CN103596929A - 作为抗氧化发炎调节剂的吡唑及嘧啶三环烯酮 - Google Patents

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Abstract

本文公开新颖抗氧化发炎调节剂，包括具有下式的那些调节剂：

Description

作为抗氧化发炎调节剂的吡唑及嘧啶三环烯酮
本申请案要求2010年12月17日提交的美国临时申请案61/424,601的优先权，该临时申请案的内容以引用的方式并入本文中。
【技术领域】
本发明一般关于生物学及医学的领域。更具体地，本发明关于用于治疗及预防诸如氧化应激及发炎相关疾病的疾病的化合物、组合物及方法。
【背景技术】
天然存在的三萜类齐墩果酸的消炎及抗增生活性已通过化学改性而获提高。例如，已研发2-氰基-3，12-二侧氧基齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸(CDDO)及相关化合物(Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda等人，2002；Suh等人，1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005)。甲酯、甲基巴多索龙(bardoxolone-methyl，CDDO-Me)目前正在II期临床试验中评估用于治疗糖尿病性肾病及慢性肾脏疾病。
也显示齐墩果酸的合成三萜类类似物为细胞发炎过程(诸如小鼠巨噬细胞中IFN-γ对诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)及COX-2的诱发)的抑制剂。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)，及Honda等人(2002)，其均以引用的方式并入本文中。另一三萜类合成衍生物桦木酸也显示抑制细胞发炎过程，不过此等化合物的表征不太广泛(Honda等人，2006)。此等合成三萜类分子的药理学复杂。衍生自齐墩果酸的化合物显示影响多种蛋白质标靶的功能，因此调节与氧化应激、细胞周期控制及发炎相关的若干重要细胞信号传导路径的活性(例如Dinkova-Kostova等人，2005；Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008；Liby等人，2007a)。桦木酸衍生物尽管显示类似的消炎特性，但其也似乎与OA衍生化合物在药理学上存在显著差异(Liby等人，2007b)。
一般地，不确定迄今采用的三萜类起始物质相较于其他可能起始物质，具有针对所有应用的最佳特性。此外，通常需要自天然产物起始物质合成三萜类衍生物。高度纯化的三萜类起始物质的制造成本高，且作为此等化合物的根本来源的植物物质的可用性会发生变化，包括归因于不利气候条件、疾病及其他环境因素。考虑到已知的三萜类衍生物的生物活性特性不同，且鉴于可用具有有效抗氧化及消炎作用的化合物治疗或预防的疾病种类繁多，以及此多种疾病内显示高度未满足的医学需要，需要合成可具有改良生物活性特性以治疗一或多种适应症的具有不同结构的新颖化合物。因此，设计容易自简单起始物质合成的有效且具选择性的抗氧化/消炎化合物为理想目标。
【发明内容】
本发明提供新颖化合物，包括具有消炎及/或抗氧化特性的吡唑及嘧啶三环烯酮，其药物组合物以及其制造方法及其使用方法。
在本发明的一个方面中，提供下式化合物：
Figure BDA0000368839490000021
其中：
标记为1及2的原子由双键或环氧化双键连接；
n为1或2；
m为0或1；
X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或R3与以下提供的R4连在一起；其限制条件为当且仅当R3所结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R4为氢、羟基、氨基、卤基、氰基或侧氧基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或R4与R3或以下提供的R5连在一起；
R5不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或R5与以下提供的R4连在一起；其限制条件为当且仅当R5所结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基、氰基或侧氧基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
其限制条件为当R3与R4连在一起时，化合物由式Ia进一步定义：
其中R7为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
其限制条件为当R4与R5连在一起时，化合物由式Ib进一步定义：
Figure BDA0000368839490000042
其中R8为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，化合物由下式进一步定义：
Figure BDA0000368839490000051
其中：
n为1或2；
X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；其限制条件为当且仅当R3所结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R5不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；其限制条件为当且仅当R5所结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，化合物由下式进一步定义：
Figure BDA0000368839490000061
其中：
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；其限制条件为当且仅当R3所结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R5不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；其限制条件为当且仅当R5所结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，化合物由下式进一步定义：
Figure BDA0000368839490000071
其中：
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3为氢；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，化合物由下式进一步定义：
Figure BDA0000368839490000081
其中：
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R5为氢；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，化合物由下式进一步定义：
Figure BDA0000368839490000091
其中：
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R4为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，标记为1及2的原子由双键连接。在一些实施方案中，标记为1及2的原子由环氧化双键连接。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，x为-CN。在一些实施方案中，X为-CF3。在一些实施方案中，X为氢。
在一些实施方案中，R1或R2为烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R1或R2为烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R1或R2为甲基。在一些实施方案中，R1及R2各为甲基。在一些实施方案中，R1为甲基且R2为氢。在一些实施方案中，R1或R2为乙基。在一些实施方案中，R1为乙基且R2为氢。在一些实施方案中，R1或R2为氢。在一些实施方案中，R1及R2各为氢。在一些实施方案中，R1与R2连在一起且为烷二基(C≤8)。在一些实施方案中，R1与R2连在一起且为1，4-丁二基。在一些实施方案中，R1或R2为芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R1或R2为苯基。在一些实施方案中，R1为苯基且R2为氢。在一些实施方案中，R1或R2为芳烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R1或R2为苯甲基。在一些实施方案中，R1为苯甲基且R2为氢。在一些实施方案中，R1与R2各为苯甲基。
在一些实施方案中，R3不存在。在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)或这些基团任一个的经取代的形式。在一些实施方案中，R3为烷基(C≤4)或经取代的烷基(C≤4)。在一些实施方案中，R3为烷基(C≤4)。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为芳基(C≤8)或经取代的芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R3为芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R3为苯基。
在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为侧氧基。在一些实施方案中，R4为烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)或这些基团任一个的经取代的形式。在一些实施方案中，R4为烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为甲基、异丙基、叔丁基或环丙基。在一些实施方案中，R4为卤烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为三氟甲基。在一些实施方案中，R4为烷氧基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为甲氧基或乙氧基。在一些实施方案中，R4为芳基(C≤8)或经取代的芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R4为苯基、氯苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。在一些实施方案中，R4为杂芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R4为吡啶基或嘧啶基。在一些实施方案中，R4为酰基(C≤6)或经取代的酰基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为乙氧羰基。
在一些实施方案中，R5不存在。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5为烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)或这些基团任一个的经取代的形式。在一些实施方案中，R5为烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R5为烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R5为甲基、环己基或叔丁基。在一些实施方案中，R5为经取代的烷基(C≤4)。在一些实施方案中，R5为2-羟基乙基或2，2，2-三氟乙基。在一些实施方案中，R5为芳基(C≤8)或经取代的芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R5为芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R5为苯基。在一些实施方案中，R5为酰基(C≤8)或经取代的酰基(C≤8)。在一些实施方案中，R5为乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基或苯基羰基。
在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R6为氰基。在一些实施方案中，R6为卤基。在一些实施方案中，R6为氯基或溴基。在一些实施方案中，R6为烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R6为烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R6为甲基、异丙基或环己基。在一些实施方案中，R6为芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)或这些基团任一个的经取代的形式。在一些实施方案中，R6为芳基(C≤10)。在一些实施方案中，R6为苯基、甲基苯基或萘基。在一些实施方案中，R6为经取代的芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R6为氯苯基、氟苯基或甲氧基苯基。在一些实施方案中，R6为杂芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R6为吡啶基、嘧啶基、甲基吡唑基、二甲基异
Figure BDA0000368839490000111
唑基、甲基三唑基或甲基四唑基。在一些实施方案中，R6为芳烷基(C≤12)或经取代的芳烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R6为苯甲基。在一些实施方案中，R6为酰胺基(C≤8)。在一些实施方案中，R6为苯基羰基氨基。在一些实施方案中，R6为炔基(C≤8)。在一些实施方案中，R6为乙炔基。在一些实施方案中，R6为酰基(C≤8)。在一些实施方案中，R6为氨基羰基或二甲基氨基羰基。在一些实施方案中，R6为烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，R6为甲氧基。在一些实施方案中，碳原子10呈R构型。在一些实施方案中，碳原子10呈S构型。在一些实施方案中，碳原子5呈R构型。在一些实施方案中，碳原子5呈S构型。
在一些实施方案中，R7或R8为氢。在一些实施方案中，R7或R8为卤基。在一些实施方案中，R7或R8为溴基。在一些实施方案中，R7或R8为芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R7或R8为苯基。
在一些实施方案中，化合物进一步定义为：
Figure BDA0000368839490000121
Figure BDA0000368839490000131
Figure BDA0000368839490000141
Figure BDA0000368839490000151
Figure BDA0000368839490000152
或
在一些实施方案中，化合物进一步定义为：
Figure BDA0000368839490000161
Figure BDA0000368839490000181
在另一方面中，本发明提供下式化合物：
Figure BDA0000368839490000182
Figure BDA0000368839490000183
或
Figure BDA0000368839490000184
在另一方面中，本发明提供下式化合物：
Figure BDA0000368839490000185
及
Figure BDA0000368839490000186
在另一方面中，本发明提供下式化合物：
Figure BDA0000368839490000191
其中：
R1及R2各独立地为：
氢、羟基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烯氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)、烯基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3为：
氢、羟基或氨基，或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；且
R4为：
氢；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，R1或R2为烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R1及R2为烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R1及R2为甲基。在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R4为芳基(C≤8)或经取代的芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R4为芳基(C≤8)。在一些实施方案中，R4为苯基。在一些实施方案中，R4为烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为烷基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为叔丁基。在一些实施方案中，碳原子10呈R构型。在一些实施方案中，碳原子10呈S构型。在一些实施方案中，碳原子5呈R构型。在一些实施方案中，碳原子5呈S构型。
在一些实施方案中，化合物进一步定义为：
Figure BDA0000368839490000201
或
Figure BDA0000368839490000202
在另一方面中，本发明提供下式化合物：
Figure BDA0000368839490000203
其中：
R1及R2各独立地为：
氢、羟基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烯氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)、烯基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；且
R3、R4、R5及R6各独立地为：
氢、羟基或氨基，或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；及
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
在一些实施方案中，R1或R2为烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R1及R2为烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R1及R2为甲基。在一些实施方案中，R4、R5及R6为氢。在一些实施方案中，R3为羟基。在一些实施方案中，R4为烷氧基(C≤6)或经取代的烷氧基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为经取代的烷氧基(C≤6)。在一些实施方案中，R4为甲氧基甲氧基。在一些实施方案中，碳原子10呈R构型。在一些实施方案中，碳原子10呈S构型。在一些实施方案中，碳原子5呈R构型。在一些实施方案中，碳原子5呈S构型。
在一些实施方案中，化合物进一步定义为：
在另一方面中，本发明提供包含本文公开的任一式的化合物和赋形剂的医药组合物。在一些实施方案中，药物组合物被进一步限定为：
a)根据本文中公开的任一式的化合物；
b)该化合物的光学异构体，其中该光学异构体为化合物的对映异构体；及
c)赋形剂。
在一些实施方案中，化合物的量与光学异构体的量的比率为约1∶1。在一些实施方案中，化合物的量与光学异构体的量的比率为约5∶1。在一些实施方案中，化合物的量与光学异构体的量的比率为约10∶1。在一些实施方案中，化合物的量与光学异构体的量的比率为约20∶1。
本发明的其他目标、特征及优点将自以下具体实施方式显而易见。然而，应了解实施方式及特定实例虽然指示本发明的特定实施例，但仅说明性给出，因为在本发明的精神及范围内的各种改变及修改对本领域技术人员从该具体实施方式是显而易见的。注意不能仅仅因为特定化合物归属于一特定通式而意谓其不可也属于另一通式。
【具体实施方式】
本文公开具有抗氧化及/或消炎特性的新颖化合物及组合物、其制造方法及其使用方法，包括用于治疗及/或预防疾病。
I.定义
当在化学基团背景下使用时，“氢”意谓-H；“羟基”意谓-OH；“侧氧基”意谓＝O；“卤基”独立地意谓-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意谓-NH2；“羟基氨基”意谓-NHOH；“硝基”意谓-NO2；亚氨基意谓＝NH；“氰基”意谓-CN；“异氰酸酯基”意谓-N＝C＝O；“迭氮基”意谓-N3；在单价情况下，“磷酸盐”意谓-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价情况下，“磷酸盐”意谓-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意谓-SH；“硫基”意谓＝S；“磺酰基”意谓-S(O)2-；且“亚磺酰基”意谓-S(O)-。
在化学式背景下，符号“-”意谓单键，“＝”意谓双键；且“≡”意谓叁键。“环氧化双键”表示基团：
Figure BDA0000368839490000221
。符号“----”表示视情况存在的键，其若存在则为单键或双键。符号“
Figure BDA0000368839490000229
”表示单键或双键。因此，例如，结构包括结构
Figure BDA0000368839490000223
及
Figure BDA0000368839490000224
。如本领域技术人员所了解，这些环原子中没有一个原子形成多于一个双键的一部分。符号“”在垂直跨越一键画出时，指示基团的连接点。注意，连接点通常仅针对较大基团以该方式识别，以帮助读者迅速且明确地鉴别出连接点。符号“
Figure BDA0000368839490000226
”意谓在连接于楔形物的粗端的基团“在该页的外”的情况下的单键。符号“
Figure BDA0000368839490000227
”意谓在连接于楔形物的粗端的基团“在该页内”的情况下的单键。符号“
Figure BDA0000368839490000228
”意谓在构象(例如R或S)或几何结构不明确(例如E或Z)的情况下的单键。
本申请案中所示结构的原子上的任何未限定价暗指与该原子键结的氢原子。当基团“R”描绘成环系统上的“浮动基团”时，例如下式中：
Figure BDA0000368839490000231
则R可置换连接于任一环原子的任何氢原子，包括描绘、暗含或明确限定的氢，只要形成稳定结构即可。当基团“R”描绘成稠合环系统上“浮动基团”时，例如下式中：
Figure BDA0000368839490000232
除非另外指定，否则R可置换连接于任一稠合环上任一环原子的任何氢。可置换氢包括描绘的氢(例如连接于上式中氮的氢)、暗含的氢(例如未显示但明白存在的上式的氢)、明确限定的氢及存在取决于环原子身份的视情况存在的氢(例如当X等于-CH-时，连接于基团X的氢)，只要形成稳定结构即可。在所描绘实例中，R可存在于稠合环系统的5元环或6元环上。在上式中，紧跟在括在圆括号中的基团“R”后的下标字母“y”表示数字变量。除非另外指定，否则变量可为0、1、2或超过2的任何整数，仅仅受环或环系统的可置换氢原子的最大数值限制。
对于以下基团及类别，以下括号下标如下进一步限定基团/类别：“(Cn)”限定基团/类别中碳原子的精确数值(n)。“(C≤n)”限定可在基团/类别中的碳原子最大数值(n)，其中对于所讨论的基团，最小数值尽可能地小，例如，应了解基团“烯基(C≤8)”或类别“烯(C≤8)”中碳原子的最小数值为2。例如，“烷氧基(C≤10)”表示具有1至10个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或其中可引出的任何范围(例如3至10个碳原子))的烷氧基。(Cn-n′)限定基团中碳原子的最小(n)与最大数值(n′)。类似地，“烷基(C2-10)”表示具有2至10个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或其中可引出的任何范围(例如3至10个碳原子))的烷基。
除了如下所述，如本文所用的术语“饱和”意谓所修饰的化合物或基团无碳碳双键及碳碳叁键。该术语不排除碳-杂原子重键，例如碳氧双键或碳氮双键。此外，其不排除可能作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分存在的碳碳双键。
术语“脂族基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时表示所修饰的化合物/基团为非环状或环状、但非芳族烃化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可一起接合在直链、分支链或非芳环(脂环)中。脂族化合物/基团可为饱和的，由单键接合(烷烃/烷基)，或为不饱和的，具有一或多个双键(烯烃/烯基)或一或多个叁键(炔烃/炔基)。当术语“脂族基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时，仅存在碳原子及氢原子。当术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。
术语“烷基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以一个碳原子为连接点，具有直链或分支链、环、环状或非环状结构且无除碳及氢以外的原子的单价饱和脂族基。因此，如本文所用的环烷基为烷基的子集。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr)、-CH(CH3)2(异Pr)、-CH(CH2)2(环丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基及环己基甲基为烷基的非限制性实例。术语“烷二基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以一或两个饱和碳原子为连接点，具有直链或分支链、环、环状或非环状结构，无碳碳双键或叁键且无除碳及氢以外的原子的二价饱和脂族基。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-及
Figure BDA0000368839490000241
为烷二基的非限制性实例。术语“亚烷基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指二价基团＝CRR′，其中R及R′独立地为氢、烷基，或R与R′一起表示具有至少两个碳原子的烷二基。亚烷基的非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)及＝C(CH3)2。当任一这些术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。以下基团为经取代烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2及-CH2CH2Cl。术语“卤烷基”为经取代烷基的子集，其中一或多个氢经卤基取代且不存在除碳、氢及卤素以外的其他原子。基团-CH2Cl为卤烷基的一非限制性实例。“烷烃”指化合物H-R，其中R为烷基。术语“氟烷基”为经取代烷基的子集，其中一或多个氢经氟基取代且不存在除碳、氢及氟以外的其他原子。基团-CH2F、-CF3及-CH2CF3为氟烷基的非限制性实例。“烷烃”指化合物H-R，其中R为烷基。
术语“烯基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以一个碳原子为连接点，具有直链或分支链、环、环状或非环状结构，具有至少一个非芳族碳碳双键，无碳碳叁键且无除碳及氢以外的原子的单价不饱和脂族基。烯基的非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3及-CH＝CH-C6H5。术语“烯二基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以两个碳原子为连接点，具有直链或分支链、环、环状或非环状结构，具有至少一个非芳族碳碳双键，无碳碳叁键且无除碳及氢以外的原子的二价不饱和脂族基。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-及
Figure BDA0000368839490000251
为烯二基的非限制性实例。当此等术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl及-CH＝CHBr为经取代烯基的非限制性实例。“烯烃”指化合物H-R，其中R为烯基。
术语“炔基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以一个碳原子为连接点，具有直链或分支链、环、环状或非环状结构，具有至少一个碳碳叁键且无除碳及氢以外的原子的单价不饱和脂族基。如本文所用，术语炔基不排除一或多个非芳族碳碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3及-CH2C≡CCH3为炔基的非限制性实例。当炔基与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。“炔烃”指化合物H-R，其中R为炔基。
术语“杂芳基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以一个芳族碳原子或氮原子为连接点的单价芳族基，该碳原子或氮原子形成一或多个其中至少一个环原子为氮、氧或硫的芳环结构的一部分，且其中该杂芳基不包含除碳、氢、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外的原子。如本文所用，该术语不排除一或多个连接于芳环或芳环系统的烷基、芳基及/或芳烷基(碳数限度允许)的存在。若存在多于一个的环，则所述环可稠合或未稠合。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异
Figure BDA0000368839490000263
唑基、甲基吡啶基、苯基吡啶基、
Figure BDA0000368839490000262
唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基(quinazolyl)、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻吩基及三唑基。术语“杂芳二基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以两个芳族碳原子、两个芳族氮原子或一个芳族碳原子及一个芳族氮原子为两个连接点的二价芳族基，所述原子形成一或多个其中至少一个环原子为氮、氧或硫的芳环结构的一部分，且其中该二价基团不包含除碳、氢、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外的原子。如本文所用，该术语不排除一或多个连接于芳环或芳环系统的烷基、芳基及/或芳烷基(碳数限度允许)的存在。若存在多于一个环，则所述环可稠合或未稠合。杂芳二基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000368839490000261
当这些术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。“芳烃”指化合物H-R，其中R为芳基。
术语“芳烷基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基及芳基各以与以上提供的定义一致的方式使用。芳烷基的非限制性实例为：苯基甲基(苯甲基，Bn)及2-苯基-乙基。当该术语与修饰语“经取代”一起使用时，来自烷二基及/或芳基的一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。经取代芳烷基的非限制性实例为(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。
术语“杂芳基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以芳族碳原子或氮原子为连接点的单价芳族基，该碳原子或氮原子形成一或多个其中至少一个环原子为氮、氧或硫的芳环结构的一部分，且其中该杂芳基不包含除碳、氢、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外的原子。如本文所用，该术语不排除一或多个连接于芳环或芳环系统的烷基、芳基及/或芳烷基(碳数限度允许)的存在。若存在多于一个环，则所述环可稠合或未稠合。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异
Figure BDA0000368839490000272
唑基、甲基吡啶基、
Figure BDA0000368839490000273
基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。术语“杂芳二基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以两个芳族碳原子、两个芳族氮原子或一个芳族碳原子及一个芳族氮原子为两个连接点的二价芳基，所述原子形成一或多个其中至少一个环原子为氮、氧或硫的芳环结构的一部分，且其中该二价基团不包含除碳、氢、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外的原子。如本文所用，该术语不排除一或多个连接于芳环或芳环系统的烷基、芳基及/或芳烷基(碳数限度允许)的存在。若存在多于一个环，则所述环可稠合或未稠合。杂芳二基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000368839490000271
当这些术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。
术语“杂环烷基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指以碳原子或氮原子为连接点的单价非芳族基，该碳原子或氮原子形成一或多个其中至少一个环原子为氮、氧或硫的非芳环结构的一部分，且其中该杂环烷基不包含除碳、氢、氮、氧及硫以外的原子。如本文所用，该术语不排除一或多个连接于环或环系统的烷基(碳数限度允许)的存在。若存在多于一个环，则所述环可稠合或未稠合。杂环烷基的非限制性实例包括氮丙啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、四氢哌喃基及哌喃基。当术语“杂环烷基”与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。
术语“酰基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基(这些术语如上定义)。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)为酰基的非限制性实例。“硫酰基”以类似方式定义，不同之处为基团-C(O)R的氧原子经硫原子置换，为-C(S)R。当任一这些术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子(包括直接连接羰基或硫羰基的氢原子)经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨甲酰基)及-CON(CH3)2为经取代酰基的非限制性实例。
术语“烷氧基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指基团-OR，其中R为烷基(该术语如上定义)。烷氧基的非限制性实例包括：-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2)2、-O-环戊基及-O-环己基。术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”及“酰氧基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指定义为-OR的基团，其中R分别为烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基及酰基。术语“烷氧基二基”指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-或-烷二基-O-烷二基-。术语“烷硫基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指基团-SR，其中R为烷基(该术语如上定义)。当任一这些术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子经羟基置换。
术语“烷基氨基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指基团-NHR，其中R为烷基(该术语如上定义)。烷基氨基的非限制性实例包括：-NHCH3及-NHCH2CH3。术语“二烷基氨基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指基团-NRR′，其中R及R′可为相同或不同烷基，或R与R′可连一起表示烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)及N-吡咯啶基。术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”及“烷基磺酰基氨基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指定义为-NHR的基团，其中R分别为烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基及烷基磺酰基。芳基氨基的一非限制性实例为-NHC6H5。术语“酰胺基”(酰基氨基)在无修饰语“经取代”的情况下使用时指基团-NHR，其中R为酰基(该术语如上定义)。酰胺基的一非限制性实例为-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时指二价基团=NR，其中R为烷基(该术语如上定义)。术语“烷基氨基二基”指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。当任一这些术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。基团-NHC(O)OCH3及-NHC(0)NHCH3为经取代酰胺基的非限制性实例。
术语“烷基磺酰基”及“烷基亚磺酰基”在无修饰语“经取代”的情况下使用时分别指基团-S(O)2R及-S(O)R，其中R为烷基(该术语如上定义)。术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”及“杂芳基磺酰基”以类似方式定义。当任一这些术语与修饰语“经取代”一起使用时，一或多个氢原子经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2独立地置换。
如本文所用的“手性助剂”指能够影响反应的立体选择性的可移除手性基团。本领域技术人员熟悉所述化合物且许多可购得。在权利要求及/或本说明书中当单词“一”与术语“包含”结合使用时，其使用可意谓“一个”，但其也与“一或多个”、“至少一个”或“一个或多于一个”的含义一致。
本申请案通篇中，术语“约”用以指示包括用以确定该值的装置、方法的误差的固有偏差或研究受试者间存在的偏差的值。
术语“包含(comprise)”、“具有(have)”及“包括(include)”为开放式联系动词。这些动词中的一或多个的任何形式或时态(诸如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”及“包括(including)”)也为开放式的。例如，“包含(comprises)”、“具有(has)”或“包括(includes)”一或多个步骤的任何方法不限于仅具有这些一或多个步骤且也涵盖其他未列出的步骤。
术语“有效”在其用于本说明书及/或权利要求中时意谓足以实现所需、预期或所欲结果。
术语“水合物”在用作化合物的修饰语时意谓该化合物具有少于一个(例如半水合物)、一个(例如单水合物)或多于一个(例如二水合物)水分子与各化合物分子(诸如呈固体形式的化合物)缔合。
如本文所用的术语“IC50”指达到所获得最大反应的50％的抑制剂量。此定量量度指示抑制既定生物学的、生物化学的或化学的过程(或过程的组分，也即酶、细胞、细胞受体或微生物)达一半程度所需的特定药物或其他物质(抑制剂)的量。
第一化合物的“异构体”为其中各分子含有与第一化合物相同的组成原子，但这些原子的三维构型不同的另一化合物。
如本文所用的术语“患者”或“受试者”指活的哺乳动物生物体，诸如人类、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠或其转基因物种。在某些实施例中，患者或受试者为灵长类动物。人类受试者的非限制性实例为成人、青少年、婴儿及胎儿。
如本文一般使用的“医药学上可接受的”指在可靠医学判断范围内，适于与人类及动物的组织、器官及/或体液接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理效益/风险比相称的化合物、物质、组合物及/或剂型。
“医药学上可接受的盐”意谓如上所定义在医药学上可接受且具有所需药理学活性的本发明化合物的盐。所述盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸诸如1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族单及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、乙二酸、对氯苯磺酸、苯基取代的烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸及其类似物。医药学上可接受的盐也包括碱加成盐，其可在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝及氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及其类似物。应认识到形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并非关键，只要该盐总体上在药理学上可接受即可。医药学上可接受的盐及其制备及使用方法的其他实例呈现于Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(P.H.Stahl及C.G.Wermuth编，Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)中。
“预防”包括：(1)抑制可能处于疾病风险中及/或易感染疾病但尚未经历或显示疾病的任何或所有病理或症状的受试者或患者的疾病发作；及/或(2)减缓可能处于疾病风险中及/或易感染疾病但尚未经历或显示疾病的任何或所有病理或症状的受试者或患者的疾病的病理或症状的发作。
“前药”意谓在活体内通过代谢可转化成本发明的抑制剂的化合物。前药自身可具有或也可不具有对既定标靶蛋白质的活性。例如，包含羟基的化合物可以酯的形式给予，酯通过在活体内水解而转化为羟基化合物。可在活体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、乙二酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、顺丁烯二酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基-氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯及其类似物。类似地，包含胺基的化合物可以酰胺的形式给予，酰胺通过在活体内水解而转化为胺化合物。
术语“饱和”在关于原子时意谓该原子仅藉助于单键连接于其他原子。
“立体异构体”或“光学异构体”为其中相同原子键结于相同其他原子但这些原子的三维构型不同的既定化合物的异构体。“对映异构体”为彼此互为镜像、如同左手与右手的既定化合物的立体异构体。“非对映异构体”为不为对映异构体的既定化合物的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立构中心或立体异构中心，其为载有基团的分子中的任一点，不过不一定为原子，使得任两个基团交换可产生立体异构体的。在有机化合物中，手性中心通常为碳、磷或硫原子，不过有机及无机化合物中其他原子也可能为立构中心。分子可具有多个立构中心，使其具有许多立体异构体。在立体异构归因于四面体立体异构中心(例如四面体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不超过2n，其中n为四面体立构中心的数值。对称的分子通常具有少于最大可能数值的立体异构体。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物。或者，对映异构体的混合物可对映异构性富集的，使得一种对映异构体以超过50％的量存在。通常，对映异构体及/或非对映异构体可使用此项技术中已知的技术解析或分离。预期对于立体化学尚未确定的任何立构中心或手性轴而言，立构中心或手性轴可以其R形式、S形式或以R形式与S形式的混合物形式(包括外消旋及非外消旋混合物)存在。如本文所用，短语“基本上不含其他立体异构体”意谓组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％或最优选≤1％的另一立体异构体。
“有效量”、“治疗有效量”或“医药学上有效量”意谓当给予受试者或患者以治疗疾病时足以实现该疾病治疗的量。
“治疗”包括：(1)抑制正经历或显示疾病的病理或症状的受试者或患者的疾病(例如阻止病理及/或症状进一步发展)；(2)改善正经历或显示疾病的病理或症状的受试者或患者的疾病(例如逆转病理及/或症状)；及/或(3)实现正经历或显示疾病的病理或症状的受试者或患者的疾病的任何可测量减轻。
本文所用的其他缩写如下：DMSO，二甲基亚砜；NO，一氧化氮；iNOS，诱导型一氧化氮合成酶；COX-2，环加氧酶-2；FBS，胎牛血清；IFNγ或IFN-γ，干扰素-γ；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1β，白介素-1β；HO-1，诱导型血红素加氧酶。
以上定义替代以引用的方式并入本文中的任何参考文献中的任何矛盾定义。然而，不应认为定义某些术语指示未定义的任何术语为不明确的。相反地，相信所用的所有术语均明确地描述本发明以便本领域技术人员可了解范围且实施本发明。
II.化合物及合成方法
本发明提供的化合物显示于上文发明内容部分及下文权利要求中。其可使用实施例部分中概述的方法制备。这些方法可使用如本领域技术人员应用的有机化学的原理及技术进一步修改及优化。所述原理及技术教导于例如以引用的方式并入本文中的March＇s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(2007)中。
本发明的方法中所用的化合物可含有一或多个不对称取代的碳原子或氮原子，且可以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非特别指示特定立体化学或异构形式，否则意指结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式、差向异构形式及所有几何异构形式。化合物可以外消旋体及外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及个别非对映异构体的形式存在。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。本发明化合物的手性中心可具有如由IUPAC1974建议所定义的S或R构型。例如，立体异构体的混合物可使用下文实施例部分中教导的技术以及其修改来分离。
组成本发明化合物的原子意欲包括所述原子的所有同位素形式。本发明的化合物包括具有一或多个经同位素改性或富集的原子的化合物，尤其具有医药学上可接受的同位素的化合物或适用于医药研究的化合物。如本文所用的同位素包括具有相同原子序数、但不同质量数的原子。以一般实例说明且不限于，氢的同位素包括氘及氚，且碳的同位素包括13C及14C。类似地，预期本发明化合物的一或多个碳原子可经硅原子置换。此外，预期本发明化合物的一或多个氧原子可经硫原子或硒原子置换。
本发明的化合物也可以前药形式存在。因为已知前药加强药物的许多期望性质(例如溶解度、生物利用度、制备性等)，所以用于本发明的一些方法中的化合物必要时可以前药形式递送。因此，本发明涵盖本发明化合物的前药以及递送前药的方法。用于本发明的化合物的前药可通过一方式改性化合物中所存在的官能团，使得变体以常规操作或在活体内裂解成母体化合物来制备。因此，前药包括例如本文所述的化合物，其羟基、氨基或羧基键结于在前药给予受试者时分别裂解形成羟基、氨基或羧酸的任何基团。
应认识到形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并非关键，只要该盐总体上在药理学上可接受即可。医药学上可接受的盐及其制备及使用方法的其他实例呈现于以引用的方式并入本文中的Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，and Use(2002)中。
应进一步认识到，本发明的化合物包括经进一步改性以包含在活体内可转化成氢的取代基的化合物。此包括可通过酶学或化学方法(包括(但不限于)水解及氢解)转化成氢原子的基团。实例包括可水解基团，诸如酰基、具有氧基羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯基次磺酰基、三甲基硅烷基、四氢哌喃基、二苯基氧膦基及其类似基团。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基及其类似基团。具有氧基羰基的基团的实例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)、苯甲氧羰基、对甲氧基苯甲氧羰基、乙烯基氧基羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基及其类似基团。合适的氨基酸残基包括(但不限于)Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(亮氨酸)、Leu(亮氨酸)、Lys(赖氨酸)、Met(甲硫胺酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Om(鸟胺酸)及β-Ala的残基。合适的氨基酸残基的实例也包括经保护基保护的氨基酸残基。合适的保护基的实例包括通常用于肽合成的保护基，包括酰基(诸如甲酰基及乙酰基)、芳基甲氧羰基(诸如苯甲氧羰基及对硝基苯甲氧羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)及类似基团。合适的肽残基包括包含2至5个氨基酸残基的肽残基。这些氨基酸或肽的残基可以D-型、L-型或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸或肽残基可具有不对称碳原子。具有不对称碳原子的合适的氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一或多个具有不对称碳原子的组成氨基酸残基的肽残基。合适的氨基酸保护基的实例包括通常用于肽合成的保护基，包括酰基(诸如甲酰基及乙酰基)、芳基甲氧羰基(诸如苯甲氧羰基及对硝基苯甲氧羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)及其类似基团。“在活体内可转化成氢”的取代基的其他实例包括可还原消除的可氢解基团。合适的可还原消除的可氢解基团的实例包括(但不限于)芳基磺酰基(诸如邻甲苯磺酰基)；经苯基或苯甲氧基取代的甲基(诸如苯甲基、三苯甲基及苯甲氧基甲基)；芳基甲氧羰基(诸如苯甲氧羰基及邻甲氧基-苯甲氧羰基)；及卤乙氧羰基(诸如β，β，β-三氯乙氧羰基及β-碘乙氧羰基)。
本发明的化合物也可具有以下优点：无论用于本文中所述的适应症还是在其他方面，其均比现有技术中已知的化合物更有效，毒性更小，起作用时间更长，效力更强，产生的副作用更少，更容易吸收，及/或药物动力学特性更佳(例如口服生物利用度更高及/或清除率更低)，及/或具有优于现有技术中已知的化合物的其他适用药理学、物理或化学性质。
III.生物活性
下表1中显示若干本发明的化合物抑制IFNγ诱发的NO产生的分析结果。在此表RAW264.7标题下的右侧行中，结果与甲基巴多索龙(RTA402)的结果相比。NQO1-ARE荧光素酶报告基因分析结果显示于最后一行中。关于两种分析的详情提供于下文实施例部分中。除了标记为“手性”的这些式，表1中描绘的每一化合物均为外消旋化合物。对于所述外消旋化合物，所示的分子式显示两种对映异构体中一个。对于标记为“手性”的这些式，分子式显示存在的主要立体异构体。
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IV.发炎及/或氧化应激相关疾病
发炎为一种抵抗传染性或寄生性生物体且修复损伤组织的生物过程。发炎通常特征为局部血管扩张、发红、肿胀及疼痛、白血球募集至感染或损伤部位、产生发炎性细胞因子(诸如TNF-α及IL-1)及产生活性氧物质或活性氮物质(诸如过氧化氢、超氧化物及过氧亚硝酸盐)。在发炎后期，组织重塑、血管生成及瘢痕形成(纤维化)可作为伤口愈合过程的一部分而发生。在正常情况下，发炎反应经调节且为暂时的，且一旦感染或损伤经充分处理，则以配合方式消退。然而，若调节机制失效，则急性发炎可变得过度且危及生命。或者，发炎可变成慢性且引起累积性组织损伤或全身性并发症。至少基于以上提出的证据，本发明的化合物可用于治疗或预防发炎或发炎相关疾病。
许多严重且难治的人类疾病涉及发炎过程的调节异常，所述疾病包括传统上未视作发炎性病状的疾病，诸如癌症、动脉粥样硬化及糖尿病。在癌症的情况下，发炎过程与肿瘤形成、进展、转移及疗法抗性有关。目前了解到长期视作脂质代谢病症的动脉粥样硬化主要为发炎性病状，其中活化的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑的形成及最终破裂中起重要作用。也已显示发炎信号传导路径的活化在胰岛素抗性的发展以及与糖尿病性高血糖症有关的周边组织损伤中起作用。活性氧物质及活性氮物质(诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮及过氧亚硝酸盐)是过度产生为发炎性病状的标志。在多种疾病中已报导调节异常的过氧亚硝酸盐产生的证据(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann，2006；Pall，2007)。
