-2.37(m，4H)，2.06-2.00(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.45-1.22(m，17H)，0.96(br t，3H，J＝7.0Hz)。
(116j){(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基庚基}氨基甲酸叔丁酯
将3.8mg 2-羟基吡啶(0.04mmol)加入到101mg实施例(116i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-丙基四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.2mmol)在(2，2-二甲基丙基)胺(1ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌混合物5小时。冷却反应混合物，然后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1-20/1)纯化残余物得到111mg标题化合物(收率：94％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.47(br d，1H，J＝7.4Hz)，7.34-7.21(m，3H)，5.84(br s，1H)，5.03(br s，1H)，3.92(br s，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.49-3.16(m，5H)，2.98-2.95(m，1H)，2.80-2.63(m，2H)，2.44(br s，1H)，1.76-1.65(m，4H)，1.46(br s，9H)，1.44-1.22(m，8H)，0.95-0.91(m，12H)。
(116k)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
在室温下将0.43ml三氟乙酸(5.6mmol)加入到111mg实施例(116j)中得到的{(1S，2S，4R)-4-(2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)-1-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基甲基]-2-羟基庚基}氨基甲酸叔丁酯(0.19mmol)在二氯甲烷(0.8ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/10/1)纯化残余物。向52mg上面得到的(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺(0.1mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入5.8mg富马酸(0.05mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入二氯甲烷(0.5ml)。进一步加入二异丙醚(5ml)，并通过过滤收集固体得到46mg标题化合物(收率：84％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.56-7.54(m，1H)，7.42-7.32(m，3H)，6.67(s，1H)，3.72-3.48(m，3H)，3.37-3.13(m，4H)，2.92-2.88(m，1.6H)，2.67-2.64(m，1.8H)，2.52-2.47(m，0.6H)，1.89-1.82(m，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.47-1.36(m，3H)，1.30-1.26(m，6H)，0.97-0.93(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：495((M+H)+)。
(实施例117)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-218)
使用实施例(116i)中得到的{(S)-2-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-1-[(2S，4R)-5-氧代-4-乙基四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和异丁胺按与实施例(1n)和(1o)相同的方式得到133mg标题化合物(二个步骤的总收率：80％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.68(s，1H)，3.66-3.50(m，4H)，3.38-3.11(m，3H)，2.98-2.90(m，1.6H)，2.81-2.71(m，0.8H)，2.65-2.60(m，1H)，2.51(dd，0.6H，J＝13.5Hz，4.5Hz)，1.89-1.77(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.49-1.34(m，3H)，1.29-1.26(m，6H)，0.96-0.92(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：481((M+H)+)。
(实施例118)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-213)
使用实施例(116g)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮、实施例(51d)中得到的5，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到155mg标题化合物(四个步骤的总收率：74％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.32-7.24(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，6.67(1H，s)，3.69-3.50(m，3H)，3.37-3.10(m，4H)，2.93-2.87(m，1.6H)，2.77(dd，0.4H，J＝13.2Hz，10.2Hz)，2.69-2.60(m，1.4H)，2.47(dd，0.6H，J＝13.4Hz，4.3Hz)，2.24(s，1.2H)，2.23(s，1.8H)，1.89-1.82(m，1H)，1.68-1.33(m，5H)，1.27-1.24(m，6H)，0.97-0.90(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：475((M+H)+)。
(实施例119)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-217)
使用实施例(116g)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮、实施例(62d)中得到的1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到103mg标题化合物(二个步骤的总收率：74％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.59-7.55(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.69(s，1H)，3.70-3.46(m，3H)，3.36-3.13(m，4H)，2.90-2.88(m，1.6H)，2.72-2.65(m，1.8H)，2.52-2.49(m，0.6H)，1.89-1.83(m，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.43-1.35(m，3H)，1.30-1.26(m，6H)，0.97-0.93(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：513((M+H)+)。
(实施例120)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-211)
使用实施例(116g)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-丙基二氢呋喃-2-酮、实施例(70d)中得到的5，5-二甲基-1-(5-氟-2-甲基苯基)哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到70mg标题化合物(四个步骤的总收率：73％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.33-7.30(m，1H)，7.06-6.93(m，2H)，6.68(s，1H)，3.71-3.36(m，3H)，3.34-3.11(m，4H)，2.95-2.90(m，1.6H)，2.80-2.75(m，0.4H)，2.66-2.60(m，1.4H)，2.49-2.46(m，0.6H)，2.20(s，3H)，1.87-1.76(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.37-1.34(m，3H)，1.26-1.22(m，6H)，0.96-0.92(m，9H)。
质谱(FAB+)，m/z：478((M+H)+)。
(实施例121)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-环丙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-208)
(121a)(S)-4-苄基-3-[(2S，4E)-6-苄氧基-2-环丙基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮
使用参考实施例7中得到的(S)-4-苄基-3-丙酰基噁唑烷-2-酮和参考实施例4中得到的[(E)-4-溴丁-2-烯氧基甲基]苯按照与实施例(76a)相同的方式得到23.0g标题化合物(收率：69％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.34-7.22(m，8H)，7.18-7.13(m，2H)，5.79(dt，1H，J＝15.6Hz，6.8Hz)，5.69(dt，1H，J＝15.6Hz，5.8Hz)，4.74-4.66(m，1H)，4.48(s，2H)，4.20-4.07(m，2H)，3.97(d，2H，J＝5.9Hz)，3.34-3.26(m，2H)，2.67-2.56(m，2H)，2.55-2.46(m，1H)，1.16-1.05(m，1H)，0.63-0.55(m，1H)，0.52-0.44(m，1H)，0.32-0.20(m，2H)。
(121b)(2S，4E)-6-苄氧基-2-环丙基己-4-烯酸