诸如类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣及多发性硬化症的自体免疫疾病涉及患病组织中发炎过程的不当且慢性的活化，其由免疫系统中自身识别及反应机制对非自身识别及反应机制的功能障碍引起。在诸如阿兹海默氏症(Alzheimer′sdisease)及帕金森氏症(Parkinson′s disease)的神经退化性疾病中，神经损伤与微神经胶质细胞的活化及促炎性蛋白(诸如诱导型一氧化氮合成酶(iNOS))的含量升高有关。诸如肾衰竭、心脏衰竭、肝衰竭及慢性阻塞性肺病的慢性器官衰竭与慢性氧化应激及发炎的存在紧密相关，导致纤维化发展及最终器官功能丧失。内衬于主要及次要血管中的血管内皮细胞的氧化应激可导致内皮功能障碍，且相信其为全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾脏疾病及器官衰竭的其他形式以及大量其他年老相关疾病(包括中枢神经系统及视网膜的退化性疾病)发展过程中的重要影响因素。
许多其他病症均涉及患病组织中的氧化应激及发炎，所述病症包括：发炎性肠病；发炎性皮肤病；与放射疗法及化学疗法相关的黏膜炎；眼睛疾病，诸如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性及视网膜病的各种形式；移植失败及排斥反应；局部缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨及关节的退化性病状，包括骨关节炎及骨质疏松症；哮喘及囊肿性纤维化；癫痫发作病症；及神经精神病状，包括精神分裂症、抑郁症、躁郁症、创伤后压力症、注意力缺乏症、泛自闭症障碍及饮食障碍(诸如神经性厌食症)。相信发炎信号传导路径的调节异常为肌肉萎缩疾病(包括肌肉萎缩症及各种形式的恶病质)的病理中的主要因素。
多种危及生命的急性病症也涉及调节异常的发炎信号传导，所述病症包括涉及胰脏、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠状动脉综合症、中风、败血性休克、外伤、重度烧伤及过敏症。
感染性疾病的许多并发症也涉及发炎反应的调节异常。虽然发炎反应可杀死入侵病原体，但过度发炎反应也相当具破坏性且在一些情况下可为感染组织中损伤的主要来源。此外，过度发炎反应也可由于诸如TNF-α及IL-1的发炎性细胞因子的过度产生而引起全身性并发症。相信此为由重度流感、重度急性呼吸道综合症及败血症引起的死亡率的因素。
iNOS或环加氧酶-2(COX-2)的异常或过度表达与许多疾病过程的发病机制相关。例如，显然NO为有效诱变剂(Tamir及Tannebaum，1996)，且一氧化氮也可活化COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，由致癌物氧化偶氮甲烷(azoxymethane)诱发的大鼠结肠肿瘤中iNOS显著增加(Takahashi等人，1997)。一系列的齐墩果酸的合成三萜类类似物显示为细胞发炎过程(诸如小鼠巨噬细胞中IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及COX-2的诱发)的强效抑制剂。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)及Honda等人(2002)，其均以引用的方式并入本文中。
在一个方面中，本文公开的化合物的特征在于其能够抑制通过暴露于γ-干扰素而诱发的源自巨噬细胞的RAW264.7细胞中一氧化氮产生。其进一步特征在于其能够诱发抗氧化蛋白质(诸如NQO1)表达及减少促炎性蛋白(诸如COX-2及诱导型一氧化氮合成酶(iNOS))表达。这些性质与涉及氧化应激及发炎过程调节异常的大批疾病及病症的治疗有关，所述疾病包括癌症、由局部或全身曝露于电离辐射而引起的并发症、由放射疗法或化学疗法引起的黏膜炎、自体免疫疾病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)、局部缺血-再灌注损伤、急性及慢性器官衰竭(包括肾衰竭及心脏衰竭)、呼吸道疾病、糖尿病及糖尿病并发症、重度过敏症、移植排斥反应、移植物抗宿主疾病、神经退化性疾病、眼睛及视网膜的疾病、急性及慢性疼痛、退化性骨疾病(包括骨关节炎及骨质疏松症)、发炎性肠病、皮炎及其他皮肤病、败血症、烧伤、癫痫发作病症及神经精神病症。
不受理论束缚，相信抗氧化/消炎Keap1/Nrf2/ARE路径的活化与本文的公开的化合物的消炎与抗癌性质有关。
在另一方面中，本文公开的化合物可用于治疗患有因一或多个组织中氧化应激的程度升高而引起的病状的受试者。氧化应激由异常高或持续很久的含量的活性氧物质(诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮及过氧亚硝酸盐(由一氧化氮与超氧化物反应形成))引起。氧化应激可伴随着急性或慢性发炎。氧化应激可由以下引起：粒线体功能障碍、免疫细胞(诸如巨噬细胞及嗜中性白血球)的活化、短期曝露于外部试剂(诸如电离辐射或细胞毒性化学治疗剂(例如阿霉素(doxorubicin)))、外伤或其他急性组织损伤、局部缺血/再灌注、不良循环或贫血、局部或全身性低氧或高氧、发炎性细胞因子及其他发炎相关蛋白的升高含量及/或其他异常生理状态(诸如高血糖或低血糖)。
在患有许多所述病状的动物模型中，已显示刺激诱导型血红素加氧酶(HO-1)(Nrf2路径的标靶基因)的表达具有显著治疗作用，所述模型包括心肌梗塞、肾衰竭、移植衰竭及排斥反应、中风、心血管疾病及自体免疫疾病的模型(例如Sacerdoti等人，2005；Abraham及Kappas，2005；Bach，2006；Araujo等人，2003；Liu等人，2006；Ishikawa等人，2001；Kruger等人，2006；Satoh等人，2006；Zhou等人，2005；Morse及Choi，2005；Morse及Choi，2002)。此酶将游离血红素分解成铁、一氧化碳(CO)及胆绿素(随后其转化为有效抗氧化分子胆红素)。
在另一方面中，本发明的化合物可用于预防或治疗由发炎加剧的氧化应激引起的急性及慢性组织损伤或器官衰竭。处于此类别内的疾病的实例包括：心脏衰竭、肝衰竭、移植失败及排斥反应、肾衰竭、胰脏炎、纤维化肺部疾病(尤其囊肿性纤维化及COPD)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、局部缺血-再灌注损伤、青光眼、中风、自体免疫疾病、自闭症、黄斑变性及肌肉萎缩症。例如，在自闭症的情况下，研究表明中枢神经系统中的氧化应激增加可造成疾病发展(Chauhan及Chauhan，2006)。
也有证据将氧化应激及发炎与中枢神经系统的许多其他病症的发展及病理相联系，所述病症包括：精神病症，诸如精神病、严重抑郁症及躁郁症；癫痫发作病症，诸如癫痫症；疼痛及感官综合症，诸如偏头痛、神经痛或耳鸣；及行为综合症，诸如注意力缺乏症。例如参见Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett，2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，其均以引用的方式并入本文中。例如，发炎性细胞因子(包括TNF、干扰素-γ及IL-6)的含量升高与严重精神疾病有关(Dickerson等人，2007)。微神经胶质细胞活化也与严重精神疾病有联系。因此，下调发炎性细胞因子及抑制微神经胶质细胞的过度活化可有利于患有精神分裂症、严重抑郁症、躁郁症、泛自闭症障碍及其他神经精神病症的患者。
因此，在涉及单独氧化应激或由发炎加剧的氧化应激的病理中，治疗可包含向受试者给予治疗有效量的本发明的化合物，诸如上文或本说明书通篇所述的化合物。治疗可在氧化应激的可预测状态之前预防性给予(例如器官移植或向癌症患者施以放射疗法)，或其可在涉及确定的氧化应激及发炎的背景下治疗性给予。
本文公开的化合物一般可应用于发炎性病状(诸如败血症、皮炎、自体免疫疾病及骨关节炎)的治疗。在一个方面中，可使用本发明的化合物例如通过诱发Nrf2及/或抑制NF-κB来治疗发炎性疼痛及/或神经痛。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗及预防诸如以下的疾病：癌症、发炎、阿兹海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症、自闭症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、自体免疫疾病(诸如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩氏病(Crohn′s disease)及牛皮癣)、发炎性肠病、相信发病机制涉及一氧化氮或前列腺素的过度产生及病理涉及单独氧化应激或因发炎加剧的氧化应激的所有其他疾病。
发炎的另一方面为发炎性前列腺素(诸如前列腺素E)的产生。这些分子促进血管扩张、血浆溢出、局部疼痛、温度升高及发炎的其他症状。酶COX-2的诱发形式与其产生有关，且在发炎组织中发现高含量的COX-2。因此，抑制COX-2可减轻许多发炎症状，且大量重要消炎药物(例如布洛芬(ibuprofen)及塞内昔布(celecoxib))通过抑制COX-2活性来起作用。然而，近来研究已证实一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如15-脱氧前列腺素J2，也称PGJ2)在刺激发炎的配合消退中起作用(例如Rajakariar等人，2007)。COX-2也与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制COX-2可干扰发炎的完全消退，潜在地促进活化免疫细胞存留于组织中且导致慢性的“郁积”发炎。此作用可造成长时间使用选择性COX-2抑制剂的患者中心血管疾病的发病率增加。
在一个方面中，可使用本文公开的化合物通过选择性活化调节氧化还原敏感性转录因子的活性的蛋白质上的调节半胱氨酸残基(RCR)来控制细胞内促炎性细胞因子的产生。已显示由cyPG对RCR的活化会引发促消退程序，其中抗氧化及细胞保护性转录因子Nrf2的活性被有效诱发且促氧化及促炎性转录因子NF-κB及STAT的活性被抑制。在一些实施方案中，此增加抗氧化及还原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生且减少氧化应激及促氧化及促炎性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施方案中，本发明的化合物可通过促进发炎消退及限制对宿主的过度组织损伤而使发生发炎事件的细胞恢复至未发炎状态。
V.医药配方及给药途径
本发明的化合物可通过多种方法给予，例如经口或通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)给予。视给药途径而定，活性化合物可用一物质涂布以保护化合物免于酸及可使化合物失活的其他天然条件的作用。其也可通过对疾病或创伤部位的连续灌注/输注来给予。
为通过除非经肠给予外的方式给予治疗化合物，可需要用一物质涂布化合物或将化合物与该物质共给予以防止化合物失活。例如，可向患者给予在适当载剂(例如脂质体或稀释剂)中的治疗化合物。医药学上可接受的稀释剂包括盐水及水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规脂质体(Strejan等人，1984)。
治疗化合物也可非经肠、经腹膜内、经脊柱内或经脑内给予。可制备在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中的分散液以及在油中的分散液。在正常储存及使用条件下，这些制剂可含有防止微生物生长的防腐剂。
适于可注射使用的医药组合物包括无菌水溶液(在可溶于水的情况下)或分散液及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。参见例如J.Zhang在2009年2月13日提交的标题为“Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me forDelayed Release Oral Dosage Compositions”的美国专利申请案，其以引用的方式并入本文中。在所有情况下，组合物必须无菌且必须为达到易于注射的程度的流体。其在制造及储存的条件下必须稳定且必须加以保存，以对抗诸如细菌及真菌的微生物的污染作用。载剂可为含有例如水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇及其类似物)、其合适的混合物及植物油的溶剂或分散介质。可例如通过使用诸如卵磷脂的涂层，在分散液的情况下则通过维持所需粒径，及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。可由各种抗细菌剂及抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞及其类似物)来防止微生物作用。在许多情况下，组合物中优选包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇(诸如甘露糖醇及山梨糖醇)。可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)来延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液可通过将治疗化合物以所需用量与上文列举的成分之一或组合(根据需要)一起并入适当溶剂中，接着过滤杀菌来制备。一般而言，分散液制法是将治疗化合物并入含有碱性分散介质及来自上文列举的所需其他成分的无菌载剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法为自预先经过无菌过滤的溶液真空干燥及冷冻干燥，产生活性成分(也即治疗化合物)加上任何其他所要成分的粉末。
治疗化合物可例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载剂一起经口给予。治疗化合物及其他成分也可装入硬壳或软壳明胶胶囊中，压缩成锭剂，或直接并入受试者的饮食中。对于经口治疗给药，治疗化合物可与赋形剂合并且以可摄取的锭剂、颊内锭、糖衣锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂及其类似物的形式使用。当然，组合物及制剂中治疗化合物的百分比可改变。所述治疗用组合物中的治疗化合物含量为可获得合适的剂量时的用量。
尤其宜将非经肠组合物配制为单位剂型，以方便给药及使剂量均一。如本文所用的单位剂型指适用作待治疗的受试者的单一剂量的物理性分离单位；各单位含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的治疗化合物以及所需医药载剂。本发明的单位剂型的规格由以下因素规定，且直接取决于：(a)治疗化合物的独特特征及待取得的特定治疗作用；及(b)用于治疗患者的所选病状的此类治疗化合物的合成技术中固有的局限性。
也可向皮肤、眼睛或黏膜局部给予治疗化合物。或者，若需要局部递送至肺，则可通过以干粉或气雾剂配方形式吸入来给予治疗化合物。
活性化合物以足以治疗与患者病状有关的病状的治疗有效剂量给予。例如，可在可预测治疗人类疾病的功效的动物模型系统(诸如实施例和附图中所示的模型系统)中评估化合物的功效。
向受试者给予的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的实际剂量可由诸如年龄、性别、体重、病状严重性、所治疗疾病的类型、先前或并行治疗介入、受试者的特发病的身体及生理因素以及给药途径决定。这些因素可由本领域技术人员来确定。负责给药的医师通常将确定组合物中活性成分的浓度及针对个别受试者的适当剂量。若出现任何并发症，则可由个别医师调整剂量。
有效量通常将在每天以一或多次剂量给予、历时一或若干天约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg、约10.0mg/kg至约150mg/kg之间变化(当然视给药模式及以上所讨论的因素而定)。其他合适的剂量范围包括每天1mg至10000mg、每天100mg至10000mg、每天500mg至10000mg及每天500mg至1000mg。在一些特定实施方案中，量小于每天10000mg，在每天750mg至9000mg的范围内。
有效量可小于每天1mg/kg、小于每天500mg/kg、小于每天250mg/kg、小于每天100mg/kg、小于每天50mg/kg、小于每天25mg/kg或小于每天10mg/kg。或者其可在每天1mg/kg至每天200mg/kg的范围内。例如，关于糖尿病患者的治疗，单位剂量可为如与未经治疗的受试者相比使血糖降低至少40％的量。在另一实施例中，单位剂量为使血糖降低至非糖尿病受试者的血糖含量±10％的含量的量。
在其他非限制性实例中，剂量也可包含每次给药每千克体重约1微克、每千克体重约5微克、每千克体重约10微克、每千克体重约50微克、每千克体重约100微克、每千克体重约200微克、每千克体重约350微克、每千克体重约500微克、每千克体重约1毫克、每千克体重约5毫克、每千克体重约10毫克、每千克体重约50毫克、每千克体重约100毫克、每千克体重约200毫克、每千克体重约350毫克、每千克体重约500毫克至每千克体重约1,000毫克或更多及其中引出的任何范围。在可自本文中所列数值引出的范围的非限制性实例中，基于上述数值，可给予每千克体重约5mg至每千克体重约100mg、每千克体重约5微克至每千克体重约500毫克等范围。
在某些实施方案中，本发明的医药组合物可包含例如至少约0.1％的本发明化合物。在其他实施方案中，本发明的化合物可占单位剂量重量的约2％至约75％或例如单位剂量重量的约25％至约60％及其中可引出的任何范围。
涵盖药剂的单一剂量或多次剂量。本领域技术人员可仅采用常规实验来测定递送多次剂量所需的时间间隔。例如，可以约12小时时间间隔每天向受试者给予2次剂量。在一些实施方案中，药剂一天给予一次。
药剂可按例行计划表给予。如本文所用的例行计划表指预定指定时间段。例行计划表可涵盖长度相同或不同的时间段，只要计划表预先确定即可。例如，例行计划表可包括以一天两次、一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每周一次、每月一次或其间任何设定天数或周数给药。或者，预定例行计划表可包括第一周每天给药两次，接着每天给药一次历时数月等。在其他实施方案中，本发明提供药剂可口服且其时间选择视食物摄入而定或不视其而定。因此，例如，可每天早晨及/或每天傍晚服用药剂，不管受试者已吃饭还是将吃饭。
VI.组合疗法
除以单一疗法形式使用外，本发明的化合物也可用于组合疗法中。使用包括两种药剂的单一组合物或药用配方或同时给予其中一组合物包括本发明的化合物且另一组合物包括第二药剂的两种不同组合物或配方，可实现有效的组合疗法。或者，疗法可在另一药剂治疗之前或之后，时间间隔在数分钟至数月的范围内。
该组合疗法的非限制性实例包括一或多种本发明化合物与另一消炎剂、化学治疗剂、放射疗法、抗抑郁剂、抗精神病药、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗感染剂、抗高血压药、降低胆固醇剂或血脂的其他调节剂、促进重量减轻的药剂、抗血栓形成剂、用于治疗或预防心血管事件(诸如心肌梗塞或中风)的药剂、抗糖尿病药、用于减少移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的药剂、抗关节炎剂、镇痛剂、抗哮喘剂或针对呼吸道疾病的其他治疗、或用于治疗或预防皮肤病症的药剂的组合。本发明的化合物可与旨在改善患者对癌症的免疫反应的药剂(包括(但不限于)癌症疫苗)组合。参见Lu等人(2011)，其以引用的方式并入本文中。
VII.实施例
包括以下实施例以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应了解以下实施例中所公开的技术代表由本发明者发明的在实施本发明时良好运作的技术，因此可认为其构成本发明的优选实施模式。然而，根据本发明，本领域技术人员应了解在不偏离本发明的精神及范围的情况下可对所公开的特定实施方案进行许多改变且仍获得相同或类似结果。
方法与材料
一氧化氮产生及细胞活力。将RAW264.7小鼠巨噬细胞在RPMI1640+0.5％FBS中以30,000个细胞/孔涂在96孔盘中，一式三份，且在37℃及5％CO2下培育。第二天，细胞用DMSO或药物(0-200nM剂量范围)预处理2小时，接着用重组小鼠IFNγ(R&D Systems)处理24小时。使用格里斯试剂(Griess reagent)系统(Promega)测定培养基中的一氧化氮浓度。使用WST-1试剂(Roche)测定细胞活力。IC50值基于IFNγ诱发的一氧化氮产生的抑制，相对于细胞活力校正来确定。
NQO1-ARE荧光素酶报告基因分析。此分析允许定量评估培养的哺乳动物细胞中Nrf2转录因子的内源活性。来自NQO1-ARE荧光素酶报告质粒的萤火虫荧光素酶的表达通过Nrf2结合于特定增强子序列来控制，该增强子序列对应于在人类NADPH：醌氧化还原酶1(NQO1)基因的启动子区中鉴别出的抗氧化反应组件(ARE)(Xie等人，1995)。质粒通过使用HindIII/XhoI克隆位点将涵盖人类NQO1-ARE的以下序列：
5′-CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3′(SEQ ID NO：1)
插入pLuc-MCS载体(GenScript Corp.，Piscataway，NJ)中来构建。分析在维持于补充有10％FBS及100U/ml(每份)青霉素(penicillin)及链霉素(streptomycin)的DMEM(Invitrogen)中的HuH7细胞中进行。对于分析，细胞以每孔17,000个细胞涂于96孔盘中。24小时后，使用Lipofectamine2000转染试剂(Invitrogen)用各50ngNQO1-ARE报告质粒及pRL-TK质粒共转染细胞。pRL-TK质粒组成性表达海肾荧光素酶且用作转染程度校正的内部对照。转染后30小时，细胞用化合物(浓度在0至1μM范围内)处理18小时。萤火虫及海肾的荧光素酶活性通过Dual-Glo荧光素酶分析(Promega Corp.，Madison，WI)分析，发光信号在L-Max II亮度计(MolecularDevices)上测量。萤火虫荧光素酶活性相对于海肾活性校正，且计算相对于校正的萤火虫活性的媒剂对照(DMSO)的诱导倍数。在62.5nM浓度的诱导倍数用于比较化合物诱发Nrf2转录活性的相对效能。参见Xie T，Belinsky M，Xu Y，JaiswalAK.ARE-and TRE-mediated regulation of gene expression.Response to xenobioticsand antioxidants.J Biol Chem.(1995)270(12)：6894-6900，其以引用的方式并入本文中。
合成本发明的某些合成AIM化合物的合成
流程1(a)：
Figure BDA0000368839490000911
流程1(b)：
Figure BDA0000368839490000912
与流程1(a)及1(b)相关的试剂及条件：(a)乙基乙烯基酮，Et3N，THF，81％；(b)(S)-苯丙氨酸，CSA，DMF，室温至70℃，5天，45％；(c)NaBH4，EtOH，0℃，1小时，90％；(d)MOMCl，i-Pr2NEt，CH2Cl2，3天，90％；(e)(i)Li，t-BuOH，NH3，THF，回流，2小时；(ii)MeI，THF，-78℃，2小时，28％；(f)乙二醇，10-CSA，环己烷，-H2O，66％；(g)PDC，95％；(h)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，90％；(i)MeNHNH2，EtOH，60℃，2小时，定量；(j)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，3小时，59％；(k)(i)LDA，THF，-78℃，45分钟；(ii)TsCN，-78℃，45分钟，77％；(1)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，55℃，12小时，23％TX63342；9％TX63341。
流程2：
Figure BDA0000368839490000921
与流程2相关的试剂及条件：(a)NaBH4，EtOH，0℃，92％；(b)MOM-Cl，i-Pr2NEt，室温，78％；(c)KOt-Bu，t-BuOH，MeI，43％；(d)乙二醇，p-TsOH·H2O，甲苯，-H2O，99％；(e)H2，10％Pd/C，EtOH，99％；(f)MOM-Cl，i-Pr2NEt，室温，12小时，定量；(g)(i)LDA，THF，-78℃，30分钟；(ii)TsCN，-78℃，30分钟，66％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，3小时，0℃；(ii)吡啶，60℃，4小时，86％；(i)3N HCl(水溶液)，THF，室温，2天，68％。
流程3：
Figure BDA0000368839490000931
与流程3相关的试剂及条件：(a)PDC，产率93％；(b)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，定量；(c)MeNHNH2，EtOH，60℃，2小时，97％；(d)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，3小时，86％；(e)(i)LDA，THF，-78℃，45分钟；(ii)TsCN，-78℃，45分钟，44％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，0℃；(ii)吡啶，55℃，TX63432：29％，TX63445：4％。
流程4：
Figure BDA0000368839490000932
与流程4相关的试剂及条件：(a)环己基肼盐酸盐，Et3N，EtOH，15分钟，36％；(b)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，3小时，产率98％；(c)LDA，TsCN，THF，-78℃，1.5小时，产率46％；(d)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，55℃，16小时，产率59％。
流程5：
与流程5相关的试剂及条件：(a)t-BuNHNH2-HCl，Et3N，EtOH，回流，5小时；室温，12小时，35％化合物36；36％化合物37；(b)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，90％；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，定量；(e)NaOMe，55℃，5.5小时；室温，12小时，59％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，时间；(ii)吡啶，50℃，12小时，56％。
流程6：
Figure BDA0000368839490000951
与流程6相关的试剂及条件：(a)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，86％；(b)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，83％；(c)NH2OH-HCl，50℃，12小时，定量；(d)NaOMe，55℃，5.5小时；室温，12小时，80％；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，时间；(ii)吡啶，50℃，12小时，67％。
流程7：
Figure BDA0000368839490000952
与流程7相关的试剂及条件：(a)(2，2，2-三氟乙基)肼，EtOH，60℃，2小时，70％；(b)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，96％；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，93％；(e)NaOMe，50℃，6小时，52％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，54％。
流程8：
Figure BDA0000368839490000961
与流程8相关之试剂及条件：(a)苯肼盐酸盐，NaOAc-3H2O，EtOH，70℃，12小时，35％化合物51；51％化合物52；(b)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，92％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，97％；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，91％；(e)NaOMe，55℃，5.5小时；室温，12小时，80％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，时间；(ii)吡啶，50℃，12小时，3％。
流程9：
Figure BDA0000368839490000962
与流程9相关的试剂及条件：(a)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，92％；(b)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，95％；(c)NH2OH-HCl，50℃，12小时，76％；(d)NaOMe，55℃，5.5小时；室温，12小时，79％；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，时间；(ii)吡啶，50℃，12小时，24％。
流程10：
Figure BDA0000368839490000971
与流程10相关的试剂及条件：(a)肼，EtOH，室温，1小时；60℃，1小时，82％；(b)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，99％；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，97％；(e)NaOMe，55℃，5.5小时；室温，12小时，83％；(f)(i)DDQ，苯，回流，4.5小时，43％。
流程11：
Figure BDA0000368839490000972
与流程11相关的试剂及条件：(a)AcCl，NaHCO3(水溶液)，THF，0℃，1小时，16％。
流程12：
与流程12相关的试剂及条件：(a)AcCl，NaHCO3(水溶液)，THF，0℃，1小时，24％。
流程13：
Figure BDA0000368839490000981
与流程13相关的试剂及条件：(a)2-肼基乙醇，EtOH，60℃，2小时，93％；(b)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，62％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，91％；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，定量；(e)NaOMe，50℃，6小时，定量；(f)(i)过溴溴化吡锭，二
Figure BDA0000368839490000982
烷，室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，5％。
流程14：
Figure BDA0000368839490000991
与流程14相关的试剂及条件：(a)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，CH2Cl2，室温，3小时，54％；(b)苯基硼酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，9小时，53％；(c)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，92％；(e)NH2OH-HCl，50℃，12小时，96％；(f)NaOMe，50℃，6小时，75％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，69％。
流程15：
Figure BDA0000368839490000992
与流程15相关的试剂及条件：(a)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，6％。
流程16：
Figure BDA0000368839490001001
与流程16相关的试剂及条件：(a)芳基硼酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，9小时，产率；(b)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，产率；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，产率；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，产率；(e)NaOMe，50℃，6小时，产率；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，产率。
流程17：
Figure BDA0000368839490001002
与流程17相关的试剂及条件：(a)3-或4-吡啶基硼酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，9小时，83a：26％，83b：49％；(b)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，84a：97％，84b：定量；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，85a：定量，85b：定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，86a：定量，86b：定量；(e)NaOMe，50℃，6小时，87a：定量，87b：定量；(f)(i)Br2，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，TX63503：31％，TX63505：27％。
流程18(a)：
Figure BDA0000368839490001011
流程18(b)：
Figure BDA0000368839490001012
与流程18(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)KOt-Bu，t-BuOH，1，4-二溴丁烷，45℃，78％；(b)H2，20％Pd(OH)2，EtOH，31％；(c)乙二醇，p-TsOH·H2O，甲苯，-H2O，定量；(d)PDC，45℃，73％；(e)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，99％；(f)MeNHNH2，EtOH，室温→60℃，75％；(g)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(h)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，定量；(i)NH2OH-HCl，50℃，12小时，96％；(j)NaOMe，50℃，6小时，定量；(k)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，38％。
流程19：
与流程19相关的试剂及条件：(a)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，CH2Cl2，室温，2小时，62％；(b)苯基硼酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，12小时，73％；(c)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，47％；(e)NH2OH-HCl，50℃，12小时，定量；(f)NaOMe，50℃，6小时，定量；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；(ii)吡啶，50℃，12小时，37％。
流程20(a)：
Figure BDA0000368839490001022
流程20(b)：
Figure BDA0000368839490001031
与流程20相关的试剂及条件：(a)(i)苯肼，甲苯，75℃；(ii)TsOH·H2O，甲苯，80℃，3天；(b)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，50：17％，101：52％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，89％；(e)NaOMe，55℃，6小时，室温，12小时，89％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，30分钟；(ii)吡啶，50℃，12小时，28％。
流程21(a)：
Figure BDA0000368839490001032
流程21(b)：
Figure BDA0000368839490001041
与流程21(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)(i)NH2OH-HCl，TEA，EtOH，H2O，室温，16小时；(ii)NaOMe，MeOH，THF，室温；(b)MeNHNH2，EtOH，回流，16小时；(c)PhCOCl，TEA，EtOAc；(d)3N HCl(水溶液)，THF，室温；(e)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时；(f)NH2OH-HCl，50℃，12小时；(g)NaOMe，50℃，6小时；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时。
流程22(a)：
Figure BDA0000368839490001042
流程22(b)：
与流程22(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)Li，NH3，-78℃，45分钟，23％；(b)乙二醇，p-TsOH·H2O，苯，H2O，75％；(c)PDC，MgSO4，CH2Cl2，2天，室温，90％；(d)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，96％；(e)MeNHNH2，EtOH，60℃，2小时，85％；(f)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，CH2Cl2，室温，3小时，64％；(g)苯基硼酸，PPh4，Pd(OAc)2，K3PO4，DME，85℃，16小时，53％；(h)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，91％；(i)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，96％；(j)NH2OH-HCl，50℃，12小时，定量；(k)NaOMe，50℃，6小时，定量；(l)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，28％。
流程23(a)：
Figure BDA0000368839490001052
流程23(b)：
Figure BDA0000368839490001061
与流程23(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)(i)乙基乙烯基酮，Et3N，MeCN，室温，12小时；(ii)吡咯啶，苯，-H2O，48小时，41％；(b)NaBH4，EtOH，0℃，45分钟，56％；(c)Li，NH3，-78℃，45分钟，28％；(d)乙二醇，p-TsOH·H2O，苯，-H2O，62％；(e)PDC，MgSO4，CH2Cl2，2天，室温，92％；(f)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，定量；(g)MeNHNH2，EtOH，60℃，2小时，79％；(h)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，CH2Cl2，室温，3小时，74％；(i)苯基硼酸，PPh4，Pd(OAc)2，K3PO4，DME，85℃，16小时，63％；(j)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(k)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，95％；(l)NH2OH-HCl，50℃，12小时，定量；(m)NaOMe，50℃，6小时，定量；(n)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，33％。
流程24：
Figure BDA0000368839490001062
与流程24相关的试剂及条件：(a)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，CH2Cl2，室温，3小时；(b)(i)苯基硼酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，9小时；(ii)HCl(水溶液)，MeOH；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，94％；(e)NaOMe，50℃，6小时，94％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，52％。
流程25：
与流程25相关的试剂及条件：(a)异丙烯基频哪醇硼酸酯，Pd(II)，16小时，141a：41％，141b：40％；(b)H2，10％Pd/C，142a：99％，141b：93％；(c)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，142a：99％，141b：93％；(d)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，144a：定量，144b：定量；(e)NH2OH-HCl，50℃，12小时，145a：定量，145b：87％；(f)NaOMe，50℃，6小时，146a：99％，141b：97％；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，TX63547：15％，TX63591：13％。
流程26：
Figure BDA0000368839490001081
与流程26相关的试剂及条件：(a)苯甲基硼酸频哪醇酯，Pd(dppf)Cl2，K2CO3，二烷，100℃，16小时，47％；(b)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时，90％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小时，97％；(e)NaOMe，50℃，6小时，32％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，36％。
流程27：
Figure BDA0000368839490001082
与流程27相关的试剂及条件：(a)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(b)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，99％；(c)NH2OH-HCl，50℃，12小时，98％；(d)NaOMe，50℃，6小时，定量；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，38％。
流程28(a)：
Figure BDA0000368839490001091
流程28(b)：
与流程28(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)丙烯酰胺，Et3N，85℃，16小时，96％；(b)AcOH，160℃(微波)，1小时，73％；(c)NaH，MeI，DMF，THF，0℃至室温，2小时，68％；(d)H2，PtO2，AcOH，H2O，室温，16小时；(e)TPAP，NMO，4
Figure BDA0000368839490001093
分子筛，CH2Cl2，室温，1小时，两步骤79％；(f)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，3小时；(g)MeNHNH2，EtOH，60℃，3小时，两步骤93％；(h)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，CH2Cl2，室温，5小时，49％；(i)苯基硼酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，110℃(微波)，2.5小时，95％；(j)(i)LDA，THF，-78℃，30分钟；(ii)PhSeCl，-78℃，1小时，45％；(k)H2O2，EtOAc，THF，室温，30分钟，90％；(l)I2，吡啶，CCl4，室温至65℃，41小时，60％；(m)Zn(CN)2，Pd(Ph3P)4，DMF，80℃，20分钟，89％。
流程29：
Figure BDA0000368839490001101
与流程29相关的试剂及条件：(a)IBX。
流程30：
与流程30相关的试剂及条件：(a)PhCOCl，iPr2Net，MgBr2，CH2Cl2，室温，16小时；(b)NH2NH2，EtOH，63℃，1小时，两步骤38％；(c)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，84％；(e)NH2OH-HCl，50℃，12小时，84％；(f)NaOMe，50℃，6小时，定量；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，28％。
流程31：
Figure BDA0000368839490001111
与流程31相关的试剂及条件：(a)经取代的脒，哌啶，iPrOH，85℃，密封管，2天；(b)3N HCl(水溶液)；(b)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时；(c)NH2OH-HCl，50℃，16小时；(d)NaOMe，50℃，6小时；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时。
流程32(a)：
Figure BDA0000368839490001112
流程32(b)：
Figure BDA0000368839490001121
与流程32相关的试剂及条件：(a)(MeO)2CO，NaH，THF，回流，3小时，87％；(b)乙脒盐酸盐，哌啶，i-PrOH，回流，2天，62％；(c)Tf2O，Et3N，CHCl3，0℃，2小时，83％；(d)苯基硼酸，PPh4，Pd(OAc)2，K3PO4，DME，85℃，16小时，83％；(e)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，定量；(f)HCO2Et，NaOMe，室温，12小时，定量；(g)NH2OH-HCl，50℃，12小时，定量；(h)NaOMe，50℃，6小时，定量；(i)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，67％。
流程33：
与流程33相关的试剂及条件：(a)(i)脲，二
Figure BDA0000368839490001123
烷，回流，3天；(ii)MeOH，NaOMe，回流，3天；(b)1N HCl(水溶液)，MeOH，室温，12小时，两步骤71％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温至50℃，49％；(c)NH2OH-HCl，50℃，12小时；(d)NaOMe，50℃，6小时，两步骤15％；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，2小时；(ii)吡啶，50℃，12小时，31％。
流程34：
Figure BDA0000368839490001131
与流程35相关的试剂及条件：(a)乙脒盐酸盐，哌啶，i-PrOH，回流，2天，48％；(b)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时，94％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，90％；(d)NH2OH-HCl，50℃，16小时，98％；(e)NaOMe，室温，48小时，80％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，51％。
流程35：
Figure BDA0000368839490001141
与流程35相关的试剂及条件：(a)乙脒盐酸盐，哌啶，i-PrOH，85℃，4天，60％；(b)3N HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时，95％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，91％；(d)NH2OH-HCl，50℃，16小时，89％；(e)NaOMe，室温，16小时，定量；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，36％。
流程36：
Figure BDA0000368839490001142
与流程36相关的试剂及条件：(a)(i)BzCl，MgBr2-Et2O，DIPEA，DCM，16小时；(ii)PhNHNH2，EtOH，80℃，16小时；(b)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时；(c)NH2OH-HCl，50℃，16小时；(d)NaOMe，MeOH，THF，室温，16小时；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，36％。
流程37：
与流程37(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)KOt-Bu，t-BuOH，MeI，55％；(b)H2，10％Pd/C，EtOAc，12小时，99％；(c)(i)乙二醇，p-TsOH·H2O，甲苯，-H2O；(ii)PDC，CH2Cl2，室温，22小时，73％；(d)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，1小时，定量；(e)MeNHNH2，EtOH，65℃，4小时，27％；(f)1N HCl(水溶液)，THF，室温，24小时，90％；(g)(i)LDA，THF，-78℃，30分钟；(ii)TsCN，-78℃，30分钟，80％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，12小时，46％。
流程38：
Figure BDA0000368839490001161
与流程38相关的试剂及条件：(i)H2，10％Pd/C，THF，0℃至室温，4天；(ii)NaOMe，MeOH，室温，12小时，42％；(b)乙二醇，p-TsOH·H2O，甲苯，H2O，100％；(c)TBAF·H2O，THF，室温，3天，94％；(d)PDC，CH2Cl2，室温，12小时，100％；(e)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，2小时，100％；(f)(i)MeNHNH2，EtOH，65℃，12小时，83％；(ii)1N HCl(水溶液)，THF，室温，3天，83％；(g)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，2小时，100％；(h)NH2OH-HCl，60℃，12小时，100％；(i)NaOMe，50℃，6小时，100％；(j)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，2小时，20％。
流程39(a)：
流程39(b)：
Figure BDA0000368839490001171
与流程39(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)(i)六甲基二硅氮烷，NaI，TMSCl，MeCN，室温，12小时；(ii)Pd(OAc)2，MeCN，室温，12小时，79％；(b)(i)KHMDS，THF，0℃，30分钟；(ii)MeI，0℃，30分钟，81％；(c)H2，10％Pd/C，THF，室温，3小时，99％；(d)甲基乙基二氧戊环，乙二醇，p-TsOH，CH2Cl2，室温，2天，99％；(e)TBAF，THF，室温，4天，89％；(f)PDC，CH2Cl2，室温，12小时，90％；(g)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，2小时，定量；(h)(i)MeNHNH2，EtOH，65℃，12小时；(ii)1N HCl(水溶液)，THF，室温，2天，76％；(i)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，2小时，96％；(j)NH2OH-HCl，60℃，12小时，91％；(k)NaOMe，50℃，6小时，71％；(1)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，5小时，71％。
流程40：
Figure BDA0000368839490001172
与流程40相关的试剂及条件：(a)TMS-乙炔，CuI，TEA，二
Figure BDA0000368839490001182
烷，80℃，16小时，3％；(b)HCl(水溶液)，THF，3天，98％；(c)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，2小时，定量；(d)NH2OH-HCl，60℃，12小时，定量；(e)NaOMe，50℃，6小时，50％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，5小时，55％。
流程41：
Figure BDA0000368839490001181
与流程41相关的试剂及条件：(a)Zn(CN)2，dppf，NaCO3，Pb(OAc)2，DMAc，120℃，16小时，80％；(b)HCl(水溶液)，MeOH，16小时，96％；(c)HCO2Et，NaOMe，0℃至室温，16小时，定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，16小时，定量；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，6小时，100％，呈混合物形式；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，TX63613：39％，TX63619：8％。
流程42：
与流程42相关的试剂及条件：(a)HCl，MeOH，60℃，16小时，定量；(b)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，定量；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，定量；(d)NaOEt，THF，MeOH，50℃，6小时，100％，呈混合物形式；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，TX63630：37％，TX63631：13％。
流程43：
Figure BDA0000368839490001192
与流程43相关的试剂及条件：(a)TMSN3，Bu2SnO，甲苯，110℃；(b)RX，K2CO3，DMF；(c)HCl，THF；(d)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时；(e)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，16小时。
流程44：
Figure BDA0000368839490001201
与流程44相关的试剂及条件：(a)NH2OH，EtOH，50℃，16小时；(b)二甲基乙酰胺二甲缩醛，二烷，60℃，2小时，96％；(c)HCl，THF，2天，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，定量；(e)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃，16小时，77％；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃，3小时，98％；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，4小时，78％。
流程45：
Figure BDA0000368839490001202
与流程45相关的试剂及条件：(a)Ac2O，吡啶，110℃，3小时；(b)HCl(水溶液)，THF，2天，34％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，99％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃，16小时，28％；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，3小时，100％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，4小时，60％。
流程46：
Figure BDA0000368839490001211
与流程46相关的试剂及条件：(a)二甲基甲酰胺二甲缩醛，80℃，16小时；(b)MeNHNH2，AcOH，二烷，80℃，2小时；(c)HCl(水溶液)，THF，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，97％；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃至室温，16小时，79％；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃，3小时，77％；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，4小时，84％。
流程47：
Figure BDA0000368839490001221
与流程47相关的试剂及条件：(a)KOH，EtOH，H2O，3天，定量；(b)二甲基乙酰胺二甲缩醛，二
Figure BDA0000368839490001223
烷，80℃，2小时；(c)NH2OH-HCl，TEA，AcOH，二
Figure BDA0000368839490001224
烷，80℃，3小时，58％；(d)HCl(水溶液)，THF，定量；(e)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，97％；(f)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃，16小时，94％；(g)NaOMe，THF，MeOH，50℃，3小时，79％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，6小时，71％。
流程48：
Figure BDA0000368839490001222
与流程48相关的试剂及条件：(a)R-B(OH)2，K3PO4，Pd(PPh3)4，二甲氧基乙烷，80℃，16小时。
流程49：
Figure BDA0000368839490001231
与流程49相关的试剂及条件：(a)PhMgBr，THF，0℃至室温，16小时；(b)HCl(水溶液)，THF，室温，16小时，接着60℃，4小时，93％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，97％；(d)NH2OH-HCl，TEA，AcOH，二
Figure BDA0000368839490001233
烷，50℃，4小时，98％；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小时，83％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，90％。
流程50：
与流程50相关的试剂及条件：(a)NCS，DCM，室温，4天；(b)HCl(水溶液)，THF，室温，3小时，76％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，91％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小时，50％；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小时；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，60％。
流程51：
Figure BDA0000368839490001241
与流程51相关的试剂及条件：(a)HCl(水溶液)，THF，室温，3小时；(b)(Boc)2O，DMAP，TEA，二
Figure BDA0000368839490001243
烷，H2O，室温，16小时；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时；(d)NH2OH-HCl，TEA，EtOH，H2O，Py-Ts，50℃，4小时；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小时，78％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，12.5％。
流程52：
Figure BDA0000368839490001242
与流程52相关的试剂及条件：(a)BzCl，NaHCO3(水溶液)，THF，0℃，47％。
流程53：
Figure BDA0000368839490001251
与流程53相关的试剂及条件：(a)BzCl，NaHCO3(水溶液)，THF，0℃，47％。
流程54：
Figure BDA0000368839490001252
与流程54相关的试剂及条件：(a)(MeO)2CO，NaH，THF，回流，3小时，87％；(b)MeNHNH2，EtOH，60℃，16小时；(c)HCl(水溶液)，MeOH，16小时，100％；(d)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，100％；(e)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，100％；(f)NaOMe，MeOH，50℃，9小时，99％；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，9％。
流程55a：
Figure BDA0000368839490001261
流程55b：
Figure BDA0000368839490001262
与流程55(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)MeI，K2CO3，DMF，16小时，64％；(b)HCl(水溶液)，MeOH，16小时，100％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温，16小时，100％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，100％；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，6小时，100％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，15％。
流程56：
与流程56相关的试剂及条件：(a)IBX，DMF，65℃，6小时，308：60％，TX63804：3％。
流程57：
Figure BDA0000368839490001272
与流程57相关的试剂及条件：(a)I2，THF，吡啶，60℃，16小时，100％；(b)FSO2CF2CO2Me，CuI，HMPA，DMF，70℃，6小时，63％。
流程58(a)：
Figure BDA0000368839490001281
流程58(b)：
与流程58(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)3-氨基吡唑，(TsO)2O，甲苯，回流，16小时，310a：49％，310b：6.7％；(b)HCl(水溶液)，MeOH，311a：100％，311b：90％；(c)HCO2Et，NaOMe，室温；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，TX63617：33％，及TX63627：17％，TX63615：24％；(g)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，DME，K3PO4，90℃，16小时，26％。
流程59：
与流程59相关的试剂及条件：(a)HCl(水溶液)，MeOH；(b)HCO2Et，NaOMe，室温；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃；(d)NaOMe，THF/MeOH，50℃；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，TX63606：69％，TX63649：2％。
流程60：
Figure BDA0000368839490001292
与流程60相关的试剂及条件：(a)R-B(OH)2，K3PO4，Pd(PPh3)4，DME，80℃，16小时。
流程61：
Figure BDA0000368839490001301
与流程61相关的试剂及条件：(a)R-B(OH)2，K3PO4，PPh3，Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，DME，80℃，16小时；(b)HCl(水溶液)，MeOH；(c)HCO2Et，NaOMe，室温；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时。
流程62：
Figure BDA0000368839490001302
与流程62相关的试剂及条件：(a)IBX，DMSO，65℃，7小时，43％；(b)I2，吡啶，THF，60℃，30小时，100％；(c)FSO2CF2CO2Me，CuI，HMPA，DMF，70℃，6小时，42％。
流程63：
Figure BDA0000368839490001311
与流程63相关的试剂及条件：(a)Zn(CN)2，dppf，Na2CO3，Pd(OAc)2，DMA，120℃，16小时，90％；(b)HCl(水溶液)，THF，MeOH，3天，99％；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时；(d)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃，16小时，100％；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，4小时，72％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，74％。
流程64：
Figure BDA0000368839490001312
与流程64相关的试剂及条件：(a)TMSN3，Bu2SnO，甲苯，130℃，16小时，43％；(b)HCl(水溶液)，THF，16小时，97％；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，100％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，THF，50℃，16小时，90％；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，4小时，86％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，70％。
流程65：
与流程65相关的试剂及条件：(a)Ac2O，吡啶，110℃，3小时；(b)HCl(水溶液)，THF，3天，20％；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，100％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，4小时，接着TsOH，苯，回流，7小时，47％；(e)NaOMe，THF/EtOH，50C，4小时，100％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，46％。
流程66：
Figure BDA0000368839490001331
与流程66相关的试剂及条件：(a)KOH，EtOH，H2O，4天，100％；(b)二甲基乙酰胺二甲缩醛，80℃，3小时；(c)NH2OH-HCl，TEA，AcOH，80℃，2小时，69％；(d)HCl(水溶液)，THF，4天，97％；(e)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，100％；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，4小时，接着TsOH，苯，回流，7小时，100％；(g)NaOMe，THF/EtOH，50℃，4小时，77％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，79％。
流程67：
Figure BDA0000368839490001332
与流程67相关的试剂及条件：(a)乙二酸二乙酯，NaH，THF，回流，16小时，100％；(b)MeNHNH2，EtOH，60℃，16小时，19％；(c)HCl(水溶液)，THF，16小时，73％；(d)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，100％；(e)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，100％；(f)NaOMe，THF/MeOH，50℃，6小时，100％；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，55℃，5小时，80％；(h)(COCl)2，THF，室温，3小时，35％。
流程68：
Figure BDA0000368839490001341
与流程68相关的试剂及条件：(a)n-BuLi，DIPA，BnBr，THF，-78℃至室温，45％；(b)H2，Pd/C，THF，48小时；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，98％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，100％；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，9小时，100％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，39％。
流程69：
Figure BDA0000368839490001351
与流程69相关的试剂及条件：(a)KHMDS，THF，BnBr，-60℃至室温，15％；(b)H2，Pd/C，THF，48小时；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，95％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，100％；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，9小时，98％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，28％。
流程70：
Figure BDA0000368839490001361
与流程70相关的试剂及条件：(a)DIPA，n-BuLi，THF，Ph2ICl，-78℃至室温，31％；(b)H2，Pd/C，THF，48小时；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，9小时，91％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，4小时，79％。
流程71：
Figure BDA0000368839490001362
与流程71相关的试剂及条件：(a)碳酸二甲酯，NaH，THF，回流，16小时；(b)乙脒盐酸盐，哌啶，iPrOH，回流，48小时，42％；(c)POCl3，DMF，140℃，3小时，100％；(d)NaOMe，MeOH，50℃，3小时，44％；(e)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，100％；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，100％；(g)NaOMe，THF/MeOH，50℃，9小时，100％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，30％。
流程72：
Figure BDA0000368839490001371
与流程72相关的试剂及条件：(a)环丙烷甲脒盐酸盐，哌啶，iPrOH，90℃，72小时，77％；(b)HCl(水溶液)，MeOH，iPrOH，室温，16小时，94％；(c)POCl3，DIPEA，苯，80℃，16小时，94％；(d)NaOMe，MeOH，50℃，2小时，100％；(e)HCO2Et，NaOMe，THF，室温，16小时，100％；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，2小时，接着室温，16小时，90％；(g)NaOMe，MeOH，室温，16小时，41％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，3小时，23％。
流程73：
Figure BDA0000368839490001381
与流程73相关的试剂及条件：(a)2，2-二甲基丙脒盐酸盐，哌啶，nBuOH，100℃，72小时，60％；(b)POCl3，DIPEA，苯，90℃，2小时，接着室温，16小时，93％；(c)NaOMe，MeOH，50℃，2小时，100％；(d)HCl(水溶液)，MeOH，iPrOH，室温，16小时，92％；(e)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时，97％；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，2小时，接着室温，16小时，100％；(g)NaOMe，MeOH，室温，16小时，50％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，2小时，38％。
流程74：
Figure BDA0000368839490001391
与流程74相关的试剂及条件：(a)硫脲，KO-tBu，EtOH，回流，16小时，87％；(b)MeI，K2CO3，DMF，室温，2小时，100％；(c)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，噻吩2-羧酸铜(I)，THF，回流，16小时，40％；(d)HCl(水溶液)，MeOH，iPrOH，室温，16小时，100％；(e)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时，100％；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，98％；(g)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小时，50％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，62％。
流程75(a)：
Figure BDA0000368839490001392
流程75(b)：
Figure BDA0000368839490001401
与流程75(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)ClCH2COOH，HCl，H2O，100℃，6小时，93％；(b)POCl3，DIPEA，90℃，16小时，90％；(c)NaOMe，MeOH，50℃，1小时，401a：65％，401b：5.5％；(d)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时，100％；(e)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，100％；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃，6小时，100％；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，40％。
流程76：
Figure BDA0000368839490001402
与流程76相关的试剂及条件：(a)R-B(OH)2，PPh3，K3PO4，Pd(OAc)2，DMF，DME，90℃，16小时；(b)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时；(d)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小时；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时。
流程77：
Figure BDA0000368839490001411
与流程77相关的试剂及条件：(a)Zn(CN)2，dppf，Na2CO3，DMAc，120℃，16小时，40％；(b)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，30％；(d)TEA，MeCN，85℃，16小时；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，41％。
流程78：
Figure BDA0000368839490001412
与流程78相关的试剂及条件：(a)POCl3，DIPEA，苯，90℃，4小时；(b)RR′NH，DIPEA，iPrOH，90℃，48小时；(c)HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时；(d)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时；(e)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，30％；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小时；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时。
流程79：
与流程79相关的试剂及条件：(a)Na，EtOH，50℃，3小时，35％；(b)HCO2Et，Na，EtOH，室温，16小时，92％；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，30％；(d)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小时；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，12％。
流程80：
与流程80相关的试剂及条件：(a)PhB(OH)2，PPh3，K3PO4，Pd(OAc)2，DMF，DME，90℃，16小时，67％；(b)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时；(d)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小时；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，69％。
流程81：
与流程81相关的试剂及条件：(a)EtONa，EtOH，室温，16小时；(b)HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时，84％；(c)HCO2Et，NaOEt，EtOH，苯，室温，16小时，96％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，2小时，接着室温，16小时；(e)NaOEt，EtOH，MeOH，室温，16小时；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，1小时；(ii)吡啶，50℃，2小时，48％。
流程82：
Figure BDA0000368839490001441
与流程82相关的试剂及条件：(a)MgBr2-Et2O，DIPEA，DCM，接着BzCl，室温，16小时，27％；(b)NHNH2-H2O，EtOH，65℃，1小时，接着室温，5天；(c)HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时；(d)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，室温，16小时，34％；(f)NaOMe，MeOH，THF，室温，16小时；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，3小时，43％。
流程83：
Figure BDA0000368839490001442
与流程83相关的试剂及条件：(a)Ac2O，NaOAc，室温，3天，31％。
流程84：
Figure BDA0000368839490001443
与流程84相关的试剂及条件：(a)氯甲酸乙酯，NaHCO3，室温，16小时，76％。
流程85：
与流程85相关的试剂及条件：(a)MgBr2-Et2O，DIPEA，DCM，接着2-吡啶甲酰氯盐酸盐，室温，16小时；(b)NHNH2-H2O，EtOH，室温，16小时，接着70℃，1小时；(c)HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时，94％；(d)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时，96％；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，室温，16小时，85％；(f)NaOMe，MeOH，THF，室温，16小时，99％；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，60℃，3小时，16％。
流程86：
Figure BDA0000368839490001452
与流程86相关的试剂及条件：(a)Accufluor，MeCN，80℃，2小时，接着室温，3天，14％。
流程87：
Figure BDA0000368839490001461
与流程87相关的试剂及条件：(a)MeOTf，TEA，DCM，室温，16小时，444：33％，445：10％；(b)HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时，93％；(c)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时，72％；(d)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，2小时，接着室温，16小时；(e)NaOMe，MeOH，室温，16小时；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，31％。
流程88：
Figure BDA0000368839490001462
与流程88相关的试剂及条件：(a)HCl(水溶液)，MeOH，THF，室温，16小时，89％；(b)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时；(c)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小时，85％；(d)NaOMe，MeOH，室温，16小时，96％；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，39％。
流程89(a)：
Figure BDA0000368839490001471
流程89(b)：
Figure BDA0000368839490001472
与流程89(a)及(b)相关的试剂及条件：(a)2-甲基-1，3-环己烷-二酮，1-己烯-3-酮，Et3N，MeCN，室温，16小时；(b)(S)-苯丙氨酸，CSA，MeCN，室温至70℃，48小时，70％；(c)NaBH4，EtOH，0℃，15分钟，接着AcOH，室温，1小时，96％；(d)3，4-二氢-2H-哌喃，TsOH，CH2Cl2，0℃至室温，16小时，46％；(e)Li，NH3，-78℃，45分钟，68％；(f)对甲苯磺酸吡锭，EtOH，70℃，6小时，接着室温，16小时；(g)乙二醇，TsOH，苯，回流，16小时；(h)PDC，MgSO4，DCM，室温，24小时，67％；(i)HCO2Et，苯，接着NaOMe，MeOH，0℃至室温，16小时，97％；(j)MeNHNH2，EtOH，50℃，16小时，78％；(k)HCl(水溶液)，MeOH，室温，16小时；(1)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温，16小时，98％；(m)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小时，93％；(n)NaOMe，MeOH，室温，16小时，83％；(o)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，30％。
流程90：
Figure BDA0000368839490001481
与流程90相关的试剂及条件：(a)苯甲脒盐酸盐，哌啶，iPrOH，85℃，96小时；(b)HCl(水溶液)，MeOH，THF，室温，16小时；(c)HCO2Et，苯，接着NaOMe，MeOH，室温，16小时；(d)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小时；(e)NaOMe，MeOH，室温，16小时，52％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，79％。
流程91：
Figure BDA0000368839490001491
与流程91相关的试剂及条件：(a)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DCM，室温，30分钟，58％；(b)苯基硼酸，Pd(PPh3)4，K3PO4，DME，80℃，16小时，41％；(c)HCl(水溶液)，MeOH，THF，室温，16小时，92％；(d)HCO2Et，苯，接着NaOMe，MeOH，室温，16小时；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小时；(f)NaOMe，MeOH，室温，16小时；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1小时；(ii)吡啶，50℃，16小时，30％。
流程92：
Figure BDA0000368839490001492
与流程92相关的试剂及条件：(a)N2H4-HCl，TEA，AcOH，二
Figure BDA0000368839490001503
烷，接着276，70℃，3小时，96％；(b)NaH，DMF，接着iPrI，16小时，79％；(c)HCl(水溶液)，THF，室温，48小时，97％；(d)HCO2Et，THF，接着NaOMe，MeOH，室温，16小时，98％；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，3小时，100％；(f)NaOMe，MeOH，THF，50℃，3小时，72％；(g)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1.5小时；(ii)吡啶，60℃，4小时，69％。
流程93：
与流程93相关的试剂及条件：(a)H2O2(水溶液)，CH3CN，室温，16小时，85％。
流程94：
Figure BDA0000368839490001502
与流程94相关的试剂及条件：(a)H2O2，MeCN，室温，16小时，10％。
流程95：
Figure BDA0000368839490001511
与流程95相关的试剂及条件：(a)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DCM，0℃，0.5小时，485：55％，486：14％；(b)HCO2Et，苯，接着NaOMe，MeOH，室温，16小时，78％；(c)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，2小时，接着室温，16小时；(d)NaOMe，MeOH，THF，室温，16小时，81％；(e)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃，1.0小时；(ii)吡啶，50℃，2小时，27％。
流程96：
与流程96相关的试剂及条件：(a)NaOEt，EtOH，80℃，48小时，92％；(b)HCl(水溶液)，EtOH，室温，16小时，99％；(c)HCO2Et，苯，接着NaOEt，EtOH，室温，16小时；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，2小时，接着室温，16小时，88％；(e)NaOEt，EtOH，室温，72小时，96％；(f)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，1小时；(ii)吡啶，50℃，2小时，31％。
流程97：
Figure BDA0000368839490001521
与流程97相关的试剂及条件：(a)(i)碳酸二甲酯，NaH，THF，80℃，16小时；(ii)甲脒乙酸盐，哌啶，iPrOH，80℃，48小时，16％；(b)POCl3，DMF，DIPEA，90℃，2小时，86％；(c)NaOMe，MeOH，60℃，16小时，88％；(d)HCl，MeOH，室温，16小时，99％；(e)HCO2Et，NaOMe，苯，MeOH，室温，48小时，82％；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小时，95％；(g)NaOMe，MeOH，室温，16小时，88％；(h)(i)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃至室温，2小时；(ii)吡啶，50℃，2小时，30％。
合成AIM衍生物的合成及表征
化合物2：乙基乙烯基酮(8.0g，95mmol)溶解于THF(75mL)中且添加化合物1(10g，79mmol)及三乙胺(8.37g，82mmol)。反应物在回流下加热3小时。反应混合物冷却至室温并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至20％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物2(13.5g，81％)。m/z211[M+H]+。
化合物3：化合物2(13.5g，64.2mmol)溶解于DMF(600mL)中，添加(S)-苯丙氨酸(10.63g，64mmol)及D-樟脑磺酸(735g，32mmol)。反应混合物在室温下搅拌4天，接着加热至70℃，保持1天。反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3(水溶液)稀释，且用乙醚萃取，接着经Na2SO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物3(5.51g，45％)。m/z193[M+H]+。
化合物4：NaBH4(0.296g，7.8mmol)在乙醇(40mL)中的溶液添加至化合物3(5.51g，28.6mmol)在乙醇(100mL)中的0℃溶液中。反应物在0℃下搅拌1小时且用乙酸(2.9mL)淬灭。反应混合物升温至室温且搅拌5分钟，接着浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中20％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物4(5.0g，90％)。m/z195[M+H]+。
化合物5：化合物4(3.05g，15.6mmol)溶解于CH2Cl2中，接着添加i-Pr2EtN及MOMCl。混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物。残余物用EtOAc稀释，用0.1N HCl及盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈浅黄色液体状的化合物5(3.35g，90％)：m/z239[M+H]+。
化合物6：化合物5(3.0g，12.6mmol)及t-BuOH(965mg，13mmol)于THF(10mL)中的溶液添加至锂丝(0.44g，64mmol)于液氨(50mL)中的-78℃溶液中。混合物在回流下搅拌2小时且冷却至-78℃。添加碘代甲烷(9.5g，67mmol)于THF(25mL)中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2小时且用水(2mL)淬灭，接着缓慢升温至室温。混合物用乙醚萃取，接着用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至15％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物6(0.90g，28％)。m/z255[M+H]+。
化合物7：化合物6(0.90g，3.5mmol)、乙二醇及樟脑磺酸于环己烷中的混合物加热至回流，保持16小时，共沸蒸馏移除水。反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3洗涤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至20％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物7(0.59g，66％)。m/z255[M+H]+。
化合物8：化合物7(190mg，0.75mmol)溶解于CH2Cl2中且添加重铬酸吡锭及MgSO4。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc/CH2Cl2(1/3)洗脱，并浓缩，得到呈固体状的化合物8(180mg，95％)。m/z253[M+H]+。
化合物9：化合物8(120mg，0.48mmol)溶解于甲酸乙酯中且冷却至0℃，接着添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)且反应物升温至室温。反应混合物在室温下搅拌1小时，用t-BuOMe及1N HCl稀释，且用EtOAc萃取，接着用水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物9(120mg，90％)。m/z281[M+H]+。
化合物10及11：9(120mg，0.43mmol)及甲肼(35mg，0.7mmol)于乙醇(15mL)中的混合物加热至60℃，保持2小时。浓缩反应混合物。粗残余物经由短的二氧化硅塞(用EtOAc洗脱)过滤并浓缩，得到呈油状的10及11(125mg，定量)。m/z291[M+H]+。
化合物12及13：化合物10与11的混合物(0.40g，1.4mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭且用乙醚萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中15％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物12及13(0.20g，59％)。m/z247[M+H]+。
化合物14及15：化合物12及13(0.20g，0.81mmol)于THF中的溶液添加至LDA于THF中的-78℃溶液(2.0当量)中。反应物在-78℃下搅拌45分钟，接着添加TsCN于THF中的溶液(1.5当量)。反应物在-78℃下再搅拌45分钟，接着用1NHCl(水溶液)淬灭且升温至室温。反应混合物用乙醚萃取，接着用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物14及15(170mg，77％)。m/z272[M+H]+。
化合物TX63341及TX63342：化合物14与15的混合物(170mg，0.63mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。反应混合物接着在55℃下搅拌过夜。反应混合物用t-BuOMe稀释且用水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63342(39mg，23％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.44(s，1H)，7.39(s，1H)，3.78(s，3H)，2.69(dd，1H，J＝5.6，15.7Hz)，2.46(ddd，1H，J＝6.9，11.6，15.9Hz)，2.16(d，1H，J＝11.6Hz)，1.82(m，2H)，1.40(s，3H)，1.21(s，3H)，1.13(s，3H)；m/z270[M+H]+，及呈固体状的TX63341(15mg，9％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.31(s，1H)，4.06(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝4.8，15.7Hz)，2.53(ddd，1H，J＝6.0，12.3，15.6Hz)，2.27(d，1H，J＝11.9Hz)，1.95(dd，1H，J＝5.6，13.3Hz)，1.77(m，1H)，1.53(s，3H)，1.31(s，6H)；m/z270[M+H]+。
化合物17：化合物16(10g，56mmol)溶解于乙醇中，冷却至0℃，且添加NaBH4于乙醇中的溶液。混合物在0℃下搅拌2小时，且用乙酸淬灭。浓缩反应混合物。粗残余物经由短的二氧化硅塞(用己烷中30％EtOAc洗脱)过滤并浓缩，得到呈黏性液体状的17(9.3g，92％)。
化合物18：化合物17(9.3g，52mmol)溶解于CH2Cl2中，接着添加i-Pr2EtN及MOMCl。混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物。残余物用EtOAc稀释，用0.1N HCl及盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中30％EtOAc)纯化，得到呈浅黄色液体状的化合物18(9.0g，78％)：m/z225[M+H]+。
化合物19：化合物18(3.5g，16mmol)溶解于t-BuOH中，且添加KOt-Bu于THF中的溶液。混合物在室温下搅拌10分钟，冷却至10℃，且添加碘代甲烷。反应混合物经30分钟升温至室温且用水淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％EtOAc)纯化，得到呈浅黄色液体状的化合物19(1.7g，43％)：m/z253[M+H]+。
化合物20：将在甲苯中的化合物19(4.31g，17.1mmol)、乙二醇及对甲苯磺酸水合物的混合物加热至回流，过夜，共沸蒸馏移除水。反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的20(4.26g，99％)。m/z253[M+H]+。
化合物21：在N2下化合物20(4.65g，18.4mmol)溶解于EtOH中且添加10％Pd/C。烧瓶用H2严格净化且在室温下搅拌4天，3天后添加额外部分10％Pd/C。反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗脱，并浓缩，得到呈固体状的化合物21(4.63g，99％)。m/z255[M+H]+。
化合物22：化合物21(58mg，0.28mmol)溶解于CH2Cl2中，接着添加i-Pr2EtN及MOMCl。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物22(72mg，定量)。m/z255[M+H]+。
化合物23：22(70mg，0.28mmol)于THF中的溶液添加至LDA于THF中的-78℃溶液(3.5当量)中。反应物在-78℃下搅拌30分钟，接着添加TsCN的THF的溶液(1.3当量)。反应物在-78℃下再搅拌30分钟，接着用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭且升温至室温。反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中15％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物23(51mg，66％)。m/z280[M+H]+。
化合物TX63364：化合物23(48mg，0.17mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.6当量)，且反应物在0℃下搅拌3小时，2小时后添加额外部分1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.1当量)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。反应混合物在60℃下搅拌4小时，接着在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用1N HCl(水溶液)、饱和NaHCO3及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中15％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物TX63364(41mg，86％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，4.78(d，1H，J＝6.8Hz)，4.65(d，1H，J＝6.8Hz)，3.44(s，3H)，3.28(dd，1H，J＝4.3，11.4Hz)，2.00(m，1H)，1.92(m，1H)，1.59(m，3H)，1.49(m，1H)，1.36(m，1H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H)，1.13(s，3H)；m/z278[M+H]+。
化合物TX63363：化合物TX63364(28mg，0.10mmol)溶解于THF中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌2天，且用饱和NaHCO3淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物TX63363(16mg，68％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，8.52(s，1H)，3.45(dd，1H，J＝4.3，11.6Hz)，1.92(m，1H)，1.86(m，1H)，1.61(m，3H)，1.44(m，2H)，1.23(s，3H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)；m/z234[M+H]+。
化合物25：化合物21(2.56g，10.1mmol)溶解于CH2Cl2中且经10分钟添加重铬酸吡锭。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着加热至45℃，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽。反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗脱，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物25(2.36g，93％)。m/z253[M+H]+。
化合物26：化合物25(2.95g，11.7mmol)溶解于甲酸乙酯中且冷却至0℃，接着添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)且反应物升温至室温。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释且pH值用乙酸调至7。混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物26(3.27g，定量)。m/z281[M+H]+。
化合物27：26(1.50g，5.35mmol)及甲肼(0.37g，8.03mmol)于乙醇(100mL)中的混合物加热至60℃，保持2小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，EtOAc)纯化，得到呈油状的27(1.50g，97％)。m/z291[M+H]+。
化合物28：化合物27(1.50g，5.17mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭且用乙醚萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物28(1.10g，86％)。m/z247[M+H]+。
化合物29：28(1.10g，4.47mmol)于THF中的溶液添加至-78℃的在THF中的LDA溶液(1.6当量)中。反应物在-78℃下搅拌45分钟，接着添加于THF中的TsCN溶液(1.2当量)。反应物在-78℃下再搅拌45分钟，接着用1N HCl(水溶液)淬灭且升温至室温。反应混合物用乙醚萃取，经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至35％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物29(0.53g，44％)。m/z272[M+H]+。
化合物TX63432及TX63445：化合物29(530mg，1.95mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约1小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用水稀释，用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至30％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63432(155mg，29％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.44(s，1H)，7.39(s，1H)，3.78(s，3H)，2.69(dd，1H，J＝5.6，15.7Hz)，2.46(ddd，1H，J＝6.9，11.6，15.9Hz)，2.16(d，1H，J＝11.6Hz)，1.82(m，2H)，1.40(s，3H)，1.21(s，3H)，1.13(s，3H)；m/z270[M+H]+，及呈固体状的TX63445(28mg，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，3.85(s，3H)，2.65(d，1H，J＝6.2，16.1Hz)，2.44(ddd，1H，J＝7.0，11.8，16.3Hz)，2.15(dd，1H，J＝1.6，12.1Hz)，1.98(dd，1H，J＝7.1，13.5Hz)，1.87(dq，1H，J＝6.2，12.0Hz)，1.49(s，3H)，1.30(s，3H)，1.24(s，3H)；m/z348，350(1∶1)[M+H]+。