使用实施例(121a)中得到的(S)-4-苄基-3-[(2S，4E)-6-苄氧基-2-环丙基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮按照与实施例(76b)相同的方式得到14.3g标题化合物(收率：定量的)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.37-7.26(m，5H)，5.75(dt，1H，J＝15.6Hz，6.4Hz)，5.69(dt，1H，J＝15.6Hz，5.4Hz)，4.49(s，2H)，3.98(d，2H，J＝5.4Hz)，2.57-2.49(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.73-1.65(m，1H)，1.01-0.92(m，1H)，0.64-0.51(m，2H)，0.39-0.32(m，1H)，0.22-0.15(m，1H)。
(121c)(3S，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-环丙基二氢呋喃-2-酮
使用实施例(121b)中得到的(2S，4E)-6-苄氧基-2-环丙基己-4-烯酸按照与实施例(76c)相同的方式得到10.3g标题化合物(收率：72％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.41-7.30(m，5H)，4.59(d，1H，J＝11.7Hz)，4.55(d，1H，J＝11.7Hz)，4.53-4.47(m，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.63(dd，1H，J＝9.8Hz，4.4Hz)，3.56(dd，1H，J＝9.8Hz，6.4Hz)，2.48-2.39(m，2H)，2.29-2.22(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.00-0.92(m，1H)，0.70-0.62(m，1H)，0.57-0.50(m，1H)，0.48-0.41(m，1H)，0.32-0.25(m，1H)。
(121d)甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4S)-4-环丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基酯
使用实施例(121c)中得到的(3S，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-环丙基二氢呋喃-2-酮按照与实施例(76d)中相同的方式得到16.0g标题化合物(收率：定量的)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.41-7.28(m，5H)，4.86-4.79(m，1H)，4.69(ddd，1H，J＝7.8Hz，5.9Hz，5.5Hz)，4.56(s，2H)，3.77(dd，1H，J＝10.6Hz，6.7Hz)，3.73(dd，1H，J＝10.6Hz，5.5Hz)，3.04(s，3H)，2.52-2.43(m，1H)，2.28-2.21(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.00-0.90(m，1H)，0.70-0.62(m，1H)，0.59-0.50(m，1H)，0.48-0.40(m，1H)，0.33-0.25(m，1H)。
(121e)(3S，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-环丙基二氢呋喃-2-酮
使用实施例(121d)中得到的甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4S)-4-环丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基酯按照与实施例(76e)相同的方式得到10.5g标题化合物(收率：77％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.41-7.28(m，5H)，4.64-4.59(m，1H)，4.58(s，2H)，3.76(d，2H，J＝6.3Hz)，3.65(ddd，1H，J＝6.3Hz，5.5Hz，3.1Hz)，2.38-2.27(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，0.99-0.88(m，1H)，0.70-0.61(m，1H)，0.57-0.41(m，2H)，0.31-0.23(m，1H)。
(121f)N-{(S)-1-[(2S，4S)-4-环丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-羟基乙基}-2-硝基苯磺酰胺
使用实施例(121e)中得到的(3S，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-环丙基二氢呋喃-2-酮按照与实施例(1f)相同的方式得到4.00g标题化合物(二个步骤的总收率：38％)。
无色固体。
旋光度，[α]D 24.0℃＝+51.3°(c＝1.00，MeOH)。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.16-8.10(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.79-7.73(m，2H)，5.81(br d，1H，J＝7.8Hz)，4.71(ddd，1H，J＝7.6Hz，6.5Hz，2.7Hz)，3.74-3.61(m，3H)，2.54(ddd，1H，J＝13.1Hz，9.6Hz，6.3Hz)，2.34-2.27(m，1H)，2.16(ddd，1H，J＝13.3Hz，7.8Hz，5.5Hz)，1.87-1.81(m，1H)，1.00-0.90(m，1H)，0.68-0.60(m，1H)，0.58-0.50(m，1H)，0.48-0.41(m，1H)，0.33-0.25(m，1H)。
(121g)(3S，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-环丙基二氢呋喃-2-酮
使用实施例(121f)中得到的N-{(S)-1-[(2S，4S)-4-环丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-羟基乙基}-2-硝基苯磺酰胺按照与实施例(1g)相同的方式得到1.2g标题化合物(收率：63％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.10(dd，1H，J＝7.4Hz，1.6Hz)，7.84-7.72(m，3H)，4.77(dt，1H，J＝8.2Hz，2.7Hz)，3.25-3.22(m，1H)，2.82(d，1H，J＝7.4Hz)，2.64(d，1H，J＝4.7Hz)，2.56-2.50(m，1H)，2.39(dd，1H，J＝18.0Hz，9.0Hz)，2.28(dt，1H，J＝12.9Hz，9.0Hz)，0.92-0.84(m，1H)，0.70-0.63(m，1H)，0.55-0.40(m，2H)，0.27-0.21(m，1H)。
(121h)(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-环丙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(121g)中得到的(3S，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-环丙基二氢呋喃-2-酮、实施例(1k)中得到的1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到63mg标题化合物(四个步骤的总收率：33％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.55-7.54(m，1H)，7.42-7.32(m，3H)，6.68(s，1H)，3.67-3.54(m，3H)，3.37-3.15(m，4H)，2.98-2.93(m，0.6H)，2.84-2.72(m，1.8H)，2.53-2.51(m，0.6H)，2.07-2.02(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.31-1.26(m，6H)，1.01-0.93(m，10H)，0.63-0.59(m，1H)，0.54-0.50(m，1H)，0.46-0.41(m，1H)，0.26-0.21(m，1H)。
质谱(FAB+)，m/z：493((M+H)+)。
(实施例122)
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-环丙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-209)
使用实施例(121g)中得到的(3S，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-环丙基二氢呋喃-2-酮、实施例(62d)中得到的1-(2-氯-5-氟苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到67mg标题化合物(二个步骤的总收率：83％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：7.88(br s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，6.68(s，1H)，3.63-3.53(m，3H)，3.39-3.16(m，4H)，2.98-2.93(m，0.6H)，2.84-2.74(m，1.8H)，2.53-2.49(m，0.6H)，2.06-2.02(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.30-1.26(m，6H)，0.99-0.93(m，10H)，0.63-0.61(m，1H)，0.53-0.51(m，1H)，0.45-0.43(m，1H)，0.25-0.22(m，1H)。
质谱(FAB+)，m/z：511((M+H)+)。
(实施例123)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-异丁基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-229)
(123a)(S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-异丁基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮
使用参考实施例8中得到的(S)-4-苄基-3-(4-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮和参考实施例4中得到的[(E)-4-溴丁-2-烯氧基甲基]苯按照与实施例(76a)相同的方式得到26.9g标题化合物(收率：71％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.32-7.24(m，8H)，7.15(d，2H，J＝6.8Hz)，5.76(dt，1H，J＝15.6Hz，6.8Hz)，5.67(dt，1H，J＝15.6Hz，5.9Hz)，4.68-4.64(m，1H)，4.48(s，2H)，4.17-4.09(m，2H)，4.07-4.01(m，1H)，3.97(d，2H，J＝5.9Hz)，3.29(dd，1H，J＝13.2Hz，3.4Hz)，2.61(dd，1H，J＝13.2Hz，10.1Hz)，2.47-2.41(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，1.76-1.70(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.35-1.29(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.4Hz)，0.89(d，3H，J＝6.4Hz)。
(123b)(2R，4E)-6-苄氧基-2-异丁基己-4-烯酸
使用实施例(123a)中得到的(S)-4-苄基-3-[(2R，4E)-6-苄氧基-2-异丁基己-4-烯酰基]噁唑烷-2-酮按照与实施例(76b)相同的方式得到21.05g标题化合物(收率：定量的)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.36-7.26(m，5H)，5.72-5.62(m，2H)，4.49(s，2H)，3.98-3.96(m，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)，1.33-1.27(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.3Hz)，0.90(d，3H，J＝6.3Hz)。
(123c)(3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-异丁基二氢呋喃-2-酮
使用实施例(123b)中得到的(2R，4E)-6-苄氧基-2-异丁基己-4-烯酸按照与实施例(76c)相同的方式得到16.84g标题化合物(收率：84％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.38-7.30(m，5H)，4.58(d，1H，J＝11.7Hz)，4.55(d，1H，J＝11.7Hz)，4.49-4.45(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.64(dd，1H，J＝9.8Hz，4.4Hz)，3.56(dd，1H，J＝9.8Hz，5.9Hz)，2.72-2.66(m，1H)，2.51-2.45(m，2H)，1.94(dt，1H，J＝13.2Hz，8.3Hz)，1.75-1.67(m，2H)，1.37-1.30(m，1H)，0.95(d，3H，J＝6.4Hz)，0.91(d，3H，J＝6.4Hz)。
(123d)甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4R)-4-异丁基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基酯
使用实施例(123c)中得到的(3R，5S)-5-[(R)-2-苄氧基-1-羟基乙基]-3-异丁基二氢呋喃-2-酮按照与实施例(76d)相同的方式得到18.98g标题化合物(收率：93％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.38-7.30(m，5H)，4.85-4.80(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.56(s，2H)，3.76(d，2H，J＝5.4Hz)，3.04(s，3H)，2.73-2.66(m，1H)，2.54-2.49(m，1H)，2.02-1.86(m，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.38-1.31(m，1H)，0.95(d，3H，J＝5.9Hz)，0.91(d，3H，J＝5.9Hz)。
(123e)(3R，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-异丁基二氢呋喃-2-酮
使用实施例(123d)中得到的甲磺酸(R)-2-苄氧基-1-[(2S，4R)-4-异丁基-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基酯按照与实施例(76e)相同的方式得到14.80g标题化合物(收率：87％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.38-7.30(m，5H)，4.61-4.55(m，3H)，3.76(d，2H，J＝6.4Hz)，3.68-3.65(m，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)，2.00(dt，1H，J＝13.2Hz，8.3Hz)，1.75-1.64(m，2H)，1.34-1.28(m，1H)，0.95(d，3H，J＝5.9Hz)，0.92(d，3H，J＝5.9Hz)。
(123f)N-{(S)-1-[(2S，4R)-4-异丁基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-羟基乙基}-2-硝基苯磺酰胺
使用实施例(123e)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-叠氮基-2-苄氧基乙基]-3-异丁基二氢呋喃-2-酮按照与实施例(1f)相同的方式得到11.72g标题化合物(二个步骤的总收率：65％)。
无色固体。
旋光度，[α]D 23.9℃＝+37.8°(c＝1.00，MeOH)。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：8.15-8.11(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.77-7.74(m，2H)，5.87(br d，1H，J＝7.8Hz)，4.69-4.66(m，1H)，3.72-3.62(m，3H)，2.85-2.79(m，1H)，2.57(ddd，1H，J＝13.2Hz，9.8Hz，5.4Hz)，2.05(dt，1H，J＝13.2Hz，5.4Hz)，1.98(t，1H，J＝5.4Hz)，1.72-1.65(m，2H)，1.37-1.30(m，1H)，0.95(d，1H，J＝6.4Hz)，0.91(d，1H，J＝6.4Hz)。
(123g)(3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-异丁基二氢呋喃-2-酮
使用实施例(123f)中得到的N-{(S)-1-[(2S，4R)-4-异丁基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-2-羟基乙基}-2-硝基苯磺酰胺按照与实施例(1g)相同的方式得到1.76g标题化合物(收率：92％)。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：8.13(dd，1H，J＝7.4Hz，1.6Hz)，7.83-7.73(m，3H)，4.78(dt，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，3.27-3.24(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.83(d，1H，J＝7.4Hz)，2.66(d，1H，J＝4.7Hz)，2.61(ddd，1H，J＝12.9Hz，9.4Hz，2.4Hz)，2.18-2.10(m，1H)，1.77-1.62(m，2H)，1.28(ddd，1H，J＝12.9Hz，10.6Hz，4.7Hz)，0.95(d，3H，J＝6.3Hz)，0.92(d，3H，J＝6.3Hz)。
(123h)(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丁基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)
使用实施例(123g)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-异丁基二氢呋喃-2-酮、实施例(1k)中得到的1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和(2，2-二甲基丙基)胺按照与实施例(11)到(1o)相同的方式得到122mg标题化合物(四个步骤的总收率：66％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.01(br s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.70(s，1H)，3.73-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，4H)，2.97-2.82(m，1.6H)，2.77-2.68(m，1.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.3Hz，3.9Hz)，1.84-1.78(m，1H)，1.65-1.55(m，3H)，1.33-1.22(m，7H)，0.97-0.93(m，15H)。
质谱(FAB+)，m/z：509((M+H)+)。
(实施例124)
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丁基己酸异丁酰胺半富马酸盐(1/2富马酸盐)(示例化合物编号2-230)
使用实施例(123g)中得到的(3R，5S)-5-[(S)-1-(2-硝基苯磺酰基)氮丙啶-2-基]-3-异丁基二氢呋喃-2-酮、实施例(1k)中得到的1-(2-氯苯基)-5，5-二甲基哌嗪-2-酮和异丁胺按照与实施例(1l)到(1o)相同的方式得到160mg标题化合物(四个步骤的总收率：70％)。
无色固体。
1H NMR谱(CD3OD，400MHz)，δ：8.14(br s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.69(s，1H)，3.67-3.47(m，3H)，3.37-3.13(m，4H)，2.97-2.87(m，1.6H)，2.74-2.64(m，1.8H)，2.50(dd，0.6H，J＝13.5Hz，3.3Hz)，1.83-1.77(m，2H)，1.64-1.57(m，3H)，1.31-1.23(m，7H)，0.98-0.92(m，12H)。
质谱(FAB+)，m/z：495((M+H)+)。
(参考实施例1)
(2R)-1-(苄氧基)丁-3-烯-2-醇