化合物30：环己肼盐酸盐(0.245g，1.5当量)及三乙胺(165mg，1.5当量)于EtOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟。缓慢添加化合物26(0.3g，1.07mmol)于EtOH(5mL)中的溶液，且混合物在室温下搅拌30分钟。接着反应混合物在60℃下加热16小时，接着浓缩。粗残余物通过柱层析(己烷中5％至35％EtOAc)纯化，得到呈胶黏固体状的化合物30(0.14g，36％)；m/z359[M+H]+。
化合物31：化合物30(0.14g，0.39mmol)于MeOH中的溶液用3N HCl(水溶液)处理且在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙醚及饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。分离有机层且经MgSO4干燥，接着经由短柱(硅胶，己烷中15％EtOAc)过滤，得到呈固体状的化合物31(0.12g，98％)。m/z315[M+H]+。
化合物32：二异丙氨基锂(LDA)溶液通过在0℃下添加n-BuLi(1.6M己烷溶液)至含二异丙胺的THF中，搅拌30分钟，接着反应物冷却至-78℃来制备。化合物31(0.12g，0.39mmol)于THF中的溶液逐滴添加至LDA溶液中。反应物在-78℃下搅拌45分钟，接着添加于THF中的对甲苯磺酰氰溶液。搅拌45分钟后，添加1NHCl(水溶液)。反应混合物用乙醚萃取，且合并的有机物用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且蒸发。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物32(60mg，46％)；m/z340[M+H]+。
化合物TX63444：在0℃下1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲添加至于DMF中的化合物32(60mg，0.17mmol)的溶液中。搅拌2小时后，添加吡啶，且反应混合物加热至55℃，保持16小时。冷却至室温后，添加MTBE，且混合物用水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的TX63444(35mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.13(s，1H)，4.04(tt，1H，J＝3.6，11.7Hz)，2.79(dd，1H，J＝5.2，16.2Hz)，2.56(ddd，1H，J＝6.9，11.8，15.9Hz)，2.21(dd，1H，J＝2.4，11.5Hz)，2.15(m，2H)，1.88(m，4H)，1.76(m，1H)，1.66(m，2H)，1.50(s，3H)，1.44(m，2H)，1.29(s，3H)，1.28(m，1H)，1.24(s，3H)；m/z338[M+H]+。
化合物33及34：叔丁基肼盐酸盐(0.125g，1.0mmol)溶解于乙醇(25mL)中。添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol)，且混合物在室温下搅拌约30分钟。添加化合物26(0.203g，0.72mmol)，且反应混合物加热至回流，保持5小时，接着在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(50mL)萃取且用水(20mL)及盐水(10mL)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到两种产物，呈固体状的化合物33(81mg，35％，极性较小)及化合物34(91mg，36％，极性较大)。化合物33：m/z333[M+H]+。化合物34：m/z347[M+H]+。
化合物35：化合物33(81mg，0.24mmol)溶解于甲醇中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(50mL)萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物35(70mg，定量)。m/z289[M+H]+。
化合物36：化合物35(70mg，0.24mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物36(69mg，90％)。m/z317[M+H]+。
化合物37：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物36(69mg，0.218mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物37(70mg，定量)。m/z314[M+H]+。
化合物38：化合物37(70mg，0.224mmol)溶于3/1甲醇/THF混合物中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4(水溶液)淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物38(41mg，59％)。m/z314[M+H]+。
化合物TX63450：化合物38(41mg，0.13mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加二溴二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63450(23mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.21(s，1H)，2.79(dd，1H，J＝5.7，15.7Hz)，2.56(ddd，1H，J＝7.3，11.5，15.8Hz)，2.21(dd，1H，J＝2.6，11.4Hz)，1.87(m，2H)，1.56(s，9H)，1.49(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(s，3H)；m/z312[M+H]+。
化合物39：化合物34(91mg，0.26mmol)溶解于甲醇中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物39(68mg，86％)。m/z303[M+H]+。
化合物40：化合物39(68mg，0.22mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物40(62mg，83％)。m/z331[M+H]+。
化合物41：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物40(62mg，0.19mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物41(66mg，定量)。m/z328[M+H]+。
化合物42：化合物41溶于3/1甲醇/THF混合物中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物42(49mg，80％)。m/z328[M+H]+。
化合物TX63451：化合物42溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63451(33mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.89(s，1H)，3.28(dd，1H，J＝3.8，16.6Hz)，3.06(dd，1H，J＝12.2，16.5Hz)，2.58(dd，1H，J＝3.7，12.1Hz)，1.71(s，9H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)，1.32(s，3H)；m/z326[M+H]+。
化合物43：将在乙醇(25mL)中26(300mg，1.07mmol)及(2，2，2-三氟乙基)肼(70％纯，270mg，2.4mmol)的混合物加热至60℃，保持2小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至45％EtOAc)纯化，得到呈固体状的43(270mg，70％)。m/z359[M+H]+。
化合物44：化合物43(0.27g，0.75mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物44(0.24g，定量)。m/z315[M+H]+。
化合物45：化合物44(0.24g，0.75mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物45(0.25g，96％)。m/z343[M+H]+。
化合物46：将于乙醇中的盐酸羟胺及45(0.25g，0.73mmol)的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物46(0.23g，93％)。m/z340[M+H]+。
化合物47：化合物46(0.23g，0.68mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物47(0.12g，52％)。m/z340[M+H]+。
化合物TX63454：化合物47(0.12g，0.35mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至30％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63454(65mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.22(s，1H)，4.65(m，2H)，2.84(dd，1H，J＝5.7，16.2Hz)，2.59(ddd，1H，J＝7.0，11.9，16.1Hz)，2.21(dd，1H，J＝2.1，11.9Hz)，1.90(m，2H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)；m/z338[M+H]+。
化合物48及49：乙醇添加至26(204mg，0.73mmol)、苯肼盐酸盐(132mg，0.92mmol)及三水合乙酸钠(140mg，1.08mmol)的混合物中，缓缓加热至65℃。接着反应混合物在70℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的48(91mg，35％，极性较小)及49(135mg，51％，极性较大)。化合物48：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H，J=8.5Hz)，7.53(s，1H)，7.41(t，2H，J＝7.6Hz)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz)，3.98(m，4H)，2.80(dd，1H，J＝5.7，15.9Hz)，2.59(ddd，1H，J＝6.5，11.6，15.8Hz)，2.36(m，1H)，1.99(m，2H)，1.77(m，4H)，1.37(s，3H)，1.09(3H)，0.98(s，3H)；m/z353[M+H]+。化合物49：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.56(m，4H)，7.46(m，1H)，3.93(m，4H)，2.98(dd，1H，J＝12.2，16.7Hz)，2.86(dd，1H，J＝4.0，16.7Hz)，2.32(dd，1H，J＝4.0，12.2Hz)，2.01(m，1H)，1.91(m，2H)，1.68(m，1H)，1.28(s，3H)，1.21(s，3H)，0.90(s，3H)；m/z367[M+H]+。
化合物50：化合物48(86mg，0.24mmol)溶解于甲醇中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物50(69mg，92％)。m/z309[M+H]+。
化合物51：化合物50(69mg，0.22mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物51(73mg，97％)。m/z337[M+H]+。
化合物52：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物51(73mg，0.22mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物52(66mg，91％)。m/z334[M+H]+。
化合物53：化合物52(66mg，0.20mmol)溶于3/1甲醇/THF混合物中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物53(53mg，80％)。m/z334[M+H]+。
化合物TX63455：化合物53(53mg，0.16mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过重复柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63455(1.8mg，3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.66(m，3H)，7.48(m，3H)，2.92(dd，1H，J＝4.8，15.8Hz)，2.67(ddd，1H，J＝6.5，11.8，15.8Hz)，2.26(dd，1H，J＝2.4，11.4Hz)，1.97(m，2H)，1.58(s，3H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)；m/z332[M+H]+。
化合物54：化合物49(0.120g，0.33mmol)溶解于甲醇(20mL)中，且添加1NHCl(水溶液，2mL)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中且用饱和NaHCO3(水溶液，15mL)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物54(97.3mg，92％)。
化合物55：化合物54(0.0973g，0.30mmol)溶解于甲酸乙酯(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液，0.4mL，7.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物55(100.7mg，95％)。m/z351[M+H]+。
化合物56：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液，3.2mL，0.32mL)添加至化合物55(100.7mg，0.29mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物(2mL)，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物56(75.4mg，76％)。m/z348[M+H]+。
化合物57：化合物56(75.4mg，0.22mmol)溶于3/1甲醇/THF混合物(6mL)中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液，0.24mL，4.3mL)，且反应混合物在55℃下搅拌约5.5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(50mL)萃取且用盐水(10mL)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物57(59.5mg，79％)。m/z348[M+H]+。
化合物TX63456：化合物57(59.5mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1mL)中，且溶液冷却至0℃。添加二溴二甲基乙内酰脲(31mg，0.109mmol)，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽。接着添加吡啶(0.13mL，1.6mmol)，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(60mL)萃取且用盐水(10mL)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到固体(29.9mg)。经纯化的残余物再次由柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc纯化)，得到固体。固体用Et2O/EtOAc湿磨，得到呈固体状的化合物TX63456(14.3mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.15(s，1H)，7.48-7.68(m，5H)，3.18(dd，1H，J＝8.0，16.0Hz)，3.02(dd，1H，J＝4.0，16.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝4.0，12.0Hz)，1.56(s，3H)，1.34(s，3H)，1.27(s，3H)；m/z346[M+H]+。
化合物58：化合物26(1.200g，4.28mmol)溶解于乙醇(100mL)中。添加含无水肼(0.36mL，11.5mmol)的乙醇(5mL)，且混合物在室温下搅拌2小时，接着在60℃下搅拌1小时。浓缩反应混合物。残余物用乙醚/乙酸乙酯湿磨，得到呈固体状的化合物58(0.965g，82％)。m/z277[M+H]+。
化合物59：化合物58(280mg，1.01mmol)溶解于甲醇中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物59(245.2mg，定量)。m/z233[M+H]+。
化合物60：化合物59(239mg，1.03mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物63(264mg，99％)：m/z261[M+H]+。
化合物61：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物60(260mg，1.00mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物61(248.9mg，97％)：m/z258[M+H]+。
化合物62：化合物61(245mg，0.95mmol)溶于3/1甲醇/THF混合物中，并添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物62(204mg，83％)。m/z258[M+H]+。
化合物TX63467：化合物62(51mg，0.198mmol)与DDQ(59mg，0.26mmol)的混合物溶解于苯(11mL)中。混合物在回流下搅拌4.5小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析纯化三次(硅胶，分别为CH2Cl2中1.5％MeOH、CH2Cl2中2％MeOH及EtOAc)，得到固体。经纯化的残余物溶解于乙酸乙酯(40mL)中且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物TX63467(22mg，43％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ12.59(s，1H)，8.51(s，1H)，7.44(s，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.45-2.58(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，1.78-1.92(m，2H)，1.41(s，3H)，1.21(s，3H)，1.13(s，3H)；m/z256[M+H]+。
化合物TX63462：TX63467(12mg，0.047mmol)溶解于饱和NaHCO3(水溶液，0.5mL)与THF(1.5mL)的混合物中，且混合物冷却至0℃。添加氯甲酸甲酯(1滴，过量)且反应混合物在0℃下搅拌40分钟，接着添加更多氯甲酸甲酯(2滴，过量)且反应混合物搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取且用NaCl(水溶液，10mL)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的TX63462(2.3mg，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.89(s，1H)，4.10(s，3H)，2.90(dd，1H，J＝8.0，16.0Hz)，2.58-2.68(m，1H)，2.19(dd，1H，J＝4.0，12.0Hz)，1.85-2.02(m，2H)，1.56(s，3H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z314[M+H]+。
化合物TX63463：TX63467(12mg，0.047mmol)溶解于饱和NaHCO3(水溶液，0.5mL)与THF(1.5mL)的混合物中，且混合物冷却至0℃。添加乙酰氯(1滴，过量)，且反应混合物在0℃下搅拌40分钟。接着添加更多乙酰氯(2滴，过量)，且反应混合物再搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取且用NaCl(水溶液，10mL)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的TX63463(3.3mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.97(s，1H)，2.90(dd，1H，J＝4.0，12.0Hz)，2.69(s，3H)，2.57-2.68(m，1H)，2.19(dd，1H，J＝4.0，12.0Hz)，1.85-2.02(m，2H)，1.54(s，3H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z298[M+H]+。
化合物63：26(300mg，1.07mmol)及2-肼基乙醇(130mg，1.7mmol)于乙醇(5mL)中的混合物加热至60℃，保持2小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，EtOAc中1％MeOH)纯化，得到呈油状的63(320mg，93％)。m/z321[M+H]+。
化合物64：化合物63(0.32g，1.0mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物64(0.17g，62％)。m/z277[M+H]+。
化合物65：化合物64(0.17g，0.62mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物65(0.17g，91％)。m/z305[M+H]+。
化合物66：盐酸羟胺及65(0.17g，0.56mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物66(0.18g，定量)。m/z302[M+H]+。
化合物67：化合物66(0.18g，0.56mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，并添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物67(0.18g，定量)。m/z302[M+H]+。
化合物TX63464：化合物67(0.18g，0.56mmol)溶于二烷中。添加过溴溴化吡锭，且反应物在室温下搅拌2小时。添加吡啶，接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，EtOAc中0至2％MeOH)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物TX63464(10mg，5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.17(s，1H)，4.21(m，2H)，4.01(d，1H，J＝5.1Hz)，4.00(d，1H，J＝4.6Hz)，2.81(dd，1H，J＝5.5，16.1Hz)，2.57(ddd，1H，J＝7.0，11.8，16.0Hz)，2.21(dd，1H，J＝2.1，11.7Hz)，1.91(m，2H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H)，1.24(s，3H)；m/z300[M+H]+。
化合物68：化合物27(2.6g，9.0mmol)溶解于CH2Cl2中，且添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.7g，5.9mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用1N Na2CO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至35％EtOAc)纯化，得到呈胶黏固体状的化合物68(1.8g，54％)。m/z369，371(1∶1)[M+H]+。
化合物69：化合物68(1.3g，3.5mmol)、苯基硼酸(645mg，5.3mmol)、Ph3P(190mg，0.73mmol)、K3PO4(2.24g，10.6mmol)及DME(15mL)的混合物用N2喷射10分钟。添加Pd(OAc)2(80mg，0.35mmol)且继续用N2喷射10分钟。反应物加热至85℃，保持9小时。反应混合物过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至30％EtOAc)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物69(0.69g，53％)。m/z367[M+H]+。
化合物70：化合物69(0.69g，1.9mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物70(0.64g，定量)。m/z323[M+H]+。
化合物71：化合物70(0.64g，1.9mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物71(0.61g，92％)。m/z351[M+H]+。
化合物72：盐酸羟胺及71(0.61g，1.7mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物72(0.58g，96％)。m/z348[M+H]+。
化合物73：化合物72(0.58g，1.7mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，并添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物73(435mg，75％)。m/z348[M+H]+。
化合物TX63465：化合物73(435mg，1.25mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至30％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63465(0.3g，69％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.51(s，1H)，7.51(m，2H)，7.44(s，3H)，3.76(s，3H)，2.55(m2H)，2.23(d，1H，J＝11.9Hz)，1.89(dd，1H，J＝5.0，12.6Hz)，1.82(m，1H)，1.46(s，3H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)；m/z346[M+H]+。
表2.化合物74a-741(流程16)
Figure BDA0000368839490001671
Figure BDA0000368839490001681
通用方法A：化合物68(1.0当量)溶解于DME(量参见表2)中。添加PhB(OH)2(量参见表2)、Ph3P(0.2当量)及K3PO4(3.0当量)，且混合物用N2鼓泡10分钟。添加Pd(OAc)2(量参见表2)且混合物用N2鼓泡10分钟。接着混合物在85℃下搅拌9小时。反应混合物过滤，浓缩。粗残余物通过柱层析纯化，得到相应衍生物：
化合物74a：0.23g，78％：m/z401，403(3∶1)[M+H]+。
化合物74b：0.2g，68％：m/z401，403(3∶1)[M+H]+。
化合物74c：0.23g，78％：m/z401，403(3∶1)[M+H]+。
化合物74d：0.1051g，74％：m/z385[M+H]+。
化合物74e：0.0992g，70％：m/z385[M+H]+。
化合物74f：0.13g，64％：m/z381[M+H]+。
化合物74g：0.2g，69％：m/z397[M+H]+。
化合物74h：0.097g，67％：m/z381[M+H]+。
化合物74i：0.0872g，58％：m/z397[M+H]+。
化合物74j：0.13g，70％：m/z381[M+H]+。
化合物74k：0.14g，48％：m/z397[M+H]+。
化合物741：0.17g，71％：m/z385[M+H]+。
表3.化合物75a-751(流程16)
Figure BDA0000368839490001682
Figure BDA0000368839490001691
通用方法B：化合物74(量参见表3)溶解于甲醇(量参见表3)中，且添加HCl(水溶液，量参见表3)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到相应衍生物：
化合物75a：210mg，定量：m/z357，359(3∶1)[M+H]+。
化合物75b：180mg，定量：m/z357，359(3∶1)[M+H]+。
化合物75c：180mg，定量：m/z357，359(3∶1)[M+H]+。
化合物75d：80.3mg，87％：m/z341[M+H]+。
化合物75e：79.7mg，83％：m/z341[M+H]+。
化合物75f：120mg，定量：m/z337[M+H]+。
化合物75g：180mg，定量：m/z353[M+H]+。
化合物75h：82.4mg，96％：m/z337[M+H]+。
化合物75i：71.5mg，92％：m/z353[M+H]+。
化合物75j：120mg，定量：m/z337[M+H]+。
化合物75k：120mg，97％：m/z353[M+H]+。
化合物751：150mg，定量：m/z341[M+H]+。
表4.化合物76a-761(流程16)
Figure BDA0000368839490001701
通用方法C：化合物75(量参见表4)溶解于甲酸乙酯(量参见表4)中，且添加含30％NaOMe的甲醇(量参见表4)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到相应衍生物：
化合物76a：220mg，97％：m/z385，387(3∶1)[M+H]+。
化合物76b：180mg，94％：m/z385，387(3∶1)[M+H]+。
化合物76c：180mg，94％：m/z385，387(3∶1)[M+H]+。
化合物76d：93mg，定量：m/z369[M+H]+。
化合物76e：77.8mg，91％：m/z369[M+H]+。
化合物76f：125mg，96％：m/z365[M+H]+。
化合物76g：180mg，93％：m/z381[M+H]+。
化合物76h：90.2mg，定量：m/z365[M+H]+。
化合物76i：75.8mg，99.6％：m/z381[M+H]+。
化合物76j：120mg，92％：m/z365[M+H]+。
化合物76k：125mg，97％：m/z381[M+H]+。
化合物761：150mg，92％：m/z369[M+H]+。
表5.化合物77a-771(流程16)
771 2-F 0.41 2 定量
通用方法D：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液，量参见表5)添加至化合物76(量参见表5)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到相应衍生物：
化合物77a：220mg，定量：m/z382，384(3∶1)[M+H]+。
化合物77b：180mg，定量：m/z382，384(3∶1)[M+H]+。
化合物77c：180mg，定量：m/z382，384(3∶1)[M+H]+。
化合物77d：84mg，92％：m/z366[M+H]+。
化合物77e：72.1mg，94％：m/z366[M+H]+。
化合物77f：125mg，定量：m/z362[M+H]+。
化合物77g：170mg，95％：m/z378[M+H]+。
化合物77h：84.0mg，94％：m/z362[M+H]+。
化合物77i：66.0mg，87％：m/z378[M+H]+。
化合物77j：125mg，定量：m/z362[M+H]+。
化合物77k：130mg，定量：m/z378[M+H]+。
化合物771：150mg，定量：m/z366[M+H]+。
表6.化合物78a-781(流程16)
通用方法E：化合物77(量参见表6)溶于3/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(量参见表6)，且反应混合物在55℃下搅拌5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到相应衍生物：
化合物78a：220mg，定量：m/z382，384(3∶1)[M+H]+。
化合物78b：170mg，95％：m/z382，384(3∶1)[M+H]+。
化合物78c：180mg，定量：m/z382，384(3∶1)[M+H]+。
化合物78d：88mg，定量：m/z366[M+H]+。
化合物78e：93.4mg，定量：m/z366[M+H]+。
化合物78f：120mg，96％：m/z362[M+H]+。
化合物78g：170mg，定量：m/z378[M+H]+。
化合物78h：71.5mg，86％：m/z362[M+H]+。
化合物78i：72.0mg，定量：m/z378[M+H]+。
化合物78j：110mg，88％：m/z362[M+H]+。
化合物78k：130mg，定量：m/z378[M+H]+。
化合物781：150mg，定量：m/z366[M+H]+。
表7.流程16的化合物
Figure BDA0000368839490001721
通用方法F：化合物78(量参见表7)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加二溴二甲基乙内酰脲(量参见表7)，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶(量参见表7)，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到相应衍生物：
TX63485：125mg，57％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.20-7.48(m，4H)，3.81(s，3H)，2.68(dd，1H，J＝12.0，4.0Hz)，2.51-2.61(m，1H)，2.24(d，1H，J＝8.0Hz)，1.82-1.99(m，2H)，1.55(s，3H)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z380，382(3∶1)[M+H]+。
TX63486：89mg，53％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，3.80(s，3H)，2.66(dd，1H，J＝12.0，4.0Hz)，2.50-2.60(m，1H)，2.24(dd，1H，J＝12.0，2.0Hz)，1.82-1.99(m，2H)，1.55(s，3H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)；m/z380，382(3∶1)[M+H]+。
TX63491：120mg，67％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，1H)，7.45-7.25(m，2H)，3.67(s，3H)，2.60-2.39(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，1.91-1.85(m，2H)，1.60(s，3H)，1.35(s，3H)，1.31(s，3H)；m/z380，382(3∶1)[M+H]+。
TX63506：22.5mg，26％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.04-7.08(m，1H)，3.83(s，3H)，2.69(dd，1H，J＝12.0，4.0Hz)，2.52-2.62(m，1H)，2.24(d，1H，J＝8.0Hz)，1.83-1.98(m，2H)，1.55(s，3H)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z364[M+H]+。
TX63507：26.9mg，37％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.16-7.28(m，2H)，7.28-7.30(m，2H)，3.79(s，3H)，2.66(dd，1H，J＝12.0，4.0Hz)，2.49-2.58(m，1H)，2.24(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，1.82-1.97(m，2H)，1.55(s，3H)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z364[M+H]+。
TX63508：40mg，34％：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.52(s，1H)，7.16-7.45(m，4H)，7.06(d，2H，J＝8.0Hz)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)，2.45-2.60(m，2H)，2.22(d，1H，J＝8.0Hz)，1.75-1.93(m，2H)，1.45(s，3H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)；m/z360[M+H]+。
TX63509：35mg，21％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.45(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，3.85(br s，3H)，3.69(s，3H)，2.58-2.52(m，1H)，2.27(m，1H)，1.89(m，2H)，1.57(s，3H)，1.30(s，3H)，1.25(s，3H)；m/z376[M+H]+。
TX63512：22.2mg，31％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.38(t，1H，J＝4.0Hz)，7.10-7.31(m，3H)，3.81(s，3H)，2.68(dd，1H，J＝12.0，4.0Hz)，2.53-2.62(m，1H)，2.44(s，3H)，2.25(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，1.82-1.96(m，2H)，1.55(s，3H)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z360[M+H]+。
TX63513：17.1mg，24％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.43(t，1H，J＝12.0Hz)，6.85-7.01(m，3H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，2.70(dd，1H，J＝12.0，4.0Hz)，2.52-2.62(m，1H)，2.25(dd，1H，J＝12.0，2.0Hz)，1.82-1.98(m，2H)，1.56(s，3H)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z376[M+H]+。
TX63514：60mg，55％：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.50(s，1H)，7.29-7.38(m，4H)，3.75(s，3H)，2.47-2.62(m，2H)，2.37(s，3H)，2.23(d，1H，J＝12.0Hz)，1.76-1.93(m，2H)，1.45(s，3H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)；m/z381[M+H]+。
TX63515：50mg，39％：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.50(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06(d，2H，J＝8.0Hz)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)，2.45-2.60(m，2H)，2.22(d，1H，J＝8.0Hz)，1.75-1.93(m，2H)，1.45(s，3H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)；m/z376[M+H]+。
TX63519：75mg，50％：1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.51(s，1H)，7.56(m，1H)，7.49(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，3.68(s，3H)，2.45(m，1H)，2.23(m，1H)，1.84(m，2H)，1.47(s，3H)，1.25(s，3H)，1.14(s，3H)；m/z364[M+H]+。
化合物79a：化合物68(270mg，0.73mmol)、3-吡啶基硼酸(1.5当量)、Ph3P(0.2当量)、K3PO4(3.0当量)及DME的混合物用N2喷射10分钟。添加Pd(OAc)2(0.1当量)且继续用N2喷射10分钟。反应物加热至85℃，保持9小时。反应混合物过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至30％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物79a(70mg，26％)。m/z368[M+H]+。
化合物79b：采用与用以产生79a相同的程序，使化合物68(290mg，0.79mmol)与4-吡啶基硼酸反应，得到呈固体状的79b(140mg，49％)。m/z368[M+H]+。
化合物80a：化合物79a(70mg，0.19mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物80a(60mg，97％)。m/z324[M+H]+。
化合物80b：化合物79b(140mg，0.38mmol)进行与用以制备80a相同的程序，得到呈固体状的80b(130mg，定量)。m/z324[M+H]+。
化合物81a：化合物80a(60mg，0.19mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物81a(70mg，定量)。m/z352[M+H]+。
化合物81b：化合物80b(130mg，0.38mmol)进行与用以制备81a相同的程序，得到呈固体状的81b(135mg，定量)。m/z352[M+H]+。
化合物82a：盐酸羟胺及81a(70mg，0.19mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物82a(70mg，定量)。m/z349[M+H]+。
化合物82b：化合物81b(135mg，0.38mmol)进行与用以制备82a相同的程序，得到呈固体状的82b(135mg，定量)。m/z349[M+H]+。
化合物83a：化合物82a(70mg，0.19mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物83a(70mg，定量)。m/z349[M+H]+。
化合物83b：化合物82b(135mg，0.38mmol)进行与用以制备83a相同的程序，得到呈固体状的83b(135mg，定量)。m/z349[M+H]+。
化合物TX63503：化合物83a(65mg，0.19mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加Br2，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，含0.5％Et3N的己烷中5％至35％EtOAc)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物TX63503(20mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(dd，1H，J＝1.5，4.8Hz)，8.64(d，1H，J＝1.4Hz)，8.53(s，1H)，7.69(td，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.46(dd，1H，J＝4.9，7.3Hz)，3.83(s，3H)，2.70(dd，1H，J＝4.8，16.0Hz)，2.58(ddd，1H，J＝6.8，11.6，15.9Hz)，2.25(dd，1H，J＝1.9，11.9Hz)，1.92(m，2H)，1.56(s，3H)，1.31(s3H)，1.26(s，3H)；m/z347[M+H]+。
化合物TX63505：化合物83b(135mg，0.38mmol)进行与用以制备TX63503相同的程序，得到呈固体状的TX63505(35mg，27％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.71(d，2H，J＝4.6Hz)，8.51(s，1H)，7.51(d，2H，J＝4.5Hz)，3.85(s，3H)，2.63(m，2H)，2.24(d，J＝12.0Hz，1H)，1.86(m，2H)，1.46(s，3H)，1.23(s，3H)，1.14(s，3H)；m/z347[M+H]+。
化合物84：化合物18(1.04g，4.64mmol)溶解于t-BuOH中且添加至KOt-Bu于t-BuOH中的溶液中。反应物在室温下搅拌5分钟且添加1，4-二溴丁烷。反应物在室温下搅拌80分钟，接着升温至45℃，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽。浓缩反应混合物，用水稀释，且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物84(1.006g，78％)。m/z279[M+H]+。
化合物85：在N2下化合物84(1.561g，5.61mmol)溶解于EtOH中且添加20％Pd(OH)2。帕尔震荡瓶(Parr shaker bottle)用H2严格净化且在54psi下馈入。烧瓶在室温下震荡过夜。反应混合物过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中6％至50％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物85(0.493g，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.72(d，1H，J＝6.8Hz)，4.59(d，1H，J＝6.8Hz)，3.38(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝4.2，11.6Hz)，2.76(dt，1H，J＝5.9，15.0Hz)，2.44(td，1H，J＝7.5，13.0Hz)，2.32(td，1H，J＝3.4，15.0Hz)，2.22(ddd，1H，J＝2.9，5.8，13.8Hz)，1.87(m，2H)，1.79(m，1H)，1.69(m，1H)，1.50(m，8H)，1.30(m，3H)，1.12(s，3H)。
化合物86：化合物85(460mg，1.64mmol)、乙二醇及对甲苯磺酸水合物于甲苯中的混合物加热至回流，过夜，共沸蒸馏移除水。反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物86(497mg，定量)。m/z263(M-H2O+1)。
化合物87：化合物86(497mg，1.64mmol)溶解于CH2Cl2中且经10分钟添加重铬酸吡锭。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着加热至45℃，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽。反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗脱，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物87(359mg，73％)。m/z279[M+H]+。
化合物88：化合物87(352mg，1.26mmol)溶解于甲酸乙酯中且冷却至0℃，接着添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)且反应物升温至室温。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释且pH值用乙酸调至7。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物88(384mg，99％)。m/z307[M+H]+。
化合物89：88(227mg，0.74mmol)及甲肼(2.7当量)于乙醇(100mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，接着加热至60℃，保持1小时。浓缩反应混合物。粗残余物用乙醚/EtOAc湿磨，得到呈固体状的89(176mg，75％)。m/z317[M+H]+。
化合物90：化合物89(93mg，0.29mmol)溶解于甲醇中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物90(83mg，定量)。m/z273[M+H]+。
化合物91：化合物90(80mg，0.29mmol)溶解于甲酸乙酯中且冷却至0℃，接着添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)且反应物升温至室温。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释，用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的91(89mg，定量)。m/z301[M+H]+。
化合物92：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物91(87mg，0.29mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物92(83mg，96％)。m/z298[M+H]+。
化合物93：化合物92(77mg，0.26mmol)溶于3/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4(水溶液)淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物93(81mg，定量)。m/z298[M+H]+。
化合物TX63487：化合物93(81mg，0.26mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63487(29mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.07(s，1H)，3.87(s，3H)，2.78(dd，1H，J＝4.8，14.9Hz)，2.55(ddd，1H，J＝7.5，11.6，15.3Hz)，2.33(dd，1H，J＝2.8，10.9Hz)，2.27(m，1H)，1.83(m，5H)，1.63(m，3H)，1.44(s，3H)，1.27(m，1H)；m/z296[M+H]+。
化合物94：化合物89(159mg，0.50mmol)溶解于CH2Cl2中，且添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物94(123mg，62％)。m/z395，397(1∶1)[M+H]+。
化合物95：化合物94(121mg，0.31mmol)、苯基硼酸(56mg，0.46mmol)、Ph3P(18mg，0.07mmol)、K3PO4(210mg，0.99mmol)及DME(10mL)的混合物用N2喷射10分钟。添加Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol)且继续用N2喷射10分钟。反应物加热至85℃，保持12小时。反应混合物经MgSO4过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物95(88mg，73％)。m/z393[M+H]+。
化合物96：化合物95(84mg，0.21mmol)溶解于甲醇中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物96(79mg，定量)。m/z349[M+H]+。
化合物97：化合物96(75mg，0.21mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物97(38mg，47％)。m/z377[M+H]+。
化合物98：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物97(38mg，0.10mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物98(38mg，定量)。m/z374[M+H]+。
化合物99：化合物98(38mg，0.10mmol)溶于3/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物99(40mg，定量)。m/z374[M+H]+。
化合物TX63504：化合物99(40mg，0.10mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63504(14mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.50(t，2H，J＝7.0Hz)，7.44(t，1H，J＝6.7Hz)，7.34(d，2H，J＝7.0Hz)，3.82(s，3H)，2.67(d，1H，J＝6.2Hz)，2.56(m，1H)，2.40(d，1H，J＝10.4Hz)，2.28(m，1H)，1.84(m，5H)，1.65(m，3H)，1.50(s，3H)，1.28(m，1H)；m/z372[M+H]+。
化合物48及100：化合物26(100mg，0.36mmol)溶解于甲苯(10ml)中，用N2喷射5分钟，且添加苯基肼(38μl，0.38mmol)。小瓶密封且反应物在75℃下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物溶解于甲苯(10mL)中且添加对甲苯磺酸水合物(12mg，0.06mmol)，接着混合物用N2喷射3分钟。反应物在80℃下搅拌过夜，接着在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，得到化合物48与100的混合物：m/z353[M+H]+。
化合物50及101：化合物48与100的混合物溶解于甲醇中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用EtOAc(50mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物50(19mg，17％)及化合物101(57.1mg，52％)：m/z309[M+H]+。
化合物102：化合物101(50.4mg，0.16mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物102(61.4mg，定量)。m/z337[M+H]+。
化合物103：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物102(61.4mg，0.16mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物103(48.5mg，89％)。m/z334[M+H]+。
化合物104：化合物103(47.5mg，0.14mmol)溶于3/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。反应混合物在55℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物104(42.5mg，89％)。m/z334[M+H]+。
化合物TX63524：化合物104(42.5mg，0.13mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈固体状的化合物TX63524(11.8mg，28％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.60(m，3H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)，7.45(m，2H)，2.86(ddd，1H，J＝1.1，5.7，15.9Hz)，2.65(ddd，1H，J＝6.7，12.0，16.1Hz)，2.32(dd，1H，J＝1.9，11.9Hz)，1.95(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)，1.24(s，3H)；m/z332[M+H]+。
化合物105：化合物26(0.282g，1.0mmol)溶解于0.1M盐酸羟胺的9∶1EtOH/H2O溶液(11mL，1.1mmol)中且添加三乙胺(0.15mL，1.1mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物短暂升温至45℃且在室温下搅拌过夜。混合物短暂加热至60℃，以确保环化，接着浓缩，用EtOAc稀释，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物。m/z[M+H]+278.1。
向以上中间物(305mg，1.1mmol)于THF及MeOH(2∶1)中的溶液中添加30％NaOMe(8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与KH2PO4(饱和)混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到105(0.297g)。m/z[M+H]+278.1。此物质直接用于下一步。
化合物106：化合物105(0.297g，1.1mmol)溶解于EtOH(20mL)中且在室温下逐滴添加甲肼(0.15g，3.26mmol)于EtOH(1mL)中的溶液。反应物在回流下加热过夜加6个小时。反应混合物冷却并浓缩。使用3∶1、接着1∶1己烷/EtOAc作为洗脱剂，对残余物进行硅胶层析(230-400目，18g)。获得呈玻璃状的化合物106(62mg，18％)。m/z[M+H]+306.2。
化合物107：化合物106(0.062g，0.20mmol)溶于EtOAc(7mL)中。添加三乙胺(0.06mL，0.4mmol)，接着添加苯甲酰氯(0.069g，0.49mmol)且混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成深色油状物，得到107(0.1145g)，其未经进一步纯化即使用。m/z[M+H]+410.3。
化合物108：107(114.5mg，0.28mmol)于MeOH(5mL)中的溶液用3N HCl(水溶液)处理，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc(2×25mL)及饱和NaHCO3(水溶液)萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到108(57mg，57％)。m/z[M+H]+366.2。
化合物109：在室温下向108(57mg，0.16mmol)于2mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用饱和KH2PO4溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到109(63mg)，其未经进一步纯化即使用。m/z[M+H]+394.2。
化合物110：向109(0.063g，0.16mmol)于2mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到110(0.0613g)，其未经进一步纯化即使用。m/z[M+H]+391.2。
化合物111：向化合物110(0.0613g，0.16mmol)于THF及MeOH(2∶1)中的溶液中添加30％NaOMe(8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与KH2PO4(饱和)混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到111(0.0493g)，其未经进一步纯化即使用。m/z[M+H]+391.2。
化合物TX63531：在0℃下向111(0.0493g，0.13mmol)于1mL DMF中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(30当量)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用2∶1DCM/EtOAc洗脱来纯化，得到TX63531(5.8mg，11％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.88(d，2H，J＝4.3Hz)，7.60(t，1H，J＝5.6Hz)，7.54(br s，1H)，7.51(m，2H)，3.73(s，3H)，2.60(m，1H)，2.44(m，1H)，2.14(d，1H，J＝8.8Hz)，1.79-1.66(m，2H)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)，1.07(s，3H)；m/z[M+H]+389.2。
化合物TX63524：化合物104(42.5mg，0.13mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63524(11.8mg，28％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.60(m，3H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)，7.45(m，2H)，2.86(ddd，1H，J＝1.1，5.7，15.9Hz)，2.65(ddd，1H，J＝6.7，12.0，16.1Hz)，2.32(dd，1H，J＝1.9，11.9Hz)，1.95(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)，1.24(s，3H)。m/z332[M+H]+。
化合物112：17(6.4g，36mmol)于THF(25mL)中的溶液添加至锂(2当量)于液氨(10mL)中的-78℃溶液中。反应物在-78℃下搅拌45分钟，用NH4Cl(10g)淬灭，且升温至室温。混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈油状的112(1.5g，23％)。m/z183[M+H]+。
化合物113：化合物112(1.5g，8.2mmol)、乙二醇及对甲苯磺酸水合物于苯中的混合物加热至回流，保持4小时，共沸蒸馏移除水。反应混合物冷却至室温，用水洗涤，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈油状的113(1.4g，75％)。m/z227[M+H]+。
化合物114：化合物113(1.4g，6.2mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中，接着添加MgSO4(150mg)及PDC(2当量)。反应物在室温下搅拌2天。反应混合物经二氧化硅垫(用CH2Cl2洗脱)过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的114(1.25g，90％)。m/z225[M+H]+。
化合物115：化合物114(1.25g，5.57mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物115(1.35g，96％)。m/z253[M+H]+。
化合物116：化合物115(1.35g，5.35mmol)及甲肼(1.6当量)于乙醇中的混合物加热至60℃，保持2小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，EtOAc)纯化，得到呈固体状的116(1.2g，85％)。m/z263[M+H]+。
化合物117：化合物116(1.2g，4.6mmol)溶解于CH2Cl2中且添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.55当量)。反应物在室温下搅拌3小时。反应混合物用1NNa2CO3洗涤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至30％EtOAc)纯化，得到呈固体状的117(1.0g，64％)。m/z341，343(1∶1)[M+H]+。
化合物118：化合物117(1.0g，2.9mmol)、苯基硼酸(1.25当量)、Ph3P(0.3当量)、K3PO4(3当量)及DME的混合物用N2喷射10分钟。添加Pd(OAc)2(0.15当量)且继续用N2喷射10分钟。反应物加热至85℃，保持16小时。反应混合物过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至30％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物118(0.53g，53％)。m/z339[M+H]+。
化合物119：化合物118(0.53g，1.6mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用饱和NaHCO3稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物119(0.42g，91％)。m/z295[M+H]+。
化合物120：化合物119(0.42g，1.4mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物120(0.44g，96％)。m/z323[M+H]+。
化合物121：盐酸羟胺及120(0.44g，1.4mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物121(445mg，定量)。m/z320[M+H]+。
化合物122：化合物121(445mg，1.4mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物122(440mg，定量)。m/z320[M+H]+。
化合物TX63540：化合物122(440mg，1.4mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中15％至35％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63540(120mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.50(t，2H，J＝8.1Hz)，7.45(m，1H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，3.83(s，3H)，2.64(m，4H)，2.51(ddt，1H，J＝1.7，5.7，12.3Hz)，1.89(m，1H)，1.77(m，1H)，1.48(s，3H)；m/z318[M+H]+。
化合物123：化合物1(30.0g，238mmol)悬浮于乙腈中且混合物冷却至0℃。添加乙基乙烯基酮(25g，297mmol)及三乙胺(53ml，380mmol)且反应物升温至室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中且用KH2PO4(水溶液)及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。残余物溶解于苯(250mL)中，添加吡咯啶(5.0ml，60mmol)，且反应物加热至回流，保持48小时，共沸蒸馏移除水。反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中20％EtOAc)纯化，得到黄色油状物。该油状物自冷t-BuOMe(50mL)中结晶，得到呈白色固体状的123(18.59g，41％)。
化合物124：NaBH4(0.64g，17mmol)于乙醇(100mL)中的溶液添加至化合物123(12.97g，67.5mmol)于乙醇(100mL)中的0℃溶液中。反应物在0℃下搅拌45且用乙酸(7.7mL，135mmol)淬灭。反应混合物升温至室温且搅拌1小时，接着浓缩。残余物用10％NH4OH(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈淡黄色固体状的124(7.28g，56％)。m/z195[M+H]+。
化合物125：124(6.1g，31mmol)于THF(25mL)中的溶液添加至锂(2当量)于液氨(10mL)中的-78℃溶液中。反应物在-78℃下搅拌45分钟，用NH4Cl(10g)淬灭，且升温至室温。混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈油状的125(1.7g，28％)。m/z197[M+H]+。
化合物126：化合物125(1.7g，8.7mmol)、乙二醇及对甲苯磺酸水合物于苯中的混合物加热至回流，保持4小时，共沸蒸馏移除水。反应混合物冷却至室温，用水洗涤，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈油状的126(1.3g，62％)。m/z241[M+H]+。
化合物127：化合物126(1.3g，6.2mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中，接着添加MgSO4(150mg)及PDC(2当量)。反应物在室温下搅拌2天。反应混合物经二氧化硅垫(用CH2Cl2洗脱)过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的127(1.18g，92％)。m/z239[M+H]+。
化合物128：化合物127(0.67g，2.8mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2P04(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物128(0.75g，定量)。m/z267[M+H]+。
化合物129：化合物128(0.75g，2.8mmol)及甲肼(1.6当量)于乙醇中的混合物加热至60℃，保持2小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，EtOAc)纯化，得到呈固体状的129(613mg，79％)。m/z277[M+H]+。
化合物130：化合物129(0.61g，2.2mmol)溶解于CH2Cl2中且添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.55当量)。反应物在室温下搅拌3小时。反应混合物用1NNa2CO3洗涤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至30％EtOAc)纯化，得到呈固体状的130(580mg，74％)。m/z355，357(1∶1)[M+H]+。
化合物131：化合物130(0.58g，1.6mmol)、苯基硼酸(1.25当量)、Ph3P(0.3当量)、K3PO4(3当量)及DME的混合物用N2喷射10分钟。添加Pd(OAc)2(0.15当量)且继续用N2喷射10分钟。反应物加热至85℃，保持16小时。反应混合物过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至30％EtOAc)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物131(360mg，63％)。m/z353[M+H]+。
化合物132：化合物131(0.33g，0.94mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用饱和NaHCO3稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物132(300mg，定量)。m/z309[M+H]+。
化合物133：化合物132(0.30g，0.94mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物133(300mg，95％)。m/z337[M+H]+。
化合物134：盐酸羟胺及133(0.30g，0.89mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物134(300mg，定量)。m/z334[M+H]+。
化合物135：化合物134(0.30g，0.89mmol)溶于l/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物135(300mg，定量)。m/z334[M+H]+。
化合物TX63541：化合物135(0.30g，0.89mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中15％至35％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63541(97mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.51(m，2H)，7.45(tt，1H，J＝2.1，7.3Hz)，7.35(m，2H)，3.83(s，3H)，2.61(m，3H)，2.15(dt，1H，J＝2.1，12.7Hz)，2.04(m，1H)，1.75(qd，1H，J＝6.6，12.7Hz)，1.50(s，3H)，1.33(s，3H)；m/z332[M+H]+。
化合物TX63791及TX63792：使用手性HPLC(CHIRALPAK IA，5μ，30×250mm，2∶50∶50EtOH/EtOAc/己烷)，分离化合物TX63541的对映异构体(488.9mg)，得到两个解析良好的峰。一个在3.98分钟下，得到TX63791(206.2mg，99.6％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.48(m，2H)，7.42(m，1H)，7.32(m，2H)，3.80(s，3H)，2.59(m，3H)，2.12(t，1H，J＝12.6Hz)，2.01(m，1H)，1.73(m，1H)，1.47(s，3H)，1.30(d，3H，J＝6.0Hz)。且另一个在5.04分钟下，得到TX63792(220.7mg，99.8％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.48(m，2H)，7.42(m，1H)，7.32(m，2H)，3.80(s，3H)，2.59(m，3H)，2.12(t，1H，J＝12.6Hz)，2.01(m，1H)，1.73(m，1H)，1.47(s，3H)，1.30(d，3H，J＝6.0Hz)。
化合物136a-b：在室温下化合物48(0.360g，1.02mmol)溶解于DCM(30mL)中。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(0.169g，0.59mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩至干且使用10％EtOAc/己烷，对残余物进行硅胶层析(230-400目，24g)，得到136b(0.1057g)，m/z433.0，[M+H]+；及136a(0.1141g)，m/z389.0，[M+H]+。
化合物137：136a(105.7mg)与136b(114.1mg)的混合物溶解于DME中。添加PhB(OH)2(1.5当量)、Ph3P(0.2当量)及K3PO4(3.0当量)，且混合物用N2鼓泡10分钟。添加Pd(OAc)2(0.1当量)且混合物用N2鼓泡10分钟。接着混合物在85℃下搅拌9小时。反应混合物过滤，浓缩。粗残余物通过柱层析纯化，得到呈混合物形式的相应交叉偶合的产物(a：81.6mg，b：37.4mg)，其溶解于MeOH中且添加HCl(水溶液，3N)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到137(108.9mg)。m/z[M+H]+385.1。
化合物138：化合物137(0.116g，0.30mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释，用EtOAc(2×25mL)萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物138(134.2mg，100％)。m/z[M+H]+413.1。
化合物139：盐酸羟胺及117(0.134g，0.33mmol)于EtOH中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物139(124.9mg，94％)，m/z[M+H]+410.2。
化合物140：化合物139(0.1249g，0.31mmol)溶于1/1MeOH/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物140(119.5mg，94％)，m/z[M+H]+410.2。
化合物TX63544：化合物140(0.1195g，0.29mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，5％-30％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物TX63544(60.9mg，52％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.31-7.28(m，5H)，7.26-7.21(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，2.80(dd，1H，J＝5.1，16.4Hz)，2.67-2.60(m，1H)，2.28(dd，1H，J＝1.1，11.6Hz)，1.98-1.86(m，2H)，1.60(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(s，3H)；m/z[M+H]+408.2。
化合物141a：化合物68(0.23g，0.62mmol)、异丙烯基频哪醇硼酸酯(1.25当量)、Ph3P(0.3当量)、K3PO4(3当量)及DME的混合物用N2喷射10分钟。添加Pd(OAc)2(0.15当量)且继续用N2喷射10分钟。反应物加热至85℃，保持16小时。反应混合物过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％至30％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物141a(85mg，41％)。m/z331[M+H]+。
化合物142a：在N2下化合物141a(85mg，0.26mmol)溶解于THF中且添加10％Pd/C。烧瓶用H2严格净化且在室温下搅拌2天。反应混合物过滤并浓缩，得到呈固体状的化合物142a(85mg，99％)。m/z333[M+H]+。
化合物143a：化合物142a(85mg，0.26mmol)溶解于甲醇中，且添加3NHCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用饱和NaHCO3稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物143a(70mg，95％)。m/z289[M+H]+。
化合物144a：化合物143a(70mg，0.24mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物144a(80mg，定量)。m/z317[M+H]+。
化合物145a：盐酸羟胺及144a(80mg，0.24mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物145a(80mg，定量)。m/z314[M+H]+。
化合物146a：化合物145a(80mg，0.24mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物146a(75mg，99％)。m/z314[M+H]+。
化合物TX63547：化合物146a(75mg，0.24mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中15％至35％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63547(11mg，15％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，3.80(s，3H)，3.05(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.84(ddd，1H，J＝7.0，11.7，15.7Hz)，2.58(ddd，1H，J＝7.0，11.7，15.7Hz)，2.16(dd，1H，J＝2.1，11.9Hz)，1.88(m，2H)，1.50(s，3H)，1.32(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，3H)，1.29(d，3H，J＝7.1Hz)，1.24(s，3H)；m/z312[M+H]+。
化合物141b：混合化合物68(0.371g，1.00mmol)、K2CO3(0.417g，3.02mmol)、1-环己烯基硼酸频哪醇酯(0.269g，0.23mmol)及二
Figure BDA0000368839490001881
烷(15mL)且反应物用N2喷射2-3分钟。添加Pd(dppf)Cl2(0.079g，0.097mmol)且反应物用N2喷射约5分钟。小瓶密封且在搅拌下在100℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。残余物分配于EtOAc(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间，分离各层，且有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成油状物。使用20％EtOAc/己烷，对该油状物进行硅胶层析(230-400目，19g)，得到呈玻璃/白色固体状的141b(151mg，40％)。m/z[M+H]+371.2。
化合物142b：化合物141b(0.147g，0.40mmol)溶解于EtOH(20mL)中，且烧瓶用氮气冲洗。添加10％Pd/C(0.035g)，且烧瓶排空并用H2冲洗三次，且在H2气球下在室温下搅拌过夜加6小时。滤出催化剂且浓缩滤液，得到呈透明泡沫/玻璃状的142b(139mg，93％)，m/z[M+H]+373.1。
化合物143b：化合物142b(0.139g，0.37mmol)根据关于37a的程序处理，得到呈玻璃/固体状的143b(110.6mg，92％)。m/z[M+H]+329.1。
化合物144b：化合物143b(0.1106g，0.34mmol)根据关于143a的程序处理，得到144a(128mg，定量)。m/z[M+H]+357.1。
化合物145b：化合物144b(0.128g，0.36mmol)根据关于144a的程序处理，得到呈泡沫状的145a(111.4mg，89％)。m/z[M+H]+354.1。
化合物146b：化合物145b(0.1114g，0.32mmol)根据关于145a的程序处理，得到呈灰白色泡沫状的146a(111.7mg，97％)。m/z[M+H]+354.0。
化合物TX63591：化合物146b(0.111g，0.31mmol)根据关于146a的程序处理，得到TX63547，且使用3∶1己烷/EtOAc进行硅胶层析(230-400目，12g)并使用含5％甲基叔丁基醚的DCM进行第二次硅胶层析(230-400目，8g)，得到TX63591(14mg，12％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，3.75(s，3H)，2.82(dd，1H，J＝15，5Hz)，2.51-2.62(m，2H)，2.12(dd，1H，J＝10，2.5Hz)，1.74-1.89(m，7H)，1.50-1.58(m，3H)，1.46(s，3H)，1.29-1.37(m，2H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)。
化合物147：化合物68(0.151g，0.41mmol)、K2CO3(0.176g，1.29mmol)、苯甲基硼酸频哪醇酯(0.176g，0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.0046mmol)及二
Figure BDA0000368839490001891
烷(8mL)在氮气下在90℃下反应1.5小时，接着在100℃下过夜。添加更多Pd(dppf)Cl2(0.041g，0.005mmol)且反应混合物在120℃下加热过夜并通过进行硅胶层析(230-400目，9.9g)，用5∶1己烷/EtOAc、接着3∶1己烷/EtOAc洗脱来纯化，得到呈油状的呈与脱卤化起始溴吡唑的混合物形式的147(0.0736g)，m/z[M+H]+381.1。
化合物148：化合物147(73.6mg，0.19mmol)溶解于MeOH中，且添加3NHCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用EtOAc(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物148(58.8mg)。m/z337.1[M+H]+。
化合物149：化合物148(58.8mg，0.18mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释，用EtOAc(2×25mL)萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物149(74mg)，其直接用于下一步。
化合物150：盐酸羟胺及149(74mg，0.2mmol)于EtOH中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物150(71mg)。m/z362.1[M+H]+。
化合物151：化合物150(71mg，0.2mmol)溶于1/1MeOH/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。使用50％己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，11g)，得到呈固体状的151(23mg)。m/z[M+H]+362.1。
化合物TX63550：化合物151(23mg，0.063mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加Br2，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(230-400目，7g)，使用50％己烷/EtOAc来纯化，得到TX63550(8.3mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.28(dd，2H，J＝7.3，7.5Hz)，7.21(t，1H，J＝7.3Hz)，7.04(d，2H，J＝7.4Hz)，3.90(s，2H)，3.65(s，3H)，2.57(dd，1H，J＝5.9，15.8Hz)，2.35(m，1H)，2.14(dd，1H，J＝1.9，11.8Hz)，1.90-1.77(m，2H)，1.47(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)；m/z[M+H]+360.1。
化合物152：化合物130(355mg，1.28mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用饱和NaHCO3稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物152(305mg，定量)。m/z233[M+H]+。
化合物153：化合物152(305mg，1.28mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物153(330mg，99％)。m/z261[M+H]+。
化合物154：盐酸羟胺及153(330mg，1.27mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物154(320mg，98％)。m/z258[M+H]+。
化合物155：化合物154(320mg，1.24mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物155(320mg，定量)。m/z258[M+H]+。
化合物TX63551：化合物155(320mg，1.24mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中15％至35％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63551(120mg，38％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.08(s，1H)，3.87(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝6.3，16.0Hz)，2.57(m，2H)，2.09(dt，1H，J＝1.8，12.4Hz)，2.02(dd，1H，J＝7.1，13.7Hz)，1.74(m，1H)，1.44(s，3H)，1.31(d，3H，J＝6.7Hz)；m/z256[M+H]+。
化合物156：化合物1(2.50g，19.8mmol)及丙烯酰胺(2.15g，30.2mmol)于Et3N(50mL)中的溶液在85℃下加热16小时。反应混合物冷却至室温且棕色固体通过过滤分离。粗固体用EtOAc湿磨，得到呈淡棕色固体状的156(3.77g，96％)。m/z198[M+H]+。
化合物157：化合物156(3.75g，19.0mmol)溶解于HOAc(37.5mL)中，分成3等份且密封于微波小瓶中。各小瓶在微波中加热至160℃，保持1小时。合并反应混合物，用EtOH(20mL)稀释，且加热至回流，保持20分钟，接着冷却至室温。过滤混合物且滤液用EtOAc洗涤，得到呈淡棕色固体状的157(2.48g，73％)。m/z180[M+H]+。
化合物158：NaH(1.0当量)添加至157(1.5g，8.4mmol)于DMF/THF(2.3/1，30mL)中的0℃溶液中且混合物搅拌45分钟。添加MeI(1.5当量)且反应物升温至室温。在室温下1.5小时后，反应物用饱和NH4Cl淬灭且用CH2Cl2萃取，接着用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中0至100％EtOAc)纯化，得到呈淡黄色固体状的158(1.1g，68％)。m/z194[M+H]+。
化合物159：在N2下化合物158(600mg，3.1mmol)溶解于AcOH/水(19/1，12mL)中且添加PtO2(120mg)。烧瓶用H2严格净化且在室温下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗脱，并浓缩。粗残余物溶解于CH2Cl2中，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈黏性油状的化合物159(864mg，定量)。m/z198[M+H]+。
化合物160：TPAP(107mg，0.30mmol)添加至化合物159(864mg，3.1mmol)、NMO(770mg，6.6mmol)及
Figure BDA0000368839490001921
分子筛(2g)于CH2Cl2(40mL)中的室温混合物中。反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物经二氧化硅垫过滤，用丙酮/CH2Cl2(1/1，100mL)洗脱并浓缩。残余物溶解于CH2Cl2中，用1N HCl(水溶液)及水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中0至50％丙酮)纯化，得到呈白色固体状的160(480mg，79％)。m/z196[M+H]+。
化合物161：化合物160(120mg，0.61mmol)溶解于甲酸乙酯中，冷却至0℃，且添加25％甲醇钠(25wt％的MeOH溶液)。混合物在0℃下搅拌1小时，接着升温至室温且搅拌2小时。反应混合物用12N HCl(0.55mL)淬灭且用CH2Cl2萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到粗化合物161：m/z224[M+H]+。
化合物162：粗化合物161及甲肼(52μL，0.98mmol)于乙醇(6.1mL)中的混合物加热至60℃，保持3小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，CH2Cl2中0至10％MeOH)纯化，得到呈油状的162(134mg，93％)。m/z234[M+H]+。
化合物163：1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(107mg，0.37mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液添加至化合物162(134mg，0.57mmol)于CH2Cl2(3mL)中的室温溶液中。反应物在室温下搅拌5小时。反应混合物通过连续柱层析，首先直接负载(硅胶，己烷中0至70％丙酮)，接着(硅胶，CH2Cl2中0至5％MeOH)直接纯化，得到呈油状的163(87mg，49％)。m/z312，314(1∶1)，[M+H]+。
化合物164：化合物163(87mg，0.28mmol)、3-苯基硼酸(1.5当量)、Ph3P(0.2当量)、K3PO4(3.0当量)及DME的混合物用N2喷射10分钟。添加Pd(OAc)2(0.1当量)且继续用N2喷射10分钟。反应小瓶密封且在微波中加热至110℃，保持2.5小时。反应混合物过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中0至65％丙酮)纯化，得到呈白色固体状的化合物164(82mg，95％)。m/z310[M+H]+。
化合物165：LDA(2.0当量)于THF中的溶液添加至164(40mg，0.13mmol)于THF(1.3mL)中的-78℃溶液中。反应物在-78℃下搅拌30分钟，接着添加PhSeCl(3当量)于THF(0.4mL)中的溶液。反应物在-78℃下再搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭且升温至室温。反应混合物用EtOAc萃取，接着用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中0至100％EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的化合物165(27mg，45％)。m/z466[M+H]+。
化合物166：化合物165(27mg，0.058mmol)溶解于EtOAc/THF(3/1，1.2mL)中，且添加H2O2(30％，5当量)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和Na2SO3(水溶液)及水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中0至100％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物166(16mg，90％)。m/z308[M+H]+。
化合物167：碘(2当量)添加至化合物166(14.2mg，0.046mmol)于吡啶/CCl4(1/2，0.69mL)中的室温溶液中。反应混合物在室温下搅拌5小时，接着在50℃下搅拌16小时，且最终在65℃下搅拌20小时。反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。混合物用饱和Na2SO3(水溶液)、水及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中0至100％EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的化合物167(12mg，60％)。m/z434[M+H]+。
化合物TX63568：化合物167(11mg，0.036mmol)、Zn(CN)2(3当量)及Pd(PPh3)4(0.2当量)溶解于脱气DMF(0.5mL)中。小瓶用N2净化，密封且反应物在80℃下搅拌20分钟。反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中0至50％EtOAc)纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物TX63568(7.5mg，89％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.49(t，2H，J＝7.0Hz)，7.43(t，1H，J＝7.2Hz)，7.32(d，2H，J＝6.9Hz)，3.88(dd，1H，J＝2.8，13.2Hz)，3.80(s，3H)，3.12(s，3H)，2.72(ddd，1H，J＝1.3，6.6，16.4Hz)，2.63(ddd，1H，J＝6.6，11.4，16.3Hz)，2.30(m，1H)，2.00(m，1H)，1.35(s，3H)；m/z333[M+H]+。
化合物169：化合物25(0.294g，1.17mmol)溶解于DCM(50mL)中。依序添加MgBr-Et2O(0.777g，3.0mmol)及iPr2EtN(0.4mL，2.3mmol)且反应混合物在室温下搅拌约15分钟，逐渐变为橙色。逐滴添加含苯甲酰氯(0.342g，2.43mmol)的DCM(2mL)且混合物在室温下搅拌过夜。反应物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离各层，且有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成油状物，得到粗168。残余物溶解于EtOH(25mL)中并用含单水合肼(0.63g，12.6mmol)的EtOH处理，且混合物在63℃下加热约1小时，接着浓缩成黄色油状物。使用50％EtOAc/己烷，对该油状物进行硅胶层析(230-400目，15g)，得到呈几乎透明油状的169(158mg，38％)。m/z[M+H]+353.1。
化合物170：化合物169(0.158g，0.45mmol)溶解于MeOH中，且添加1NHCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈油状的化合物170(174mg，定量)。m/z[M+H]+309.0。
化合物171：化合物170(0.169g，0.55mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物171(154.8mg，84％)。m/z[M+H]+337.0。
化合物172：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物171(0.1548g，0.46mmol)中。添加EtOH/水的9∶1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物172(128mg，83％)。m/z[M+H]+334.0。
化合物173：化合物172(0.128g，0.38mmol)溶于3∶1MeOH/THF混合物中，并添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色玻璃/固体状的化合物173(129mg，定量)。m/z[M+H]+334.0。
化合物TX63579：化合物173(0.129g，0.39mmol)与DDQ(1.3当量)的混合物溶解于苯中。混合物在回流下搅拌4.5小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。使用3∶1己烷/EtOAc，对粗残余物进行硅胶层析(230-400目，11g)，得到TX63579(35.47mg，27％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.05(s，1H)，8.55(s，1H)，7.61(d，2H)，7.47(dd，2H，J＝7.4，7.5Hz)，7.35(t，1H，J＝7.4Hz)，2.87(dd，1H，J＝5.5，15.8Hz)，2.76-2.69(m，1H)，2.26(d，1H)，1.98-1.86(m，2H)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15(s，3H)；m/z[M+H]+332.0。
化合物174：乙酰胺盐酸盐(0.68g，7.2mmol)及哌啶(0.60g，7.0mmol)于i-PrOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟，接着添加化合物26(0.20g，0.71mmol)。反应混合物在回流下加热3天，接着浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至25％EtOAc)纯化，得到呈固体状的174(0.12g，56％)。m/z303[M+H]+。
化合物175a：O-甲基异脲半硫酸盐(0.946g，7.7mmol)及哌啶(0.58g，6.8mmol)溶解于iPrOH(15mL)中，且混合物在室温下搅拌约15分钟。添加化合物174(0.212g，0.76mmol)，且反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着加热至回流，保持4天。iPrOH用n-BuOH替换且添加更多O-甲基异脲半硫酸盐(0.432g，3.5mmol)。反应混合物加热至回流，过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(80mL)萃取且用饱和NaHCO3水溶液(15mL)及盐水(15mL)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到三种组分的混合物(364mg)：m/z319.2[M+H]+。
表8：化合物175b-175o(流程31)
通用方法F：化合物174(量参见表8)、经取代的脒(量参见表8)及哌啶(量参见表8)溶解于i-PrOH(10mL)中，且混合物在密封中在85℃下搅拌48小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用CHCl3萃取且用NH4Cl(水溶液，10％)、盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，EtOAc/己烷或MeOH/CHCl3)纯化，得到相应衍生物：
化合物175b：0.12g，56％：m/z303[M+H]+。
化合物175c：0.2282g，63％：m/z331[M+H]+。
化合物175d：0.233g，75％：m/z289[M+H]+。
化合物175e：0.307g，75％：m/z365[M+H]+。
化合物175f：0.190g，52％：m/z345[M+H]+。
化合物175g：0.337g，88％：m/z357[M+H]+。
化合物175h：0.2g，40％：m/z399，401(3∶1)[M+H]+。
化合物175i：1.38g，＞100％：m/z399/401(39/14％)[M+H]+，155/157(100/36％)。
化合物175j：0.164g，39％：m/z379[M+H]+。
化合物175k：0.161g，32％：m/z395[M+H]+。
化合物175l：0.92g，＞100％：m/z386(93％)[M+H]+，143(64％)及126(100％)。
化合物175m：0.172g，44％：m/z366[M+H]+。
化合物175n：1.05g，＞100％：m/z366(83％)[M+H]+及190(100％)。
化合物175o：0.38g，95％：m/z366(100％)[M+H]+。
化合物176a：化合物175a(0.364g)溶解于MeOH中，且添加HCl(水溶液，1N)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到混合物(0.336g)：m/z275[M+H]+。
表9：化合物176b-176o(流程31)
Figure BDA0000368839490001961
通用方法G：化合物175b-o(量参见表9)溶解于溶剂(量参见表9)中，且添加HCl(水溶液)(量参见表9)。混合物在N2下在室温下搅拌16小时。接着浓缩反应混合物。残余物用NH4OH(水溶液，10％)碱化至约pH9-10，用CHCl3萃取且用饱和NaCl(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到相应衍生物：
化合物176b：0.14g，定量：m/z259[M+H]+。
化合物176c：0.176g，89％：m/z287[M+H]+。
化合物176d：0.184g，93％：m/z245[M+H]+。
化合物176e：0.287g，定量：m/z321[M+H]+。
化合物176f：0.139g，84％：m/z301[M+H]+。
化合物176g：0.191g，65％：m/z313[M+H]+。
化合物176h：0.155g，87％：m/z355，357(3∶1)[M+H]+。
化合物176i：0.32g，73％：m/z355/357(100/74％)[M+H]+。
化合物176j：0.139g，96％：m/z335[M+H]+。
化合物176k：0.127g，88％：m/z351[M+H]+。
化合物176l：0.37g，92％：m/z342(100％)，[M+H]+。
化合物176m：0.174g，100％：m/z322[M+H]+。
化合物176n：0.27g，66％：m/z322(100％)，[M+H]+。
化合物176o：0.24g，72％：m/z322(100％)，[M+H]+。
化合物177a：化合物176a(0.336g，1.2mmol)溶解于甲酸乙酯(20mL)中，且添加含30％NaOMe的MeOH(1.56mL，28.4mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物177a(0.152g，三步骤66％)：m/z303[M+H]+。
表10：化合物177b-o(流程31)
Figure BDA0000368839490001971
Figure BDA0000368839490001981
通用方法H：化合物176b-o(量参见表10)及甲酸乙酯(量参见表10)溶解于苯(量参见表10)中，且添加含30％NaOMe的MeOH(量参见表10)。混合物在N2下在室温下搅拌16小时。接着浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用饱和KH2PO4(水溶液)、饱和NaCl(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到相应衍生物：