(1a){(4S，5S)-5-[(苄氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基}甲醇
在氮气气氛中和在冰冷却下用45分钟将7.71g氢化钠(含量：60％)(193mmol)分批加入到30.92g(+)-2，3-O-异亚丙基-L-苏糖醇(191mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(285ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物1小时。用30分钟向反应混合物中加入23.8ml苄基溴(200mmol)，并在相同温度下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入2.2ml乙酸(38mmol)，并进一步在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化残余物得到35.27g标题化合物(收率：73％)。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.38-7.28(m，5H)，4.59(s，2H)，4.08-4.03(m，1H)，3.97-3.93(m，1H)，3.77(dt，1H，J＝11.7Hz，4.3Hz)，3.71-3.65(m，2H)，3.56(dd，1H，J＝9.8Hz，5.9Hz)，2.17(dd，1H，J＝8.2Hz，4.7Hz)，1.42(s，3H)，1.41(s，3H)。
(1b){(4S，5S)-5-[(苄氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基}甲基甲磺酸盐
在冰冷却下用30分钟将19.21g甲磺酰氯(168mmol)在二氯甲烷(90ml)中的溶液加入到35.27g参考实施例(1a)中得到的{(4S，5S)-5-[(苄氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基}甲醇(140mmol)和29.2ml三乙胺(210mmol)在二氯甲烷(270ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。向反应混合物中加入0.76ml水(42mmol)，并在室温下进一步搅拌混合物15分钟。在减压下浓缩反应混合物并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到46.19g粗制标题化合物。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.37-7.28(m，5H)，4.58(s，2H)，4.42(dd，1H，J＝11.2Hz，3.4Hz)，4.27(dd，1H，J＝11.2Hz，5.4Hz)，4.15-4.11(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.69(dd，1H，J＝9.8Hz，4.9Hz)，3.58(dd，1H，J＝9.8Hz，5.4Hz)，3.02(s，3H)，1.43(s，3H)，1.42(s，3H)。
(1c)(4S，5S)-4-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
在80℃下搅拌46.19g参考实施例(1b)中得到的粗制{(4S，5S)-5-[(苄氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基}甲基甲磺酸盐(140mmol)和62.87g碘化钠(419mmol)在乙腈(420ml)中的溶液22小时。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用1.5M亚硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到49.20g粗制标题化合物。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.38-7.27(m，5H)，4.59(s，2H)，3.99-3.95(m，1H)，3.9-3.84(m，1H)，3.67(dd，1H，J＝10.2Hz，5.1Hz)，3.64(dd，1H，J＝10.2Hz，5.1Hz)，3.35(dd，1H，J＝10.6Hz，5.1Hz)，3.28(dd，1H，J＝10.6Hz，5.1Hz)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)。
(1d)(2R)-1-(苄氧基)丁-3-烯-2-醇
在80℃下搅拌49.20g参考实施例(1c)中得到的(4S，5S)-4-[(苄氧基)甲基]-5-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(136mmol)和26.66g锌粉末(408mmol)在乙醇(420ml)中的混合物3小时。冷却反应混合物后，使用硅藻土545通过过滤分离未反应的锌粉末并用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，并用1M盐酸稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水、1.5M亚硫酸钠和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到24.29g粗制标题化合物。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，500MHz)，δ：7.38-7.29(m，5H)，5.84(ddd，1H，J＝17.1Hz，10.3Hz，5.4Hz)，5.37(dt，1H，J＝17.1Hz，1.5Hz)，5.20(dt，1H，J＝10.3Hz，1.5Hz)，4.58(s，2H)，4.38-4.33(m，1H)，3.55(dd，1H，J＝9.8Hz，3.4Hz)，3.38(dd，1H，J＝9.8Hz，7.8Hz)，2.41(d，1H，J＝3.4Hz)。
(参考实施例2)
3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺
(2a)3-苄氧基羰基氨基-2，2-二(甲基)丙醇
将50.0g N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(200mmol)加入到13.8g3-氨基-2，2-二甲基丙醇(134mmol)在四氢呋喃(140ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应混合物并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯/乙酸乙酯＝9/1-3/1)纯化残余物得到29.52g标题化合物(收率：93％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.39-7.31(m，5H)，5.16(br s，1H)，5.11(s，2H)，3.42(t，1H，J＝7.0Hz)，3.22(d，2H，J＝7.0Hz)，3.04(d，2H，J＝7.0Hz)，0.86(s，6H)。
(2b)3-苄氧基羰基氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺
将11.6g高碘酸钠(54.2mmol)和0.2g三氯化钌(0.96mmol)加入到4.6g参考实施例(2a)中得到的3-苄氧基羰基氨基-2，2-二(甲基)丙醇(19.4mmol)在四氯化碳(40ml)、乙腈和水(40ml)的混合溶剂中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入11.6g高碘酸钠(54.2mmol)和0.2g三氯化钌(0.96mmol)，并在室温下进一步搅拌混合物3天。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。然后，在硫酸镁上干燥有机层。过滤后，向残余物中加入300ml饱和碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸将水层调节到pH为1，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到3.16g粗制3-苄氧基羰基氨基-2，2-二(甲基)丙酸。向3.1g上面得到的粗制3-苄氧基羰基氨基-2，2-二(甲基)丙酸(12.3mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入3.0g 1，1′-羰基双-1H-咪唑(18.5mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入20ml28％氨水溶液(914mmol)，并进一步在室温下搅拌混合物1小时。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥。过滤后，向残余物中加入300ml饱和碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸调节水层至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1-3/1)纯化残余物得到2.54g标题化合物(收率：54％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.36-7.28(m，5H)，5.82(br s，1H)，5.71(br s，1H)，5.48(br s，1H)，5.09(s，2H)，3.31(d，2H，J＝6.7Hz)，1.21(s，6H)。
(2c)3-氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺
在氢气气氛中在室温下搅拌2.5g参考实施例(2b)中得到的3-苄氧基羰基氨基-2，2-二(甲基)丙酰胺(10mmol)和1.2g7.5％钯-碳(50％含水)在乙醇(50ml)中的悬浮液2小时。用氮气置换反应容器中的氢气。然后，通过过滤分离钯-碳并用乙醇洗涤。在减压下蒸发溶剂，并加入二氯甲烷。然后，在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入正己烷，并通过过滤收集沉淀固体得到0.99g标题化合物(收率：85％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.73(br s，1H)，5.68(br s，1H)，2.78(s，2H)，1.16(s，6H)。
(参考实施例3)
(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