化合物177b：0.13g，92％：m/z287[M+H]+。
化合物177c：0.206g，定量：m/z315[M+H]+。
化合物177d：0.194g，95％：m/z273[M+H]+。
化合物177e：0.248g，84％：m/z349[M+H]+。
化合物177f：0.162g，定量：m/z329[M+H]+。
化合物177g：0.228g，定量：m/z329[M+H]+。
化合物177h：0.166g，99％：m/z397，399(3∶1)[M+H]+。
化合物177i：0.32g，91％：m/z383/385(100/42％)，[M+H]+。
化合物177j：0.134g，89％：m/z363[M+H]+。
化合物177k：0.156g，定量：m/z379[M+H]+。
化合物177l：0.38g，94％：m/z392(13％)[M+Na]+及370(100％)[M+H]+。
化合物177m：0.137g，83％：m/z350[M+H]+。
化合物177n：0.35g，＞100％：m/z350(100％)[M+H]+。
化合物177o：0.22g，82％：m/z350(100％)[M+H]+。
化合物178a：0.1N盐酸羟胺溶液(5.5mL，0.55mmol)添加至化合物177a(0.152g，0.5mmol)中。添加乙醇/水的9/1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，25％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物178a(18mg，12％)：m/z300[M+H]+。
表11：化合物178b-178o(流程31)
Figure BDA0000368839490001991
通用方法I：化合物177b-o(量参见表11)溶解于EtOH(量参见表11)中，且添加盐酸羟胺(量参见表11)。混合物在N2下在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中且用饱和NaHCO3(水溶液)、饱和NaCl(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到相应衍生物：
化合物178b：0.13g，定量：m/z284[M+H]+。
化合物178c：0.183g，96％：m/z312[M+H]+。
化合物178d：0.168g，88％：m/z270[M+H]+。
化合物178e：0.247g，定量：m/z346[M+H]+。
化合物178f：0.167g，定量：m/z326[M+H]+。
化合物178g：0.175g，85％：m/z338[M+H]+。
化合物178h：0.149g，90％：m/z380，382(3∶1)[M+H]+。
化合物178i：0.31g，约100％：m/z380/382(100/63％)[M+H]+。
化合物178j：0.152g，定量：m/z360[M+H]+。
化合物178k：0.146g，定量：m/z376[M+H]+。
化合物178l：0.37g，约100％：m/z367(100％)，[M+H]+。
化合物178m：0.111g，82％：m/z347[M+H]+。
化合物178n：0.24g，83％：m/z347(100％)，[M+H]+。
化合物178o：0.097g，45％：m/z347(100％)，[M+H]+。
化合物179a：化合物178a(18mg，0.06mmol)溶于3∶1MeOH/THF混合物(1.6mL)中，且添加30％甲醇钠(0.066mL，1.18mmol)。反应混合物在55℃下搅拌5.5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物179a(13.3mg，74％)。
表12：化合物179b-179o(流程31)
通用方法J：化合物178b-o(量参见表12)溶解于MeOH(量参见表12)中，且添加含30％NaOMe的MeOH(量参见表12)。混合物在N2下在50℃下搅拌2小时，接着在室温下过夜。浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中且用饱和NaHCO3(水溶液)、饱和NaCl(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到相应衍生物：
化合物179b：0.13g，定量：m/z284[M+H]+。
化合物179c：0.141g，77％：m/z312[M+H]+。
化合物179d：0.128g，76％：m/z270[M+H]+。
化合物179e：0.225g，92％：m/z346[M+H]+。
化合物179f：0.123g，81％：m/z326[M+H]+。
化合物179g：0.140g，80％：m/z338[M+H]+。
化合物179h：0.137g，92％：m/z380，382(3∶1)[M+H]+。
化合物179i：0.21g，68％：m/z380/382(100/52％)[M+H]+。
化合物179j：0.119g，90％：m/z360[M+H]+。
化合物179k：0.123g，91％：m/z376[M+H]+。
化合物179l：0.31g，82％：m/z367(100％)[M+H]+。
化合物179m：0.080g，72％：m/z347[M+H]+。
化合物179n：0.25g，＞100％：m/z347(100％)[M+H]+。
化合物179o：0.063g，65％：m/z347(100％)[M+H]+。
化合物TX63528：化合物179a(13.3mg，0.044mmol)溶于无水DMF(0.26mL)中，且溶液冷却至0℃。添加二溴二甲基乙内酰脲(8.0mg，0.028mmol)，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽。接着添加吡啶(0.034mL，0.416mmol)，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，25％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物TX63528(6.5mg，50％)。m/z298[M+H]+。
表13：流程31的化合物DMP6b-o
Figure BDA0000368839490002011
通用方法K：化合物179b-o(量参见表13)溶于无水DMF(10mL)中，且在N2下溶液冷却至0℃。添加二溴二甲基乙内酰脲(DBDMH)(量参见表13)，且反应物在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(量参见表13)，且反应物升温至室温。反应混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)、饱和KH2PO4(水溶液)、饱和NaCl(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到相应衍生物：
化合物TX63468：65mg，51％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.44(s，1H)，3.00(dd，1H，J＝6.3，17.2Hz)，2.85(ddd，1H，J＝7.6，11.4，17.2Hz)，2.73(s，3H)，2.21(dd，1H，J＝2.2，12.5Hz)，2.06(m，1H)，1.96(m，1H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)，1.27(s，3H)；m/z282[M+H]+。
化合物TX63534：53mg，38％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.48(s，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.00(dd，1H，J＝15.0，10.0Hz)，2.81-2.91(m，1H)，2.24(dd，1H，J＝10.0，5.0Hz)，2.03-2.09(m，1H)，1.90-2.01(m，1H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.37(s，3H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)；m/z310[M+H]+。
化合物TX63542：56.8mg，54％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.04(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.55(br s，1H)，3.02(dd，1H，J＝6.1，17.5Hz)，2.92-2.84(m，1H)，2.20(dd，1H，J＝1.8，12.6Hz)，2.06-2.02(m，1H)，1.93(dddd，1H，J＝6.5，12.0，12.3，12.6Hz)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)，1.23(s，3H)；m/z268[M+H]+。
化合物TX63552：114mg，51％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.43(m，2H)，7.50(m，3H)，3.03(dd，1H，J＝6.1，17.5Hz)，2.92-2.85(m，1H)，2.25(d，1H，J＝12.4Hz)，2.08-2.01(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)；m/z344[M+H]+。
化合物TX63561：54mg，44％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.44(s，1H)，2.95(dd，1H，J＝6.0，17.3Hz)，2.80(dddd，1H，J＝7.3，8.8，8.9，11.4Hz)，2.20(dd，1H，J＝1.9，12.5Hz)，2.03-1.99(m，1H)，1.91(dddd，1H，J＝6.4，12.3，12.5，12.6Hz)，1.43(s，3H)，1.39(s，9H)，1.28(s，3H)，1.23(s，3H)；m/z324[M+H]+。
化合物TX63567：52mg，38％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.67(s，1H)，3.12(dd，1H，J＝6.1，18.1Hz)，2.96(dddd，1H，J＝7.5，9.1，9.3，10.9Hz)，2.23(dd，1H，J＝2.1，12.8Hz)，2.12-2.08(m，1H)，1.98(dddd，1H，J＝6.6，12.6，13.0，13.3Hz)，1.49(s，3H)，1.30(s，3H)，1.25(s，3H)；m/z336[M+H]+。
化合物TX63582：47mg，35％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，3.04(dd，1H，J＝5.8，17.4Hz)，2.92-2.85(m，1H)，2.24(dd，1H，J＝1.8，12.5Hz)，2.08-2.04(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)；m/z378，380(100％：38％)[M+H]+。
化合物TX63612：140mg，67％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.66(s，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.39-7.42(m，2H)，3.08(dd，1H，J＝20，5Hz)，2.90-2.97(m，1H)，2.28(dd，1H，J＝15，2.5Hz)，1.95-2.11(m，2H)，1.53(s，3H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z378/380(100/39％)[M+H]+。
化合物TX63583：30mg，35％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.56(s，1H)，8.23(br s，2H)，7.44-7.30(m，2H)，3.04-3.01(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.47(s，3H)，2.25(d，1H，J＝12.1Hz)，2.07-1.95(m，2H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)；m/z358[M+H]+。
化合物TX63590：47mg，38％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(d，2H，J＝10.0Hz)，7.05(d，2H，J＝5.0Hz)，3.92(s，3H)，3.05(dd，1H，J＝20.0，5.0Hz)，2.85-2.95(m，1H)，2.28(dd，1H，J＝10.0，5.0Hz)，1.94-2.13(m，2H)，1.54(s，3H)，1.35(s，3H)，1.29(s，3H)；m/z374[M+H]+。
化合物TX63628：70mg，23％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.65(s，1H)，8.22(s，1H)，3.09(dd，1H，J＝6.2，6.1Hz)，2.93(m，1H)，2.86(s，3H)，2.28(dd，1H，J＝1.8，1.8Hz)，2.03(m，2H)，1.55(s，3H)，1.35(s，3H)，1.29(s，3H)；m/z365(100％)[M+H]+。
化合物TX63586：21mg，26％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.69(s，1H)，8.91(dt，1H，J＝1.5，8.0Hz)，8.86(s，1H)，8.75(dd，1H，J＝1.0，4.8Hz)，8.63(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝5.0，7.9Hz)，3.08(dd，1H，J＝6.0，17.9Hz)，2.93(dddd，1H，J＝7.3，9.0，9.0，11.0Hz)，2.25(dd，1H，J＝2.3，12.6Hz)，2.11-2.06(m，1H)，2.02-1.94(dddd，1H，J＝6.5，12.5，12.9，13.5Hz)，1.52(s，3H)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z345[M+H]+。
化合物TX63636：120mg，51％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.83(d，2H，J＝5.14)，8.68(s，1H)，8.32(d，2H，J＝5.45)，3.12(dd，1H，J＝6.17，11.64，6.04Hz)，3.02-2.92(m，1H)，2.30(dd，1H，J＝1.93，10.6，2.03)，2.17-1.97(m，2H)，1.57(s，3H)，1.37(s，3H)，1.31(s，3H)；m/z345(100％)[M+H]+。
化合物TX63641：15mg，25％：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.87(s，1H)，8.76(s，1H)，8.55(d，1H，J＝7.7)，7.92(t，1H，7.2，7.2)，7.49(t，1H，J＝5.25，5.7)，3.14(dd，1H，J＝5.99，12.01，5.25Hz)，3.04-2.91(m，1H)，2.31(d，1H，J＝11.88)，2.18-1.94(m，2H)，1.57(s，3H)，1.35(s，3H)，1.31(s，3H)；m/z345(100％)，[M+H]+。
化合物180：25(1.4g，5.5mmol)于THF(10mL)中的溶液添加至碳酸二甲酯(6当量)及NaH(过量)于THF(10mL)中的回流混合物中。反应物在回流下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，用KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物180(1.5g，87％)。m/z311[M+H]+。
化合物181：乙酰胺盐酸盐(5.3g，55mmol)及哌啶(2.4g，28mmol)于i-PrOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟，接着添加化合物184(1.5g，4.8mmol)。反应混合物在回流下加热2天，接着浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中15％至65％EtOAc)纯化，得到呈固体状的181(0.95g，62％)。m/z319[M+H]+。
化合物182：化合物185(468mg，1.47mmol)溶解于CHCl3(15mL)中且溶液冷却至0℃。添加三乙胺(1.5当量)及Tf2O(1.1当量)，且反应物在0℃下搅拌2小时。反应混合物用水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至15％EtOAc)纯化，得到呈固体状的182(548mg，83％)。m/z451[M+H]+。
化合物183：化合物182(548mg，1.22mmol)、苯基硼酸(1.2当量)、Ph3P(0.36当量)、K3PO4(3当量)及DME的混合物用N2喷射10分钟。添加Pd(OAc)2(0.18当量)且继续用N2喷射10分钟。反应物加热至85℃，保持16小时。反应混合物过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至35％EtOAc)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物183(380mg，83％)：m/z379[M+H]+。
化合物184：化合物183(0.38g，1.0mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用饱和NaHCO3稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物184(0.36g，定量)。m/z335[M+H]+。
化合物185：化合物184(0.36g，1.0mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物184(0.37g，定量)。m/z363[M+H]+。
化合物186：盐酸羟胺及185(0.37g，1.0mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用水稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物186(0.37g，定量)。m/z360[M+H]+。
化合物187：化合物186(0.37g，1.0mmol)溶于2/1THF/甲醇混合物中，并添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物且通过添加饱和KH2PO4淬灭。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物187(0.37g，定量)。m/z360[M+H]+。
化合物TX63529：化合物187(0.37g，1.0mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约2小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至25％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物TX63529(0.24g，67％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.55(m，2H)，7.50(s，3H)，2.88(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝5.8，17.0Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.36(dd，1H，J＝2.0，12.4Hz)，1.92(m，1H)，1.83(m，1H)，1.47(s，3H)，1.21(s，3H)，1.14(s，3H)；m/z358[M+H]+。
化合物188：化合物26(148mg，0.53mmol)及脲(2当量)于二
Figure BDA0000368839490002051
烷中的混合物在回流下搅拌3天。浓缩反应混合物。残余物溶解于MeOH中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。反应混合物在回流下搅拌3天，接着冷却至室温，用乙酸(0.2mL)及水(2mL)稀释，并浓缩。残余物用1N HCl(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈棕色油状的188。m/z305[M+H]+。
化合物189：化合物188溶解于MeOH中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物，用EtOAc(50mL)萃取，且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物189(98mg，71％)。m/z261[M+H]+。
化合物190：化合物189(98mg，0.38mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜，接着添加另外甲酸乙酯(5mL)且反应物加热至50℃，保持2小时。反应混合物用EtOAc萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，25-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈固体状的化合物190(52.7mg，49％)。m/z289[M+H]+。
化合物191：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物190(52.7mg，0.18mmol)中。添加乙醇/水的9∶1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物191。m/z286[M+H]+。
化合物192：化合物191溶于3∶1MeOH/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应物通过添加HOAc淬灭并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到呈固体状的化合物192(7.8mg，15％)。m/z286[M+H]+。
化合物TX63553：化合物192(7.8mg，0.027mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，8％MeOH/CH2Cl2)纯化，接着通过制备型薄层层析(硅胶，EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63553(2.4mg，31％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，7.63(s，1H)，7.23(br s，1H)，2.84(dd，1H，J＝6.5，16.6Hz)，2.71-2.64(m，1H)，2.14(dd，1H，J＝2.0，12.5Hz)，1.94-1.85(m，2H)，1.47(s，3H)，1.26(s，3H)，1.19(s，3H)；m/z284[M+H]+。
化合物193：化合物129(898mg，3.37mmol)、乙酰胺盐酸盐(3.2g，34mmol)及哌啶(2.0ml，20mmol)于i-PrOH(15mL)中的溶液在回流下加热2天，接着浓缩。残余物溶解于CHCl3中，用10％NH4OH(水溶液)及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的193(464mg，48％)。m/z289[M+H]+。
化合物194：化合物193(464mg，1.61mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，用10％NH4OH(水溶液)稀释，且用CHCl3萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物194(371mg，94％)。m/z245[M+H]+。
化合物195：化合物194(371mg，1.52mmol)溶解于苯(20mL)中，接着添加甲酸乙酯(1.25mL)及30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌16小时，接着浓缩。混合物用KH2PO4(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物195(371mg，90％)。m/z273[M+H]+。
化合物196：盐酸羟胺及195(371mg，1.36mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用饱和NaHCO3(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物196(361mg，98％)。m/z270[M+H]+。
化合物197：化合物196(361mg，1.34mmol)溶于甲醇中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。反应混合物在室温下搅拌48小时。浓缩反应混合物且用EtOAc稀释，接着用饱和KH2PO4及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物197(287mg，80％)。m/z270[M+H]+。
化合物TX63554：化合物197(287mg，0.80mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约1小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物且用EtOAc稀释，接着用饱和KH2PO4及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63554(145mg，51％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.44(s，1H)，2.96(dd，1H，J＝6.8，17.5Hz)，2.86(ddd，1H，J＝7.0，10.9，17.1Hz)，2.74(s，3H)，2.60(qd，1H，J＝6.7，13.1Hz)，2.15(m，2H)，1.82(m，1H)，1.43(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.7Hz)；m/z268[M+H]+。
化合物198：化合物129(330mg，1.24mmol)、乙酰胺盐酸盐(1.94g，12.4mmol)及哌啶(0.74ml，7.5mmol)于i-PrOH(10mL)中的溶液在85℃下加热4天，接着浓缩。残余物溶解于CHCl3中，用10％NH4OH(水溶液)及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中20％EtOAc)纯化，得到呈固体状的198(260mg，60％)。m/z351[M+H]+。
化合物199：化合物198(260mg，0.74mmol)溶解于甲醇中，且添加3N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，用10％NH4OH(水溶液)稀释，且用CHCl3萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体状的化合物199(217mg，95％)。m/z307[M+H]+。
化合物200：化合物199(217mg，0.71mmol)溶解于苯(20mL)中，接着添加甲酸乙酯(1.25mL)及30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌16小时，接着浓缩。混合物用KH2PO4(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物200(216mg，91％)。m/z335[M+H]+。
化合物201：盐酸羟胺及200(216mg，0.65mmol)于乙醇中的混合物在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物200(190mg，89％)。m/z332[M+H]+。
化合物202：化合物201(190mg，0.57mmol)溶于甲醇中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物且用EtOAc稀释，接着用饱和KH2PO4及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物201(228mg，定量)。m/z332[M+H]+。
化合物TX63569：化合物202(228mg，0.57mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约1小时)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物且用EtOAc稀释，接着用饱和KH2PO4及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物TX63569(68mg，36％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.62(s，1H)，8.49(m，2H)，7.55(m，3H)，3.04(dd，1H，J＝6.5，17.8Hz)，2.94(ddd，1H，J＝7.3，11.3，17.8Hz)，2.64(qd，1H，J＝6.7，12.7Hz)，2.22(m，2H)，1.88(m，1H)，1.51(s，3H)，1.37(d，3H，J＝6.7Hz)；m/z330[M+H]+。
化合物203：化合物25(0.297g，1.18mmol)溶解于DCM(50mL)中且添加MgBr-Et2O(0.776g，3.0mmol)，接着添加i-Pr2NEt(0.42mL，2.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌约40分钟，在此期间反应物逐渐变成橙色。逐滴添加含苯甲酰氯(0.347g，2.44mmol)的DCM(3mL)且混合物在室温下搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，分离各层，且有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成微红色油状物。通过质谱分析，存在产物，MS：m/z[M+H]+357.0。此粗物质直接用于下一步。残余物溶解于EtOH(16mL)中，且氮气鼓泡穿过溶液5分钟。苯肼(0.5mL，5.08mmol)通过注射器添加且密封小瓶在搅拌下加热至80℃，过夜。冷却至室温后，反应混合物浓缩至干，溶解于EtOAc(80mL)中，用饱和KH2PO4水溶液(15mL)及饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成红色油状物。通过质谱分析，存在产物，MS：m/z[M+H]+429.1。此物质直接用于下一步。粗缩酮混合物溶解于MeOH(20mL)中且添加1N HCl(4mL)。反应物在室温下搅拌过夜，接着浓缩且残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成红色油状物/固体。使用20％己烷/EtOAc，对该油状物/固体连续进行硅胶层析三次(230-400目，26g)，得到极性较大的异构体(203，94.4mg)，以及少量极性较小的杂质。MS：m/z[M+H]+385.1。
化合物204：化合物203(91mg，0.237mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物204(90mg)。m/z[M+H]+413.1。
化合物205：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物203(90mg，0.22mmol)中。添加EtOH/H2O的9∶1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中，接着经MgSO4干燥并浓缩。使用20％己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，10g)，得到呈微黄色玻璃状的化合物205(22.8mg)。m/z[M+H]+410.1。
化合物206：化合物205(22.8mg，0.054mmol)溶于3∶1MeOH/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。反应混合物在55℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈灰白色泡沫状的化合物206(22mg)。此物质直接用于下一步。
化合物TX63605：化合物206(22mg，0.038mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。使用3∶1己烷/EtOAc，对粗残余物进行硅胶层析两次，接着通过制备型薄层层析，使用3∶1己烷/EtOAc纯化，得到呈玻璃状的TX63605(4.5mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73-7.76(m，2H)，7.36-7.60(m，9H)，3.00-3.08(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，2.41-2.44(m，1H)，1.92-2.10(m，2H)，1.62(s，3H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z[M+H]+408.1。
化合物208：化合物207(4.0g，19mmol)溶解于t-BuOH中，且添加KOt-Bu于t-BuOH中的溶液。混合物在室温下搅拌20分钟且添加碘代甲烷。反应混合物在室温下搅拌45分钟，用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并浓缩。混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％EtOAc)纯化，得到呈浅黄色液体状的化合物208(2.5g，55％)：m/z177(M-CH3OCH2OH)。
化合物209：在N2下化合物208(2.5g，10mmol)溶解于EtOAc中且添加10％Pd/C。烧瓶用H2严格净化且在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤并浓缩，得到呈固体状的化合物209(2.5g，99％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.70(d，1H，J＝7Hz)，4.61(d，1H，J＝7Hz)，3.65(t，1H，J＝6Hz)，3.38(s，3H)，2.58(td，1H，J＝7，17Hz)，2.25(td，1H，J＝7，17Hz)，1.91(m，3H)，1.77(m，2H)，1.53(m，1H)，1.23(s，6H)，1.10(m，1H)，1.01(s，3H)。
化合物210：化合物209(2.5g，10mmol)、乙二醇及对甲苯磺酸水合物于甲苯中的混合物加热至回流，保持3小时，共沸蒸馏移除水。反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物溶解于CH2Cl2中且添加PDC(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌22小时。反应混合物经硅藻土(用CH2Cl2洗脱)过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％EtOAc)纯化，得到呈无色油状的化合物210(1.8g，73％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.90(m，4H)，2.33(m，1H)，2.10(m，2H)，1.94(m，1H)，1.85(m，1H)，1.72(m，2H)，1.49(m，1H)，1.26(m，1H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)，0.88(s，3H)。
化合物211：化合物210(0.81g，3.4mmol)溶解于甲酸乙酯(8.2mL)中，冷却至0℃，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液，9.6mL)。混合物升温至室温且搅拌1小时。反应混合物用t-BuOMe稀释，冷却至0℃，且用浓盐酸(4.25mL)淬灭。混合物用水稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈黏性油状的化合物211(0.92g，定量)。m/z267[M+H]+。
化合物212：211(0.90g，3.4mmol)及甲肼(0.20g，4.4mmol)于乙醇(20mL)中的混合物加热至65℃，保持4小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中50％至75％EtOAc)纯化，得到呈黏性油状的212(0.25g，27％)。m/z277[M+H]+。
化合物213：化合物212(0.25g，0.91mmol)溶解于THF中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物213(0.19g，90％)。m/z233[M+H]+。
化合物214：化合物213(0.27g，1.2mmol)于THF中的溶液添加至LDA(2.5当量)于THF中的-78℃溶液中。反应物在-78℃下搅拌30分钟，接着添加TsCN(1.3当量)于THF中的溶液。反应物在-78℃下再搅拌30分钟，接着用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭且升温至室温。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，CH2Cl2中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物214(0.24g，80％)。m/z258[M+H]+。
化合物TX63436：化合物214(90mg，0.35mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌1小时，接着升温至室温且搅拌1小时。接着添加吡啶，且反应物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取且用1N HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物自EtOAc中再结晶，得到呈结晶固体状的TX63436(41mg，46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.15(s，1H)，3.91(s，3H)，2.95(br t，1H，J＝10Hz)，2.82(dd，1H，J＝8，15Hz)，2.18(dd，1H，J＝10，15Hz)，1.81(s，3H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)；m/z256[M+H]+。
化合物216：在N2下化合物215(2.8g，9.5mmol)溶解于THF(75mL)中且添加10％Pd/C(0.25g)。反应物冷却至0℃且烧瓶用H2严格净化。反应物在0℃下搅拌8小时，接着在室温下搅拌过夜。烧瓶再次冷却至0℃且添加额外部分10％Pd/C(0.20g)。烧瓶用H2严格净化且反应物在0℃下搅拌8小时，接着在室温下搅拌3天。反应混合物过滤并浓缩。残余物溶解于MeOH(50mL)中且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液，0.5mL)。反应物在室温下搅拌过夜，接着浓缩。混合物用饱和NH4Cl(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中3％至5％EtOAc)纯化，得到呈油状的化合物216(1.18g，42％)。m/z297[M+H]+。
化合物217：化合物216(0.95g，3.2mmol)、乙二醇及对甲苯磺酸水合物于甲苯中的混合物加热至回流，保持3小时，共沸蒸馏移除水。反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3(水溶液)稀释，且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈油状的化合物217(1.09g，定量)。m/z342[M+H]+。
化合物218：化合物217(1.33g，3.91mmol)溶解于THF中，且添加TBAF水合物(1.1当量)。反应物在室温下搅拌3天，8及24小时后添加另外部分的TBAF水合物(0.55当量)。反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中40％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物218(0.83g，94％)。m/z227[M+H]+。
化合物219：化合物218(0.83g，3.67mmol)溶解于CH2Cl2中且添加PDC(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物经硅藻土(用CH2Cl2洗脱)过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物219(0.82g，定量)。m/z225[M+H]+。
化合物220：化合物219(0.80g，3.6mmol)溶解于甲酸乙酯中，冷却至0℃，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物升温至室温且搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物220(0.90g，定量)。m/z253[M+H]+。
化合物221：220(0.70g，2.8mmol)及甲肼(0.32g，6.9mmol)于乙醇(13mL)中的混合物加热至65℃，过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中80％至100％EtOAc)纯化，得到灰白色固体。残余物溶解于THF中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物221(0.50g，83％)。m/z219[M+H]+。
化合物222：化合物221(225mg，1.03mmol)溶解于甲酸乙酯中，冷却至0℃，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物升温至室温且搅拌2小时。反应混合物用饱和KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物222(0.28g，定量)。m/z247[M+H]+。
化合物223：化合物222(0.28g，1.03mmol)溶解于乙醇/水的9/1混合物中，且添加盐酸羟胺。反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用饱和NaHCO3(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物223(0.26g，定量)。m/z244[M+H]+。
化合物224：化合物223(0.25g，1.03mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应物通过添加饱和KH2PO4淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物224(0.15g，60％)。m/z244[M+H]+。
化合物TX63533：化合物224(150mg，0.62mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌1小时，接着升温至室温且搅拌1小时。接着添加吡啶，接着反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释且用1N HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。合并的水性部分用CHCl3萃取，其经MgSO4干燥并浓缩。合并的粗产物通过连续柱层析，首先(硅胶，CH2Cl2中50％EtOAc)，接着(硅胶，CH2Cl2中2％MeOH)纯化，得到呈固体状的TX63533(30mg，20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.24(s，1H)，3.97(s，3H)，2.95(ddd，1H，J＝6.2，10.8，13.9Hz)，2.86(qd，1H，J＝6.5，13.7Hz)，2.73(dd，1H，J＝6.1，13.9Hz)，2.46(dd，1H，J＝10.8，13.9Hz)，1.36(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.6Hz)；m/z242[M+H]+。
化合物225：化合物216(0.61g，2.1mmol)溶解于MeCN中，接着添加六甲基二硅氮烷(10当量)及NaI(5当量)且混合物在室温下搅拌5分钟。添加氯三甲基硅烷(5当量)且溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。残余物溶解于EtOAc中，经短的二氧化硅垫(用EtOAc洗脱)过滤，并浓缩。残余物溶解于MeCN中，添加Pd(OAc)2(2当量)，且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物经短的二氧化硅垫(用EtOAc洗脱)过滤，用饱和NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中10％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物225(0.48g，79％)。m/z295[M+H]+。
化合物226：化合物225(0.47g，1.6mmol)于THF中的溶液添加至KHMDS(2当量)于THF中的0℃溶液中。溶液在0℃下搅拌30分钟，接着添加碘代甲烷(4当量)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中5％至10％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物226(0.40g，81％)。m/z309[M+H]+。
化合物227：在N2下化合物226(0.39g，1.3mmol)溶解于THF中且添加10％Pd/C。烧瓶用H2严格净化且在室温下搅拌3小时。反应混合物过滤并浓缩，得到呈油状的化合物227(0.39g，99％)。m/z311[M+H]+。
化合物228：化合物227(0.39g，1.3mmol)溶解于CH2Cl2(2m1)中，接着添加甲基乙基二氧戊环(3m1)、乙二醇(1滴)及对甲苯磺酸(催化量)。溶液在室温下搅拌2天，用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭，且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈油状的化合物228(0.44g，99％)。m/z355[M+H]+。
化合物229：化合物228(0.44g，1.3mmol)溶解于THF中，且添加TBAF于THF(1.0M，2ml)中的溶液。反应物在室温下搅拌4天，24及48小时后添加部分TBAF水合物(0.65当量)。反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中40％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物229(0.27g，89％)。m/z241[M+H]+。
化合物230：化合物229(0.27g，1.1mmol)溶解于CH2Cl2中且添加PDC(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物经硅藻土(用CH2Cl2洗脱)过滤并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中20％EtOAc)纯化，得到呈固体状的化合物230(0.24g，90％)。m/z239[M+H]+。
化合物231：化合物230(0.23g，0.97mmol)溶解于甲酸乙酯中，冷却至0℃，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物升温至室温且搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物231(0.29g，定量)。m/z267[M+H]+。
化合物232：231(0.29g，0.97mmol)及甲肼(90mg，2.0mmol)于乙醇(0.5mL)中的混合物加热至65℃，过夜。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中75％EtOAc)纯化，得到白色固体。残余物溶解于THF中，且添加1N HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物232(0.17g，76％)。m/z233[M+H]+。
化合物233：化合物232(0.17g，0.73mmol)溶解于甲酸乙酯中，冷却至0℃，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物升温至室温且搅拌2小时。反应混合物用饱和KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的化合物233(0.19g，96％)。m/z261[M+H]+。
化合物234：化合物233(0.19g，0.73mmol)溶解于乙醇/水的8/1混合物中，且添加盐酸羟胺。反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物用饱和NaHCO3(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈浅黄色固体状的化合物234(0.17g，91％)。m/z258[M+H]+。
化合物235：化合物234(0.17g，0.66mmol)溶于1/1甲醇/THF混合物中，添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在50℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应物通过添加饱和KH2PO4淬灭且用EtOAc萃取，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，CH2Cl2中50％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的化合物235(0.12g，71％)。m/z258[M+H]+。
化合物TX63559：化合物235(0.12g，0.47mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌1小时，接着升温至室温并搅拌1小时。接着添加吡啶，接着反应混合物在60℃下搅拌5小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。粗残余物通过柱层析(硅胶，CH2Cl2中50％EtOAc)纯化，得到呈固体状的TX63559(85mg，71％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.25(s，1H)，3.95(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝6.3，11.3Hz)，2.67(dd，1H，J＝6.3，13.8Hz)，2.60(dd，1H，J＝11.4，13.6Hz)，1.40(s，6H)，1.32(s，3H)；m/z256[M+H]+。
化合物236：向68(260mg，0.70mmol)于二嗯烷(4mL)中的溶液中添加Et3N(0.5mL)及CuI(6.7mg，0.035mmol)。氮气鼓泡穿过混合物15分钟。添加TMS-乙炔(207mg，2.11mmol)及(Ph3P)2PdCl2(14.8mg，0.021mmol)，且混合物在密封容器中在80℃下加热过夜。混合物冷却并浓缩。进行急骤层析(20％EtOAc/DCM)，得到9mg(3％)呈白色固体状的236。MS(APCI)：m/z387.1[M+H]+。
化合物237：化合物236(30mg，0.077mmol)溶解于THF(3mL)中且添加1MHCl(0.5mL)。溶液搅拌3天，接着用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩，得到26mg(98％)呈油状的237。MS(APCI)：m/z343[M+H]+。
化合物238：237(26mg，0.076mmol)于甲酸乙酯(3mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.2g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物通过添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)淬灭且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到26mg(＞100％)呈油状的238。MS(APCI)：m/z299[M+H]+。
化合物239：化合物238(0.076mmol)溶解于EtOH(3mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(5.8mg，0.084mmol)且反应物在60℃下加热过夜。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到27mg(＞100％)呈棕褐色固体状的239。MS(APCI)：m/z296[M+H]+。