(3a)(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下用20分钟将230.4ml二碳酸二叔丁酯(1.00mol)加入到98.05g 2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.10mol)和154ml三乙胺(1.10mol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物2.5小时。在减压下浓缩反应混合物并用10％柠檬酸水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到189.25g粗制标题化合物(收率：定量的)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：4.64(br s，1H)，4.01(br s，1H)，3.59(d，2H，J＝6.3Hz)，1.43(s，9H)，1.25(s，6H)。
(3b)(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将0.94g四甲基哌啶N-氧化物(6.0mmol)和3.57g溴化钾(30mmol)加入到56.78g参考实施例(3a)中得到的(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mmol)在二氯甲烷(500ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(525ml)的混合物中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在冰冷却下在1.5小时内向反应混合物中加入534ml 5％次氯酸钠水溶液(360mmol)，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，并使反应混合物回到室温，然后用二氯甲烷萃取。然后，用盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入己烷，并通过过滤收集固体得到42.32g标题化合物(收率：79％)。
无色固体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：9.43(s，1H)，4.97(br s，1H)，1.44(s，9H)，1.33(s，6H)。
(参考实施例4)
[(E)-4-溴丁-2-烯氧基甲基]苯
在室温下将10.8ml苄醇(103mmol)、3.16g四丁基硫酸氢铵(58.5mmol)和8.63g氢氧化钠(840mmol)在水(45.6ml)中的溶液加入到20.0g反式-1，4-二溴-2-丁烯(94.7mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中，并搅拌混合物2天。用300ml水稀释反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。然后，用水和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物得到10.9g标题化合物(收率：48％)。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.40-7.25(m，5H)，6.03-5.94(m，1H)，5.93-5.84(m，1H)，4.52(s，2H)，4.05(dd，1H，J＝5.4Hz，1.0Hz)，3.97(dd，1H，J＝7.4.0.8Hz)。
(参考实施例5)
(S)-4-苄基-3-丁酰基(butylryl)-噁唑烷-2-酮
在氮气气氛中和在-78℃下用10分钟将正丁基锂在正己烷中的90ml溶液(1.60mol/l)(144mmol)加入到25.0g(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(141mmol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。然后，用10分钟加入16.5ml正丁酰氯(156mmol)。在相同温度下搅拌混合物20分钟，然后在室温下进一步搅拌3小时。向反应混合物中加入90ml饱和氯化铵水溶液并在室温下进一步搅拌混合物15分钟。在减压下浓缩反应混合物并用300ml水稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到35.3g粗制标题化合物。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.37-7.19(m，5H)，4.71-4.64(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，3.30(dd，1H，J＝13.3Hz，3.5Hz)，3.01-2.83(m，2H)，2.77(dd，1H，J＝13.3Hz，9.4Hz)，1.79-1.68(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7.4Hz)。
(参考实施例6)
(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑烷-2-酮
在氮气气氛中和在-78℃下用10分钟将正丁基锂在正己烷中的90ml溶液(1.60mol/l)(144mmol)加入到25.0g(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(141mmol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液中，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。然后，用10分钟加入19.0ml正戊酰氯(159mmol)。在相同温度下搅拌混合物20分钟，然后在室温下进一步搅拌3小时。向反应混合物中加入90ml饱和氯化铵水溶液，并在室温下进一步搅拌混合物15分钟。在减压下浓缩反应混合物并用300ml水稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂得到37.3g粗制标题化合物。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.36-7.19(m，5H)，4.71-4.64(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，3.30(dd，1H，J＝13.3Hz，3.5Hz)，3.02-2.86(m，2H)，2.77(dd，1H，J＝13.5Hz，9.8Hz)，1.73-1.64(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.1Hz)。
(参考实施例7)
(S)-4-苄基-3-(2-环丙基乙酰基)噁唑烷-2-酮
使用(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮和新戊酰氯按照与参考实施例5相同的方式得到21.0g标题化合物(收率：90％)。
无色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.37-7.19(m，5H)，4.74-4.66(m，1H)，4.24-4.15(m，2H)，3.32(dd，1H，J＝13.7Hz，3.1Hz)，2.94(dd，1H，J＝17.2Hz，7.0Hz)，2.84-2.76(m，2H)，1.21-1.10(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.28-0.18(m，2H)。
(参考实施例8)
(S)-4-苄基-3-(4-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮
使用(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮和4-甲基戊酰氯按照与参考实施例5相同的方式得到27.1g粗制标题化合物(收率：定量的)。
黄色液体。
1H NMR谱(CDCl3，400MHz)，δ：7.36-7.20(m，5H)，4.70-4.64(m，1H)，4.22-4.15(m，2H)，3.30(dd，1H，J＝13.5Hz，3.3Hz)，3.02-2.87(m，2H)，2.76(dd，1H，J＝13.3Hz，9.8Hz)，1.70-1.54(m，3H)，0.95(d，6H，J＝6.3Hz)。
按照类似于上述的方法得到示例化合物编号为1-11，1-14，1-18，1-24，1-47，1-49，1-54，1-55，1-71，1-72，1-73，1-75，1-79，1-82，1-85，1-87，1-121，1-135，1-142，1-168，1-179，1-195，1-197，1-211，1-213，1-432，1-612，1-619，1-645，1-656，1-672，1-674，1-690，1-1041，1-760，1-770，1-776，1-825，1-872，1-900，1-920，1-935，1-970，1-971，1-972，1-973，1-976，1-978，1-979，1-980，1-984，1-985，1-986，1-987，1-988，1-989，1-990，1-991，1-992，1-993，1-996，1-997，1-998，1-999，1-1000，1-1001，1-1002，1-1003，1-1006，1-1007，1-1008，1-1009，1-1010，1-1011，1-1012，1-1015，1-1016，1-1018，1-1019，1-1020，1-1021，1-1024，1-1025，1-1026，1-1027，1-1028，1-1029，1-1030，1-1032，1-1033，1-1034，1-1035，1-1036，1-1037，1-1039，1-1040，1-1042，2-164，2-170，2-171，2-173，2-177，2-178，2-193，2-194，2-195，2-196，2-197，2-201，2-202，2-203，2-204，2-205，2-206，2-207，2-210，2-212，2-214，2-215，2-216，2-219，2-220，2-221，2-223，2-224，2-225，2-226，2-227，2-228，2-231，2-232，2-234，2-239，2-240，3-4或3-18的化合物。
(试验例1)肾素抑制活性试验
(1)方法1
以加入人肾素和合成肾素底物两者并在37℃下反应后产生的血管紧张素I的比例测量肾素活性。
使人肾素在293T细胞中一过性地表达，并且将其培养上清用作酶源。用胰蛋白酶处理制备的培养上清以激活人肾素。然后，加入试验化合物溶解在溶剂(如DMSO等)中的溶液或溶剂2μl至最终浓度为1体积％，进一步加入包含合成肾素底物(NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Glu-COOH)的缓冲液(1mM EDTA，100mM Tris-HCl，pH7.4)，然后在37℃下培养1小时。按照附带的说明书通过放射免疫测定[Renin RIA珠(注册商标)，Yamasa Corporation]测量产生的血管紧张素I的浓度。由IC50评价肾素抑制活性，IC50是各试验化合物抑制50％血管紧张素I生成的浓度。
(方法2)
通过荧光法测定加入人肾素和荧光标记合成肾素底物两者并在37℃下反应后产生的血管紧张素I的比例来评价肾素活性。
使人肾素在293T细胞中一过性地表达，并且将其培养上清用作酶源。用胰蛋白酶处理制备的培养上清以激活人肾素。然后，加入试验化合物溶解在溶剂(如DMSO等)中的溶液或溶剂2μl至最终浓度为1体积％，进一步加入包含荧光标记合成肾素底物[Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg]的缓冲液(1mM EDTA，100mM Tris-HCl，pH7.4)，然后在37℃下培养90分钟。培养结束后，通过荧光(Ex：340nm，Em：492nm)测定所产生的血管紧张素I的浓度。由IC50评价肾素抑制活性，IC50是各试验化合物抑制50％血管紧张素I生成的浓度。
在按照方法2的测试中，实施例1到120的化合物显示100nM以下的IC50值。本发明的化合物具有优异的肾素抑制活性，可用作治疗或预防高血压的药物。
(试验例2)血浆肾素活性(PRA)试验
通过在37℃下培养血浆，由内源性血管紧张素原和内源性肾素单位时间内产生的血管紧张素I的量测量血浆肾素活性。
向集中的猕猴血浆中加入试验化合物或溶剂(如DMSO等)。按照附带的说明书加入缓冲液，然后在37℃下培养1小时。通过放射免疫测定(见试验例1)测量单位时间产生的血管紧张素I的浓度。由IC50评价血浆肾素抑制活性，IC50是各试验化合物抑制50％PRA的浓度。
本发明的化合物具有优异的血浆肾素抑制活性，可用作治疗或预防高血压的药物。
(试验例3)体外试验
从正常动物或通过摄取低钠饮食(一周)和肌内注射速尿灵(3或10mg/kg)使肾素-血管紧张素体系亢进的狨猴或猕猴，在给药试验化合物前和在给药后1、2、4、8和24小时采集血浆样品。将试验化合物悬浮在1％甲基纤维素中并强制口服给药。在4℃或37℃下培养得到的血浆，通过放射免疫测定(见试验例1)测量每种反应溶液中存在的血管紧张素I的浓度。
由在37℃下培养后的反应液中的血管紧张素I浓度减去在4℃下培养后的反应液中的血管紧张素I浓度，利用该差值，以单位时间产生的血管紧张素I的浓度的形式来计算PRA。由各给药时间后的PRA相对于试验化合物给药前PRA的抑制率来评价试验化合物的PRA抑制活性。
本发明的化合物具有优异的PRA抑制活性和血浆血管紧张素I浓度降低效应，可用作治疗或预防高血压的药物。
(试验例4)血压降低效果试验
使用使人肾素基因导入小鼠与人血管紧张素原基因导入小鼠交配得到的肾素依赖性高血压小鼠(Tsukuba高血压小鼠)进行试验(Igakuno Ayumi(Journal of Clinical and Experimental Medicine)，1994，vol.169，No.5，p.422)。在试验化合物给药前和给药后1、2、4、8和24小时在清醒状态下非侵害地测量血压。将试验化合物悬浮在1％甲基纤维素中并强制口服给药。
本发明的化合物具有优异的血压降低效果，可用作治疗或预防高血压的药物。
(试验例5)溶解试验
(1)储备溶液
将试验化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中使其达到10mM的浓度。使用得到的溶液作为储备溶液(10mM)。
(2)标准溶液
将25μl储备溶液(10mM)加入到HPLC试样瓶(玻璃制，容积：1.5ml)中。向HPLC试样瓶中加入475μl乙腈，充分混合得到的溶液。接着，加入500μl蒸馏水，用塞子塞紧瓶，充分混合得到的溶液。使用得到的溶液作为标准溶液(St，标准250μl)。
(3)试验溶液
使用日本药典第1溶液(JP1)或第2溶液(JP2)、乙酸-乙酸钠缓冲液(pH4.0)或磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH7.4)作为试验溶液。
(4)试验化合物溶液
将990μl试验溶液分配到微管中，并进一步加入10μl储备溶液(10mM)。然后，在混合器(1000转)中搅拌得到的溶液10分钟。另外，在25℃的恒温水槽中振荡溶液10分钟使其达到平衡。
使用连接到一次性注射器上的过滤器(Ekicrodisc CR3，孔径：0.45mm)过滤上面得到的溶液。将500μl得到的滤液加入到HPLC试样瓶(玻璃制，容积：1.5ml)中，进一步加入500μl乙腈，用塞子塞紧瓶，充分混合得到的溶液。使用得到的溶液作为试验化合物溶液。
(5)试验化合物的定量
利用标准溶液制备的标定曲线通过高效液相色谱法定量分析上面(4)中得到的试验化合物溶液，以测量试验化合物溶液中试验化合物的浓度。由测量的试验化合物的浓度评价试验化合物的溶解性。
本发明的化合物具有优异的溶解性，可用作药物(尤其是治疗或预防高血压的药物)。
(试验例6)药代动力学研究
可按照药代动力学领域中公知的方法进行药代动力学研究。
将试验化合物溶解在1％甲基纤维素水溶液中。以合适范围(例如3mg/kg到100mg/kg)内的剂量对药代动力学研究中常用动物(如小鼠、大鼠、狨猴和猕猴)口服给药得到的溶液。将试验化合物溶解在生理盐水中，并将得到的溶液以合适范围(例如1mg/kg到10mg/kg)内的剂量给药到药代动力学研究中常用动物(如小鼠、大鼠、狨猴和猕猴)的静脉(如尾静脉、头静脉或隐静脉)内。在给药后一定时间(例如0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8或24小时)从合适的血液收集部位(如颈静脉、眼窝静脉丛或头静脉)收集血液。离心得到的血液制备血浆样品。使用液相色谱质谱仪(LC/MS/MS)通过定量分析测量血浆样品中包含的试验化合物的浓度。
由最大血浆试验化合物浓度(Cmax)、血浆试验化合物浓度-时间曲线下的面积(AUC)和绝对生物利用度评价试验化合物的药代动力学。Cmax表示口服给药后测量的最大血浆试验化合物浓度。由试验化合物的给药时间到最后血液收集时间利用梯形法则计算AUC。通过下面的公式计算绝对生物利用度。
(口服给药后的AUC/剂量)/(静脉内给药后的AUC/剂量)
本发明的化合物具有优异的药代动力学(Cmax、AUC或生物利用度)，可用作药物(尤其是治疗或预防高血压的药物)。
(制剂例1)片剂
按照常规方法使用实施例化合物(10mg)、胶态二氧化硅(0.2mg)、硬脂酸镁(5mg)、微晶纤维素(175mg)、淀粉(10mg)和乳糖(98.8mg)制备片剂。可在需要时对得到的片剂包衣。
(制剂例2)硬胶囊
用粉末状实施例化合物(10mg)、乳糖(150mg)、纤维素(50mg)和硬脂酸镁(6mg)填充标准的由两部分构成的硬明胶胶囊制备硬胶囊。洗涤胶囊然后干燥。
(制剂例3)软胶囊
将消化油如大豆油或橄榄油和实施例化合物的混合物倒入到明胶内制备包含10mg活性成分的软胶囊，洗涤胶囊然后干燥。
(制剂例4)混悬液
制备混悬液使得5ml混悬液包含微粉化的实施例化合物(10mg)、羧甲基纤维素钠(100mg)、苯甲酸钠(5mg)、山梨糖醇溶液(日本药典，1.0g)和香草醛(0.025ml)。
(制剂例5)膏剂
将微粉化实施例化合物(10mg)混入到5g由白凡士林(40wt％)、微晶蜡(3wt％)、羊毛脂(10wt％)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(5wt％)、0.3％聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(0.3wt％)和水(41.7wt％)组成的膏内制备膏剂。
工业适用性
根据本发明的通式(I)所示的化合物或其可药用盐在以下方面具有良好性质：肾素抑制活性，溶解性，细胞膜渗透性，口服吸收性，血液浓度，代谢稳定性，组织分布，生物利用度，体外活性，体内活性，药物快速起效，药效持续性，物理稳定性，药物相互作用，毒性等，可用作药物[尤其是用于治疗或预防(优选治疗)高血压的药物]。

Claims (33)

1.具有通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中R1代表氢原子、C1-C8烷基、取代C1-C8烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、取代C1-C6烷硫基、氨基、C1-C6烷基氨基、取代C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、取代二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、取代(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、取代(C1-C6烷氧基)羰基、C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基或取代3～10元杂环基，R1中除环烃基和杂环基外的各基团的取代基代表选自取代基组α或β的相同或不同的1～3个基团，二个取代基可一起形成C1-C5亚烷基，并且R1中环烃基和杂环基的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R2代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基或取代C3-C8环烷基，并且R2中各基团的取代基代表选自取代基组α或β的相同或不同的1～3个基团，或R1和R2与它们键合的氮原子一起形成3～10元含氮杂环基或取代3～10元含氮杂环基，并且含氮杂环基的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R3代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或取代C1-C6烷硫基，并且R3中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R4代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或取代C1-C6烷硫基，并且R4中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团，或R3和R4一起形成C1-C5亚烷基或取代C1-C5亚烷基，并且亚烷基的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R5代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、取代C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)或取代二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)，并且R5中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R6代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、取代C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)或取代二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)，并且R6中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R7代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或取代C1-C6烷硫基，并且R7中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