化合物240：化合物239(0.076mmol)溶解于THF(3mL)中且添加MeOH(1mL)及NaOMe(0.1g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却至室温。添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)，且混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。进行急骤层析(1：4EtOAc/DCM)，得到11mg(50％)呈白色固体状的240。MS(APCI)：m/z296[M+H]+。
化合物TX63651：化合物240(11mg，0.037mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(6.4mg，0.022mmol)且溶液在0℃下搅拌3小时。添加吡啶(0.05mL)且溶液在60℃下加热过夜。冷却后，溶液真空浓缩成棕色油状物。进行急骤层析(25％EtOAc/己烷)，得到6mg(55％)呈白色固体状的TX63651。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，3.91(s，3H)，3.63(s，1H)，2.85-2.78(dd，1H，J＝5.9，11.5，5.6Hz)，2.61-2.52(m，1H)，2.18-2.13(dd，1H，J＝1.9，10.26，1.9)，1.99-1.93(m，1H)，1.92-180(m，1H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H)，1.24(s，3H)；MS(APCI)：m/z294[M+H]+。
化合物241：化合物68(305mg，0.826mmol)溶于DMAc(5mL)中。向此溶液中添加Zn(CN)2(65mg，0.56mmol)、dppf(95mg，0.17mmol)及Na2CO3(90mg，0.83mmol)。氮气鼓泡穿过混合物10分钟。添加Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)且氮气鼓泡10分钟。悬浮液加热至120℃，保持16小时。反应混合物用25mL水淬灭且用乙醚(2×50mL)萃取。有机萃取物浓缩，在硅胶柱上，用5-20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的241(0.21g，80％产率)。MS(APCI)：[M+H]+316。
化合物242：241(145mg，0.46mmol)于MeOH(5mL)中的溶液用3NHCl(aq)(1.5mL)处理，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc(2×25mL)及饱和NaHCO3(aq)(15mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到呈泡沫状的242(120mg，96％)。MS(APCI)：[M+H]+272。
化合物243：在室温下向242(120mg，0.44mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(0.5g，6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用饱和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到243(130mg，100％产率)。MS(APCI)：[M+H]+300。
化合物244：向243(130mg，0.44mmol)于5mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(62mg，2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到244(130mg，100％)。MS(APCI)：[M+H]+297。
化合物245及246：向244(130mg，0.44mmol)于2mL THF及1mL MeOH中的溶液中添加30％NaOMe(0.66g，8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与KH2PO4(饱和，15mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到245与246的混合物(130mg，100％产率)。MS(APCI)：297[M+H]+及315。
TX63613及TX63619：在0℃下向245及246(130mg，0.44mmol)于2mL DMF中的混合物中添加DBDMH(72mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g，30当量)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用10-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，收集呈灰白色固体状的第一极性较小的二甲腈TX63613(50mg，39％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，3.98(s，3H)，2.90(dd，1H，J＝15，5Hz)，2.64(ddd，1H，J＝15，10，5Hz)，2.12(d，1H，J＝10Hz)，1.98(dd，1H，J＝15，5Hz)，1.86(ddd，1H，J＝25，15，5Hz)，1.45(s，3H)，1.28(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(APCI)：[M+H]+295；接着呈灰白色固体状的第二极性较大的甲酰胺TX63619(10mg，8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.45(s，1H)，7.26(s，1H)，3.93(s，3H)，2.85(dd，1H，J＝15，5Hz)，2.62-2.66(m，1H)，2.15(d，1H，J＝10Hz)，1.89-1.92(m，1H)，1.71-1.84(m，1H)，1.41(s，3H)，1.25(s，3H)，1.10(s，3H)；MS(APCI)：[M+H]+313。
化合物247：化合物241(110mg，0.34mmol)添加至10mL经HCl饱和的MeOH中且混合物在密封瓶中在60℃下加热16小时。浓缩反应混合物，且用K2CO3(浓，25mL)淬灭，并用EtOAc(2×25mL)萃取。萃取物经MgSO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的247(105mg，100％产率)。MS(APCI)：m/z[M+H]+305。
化合物248：在室温下向247(105mg，0.36mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(0.2g，3当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用饱和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到247(110mg，88％产率)。MS(APCI)：m/z[M+H]+347。
化合物249：向248(110mg，0.32mmol)于5mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(50mg，2当量)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到249(110mg，100％)。MS(APCI)：m/z[M+H]+344。
化合物250及251：向248(110mg，0.32mmol)于2mL THF及1mL MeOH中的溶液中添加NaOEt(40mg Na金属于1mL EtOH中，5当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与KH2PO4(饱和，15mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到250与251的混合物(110mg，100％产率)。MS(APCI)：m/z[M+H]+316及344。
化合物TX63630及TX63631：在0℃下向250及251(110mg，0.32mmol)于2mLDMF中的混合物中添加DBDMH(51mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g，40当量)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用10-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的极性较小的乙酯TX63630(40mg，37％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，4.40-4.34(q，2H，J＝7.1，7.2，7.1Hz)，4.15(s，3H)，3.10-3.00(dd，1H，J＝5.3，12.32，5.3Hz)，2.75-2.63(m，1H)，2.18-2.12(dd，1H，J＝1.7，10.49，1.8)，2.01-1.93(dd，1H，J＝6.91，6.44，1.93)，1.92-1.81(m，1H)，1.48(s，3H)，1.44-1.37(t，3H，J＝7.13，7.08)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)；MS(APCI)：m/z[M+H]+342。且分离出呈灰白色固体状的极性较大的酸TX63631(13mg，13％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.40(s，1H)，8.47(s，1H)，4.05(s，3H)，2.92(dd，1H，J＝5.6，11.8，5.6Hz)，2.63-2.54(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，1.42(s，3H)，1.22(s，3H)，1.13(s，3H)；MS(APCI)：m/z[M+H]+314。
化合物252：向241(160mg，0.51mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基迭氮化物(0.13mL，1.01mmol)，接着添加氧化二丁基锡(13mg，0.051mmol)。混合物在110℃油浴中加热过夜。溶液冷却且转移至厚壁容器中。添加另外部分的三甲基硅烷基迭氮化物(0.13mL)及氧化二丁基锡(13mg)且溶液在130℃油浴中加热过夜。冷却后，添加MeOH(5mL)且溶液浓缩并真空干燥，得到0.26g呈橙色固体状的粗252，MS(APCI)：m/z359.1[M+H]+。
化合物253a：化合物252溶解于DMF(5mL)中，且添加碳酸钾(0.35g，2.55mmol)，接着添加碘代甲烷(0.16mL，2.55mmol)。混合物搅拌过夜，添加水(20mL)且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥。进行急骤层析(50％EtOAc/己烷)，得到112mg(59％)呈白色固体状的253a。MS(APCI)：m/z373.1[M+H]+。
化合物254a：化合物253a(108mg，0.29mmol)溶解于THF(4mL)中且添加1MHCl(1mL)。溶液搅拌3天，用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到95mg(100％)呈白色固体状的254a。MS(APCI)：m/z329.0[M+H]+。
化合物255a：254a(95mg，0.29mmol)于甲酸乙酯(4mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.5g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到100mg(97％)呈白色固体状的254a。MS(APCI)：m/z357.0[M+H]+。
化合物256a：化合物255a(100mg，0.28mmol)溶解于EtOH(2mL)、THF(2mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(21mg，0.31mmol)且反应物在室温下搅拌30分钟，接着在50℃下加热过夜。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到97mg(98％)呈白色固体状的256a。MS(APCI)：m/z354.0[M+H]+。
化合物257a：化合物256a(97mg，0.27mmol)溶解于THF(3mL)中且添加MeOH(1mL)及NaOMe(0.5g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却至室温且搅拌过夜。添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。进行急骤层析(1∶3EtOAc/DCM)，得到86mg(89％)呈白色固体状的257a。MS(APCI)：m/z354.0[M+H]+。
化合物TX63665：化合物256a(86mg，0.24mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(42mg，0.15mmol)且溶液在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(0.3mL)且溶液在60℃下加热5小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(15％EtOAc/DCM)，得到64mg(74％)呈白色固体状的TX63665。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，4.46(s，3H)，4.24(s，3H)，3.15(dd，1H，J＝6.1，17.1Hz)，2.78(m，1H)，2.24(m，1H)，1.87-2.05(m，2H)，1.55(s，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)；MS(APCI)：m/z352.0[M+H]+。
化合物253b：化合物252(0.41mmol)溶解于DMF(3mL)中，且添加K2CO3(0.28g，2.06mmol)，接着添加苯甲基溴(0.1mL，0.82mmol)。混合物搅拌过夜，添加水(20mL)且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥。进行急骤层析(30-50％EtOAc/己烷)，得到47mg(26％)呈白色泡沫状的253b。MS(APCI)：m/z449.3[M+H]+。
化合物254b：化合物253b(44mg，0.098mmol)溶解于THF(3mL)中且添加1M HCl(0.5mL)。溶液搅拌2天，用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到40mg(100％)呈白色固体状的254b。MS(APCI)：m/z405.3[M+H]+。
化合物255b：254b(95mg，0.23mmol)于THF(3mL)及甲酸乙酯(1mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.4g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却且通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到105mg(＞100％)呈白色泡沫状的255b。MS(APCI)：m/z433.1[M+H]+。
化合物256b：化合物255b(0.23mmol)溶解于EtOH(1mL)、THF(3mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(19mg，0.28mmol)且反应物在50℃下加热4小时，接着冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到100mg(100％)呈白色固体状的256b。MS(APCI)：m/z430.2[M+H]+。
化合物257b：化合物256b(100mg，0.23mmol)悬浮于3：1THF/MeOH(4mL)中且添加NaOMe(0.4g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却并浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到70mg(70％)呈白色泡沫状的257b。MS(APCI)：m/z430.2[M+H]+。
化合物TX63729：化合物257b(70mg，0.16mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(28mg，0.098mmol)且溶液在0℃下搅拌90分钟。添加吡啶(0.3mL)且溶液在60℃下加热3小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(5％EtOAc/DCM)，得到55mg(79％)呈淡黄色固体状的TX63729。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.38(m，5H)，5.81(s，2H)，4.18(s，3H)，3.08(ddd，1H，J＝1.6，6.0，17.1Hz)，2.73(ddd，1H，J＝7.1，11.7，18.7，Hz)，2.18(dd，1H，J＝2.1，12.1Hz)，1.81-1.99(m，2H)，1.48(s，3H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(APCI)：m/z428.2[M+H]+。
化合物253c：粗252(0.41mmol)溶解于DMF(3mL)中，且添加K2CO3(0.28g，2.05mmol)，接着添加异丙基碘(0.2mL，2.05mmol)。混合物搅拌过夜，添加水(20mL)且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.18g呈棕色油状的不纯253c。MS(APCI)：m/z401.2[M+H]+。
化合物254c：粗253c(0.18g)溶解于THF(3mL)中且添加1MHCl(0.5mL)。溶液搅拌5天，用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到0.15g粗油状物。进行急骤层析(30％EtOAc/己烷)，得到111mg(76％)呈无色油状的254c。MS(APCI)：m/z357.2[M+H]+。
化合物255c：254c(0.11g，0.31mmol)于THF(3mL)及甲酸乙酯(1mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.5g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却且通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到113mg(95％)呈白色泡沫状的255c。MS(APCI)：m/z385.1[M+H]+。
化合物256c：化合物255c(113mg，0.29mmol)溶解于EtOH(1mL)、THF(2mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(25mg，0.35mmol)且反应物在50℃下加热3小时，接着冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到111mg(99％)呈白色固体状的256c。MS(APCI)：382.2[M+H]+。
化合物257c：化合物256c(111mg，0.29mmol)悬浮于THF：MeOH(4mL)中且添加NaOMe(0.5g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却并浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到112mg(100％)呈淡黄色泡沫状的257c。MS(APCI)：m/z382.2[M+H]+。
化合物TX63734：化合物257c(111mg，0.29mmol)溶解于DMF(3mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(50mg，0.17mmol)且溶液在0℃下搅拌90分钟。添加吡啶(0.5mL)且溶液在60℃下加热4小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥，得到0.18g淡棕色固体。进行急骤层析(5％EtOAc/DCM)，得到75mg(68％)呈淡黄色固体状的TX63734。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，5.16(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.22(s，3H)，3.13(ddd，1H，J＝1.3，6.0，17.1Hz)，2.77(ddd，1H，J＝7.1，11.7，17.1Hz)，2.22(dd，1H，J＝2.2，12.1Hz)，1.94(m，2H)，1.71(d，6H，J＝6.7Hz)，1.52(s，3H)，1.30(s，3H)，1.24(s，3H)；MS(APCI)：m/z380.2[M+H]+。
化合物258：化合物241(115mg，0.36mmol)悬浮于EtOH(2mL)中且添加羟胺(70mg，50％水溶液)。在50℃下加热过夜，接着冷却并浓缩成白色固体，得到258。MS(APCI)：m/z349.1[M+H]+。
化合物259：化合物258(0.36mmol)悬浮于二
Figure BDA0000368839490002221
烷(1mL)中且添加二甲基乙酰胺二甲缩醛(146mg，1.09mmol)于二
Figure BDA0000368839490002222
烷(1mL)中的溶液。混合物在60℃下加热2小时。混合物冷却并浓缩成黄色固体。进行急骤层析(20％EtOAc/DCM)，得到130mg(96％)呈白色固体状的259。MS(APCI)373.1[M+H]+。
化合物260：化合物259(125mg，0.34mmol)溶解于THF(4mL)中且添加1MHCl(1mL)。溶液搅拌2天，用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到110mg(100％)呈白色固体状的260。MS(APCI)：m/z329.1[M+H]+。
化合物261：260(110mg，0.33mmol)于THF(2mL)及甲酸乙酯(2mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.6g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却且通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到120mg(100％)呈白色固体状的261。MS(APCI)：m/z357.1[M+H]+。
化合物262：化合物261(119mg，0.33mmol)悬浮于EtOH(2mL)、THF(2mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(28mg，0.40mmol)且反应物在室温下搅拌30分钟，接着在50℃下加热过夜。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。进行急骤层析(15％EtOAc/DCM)，得到90mg(77％)呈白色固体状的262。MS(APCI)：m/z354.1[M+H]+。
化合物263：化合物262(90mg，0.25mmol)悬浮于THF(3mL)及MeOH(1mL)中且添加NaOMe(0.5g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热3小时，接着冷却至室温并浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到88mg(98％)呈淡黄色固体状的263。MS(APCI)：m/z354.1[M+H]+。
化合物TX63723：化合物263(88mg，0.25mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(43mg，0.15mmol)且溶液在0℃下搅拌90分钟。添加吡啶(0.4mL)且溶液在60℃下加热4小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(5％EtOAc/DCM)，得到68mg(78％)呈淡黄色固体状的TX63723。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，4.10(s，3H)，3.02(ddd，1H，J＝1.3，6.0，17.3Hz)，2.64(m，1H)，2.59(s，3H)，2.12(dd，1H，J＝2.1，12.1Hz)，1.75-1.94(m，2H)，1.43(s，3H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)；MS(APCI)m/z352.1[M+H]+。
化合物264：粗252(0.41mmol)溶解于吡啶(3mL)中，且添加乙酸酐(0.42mL，4.44mmol)。溶液在110℃下加热3小时，接着冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.35g深棕色油状物。进行急骤层析(1∶1EtOAc/己烷)，得到225mg呈白色泡沫状的不纯264。MS(APCI)：m/z373.1[M+H]+。
化合物265：不纯264(0.22g，0.59mmol)溶解于THF(3mL)中且添加1MHCl(0.5mL)。溶液搅拌2天，用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到0.20g粗泡沫状物。进行急骤层析(1∶1EtOAc/己烷)，得到66mg(34％)呈白色固体状的264。MS(APCI)：m/z329.1[M+H]+。
化合物266：265(66mg，0.20mmol)于THF(2mL)及甲酸乙酯(2mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.36g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭，且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到71mg(99％)呈白色固体状的266。MS(APCI)：m/z357.2[M+H]+。
化合物267：化合物266(71mg，0.20mmol)溶解于EtOH(1mL)、THF(2mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(17mg，0.24mmol)且反应物在50℃下加热过夜，接着冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥。进行急骤层析(1∶1EtOAc/DCM)，得到20mg(28％)呈白色固体状的267。MS(APCI)：m/z354.2[M+H]+。
化合物268：化合物267(20mg，0.057mmol)溶解于1∶1THF/MeOH(2mL)中且添加NaOMe(0.1g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热6小时，接着冷却并浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)，且混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到20mg(100％)呈米色泡沫状的268。MS(APCI)：m/z354.1[M+H]+。
化合物TX63735：化合物268(20mg，0.057mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(9.7mg，0.034mmol)且溶液在0℃下搅拌90分钟。添加吡啶(0.1mL)且溶液在60℃下加热4小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥。进行急骤层析(10％EtOAc/DCM)，得到12mg(60％)呈白色固体状的TX63735。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，4.23(s，3H)，3.06(ddd，1H，J＝1.0，6.0，11.2Hz)，2.75(ddd，1H，J＝7.2，11.7，17.1Hz)，2.62(s，3H)，2.19(dd，1H，J＝2.0，12.1Hz)，1.95(m，2H)，1.50(s，3H)，1.30(s，3H)，1.24(s，3H)；MS(APCI)：m/z352.1[M+H]+。
化合物269：向241(0.47g，1.49mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中添加水(3mL)，接着添加KOH(0.42g，7.45mmol)。溶液在室温下搅拌3天。添加饱和KH2PO4溶液，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.50g(100％)呈白色泡沫状的269。MS(APCI)：m/z334.2[M+H]+。
化合物270：DMA-二甲缩醛(2mL)添加至269(135mg，0.40mmol)中且混合物在80℃下加热2小时。溶液冷却并浓缩，得到呈白色固体状的270。MS(APCI)：m/z403.3[M+H]+。
化合物271：盐酸羟胺(36mg，0.52mmol)悬浮于二
Figure BDA0000368839490002241
烷(1mL)中且添加Et3N(0.073mL，0.52mmol)。混合物进行音波处理若干分钟。添加270(0.40mmol)于二
Figure BDA0000368839490002251
烷(2mL)中的溶液，接着添加乙酸(50mg，0.83mmol)。混合物在80℃下加热1小时，接着添加另外盐酸羟胺(5mg)，接着添加乙酸(100mg)。混合物在80℃下加热3小时，接着冷却至室温且搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到150mg黏的白色泡沫。进行急骤层析(25％EtOAc/己烷)，得到86mg(58％)呈白色泡沫状的271。MS(APCI)：m/z373.2[M+H]+。
化合物272：化合物271(83mg，0.22mmol)溶解于THF(2mL)中且添加1MHCl(0.5mL)。溶液搅拌2天，接着用饱和NaHCO3(10mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到75mg(100％)呈白色泡沫状的272。MS(APCI)：m/z329.1[M+H]+。
化合物273：化合物272(73mg，0.22mmol)溶解于THF(2mL)及甲酸乙酯(1mL)中且在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.4g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)淬灭，且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到85mg(＞100％)呈淡黄色固体状的273。MS(APCI)：m/z357.1[M+H]+。
化合物274：化合物273(0.22mmol)溶解于THF(2mL)、EtOH(1mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(23mg，0.33mmol)且反应物在50℃下加热3小时。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到80mg(＞100％)呈淡黄色泡沫状的274。MS(APCI)：m/z354.1[M+H]+。
化合物275：化合物274(步骤5)(0.22mmol)溶解于2：1THF/MeOH(3mL)中且添加NaOMe(0.4g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热3小时，接着冷却至室温并浓缩。添加饱和KH2PＯ4水溶液(10mL)，且混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSＯ4干燥，并浓缩，得到78mg淡黄色泡沫状物。进行急骤层析(25％EtOAc/己烷)，得到60mg(77％)呈白色泡沫状的275。MS(APCI)：m/z354.2[M+H］＋。
化合物TX63760：化合物275(59mg，0.17mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，Ⅳ′-二溴二甲基乙内酰脲(29mg，0.10mmol)且溶液在0℃下搅拌90分钟。添加吡啶(0.3mL)且溶液在60℃下加热4小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(5％EtOAc/DCM)，得到49mg(84％)呈白色固体状的TX63760。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，4.24(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝5.8，17.7Hz)，2.80(ddd，1H，J＝7.1，11.6，17.5Hz)，2.48(s，3H)，2.19(dd，1H，J＝1.7，12.1Hz)，1.95(m，2H)，1.50(s，3H)，1.30(s，3H)，1.24(s，3H)；MS(APCI)：m/z352.2[M+H]+。
化合物276：化合物269(29mg，0.087mmol)在DMF-DMA(2mL)中形成浆状物且在80℃下加热过夜。溶液冷却并浓缩，得到呈白色固体状的276。MS(APCI)：m/z389.1[M+H]+。
化合物277：化合物276(0.087mmol)溶解于二
Figure BDA0000368839490002261
烷(1mL)中且添加HOAc(4滴)，接着添加甲肼(1滴)。溶液在80℃下加热2小时，接着冷却并浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物277。MS(APCI)：m/z372.1[M+H]+。
化合物278：化合物277(0.087mmol)溶解于THF(3mL)中且添加1M HCl(0.5mL)。溶液搅拌过夜，用饱和NaHCO3(10mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到28mg(100％)呈淡黄色油状的278。MS(APCI)：m/z328.1[M+H]+。
化合物279：含化合物278(28mg，0.087mmol)的甲酸乙酯(2mL)在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.15g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物通过添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)淬灭且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到30mg(97％)呈油状的279。MS(APCI)：m/z356.0[M+H]+。
化合物280：化合物279(30mg，0.084mmol)溶解于EtOH(3mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(9mg，0.13mmol)且反应物在60℃下加热过夜。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到28mg(94％)呈棕褐色泡沫状的280。MS(APCI)：m/z353.0[M+H]+。
化合物281：化合物280(28mg，0.079mmol)溶解于4∶1THF/MeOH(2mL)中且添加NaOMe(0.15g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却至室温且搅拌过夜。添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)，且混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。进行急骤层析(2-5％MeOH/CHCl3)，得到22mg(79％)呈透明玻璃状的280。MS(APCI)：m/z353.0[M+H]+。
化合物TX63714：化合物281(21mg，0.060mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(10.2mg，0.15mmol)且溶液在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(0.1mL)且溶液在60℃下加热6小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(100％EtOAc)，得到15mg(71％)呈黏的白色泡沫状的TX63714。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.04(s，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，2.60(m，1H)，2.48(ddd，1H，J＝6.6，11.4，16.1Hz)，2.21(dd，1H，Ｊ＝2.0，12.0Hz)，1.78-1.97(m，2H)，1.49(s，3H)，1.27(s，3H)，1.21(s，3H)；MS(APCI)：m/z351.1[M+H]+。
化合物TX63587：化合物TX63445(0.052g，0.14mmol)、K3PO4(0.086g，0.40mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(0.047g，0.22mmol)及二甲氧基乙烷(6mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.014g，0.012mmol)且反应物再喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在80℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。使用3∶1己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，8g)，得到呈白色固体状的TX63587(25.3mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.38(dd，2H，J＝7.6，8.1Hz)，7.25(m，2H)，7.17(t，1H，Ｊ＝.5Hz)，7.07(d，4H，Ｊ＝7.5Hz)，3.83(s，3H)，2.65(dd，1H，Ｊ＝６.0，16.1Hz)，2.52(m，1H)，2.21(d，1H，Ｊ＝11.9Hz)，1.92(dd，1H，J＝6.6，13.4Hz)，1.83(dddd，1H，Ｊ＝6.0，12.5，12.8，12.8Hz)，1.55(s，3H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)；m/z[M+H］＋438.0。
化合物TX63588：化合物TX63445(0.054g，0.146mmol)、K3PO4(0.090g，0.42mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.048g，0.23mmol)及二甲氧基乙烷(6mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.016g，0.014mmol)且反应物再喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在80℃下加热过夜。反应物冷却且浓缩至干。使用50-100％EtOAc/己烷，对残余物进行硅胶层析(230-400目，10g)，得到呈白色固体状的TX63588(11.6mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，3.97(s，3H)，3.83(s，3H)，2.68(ddd，1H，Ｊ＝1.1，6.0，15.8Hz)，2.52(dddd，1H，Ｊ＝6.9，7.9，8.0，11.6Hz)，2.17(dd，1H，J＝1.9，12.0Hz)，1.92(dd，1H，Ｊ＝6.6，13.5Hz)，1.86(m，1H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.21(s，3H)；m/z[M+H]+350.0。
化合物TX63600：化合物TX63445(0.049g，0.141mmol)、K3PO4(0.091g，0.43mmol)、萘-2-硼酸(0.042g，0.28mmol)及二甲氧基乙烷(7mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.014g，0.012mmol)且反应物再喷射3-5分钟。接着小瓶密封且在搅拌下在80℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。使用3∶1己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，10g)，得到呈灰白色固体状的TX63600(23.2mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.94(d，1H，J＝5Hz)，7.86-7.90(m，2H)，7.78(brs，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.42(brd，1H，J＝10Hz)，7.25(s，1H)，3.83(s，3H)，2.70(dd，1H，J＝12.5，5Hz)，2.56-2.63(m，1H)，2.25(dd，1H，J＝12.5，2.5Hz)，1.85-1.95(m，2H)，1.55(s，3H)，1.29(s，3H)，1.23(s，3H)；m/z[M+H]+396.1。
化合物TX63603：化合物TX63445(0.051g，0.146mmol)、K3PO4(0.093g，0.44mmol)、萘-1-硼酸(0.053g，0.35mmol)及二甲氧基乙烷(7mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.018g，0.016mmol)且反应物再喷射3-5分钟。接着小瓶密封且在搅拌下在80℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。使用3∶1己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，10g)，得到呈黄色玻璃状的呈相互转化滞转异构体的混合物形式的TX63603(17mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.93-7.96(m，2H)，7.35-7.56(m，5H)，3.59(s，1.5H)，3.58(s，1.5H)，2.25-2.48(m，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.61(s，1.5H)，1.58(s，1.5H)，1.28(s，1.5H)，1.27(s，1.5H)，1.23(s，3H)；m/z[M+H]+396.1。
化合物TX63625：化合物TX63445(0.053g，0.152mmol)、K3PO4(0.088g，0.42mmol)、3，5-二甲基异
Figure BDA0000368839490002281
唑-4-硼酸(0.042g，0.30mmol)及二甲氧基乙烷(6mL)混合且氮气鼓泡穿过搅拌混合物3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.014g，0.013mmol)且氮气鼓泡穿过搅拌混合物3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在80℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。使用3∶1己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，8g)，接着使用3∶1己烷/EtOAc进行制备型薄层层析，得到呈固体状的TX63625(6.6mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，3.63(s，3H)，2.49(m，1H)，2.43(m，1H)，2.36，2.31(s，s[1.5，1.5]3H)，2.25(m，1H)，2.20，2.15(s，s[1.5，1.5]3H)，2.1(m，2H)，1.58(s，3H)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)；m/z：[M+H]+365.0。
化合物TX63637：化合物TX63445(0.049g，0.141mmol)、K2CO3(0.061g，0.44mmol)、甲基硼酸(0.037g，0.64mmol)及二
Figure BDA0000368839490002282
烷(8mL)混合且混合物用N2喷射1-2分钟。添加Pd(dppf)Cl2(0.0167g，0.023mmol)且反应物再喷射1-2分钟。小瓶密封且在搅拌下在90℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。使用50％己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，9g)且使用二氯甲烷/甲基-叔丁基乙醚/MeOH200/20/1，再次进行硅胶层析(230-400目，4g)，得到呈白色固体状的TX63637(20mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，3.76(s，3H)，2.65(dd，1H，J＝5.9，15.6Hz)，2.44(m，1H)，2.16(s，3H)，2.15(m，1H)，1.82-1.97(m，2H)，1.49(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(s，3H)；m/z：[M+H]+384.0。
化合物282：241(175mg，0.55mmol)于THF(5mL)中的溶液在冰浴中冷却。添加PhMgBr(1.1mL，1.0M THF溶液，1.1mmol)，且溶液在0℃下搅拌1小时，接着升温至室温并搅拌过夜。添加另外PhMgBr(1.1mL)，且6小时后，添加另一部分PhMgBr(3.3mL)。搅拌过夜后，添加另一部分PhMgBr(3.3mL)。搅拌过夜后，溶液在冰浴中冷却且通过缓慢添加1M HCl(5mL)淬灭。混合物升温至室温且搅拌1小时。添加6M HCl(2mL)且混合物搅拌过夜。添加另外THF(5mL)且混合物搅拌3天。混合物浓缩，用饱和NaHCO3中和，且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.40g油状物。进行急骤层析(30％EtOAc/己烷)，得到0.21g白色泡沫，其为282与283的混合物。MS(APCI)：m/z395，351[M+H]+。
化合物283：282与283的混合物(0.21g)溶解于THF(4mL)中且添加1M HCl(1mL)。溶液搅拌过夜，接着在40℃下加热6小时。冷却后，溶液用饱和NaHCO3(25mL)中和且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.18g(93％)呈白色泡沫状的283。MS(APCI)：m/z351.0[M+H]+。
化合物284：283(0.18g，0.51mmol)于甲酸乙酯(3mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.9g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4(25mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到184mg(97％)呈白色固体状的284。MS(APCI)：m/z379.0[M+H]+。
化合物285：化合物284(184mg，0.49mmol)溶解于EtOH(2mL)、THF(5mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(37mg，0.53mmol)且反应物在室温下搅拌30分钟，接着在50℃下加热4小时。添加另外盐酸羟胺(10mg)，且继续加热过夜。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到180mg(98％)呈白色泡沫状的285。MS(APCI)：m/z376.0[M+H]+。
化合物286：化合物285(180mg，0.48mmol)溶解于5：1THF/MeOH(6mL)中且添加NaOMe(0.9g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却至室温且搅拌过夜。溶液浓缩，添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到0.18g淡黄色泡沫状物。进行急骤层析(40％EtOAc/己烷)，得到150mg(83％)呈白色固体状的286。MS(APCI)：m/z376.0[M+H]+。
化合物TX63667：化合物286(150mg，0.40mmol)溶解于DMF(3mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(69mg，0.24mmol)且溶液在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(0.5mL)且溶液在55℃下加热5小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(25％EtOAc/己烷)，得到135mg(90％)呈白色泡沫状的TX63667。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.76(m，2H)，7.66(m，1H)，7.54(m，2H)，4.06(s，3H)，2.24-2.38(m，2H)，2.18(m，1H)，1.69-1.83(m，2H)，1.51(s，3H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(APCI)：m/z374.1[M+H]+。
化合物287：N-氯代丁二酰亚胺(0.124g.0.93mmol)添加至27(0.235g，0.81mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌混合物中且混合物在室温下搅拌4天。反应混合物浓缩至干，且残余物溶解于EtOAc(80mL)中，溶液用NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈玻璃/固体状的287(347.8mg)。此物质直接用于下一步。m/z[M+H]+325.0，326.9。
化合物288：化合物287(347.8mg，1.07mmol)溶解于MeOH中，且添加1NHCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(50mL)萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物288(198mg，76％)，m/z：[M+H]+280.9，282.8。
化合物289：化合物288(192mg，0.68mmol)溶解于MeOH中，且添加1NHCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(50mL)萃取且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物289(189.8mg，91％)。m/z[M+H]+308.9。
化合物290：化合物289(189.8mg，0.61mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取且用KH2PO4(水溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。使用3∶1己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，12g)，得到呈白色固体状的化合物290(92.8mg，50％)。m/z：[M+H]+305.9。
化合物291：化合物290(89mg，0.29mmol)溶于3/1MeOH/THF混合物中，且添加甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)，且反应混合物在55℃下搅拌5小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4(水溶液)淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈玻璃/泡沫状的化合物291(88.6mg)。此物质直接用于下一步。
化合物TX63604：化合物291(88.6mg，0.29mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加二溴二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物TX63604(52.5mg，60％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，3.77(s，3H)，2.65(dd，1H，J＝17.5，7.5Hz)，2.39-2.46(m，1H)，2.11(明显d，1H，J＝10Hz)，1.94(dd，1H，J＝12.5，7.5Hz)，1.82(ddd，1H，J＝25，12.5，5Hz)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H)；m/z[M+H]+303.9。