R8代表氢原子、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或取代C1-C6烷硫基，并且R8中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团，或R7和R8一起形成C1-C5亚烷基或取代C1-C5亚烷基，并且亚烷基的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
X代表具有式(II)、(III)或(IV)的基团：
Figure A200780030938C00031
当X为具有式(II)的基团时，A代表3～10元含氮饱和杂环基、取代3～10元含氮饱和杂环基、3～10元含氮部分不饱和杂环基或取代3～10元含氮部分不饱和杂环基，当X为具有式(III)或(IV)的基团时，A代表C3-C10饱和环烃基、取代C3-C10饱和环烃基、C3-C10部分不饱和环烃基、取代C3-C10部分不饱和环烃基、3～10元饱和杂环基、取代3～10元饱和杂环基、3～10元部分不饱和杂环基或取代3～10元部分不饱和杂环基，并且A中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
Y代表单键、C1-C6亚烷基、取代C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、取代C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、取代C2-C6亚炔基或具有式-(CH2)a-X1-(CH2)b-的基团[其中X1代表具有式-NH-、-NR9-(其中R9代表C1-C6烷基)、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的基团，a和b独立地代表0～5的整数，并且a和b的和为0～5]，并且Y中各基团的取代基代表选自取代基组γ的相同或不同的1～3个基团；
B代表C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基、取代3～10元杂环基或具有式(V)的基团：
Figure A200780030938C00041
其中D代表C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基或取代3～10元杂环基，并且D中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团，
X2代表具有式-NH-、-NR11-(其中R11代表C1-C6烷基)、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的基团，并且
R10代表C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C8环烷基或取代C3-C8环烷基，并且R10中各基团的取代基代表选自取代基组δ的相同或不同的1～3个基团，并且B中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团，
或与Y键合的环A的碳原子CA、Y和B一起代表具有式(VI)的基团：
Figure A200780030938C00051
其中E以螺环形式被键合到A上并与B稠合，E代表C3-C8饱和环烃基、取代C3-C8饱和环烃基、C3-C8部分不饱和环烃基、取代C3-C8部分不饱和环烃基、3～8元饱和杂环基、取代3～8元饱和杂环基、3～8元部分不饱和杂环基或取代3～8元部分不饱和杂环基，并且E中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
取代基组α代表C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、甲酰基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基(其中烷基相同或不同)、氨基磺酰基、(C1-C6烷基氨基)磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基(其中烷基相同或不同)、氰基、硝基、卤素和氧代组成的组；
取代基组β代表C3-C8环烷基、取代C3-C8环烷基、C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、3～10元杂环基和取代3～10元杂环基组成的组，并且取代基组β中各基团的取代基代表选自取代基组α的相同或不同的1～3个基团；
取代基组γ代表C1-C6烷基、羟基、卤素、氧代、羟基亚氨基和(C1-C6烷氧基)亚氨基组成的组；
取代基组δ代表羟基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、(C1-C6烷基)羰基氨基、(C1-C6烷基)磺酰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-C6烷基氨基)羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基羰基氨基(其中烷基相同或不同)、氨基磺酰基氨基、(C1-C6烷基氨基)磺酰基氨基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基氨基(其中烷基相同或不同)组成的组。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为C1-C8烷基、取代C1-C8烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基或取代3～10元杂环基，R1中除环烃基和杂环基以外的各基团的取代基代表选自取代基组α1或β1的相同或不同的1～3个基团，并且R1中环烃基和杂环基的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
取代基组α1代表C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基(其中烷基相同或不同)和卤素组成的组，并且
取代基组β1代表C3-C8环烷基、C6-C10芳基和3～10元杂环基组成的组。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为C1-C6烷基、取代C1-C6烷基(其中取代基代表选自取代基组α2或β2的相同或不同的1～3个基团)、C3-C8环烃基或取代C3-C8环烃基(其中取代基代表选自取代基组α2的相同或不同的1～3个基团)，
取代基组α2代表C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基氨基)羰基和二(C1-C6烷基)氨基羰基(其中烷基相同或不同)组成的组，并且
取代基组β2代表C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为C2-C7烷基或C4-C7环烷基。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R1和R2与它们键合的氮原子一起形成3～10元含氮杂环基。
6.权利要求1至4中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2为氢原子。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基，并且
R4为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R3和R4一起形成C1-C5亚烷基。
8.权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3为C1-C6烷基，并且
R4为氢原子。
9.权利要求1至8中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且
R6为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
10.权利要求1至8中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5和R6为氢原子。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R7为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且
R8为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R7和R8一起形成C2-C4亚烷基。
12.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R7为C1-C4烷基，并且
R8为C1-C4烷基。
13.权利要求1至12中任意一项的化合物或其可药用盐，其中X为具有式(II)的基团，
A为4～8元含氮饱和杂环基、取代4～8元含氮饱和杂环基、4～8元含氮部分不饱和杂环基或取代4～8元含氮部分不饱和杂环基，并且A中各基团的取代基代表选自取代基组α3的相同或不同的1～3个基团，并且
取代基组α3代表C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)、卤素和氧代组成的组。
14.权利要求1至12中任意一项的化合物或其可药用盐，其中X为具有式(II)的基团，
A为5或6元含氮饱和杂环基或取代5或6元含氮饱和杂环基(其中取代基代表选自取代基组α4的相同或不同的1～3个基团)，并且
取代基组α4代表C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代组成的组。
15.权利要求1至12中任意一项的化合物或其可药用盐，其中X为具有式(II)的基团，并且
A为哌嗪基或取代哌嗪基(其中取代基代表选自取代基组α4的相同或不同的1～3个基团)。
16.权利要求1至15中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Y为单键、C1-C6亚烷基或取代C1-C6亚烷基(其中取代基代表选自取代基组γ的相同或不同的1～3个基团)。
17.权利要求1至15中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Y为单键。
18.权利要求1至17中任意一项的化合物或其可药用盐，其中B为C3-C10环烷基、取代C3-C10环烷基、C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5～10元芳族杂环基、取代5～10元杂环基或具有式(Va)的基团：
Figure A200780030938C00081
其中Da代表C3-C10环烷基、取代C3-C10环烷基、C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5～10元芳族杂环基或取代5～10元杂环基，并且Da中各基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
X2a代表具有-NH-、-O-或-S-的基团，并且
R10a代表C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代C2-C6炔基，并且R10a中各基团的取代基代表选自取代基组δ1的相同或不同的1～3个基团，并且B中各基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，并且
取代基组δ1代表羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)组成的组。
19.权利要求1至17中任意一项的化合物或其可药用盐，其中B为C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5或6元芳族杂环基、取代5或6元芳族杂环基或具有式(Vb)的基团：
Figure A200780030938C00082
其中Db代表C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5或6元芳族杂环基或取代5或6元芳族杂环基，并且Db中各基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
X2b代表具有式-O-的基团，并且
R10b代表C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、取代C2-C6烯基或取代C2-C6炔基，并且R10b中各基团的取代基代表选自取代基组δ2的相同或不同的1～3个基团，并且B中各基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，并且
取代基组δ2代表羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)组成的组。
20.权利要求1至17中任意一项的化合物或其可药用盐，其中B为苯基、取代苯基(其中取代基代表选自取代基组α5的相同或不同的1～3个基团)或具有式(Vc)的基团：
Figure A200780030938C00091
其中Dc代表苯基或取代苯基(其中取代基代表选自取代基组α5的相同或不同的1～3个基团)，
X2c代表具有式-O-的基团，并且
R10c代表取代C1-C6烷基(其中取代基代表选自取代基组δ3的相同或不同的1～3个基团)，
取代基组α5代表C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(其中烷基相同或不同)和卤素组成的组，并且
取代基组δ3代表羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基组成的组。
21.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为C1-C8烷基、取代C1-C8烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代C2-C6炔基、C3-C10环烃基、取代C3-C10环烃基、3～10元杂环基或取代3～10元杂环基，R1中除环烃基和杂环基以外的各基团的取代基代表选自取代基组α1或β1的相同或不同的1～3个基团，并且R1中环烃基和杂环基的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
R2为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R1和R2与它们键合的氮原子一起形成3～10元含氮杂环基，
R3为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基，并且
R4为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R3和R4一起形成C1-C5亚烷基，
R5为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，
R6为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，
R7为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且
R8为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R7和R8一起形成C2-C4亚烷基，
Y为单键、C1-C6亚烷基或取代C1-C6亚烷基(其中取代基代表选自取代基组γ的相同或不同的1～3个基团)，并且
B为C3-C10环烷基、取代C3-C10环烷基、C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5～10元芳族杂环基、取代5～10元杂环基或具有式(Va)的基团：
其中Da代表C3-C10环烷基、取代C3-C10环烷基、C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5～10元芳族杂环基或取代5～10元杂环基，并且Da中各基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
X2a代表具有-NH-、-O-或-S-的基团，并且
R10a代表C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代C2-C6炔基，并且R10a中各基团的取代基代表选自取代基组δ1的相同或不同的1～3个基团，并且B中各基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团。
22.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为C1-C6烷基、取代C1-C6烷基(其中取代基代表选自取代基组α2或β2的相同或不同的1～3个基团)、C3-C8环烃基或取代C3-C8环烃基(其中取代基代表选自取代基组α2的相同或不同的1～3个基团)，
R2为氢原子，
R3为C1-C6烷基，
R4为氢原子，
R5和R6为氢原子，
R7为C1-C4烷基，
R8为C1-C4烷基，
Y为单键，并且
B为C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5或6元芳族杂环基、取代5或6元芳族杂环基或具有式(Vb)的基团：
Figure A200780030938C00111
其中Db代表C6-C10芳基、取代C6-C10芳基、5或6元芳族杂环基或取代5或6元芳族杂环基，并且Db中各基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团，
X2b代表具有式-O-的基团，并且
R10b代表C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、取代C2-C6烯基或取代C2-C6炔基，并且R10b中各基团的取代基代表选自取代基组δ2的相同或不同的1～3个基团，并且B中各基团的取代基代表选自取代基组α1的相同或不同的1～3个基团。
23.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为C2-C7烷基或C4-C7环烷基，
R2为氢原子，
R3为C1-C6烷基，
R4为氢原子，
R5和R6为氢原子，
R7为C1-C4烷基，
R8为C1-C4烷基，
Y为单键，并且
B为苯基、取代苯基(其中取代基代表选自取代基组α5的相同或不同的1～3个基团)或具有式(Vc)的基团：
Figure A200780030938C00112
其中Dc代表苯基或取代苯基(其中取代基代表选自取代基组α5的相同或不同的1～3个基团)，
X2c代表具有式-O-的基团，并且
R10c代表取代C1-C6烷基(其中取代基代表选自取代基组δ3的相同或不同的1～3个基团)。
24.权利要求1的化合物或其可药用盐，其选自下面的组：
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺，
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸丁酰胺，
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺，
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸环戊酰胺，
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸异丁酰胺，
(2S，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-异丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-2-乙基-4-羟基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-丙基己酸(2，2-二甲基丙基)酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环己酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[2，2-二甲基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸[(S)-2-甲基丁基]酰胺，
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，3-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺，和
(2R，4S，5S)-5-氨基-6-[4-(2，6-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-4-羟基-2-甲基己酸环戊酰胺。
25.药物组合物，其包含权利要求1至24中任意一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
26.权利要求25的药物组合物，其用于治疗或预防可通过抑制肾素来治疗或预防的疾病。
27.权利要求25的药物组合物，其用于治疗或预防高血压。
28.权利要求1至24中任意一项的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防疾病的药物的用途。
29.权利要求28的用途，其中疾病为高血压。
30.一种治疗或预防疾病的方法，包括给予温血动物药学有效量的权利要求1至24中任意一项的化合物或其可药用盐。
31.权利要求30的方法，其中疾病为可通过抑制肾素来治疗或预防的疾病。
32.权利要求30的方法，其中疾病为高血压。
33.权利要求30至32中任意一项的方法，其中温血动物为人。
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