化合物292：106(173mg，0.57mmol)于MeOH中的溶液用3N HCl溶液处理，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc(2×25mL)及饱和NaHCO3溶液(15mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到292，其直接用于下一步。
化合物293：化合物292(假定来自前一步骤0.57mmol)溶解于二
Figure BDA0000368839490002311
烷(10mL)及水(6mL)中且冷却至0℃。添加三乙胺(0.7mL，5mmol)、DMAP(0.013g，0.11mmol)及Boc2O(0.167g，0.78mmol)且反应混合物缓慢升温至室温。3小时后，添加更多Boc2O(0.48g，2.2mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩至干且溶解于MeCN中。添加更多催化量的DMAP及Boc2O(0.21g，1.0mmol)且混合物升温至50℃。混合物浓缩至干。添加EtOAc且不溶物质通过过滤移除。滤液浓缩且再悬浮于THF(1mL)中。添加更多Boc2O(0.71g，3.3mmol)且混合物加热至55℃，过夜，接着在65℃下加热过夜。反应混合物浓缩至干，且使用50％EtOAc/己烷，进行硅胶层析(230-400目，12g)，得到0.0471g呈293与双-Boc产物混合物形式的产物。MS：m/z[M+H]+362.1，462.2。
化合物294：在室温下向293(47.1mg，约0.11mmol)于HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用饱和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到294(49.8mg)。MS(APCI)：[M+H]+390.1。
化合物295：向294(0.0498g，0.128mmol)于EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(用TEA中和)及对甲苯磺酸吡锭于MeOH中的溶液，且混合物在50℃下加热4小时。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到呈泡沫状的295(91mg)(此总量反映与先前实验的组合)。m/z[M+H]+387.1。
化合物296：向295(0.091g，0.23mmol)于THF及MeOH中的溶液中添加30％NaOMe(8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与KH2PO4(饱和，15mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到呈灰白色泡沫状的296(71mg，78％)。m/z[M+H]+387.1。
化合物TX63594：化合物296(0.071g，0.18mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加二溴二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌2小时。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物TX63594(8.7mg，12.5％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.42(s，1H)，5.76(s，1H)，3.58(s，3H)，3.52-3.55(m，1H)，2.31-2.36(m，1H)，2.11-2.13(m，1H)，1.75-1.86(m，2H)，1.45(s，9H)，1.39(s，3H)，1.21(s，3H)，1.12(s，3H)；m/z[M+H]+385.1。
化合物TX63642：化合物TX63467(0.021g，0.082mmol)溶解于饱和NaHCO3水溶液(0.5mL)与THF(2.0mL)的混合物中且在冰浴中冷却。添加苯甲酰氯于THF中的溶液且反应混合物在0℃下搅拌几分钟，此后添加更多苯甲酰氯溶液且反应混合物再搅拌几分钟。反应混合物分配于EtOAc(40mL)与盐水(2mL)之间，分离各层，有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成油状物。使用10∶1己烷/EtOAc，对该油状物进行硅胶层析(230-400目，8g)。获得呈透明玻璃状的化合物TX63642(14mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.12-8.15(m，3H)，7.68(m，1H)，7.57(m，2H)，2.96(dd，1H，J＝5.9，16.7Hz)，2.69(m，1H)，2.24(dd，1H，J＝2.0，12.0Hz)，1.89-2.03(m，2H)，1.55(s，3H)，1.34(s，3H)，1.27(s，3H)；m/z[M+H]+360.0，255.9(M-PhCO)。
化合物TX63611：TX63579(17mg，0.051mmol)溶解于饱和NaHCO3(水溶液，0.5mL)与THF(1.5mL)的混合物中，且混合物冷却至0℃。添加乙酰氯(1滴，过量)，且反应混合物在0℃下搅拌40分钟。接着添加更多乙酰氯(2滴，过量)，且反应混合物再搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取且用NaCl(水溶液，10mL)洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，己烷中25％EtOAc)纯化，得到呈透明玻璃状的TX63611(2.9mg，15％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.26-7.30(m，2H)，2.82(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.30-2.34(m，1H)，1.82-1.95(m，2H)，1.56(s，3H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)；m/z298[M+H]+。
化合物297：25(1.4g，5.5mmol)于THF(10mL)中的溶液添加至碳酸二甲酯(6当量)及NaH(过量)于THF(10mL)中的回流混合物中。反应物在回流下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，用KH2PO4(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈固体状的化合物297(1.5g，87％)。m/z311[M+H]+。
化合物298：297(1g，3.17mmol)、甲肼(300mg，6.5mmol)及EtOH(15mL)的混合物在60℃下加热16小时。移除EtOH，且粗产物用20mL乙醚处理。沉淀通过过滤收集，得到呈白色固体状的298(450mg，46％产率)。MS：m/z[M+H]+307。
化合物299：298(190mg，1.2mmol)于MeOH(5mL)中的溶液用3N HCl(aq)(2mL)处理，且在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过EtOAc(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3(aq)(20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并浓缩，得到299(165mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+263。
化合物300：在室温下向299(165mg，0.62mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(1.3g，10当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到300(180mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+291。
化合物301：向300(180mg，0.62mmol)于10mL EtOH中的溶液中添加NH2OH-HCl(95mg，2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到呈固体状的301(178mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+288。
化合物302：向301(178mg，0.62mmol)于2∶1THF/MeOH(3mL)中的溶液中逐滴添加30％NaOMe(1.2g，10当量)，且溶液在50℃下加热9小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4(25mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到呈灰白色固体状的产物302(175mg，99％产率)。MS：m/z[M+H]+288。
化合物TX63676：在0℃下向302(175mg，0.61mmol)于2mL DMF中的溶液中添加二溴二甲基乙内酰脲(100mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g)且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用20-55％EtOAc/己烷洗脱来纯化，收集起始氰基酮与产物氰基烯酮的混合物(35mg)。此混合物(30mg)与DDQ(30mg，0.13mmol)混合于1mL苯中，且加热至回流，保持16小时。所得混合物溶于10mL EtOAc中且用饱和NaHCO3(2×15mL)洗涤。浓缩有机层且残余物在硅胶柱上，用20-55％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63676(15mg，9％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.46(s，1H)，6.47(s，1H)，3.19(s，3H)，2.09(m，1H)，1.95(m，2H)，1.66(m，1H)，1.52(s，3H)，1.39(m，1H)，1.18(s，3H)，1.19(s，3H)；MS：m/z[M+H]+286。
化合物303a-b：在室温下向298(670mg，2.18mmol)及K2CO3(910mg，6.55mmol)于15mL DMF中的混合物中添加MeI(625mg，4.4mmol)。混合物搅拌16小时。反应混合物用100mL水淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用10-35％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到303a-b混合物(450mg)。MS：m/z[M+H]+321。
化合物304a-b：303a-b(450mg，1.4mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用3NHCl溶液(4mL)处理，且在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过EtOAc(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈油状的304a-b混合物(390mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+277。
化合物305a-b：在室温下向304a-b(390mg，1.4mmol)于6mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(1.5g，6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着倾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到305a-b混合物(425mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+305。
化合物306a-b：向305a-b(425mg，1.4mmol)于10mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(195mg，2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到呈油状的306a-b混合物(425mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+302。
化合物307a-b：向306a-b(425mg，1.4mmol)于1∶1THF/MeOH(4mL)中的溶液中添加30％NaOMe(2g，8当量)。溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4(25mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到呈油状的307a-b混合物(425mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+302。
化合物TX63691及TX63692：在0℃下向307a-b(425mg，1.4mmol)于3mLDMF中的溶液中添加二溴二甲基乙内酰脲(222mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(2g)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用10-50％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63691。Rf＝0.5(己烷/EtOAc1∶3)(25mg，6％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，3.94(s，3H)，3.58(s，3H)，2.84(ddd，1H，J＝1.4，5.9，15.2Hz)，2.59(m，1H)，2.11(dd，1H，J＝2.4，11.7Hz)，1.75-1.91(m，2H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.19(s，3H)；MS：m/z[M+H]+300。继续洗脱，得到黄色泡沫状物，Rf＝0.25(己烷/EtOAc1∶3)(260mg，62％产率)，MS：m/z[M+H]+302。此物质(260mg)与DDQ(200mg，0.88mmol)混合于10mL苯中，且加热至回流，保持16小时。所得混合物溶于25mL EtOAc中且用饱和NaHCO3(2×25mL)洗涤。浓缩有机层，且残余物在硅胶柱上，用20-60％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63692(60mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，3.30(s，3H)，2.09(m，1H)，1.73-1.92(m，3H)，1.48(s，3H)，1.42(m，1H)，1.42(s，3H)，1.21(s，6H)；MS：m/z[M+H]+300。
化合物308及TX63804：70(0.48g，1.49mmol)及IBX(1.67g，4当量)于DMF(8mL)中的混合物加热至65℃，保持6小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(25mL)淬灭，且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，且经MgSO4干燥。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用5-35％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物308，Rf＝0.45(己烷/EtOAc3∶2)(286mg，60％产率)，MS：m/z[M+H]+321。也分离出呈黄色泡沫状的TX63804，R＝0.35(己烷/EtOAc3∶2)(15mg，3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝10.4Hz)，7.39-7.51(m，5H)，δ6.08(d，1H，J＝9.2Hz)，3.75(s，3H)，2.63-2.75(m，2H)，δ2.54(q，1H，J＝13.2Hz)，1.53(s，3H)，1.20(s，6H)；MS：m/z[M+H]+335。
化合物309：向308(286mg，0.89mmol)于THF(5mL)及吡啶(0.22g，3当量)中的溶液中添加碘(0.46g，2当量)，且溶液在60℃下加热16小时。反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(25mL)淬灭，且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤且经MgSO4干燥。真空浓缩后，分离出呈淡色固体状的309(395mg，100％)，MS：m/z[M+H]+447。
化合物TX63803：309(0.2g，0.45mmol)及CuI(0.22g，2.5当量)于DMF(5mL)中的混合物加热至70℃。依序添加FSO2CF2CO2Me(1.3g，15当量)及HMPA(1.4g，17当量)，且混合物在70℃下加热6小时。反应混合物用饱和NH4Cl(25mL)淬灭且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤且经MgSO4干燥。真空浓缩后，用5-35％EtOAc/己烷洗脱，进行硅胶层析，得到呈白色固体状的TX63803(110mg，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.47(m，2H)，7.41(m，1H)，7.32(m，2H)，3.80(s，3H)，2.66(dd，1H，J＝5.9，16.1Hz)，2.54(ddd，1H，J＝6.6，11.2，15.9Hz)，2.21(d，1H，J＝11.7Hz)，1.86(m，2H)，1.51(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)；MS：m/z[M+H]+389。
化合物310a-b：化合物26(0.72g，2.57mmol)、3-氨基吡唑(0.222g，2.67mmol)、对甲苯磺酸水合物(0.025g，0.12mmol)及甲苯(70mL)加热至回流，采用迪恩-斯托克分水器(Dean-Stark trap)移除水。反应混合物回流过夜且冷却并浓缩至干。残余物溶解于EtOAc(80mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)及盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成黄色固体。使用3∶1己烷/EtOAc，对固体进行硅胶层析(230-400目，16g)。获得如下产物：310a(410mg，49％)-呈白色固体状的纯的非极性异构体。m/z[M+H]+328.0。310b(56mg，6.7％)-呈黄色玻璃状的纯的极性异构体，MS：m/z[M+H]+328.0。
化合物311a：化合物311a(0.326g，1.15mmol)溶解于MeOH中，且添加1NHCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用EtOAc(50mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析纯化，得到化合物311a(303.5mg，100％)。m/z[M+H]+283.9。
化合物312a：化合物311a(0.326g，1.15mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物311a(393mg)。m/z[M+H]+312.0。
化合物313a：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物312a(0.393g，1.26mmol)中。添加EtOH/H2O的9∶1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物313a(352mg)。m/z[M+H]+309.0。
化合物314a：化合物313a(0.3518g，1.14mmol)溶于3∶1MeOH/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。反应混合物在55℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的313a(351mg)。此物质直接用于下一步。
化合物TX63627及TX63615：化合物314a(0.204g，0.66mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(230-400目，18g)，使用50％己烷/EtOAc纯化，得到呈白色固体状的TX63627(34.1mg，17％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H)，8.42(s，1H)，8.15(s，1H)，7.28(s，1H)3.06(m，1H)，2.99(m，1H)，2.38(d，1H，J＝11.4Hz)，2.12(dd，1H，6.2，5.9Hz)，1.92(m，1H)，1.84(s，3H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)。m/z：[M+H]+306.9。也分离出呈白色固体状的TX63615(59.6mg，24％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，8.38(s，1H)，8.11(s，1H)，3.04(dd，1H，J＝20，5Hz)，2.90-2.97(m，1H)，2.33(d，1H，J＝10Hz)，2.08(dd，1H，J＝15，5Hz)，1.83-1.92(m，1H)，1.80(s，3H)，1.33(s，3H)，1.32(s，3H)；m/z[M+H]+384.9，386.8。
化合物TX63626：化合物TX63615(0.0486g，0.126mmol)、K3PO4(0.086g，0.41mmol)、苯基硼酸(0.024g，0.20mmol)及二甲氧基乙烷(6mL)混合且氮气鼓泡穿过搅拌混合物1-2分钟。添加Pd(PPh3)4(0.015g，0.012mmol)且氮气鼓泡穿过搅拌混合物1-2分钟。小瓶密封且在搅拌下在90℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。使用50％己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，9.7g)，接着使用3∶1己烷/EtOAc，进行第二次硅胶纯化，得到呈微黄色固体状的TX63626(12.8mg，26％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，8.41(d，2H，J＝13.3HZ)，8.03(d，2H，J＝7.5Hz)，7.50(t，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.33(t，1H，J＝7.2，7.6Hz)，3.07(m，1H)，2.98(m，1H)，2.30(d，1H，J＝12.4Hz)，2.11(m，1H)，1.95(m，1H)，1.89(s，3H)，1.38(s，3H)，1.37(s，3H)；m/z：[M+H]+383.0。
化合物311b：化合物310b(0.0523g，0.16mmol)溶解于MeOH中，且添加1NHCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。接着浓缩反应混合物。反应混合物用EtOAc(50mL)萃取且用饱和NaHCO3洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析纯化，得到化合物311b(40.7mg，90％)。m/z[M+H]+283.9。
化合物312b：化合物311b(0.0407g，0.144mmol)溶解于甲酸乙酯中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用KH2PO4(水溶液)稀释且用EtOAc萃取，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到化合物312b(42.2mg)。m/z[M+H]+312.0。
化合物313b：0.1N盐酸羟胺溶液(水溶液)添加至化合物312b(0.0422g，0.136mmol)中。添加EtOH/H2O的9∶1混合物，且反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残余物溶解于EtOAc中，接着经MgSO4干燥并浓缩，得到呈黄色玻璃状的化合物313b(43.7mg)。m/z[M+H]+309.0。
化合物314b：化合物313b(0.0437g，0.14mmol)溶于3∶1MeOH/THF混合物中，且添加30％甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)。反应混合物在55℃下搅拌6小时，接着在室温下搅拌过夜。反应物通过添加饱和KH2PO4淬灭，且浓缩反应混合物。残余物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物314b(44.5mg)。此物质直接用于下一步。
化合物TX63617：化合物314b(0.0445g，0.14mmol)溶于无水DMF中，且溶液冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，且反应物在0℃下搅拌，直至如薄层层析所报导，起始物质耗尽(约30分钟)。接着添加吡啶，且反应物升温至室温。接着反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥并浓缩。粗残余物通过柱层析(230-400目，10g)，使用50％己烷/EtOAc纯化，接着使用1％甲基-叔丁基乙醚/DCM进行第二次硅胶纯化(230-400目，8g)，得到呈白色固体状的TX63617(18mg，33％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，3.14(dd，1H，J＝16.4，6.0Hz)，2.96-3.03(m，1H)，2.27(dd，1H，J＝11.9，3.4Hz)，2.00-2.11(m，2H)，1.51(s，3H)，1.32(s，3H)，1.23(s，3H)；m/z：[M+H]+384.9，386.9。
化合物316a-b：130、315与杂质X的略微不纯混合物(1.96g，假定5.21mmol，130为主要部分)及3N HCl(20mL，60mmol)于20mL MeOH中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用浓NH4OH碱化至约pH10，接着用CHCl3萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到1.47g(91％)呈淡黄色泡沫固体状的316a-b与X的无法分离混合物，其未经纯化即使用。
化合物317a-b及X：向316a-b与X的略微不纯混合物(1.47g，假定4.73mmol)及甲酸乙酯(3.8mL，47.0mmol)于20mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(4.4mL，23.4mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到1.51g(94％)呈橙色固体状的317a-b与X的无法分离混合物，其未经纯化即使用。MS(APCI)：m/z387(78％)[M+H]+及339/341(91/100％)[M+H]+。
化合物318a-b及X：317a-b与X的略微不纯混合物(1.51g，假定4.46mmol)及盐酸羟胺(0.47g，6.76mmol)于20mL乙醇中的溶液在N2下在50℃下加热16小时。样品冷却，浓缩且分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到1.47g(98％)呈深棕色泡沫固体状的318a-b与X的无法分离混合物，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z384(79％)[M+H]+及336/338(90/100％)。
化合物319a-b及X：在室温下在N2下向318a-b与X的略微不纯混合物(1.47g，假定4.37mmol)于50mL MeOH中的搅拌溶液中逐滴添加NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(4.1mL，21.8mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。样品进行层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到0.81g(55％)呈淡黄色泡沫固体状的319a-b与X的无法分离混合物。MS(APCI)m/z336/338(96/100％)[M+H]+。
化合物TX63606及TX63649：在0℃下在N2下向319a-b与X的混合物(0.81g，2.40mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.38g，1.33mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(1.90mL，23.49mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热16小时。样品浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。样品进行层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到0.56g(69％)呈黄色固体状的TX63606。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，3.82(s，3H)，2.49-2.60(m，2H)，2.38-2.45(m，1H)，2.00-2.06(m，2H)，1.66-1.75(m，1H)，1.39(s，3H)，1.28(br d，3H，J＝5Hz)；MS(APCI)m/z334/336(95/100％)[M+H]+。组合来自以上层析的所有不纯洗脱份，浓缩且再次层析(硅胶，25％EtOAc/己烷)，得到0.019g(2％)呈白色固体状的TX63649。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，4.00(s，3H)，2.51-2.63(m，2H)，2.38(m，1H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.62(m，1H)，1.47(s，3H)，1.32(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(APCI)m/z334/336(96/100％)[M+H]+。
化合物TX63650及TX63656：化合物TX63606(0.102g，0.31mmol)、K3PO4(0.190g，0.90mmol)、3-甲基苯基硼酸(0.065g，0.48mmol)及二甲氧基乙烷(7mL)混合且溶液用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.022g，0.019mmol)且溶液再次喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在80℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。使用3∶1己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，10g)，得到呈淡黄色固体状的TX63650(52mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.6，7.3Hz)，7.22(d，1H，7.7Hz)，7.11(d，2H，7.8Hz)，3.77(s，3H)，2.53(m，3H)，2.39(s，3H)，2.10(m，2H)，1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.28(d，3H，J＝6.8)；m/z：[M+H]+346.1。也分离出呈黄色玻璃状的TX63656(2.9mg)；m/z[M+H]+344.0。
化合物TX63659及TX63663：化合物TX63606(0.141g，0.42mmol)、K3PO4(0.27g，1.27mmol)、3-氟苯基硼酸(0.091g，0.65mmol)及二甲氧基乙烷(10mL)混合且溶液用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.027g，0.023mmol)且溶液再次喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在80℃下加热过夜。反应物冷却，且溶剂自固体倾析。浓缩液体，得到残余物，使用3∶1己烷/EtOAc，对其进行硅胶层析(230-400目，14g)，得到呈黄色泡沫/玻璃状的TX63659(42mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.47(m，1H)，7.14(m，2H)，7.06(m，1H)，3.83(s，3H)，2.58(m，3H)，2.15(m，1H)，2.07(m，1H)，1.75(m，1H)，1.50(s，3H)，1.33(d，3H)；m/z：[M+H]+350.0；及呈黄色玻璃状的TX63663(6.4mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝6.3，7.79，7.74)，7.15(t，1H，J＝8.49，8.49)，7.12(d，1H，J＝7.67)，7.06-7.02(m，1H)，3.85(s，3H)，3.16-3.08(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.08(s，3H)，1.72(s，3H)；m/z[M+H]+348.0。
化合物TX63664：化合物TX63606(0.1209g，0.36mmol)、K3PO4(0.227g，1.07mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.083g，0.55mmol)及二甲氧基乙烷(8mL)混合且溶液用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.030g，0.026mmol)且溶液再次喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在80℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。使用3∶1己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，15g)，得到呈白色固体状的TX63664(34mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.42(t，1H，J＝7.83，8.06)，6.96(d，1H，J＝8.38)，6.92(d，1H，J＝7.58)，6.87(s，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，2.67(dd，1H，J＝6.46，9.77，6.59Hz)，2.62-2.54(m，2H)，2.16(t，1H，J＝12.86，12.75)，2.08-2.00(m，1H)，1.80-1.62(m，1H)，1.50(s，3H)，1.32(d，3H，J＝6.74)；m/z：[M+H]+362.1。
化合物320a：化合物130(0.450g，1.27mmol)、K3PO4(0.86g，4.05mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.554g，2.65mmol)及二甲氧基乙烷(20mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.122g，0.11mmol)且反应物再次喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在95℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。残余物分配于EtOAc(100mL)与饱和NaCl水溶液(40mL)之间，且有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用EtOAc作为洗脱剂，对所得油状物进行硅胶层析(230-400目，18g)，得到呈黄色泡沫/玻璃状的320a(374.5mg)，m/z[M+H]+357.1。
化合物321a：化合物320a(0.371g，1.04mmol)溶解于MeOH(15mL)及1NHCl(5mL)中，且混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，以移除MeOH，接着分配于EtOAc(80mL)与饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成灰白色固体(321a，285mg)。m/z：[M+H]+313.1。
化合物322a：化合物321a(0.285g，0.91mmol)溶解于甲酸乙酯(30mL)中并添加含30％NaOMe的MeOH(1.1mL，5.9mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物分配于饱和KH2PO4水溶液(20mL)与EtOAc(100mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物(322a，323mg)。m/z：[M+H]+341.0。
化合物323a：盐酸羟胺溶液(0.105g，1.52mmol)添加至含322a(0.323g，0.95mmol)的10∶1EtOH/H2O(22mL)中。混合物短暂加热至50℃，接着在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩至干，分配于EtOAc(100mL)与盐水(20mL)之间且有机溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩成泡沫状物/固体(323a，289mg)。m/z：[M+H]+338.0。
化合物324a：化合物323a(0.289g，0.86mmol)溶解于1∶1MeOH/THF(20mL)中并添加含30％NaOMe的MeOH(1.0mL，5.4mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。反应物分配于饱和KH2PO4(20mL)与EtOAc(100mL)之间，分离各层且水层用EtOAc反萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈玻璃/泡沫状的324a(275mg)。m/z：[M+H]+338.0。
化合物TX63690：化合物324a(0.275g，0.82mmol)溶解于苯(30mL)中并添加DDQ(0.220g，0.969mmol)，且反应混合物短暂升温至45℃并形成深色沉淀。添加DCM(20mL)且混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，接着用EtOAc(80mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用50％EtOAc/DCM，对残余物进行硅胶层析两次(230-400目)，得到玻璃状物。玻璃状物溶解于乙醚(5mL)中，且在室温下静置后，形成固体，并通过过滤收集，用乙醚(1mL)洗涤且在空气流中干燥，得到呈黄色固体状的TX63690(69mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46(s，1H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)，2.65(m，1H)，2.48-2.58(m，2H)，1.99-2.12(m，2H)，1.72(m，1H)，1.43(s，3H)，1.28(d，3H，J＝6.8Hz)；m/z：[M+H]+336.0。
化合物320b：化合物130(0.455g，1.28mmol)、K3PO4(0.877g，4.14mmol)、2-氟苯基硼酸(0.343g，2.48mmol)、二甲氧基乙烷(12mL)及DMF(6mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.126g，0.11mmol)且反应物再次喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在95℃下加热2天。反应物冷却且浓缩至干。残余物分配于EtOAc(100mL)与水(20mL)之间且用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，分离各层，合并的水层用EtOAc(50mL)洗涤且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并使用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂，对残余物进行硅胶层析(230-400目，19.7g)，得到呈透明玻璃状的320b(134.6mg)，m/z：[M+H]+371.1。
化合物321b：化合物320b(0.1346g，0.36mmol)溶解于MeOH(20mL)及1NHCl(3mL)中且混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，以移除MeOH，接着分配于EtOAc(50mL)与饱和NaHCO3水溶液之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈泡沫/玻璃状的321b(108mg)。m/z：[M+H]+327.1。
化合物322b：化合物321b(0.108g，0.33mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(0.4mL，2.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着分配于饱和KH2PO4水溶液(10mL)与EtOAc(80mL)之间。有机层用盐水(10mL)萃取且经MgSO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物(322b，111mg)。m/z：[M+H]+355.1。
化合物323b：0.1M盐酸羟胺于9∶1EtOH/H2O中的溶液(6mL)添加至322b(0.111g，0.31mmol)中且混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，以移除乙醇，分配于EtOAc(100mL)与饱和NaCl水溶液(10mL)之间且有机溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物(323b，113mg)。m/z：[M+H]+352.1。
化合物324b：化合物323b(0.113g，0.32mmol)溶解于1∶1MeOH/THF(6mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(0.3mL，1.6mmol)。混合物在室温下搅拌3天，接着分配于饱和KH2PO4(15mL)与EtOAc(100mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈泡沫状的324b(110.5mg)。m/z：[M+H]+352.1。
化合物TX63721：化合物324b(0.1105g，0.31mmol)溶解于DMF(2mL)中且混合物冷却至0℃。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(0.051g，0.18mmol)且搅拌，直至通过薄层层析，起始物质耗尽。添加吡啶(0.2mL，2.4mmol)且反应混合物升温至室温，接着在60℃下加热2.5小时。反应混合物冷却并浓缩至干。使用3∶1己烷/EtOAc，对残余物进行硅胶层析(230-400目，16.6g)，得到呈灰白色泡沫状的TX63721(45.7mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.26-7.43(m，4H)，3.72(s，3H)，2.47-2.57(m，3H)，2.14(m，1H)，1.95(m，1H)，1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.22(d，3H，J＝6.7Hz)；m/z：[M+H]+350.1。
化合物320c：化合物130(0.450g，1.27mmol)、K3PO4(0.866g，4.08mmol)、4-吡啶硼酸(0.310g，2.58mmol)、二甲氧基乙烷(12mL)及DMF(6mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.120g，0.10mmol)且反应物再次喷射3-5分钟。接着小瓶密封且在搅拌下在95℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。残余物分配于EtOAc(100mL)与水(20mL)之间且用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，分离各层，且合并的水层用EtOAc(50mL)洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，且使用3％MeOH/EtOAc作为洗脱剂，对残余物进行硅胶层析(230-400目，20g)，得到呈白色泡沫/固体状的320c(404.4mg)，m/z：[M+H]+354.1。
化合物321c：化合物320c(0.402g，1.14mmol)溶解于MeOH(25mL)及1NHCl(6mL)中且混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，以移除MeOH，接着分配于EtOAc(80mL)与饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成泡沫状物/玻璃状物(321c，342mg)。m/z：[M+H]+310.0。
化合物322c：化合物321c(0.310g，1.0mmol)溶解于甲酸乙酯(30mL)中，并添加含30％NaOMe的MeOH(1.2mL，6.5mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物分配于饱和KH2PO4水溶液(40mL)与EtOAc(100mL)之间。水层用EtOAc(50mL)反萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物(322c，330mg)。m/z：[M+H]+338.0。
化合物323c：0.1M盐酸羟胺于9∶1EtOH/H2O中的溶液(17.6mL)添加至322c(0.330g，0.98mmol)中且混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，以移除乙醇，分配于EtOAc(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间且有机溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩成泡沫状物(323c，321mg)。m/z：[M+H]+335.1。
化合物324c：化合物323c(0.321g，0.96mmol)溶解于1∶1MeOH/THF(20mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(1.0mL，5.4mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着分配于饱和KH2PO4(20mL)与EtOAc(150mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈泡沫状的324c(312mg)。m/z：[M+H]+335.1。
化合物TX63720：化合物324c(0.312g，0.93mmol)溶解于DCM(40mL)中。添加DDQ(0.252g，1.11mmol)且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩至干，分配于EtOAc(150mL)之间，且有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。水层用EtOAc(100mL)反萃取，且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用2％MeOH/DCM作为洗脱剂，对残余物进行硅胶层析(230-400目，20g)，得到微绿色油状物。该油状物用己烷/Et2O湿磨，得到呈灰白色固体状的TX63720(38.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(bs，2H)，8.45(s，1H)，7.29(m，2H)，3.85(s，3H)，2.50-2.70(m，3H)，1.98-2.14(m，2H)，1.72(m，1H)，1.44ppm(s，3H)，1.29(d，3H，J＝6.7Hz)；m/z：[M+H]+333.1。
化合物320d：化合物130(0.450g，1.27mmol)、K3PO4(0.873g，4.12mmol)、3-吡啶硼酸(0.313g，2.61mmol)、二甲氧基乙烷(12mL)及DMF(6mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.124g，0.11mmol)且反应物再次喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在95℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。残余物分配于EtOAc(100mL)与水(20mL)之间且用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(50mL)洗涤且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用3％MeOH/EtOAc作为洗脱剂，对残余物进行硅胶层析(230-400目，20g)，得到呈白色泡沫/玻璃状的320d(416mg)，m/z：[M+H]+354.1。
化合物321d：化合物320d(0.413g，1.17mmol)溶解于MeOH(25mL)及1NHCl(6mL)中且混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，以移除MeOH，接着分配于EtOAc(80mL)与饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成泡沫状物/玻璃状物(321d，338mg)。m/z：[M+H]+310.0。
化合物322d：化合物321d(0.303g，0.98mmol)溶解于甲酸乙酯(30mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(1.2mL，6.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着分配于饱和KH2PO4水溶液(40mL)与EtOAc(100mL)之间。水层用EtOAc(50mL)反萃取且合并的有机层经KH2PO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物(322d，346mg)。m/z：[M+H]+338.0。
化合物323d：0.1M盐酸羟胺于9∶1EtOH/H2O中的溶液(16mL，1.6mmol)添加至322d(0.346g，1.03mmol)中且混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，以移除乙醇，分配于EtOAc(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间且有机溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩成泡沫状物/固体(323d，299mg)。m/z：[M+H]+335.1。
化合物324d：化合物323d(0.289g，0.86mmol)溶解于1∶1MeOH/THF(20mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(1.0mL，5.4mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着分配于饱和KH2PO4(20mL)与EtOAc(150mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈泡沫状的324d(307mg)。m/z：[M+H]+335.1。
化合物TX63722：化合物324d(0.307g，0.92mmol)溶解于DCM(40mL)中且添加DDQ(0.228g，1.004mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物且有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用1.5％MeOH/DCM作为洗脱剂，对残余物进行硅胶层析(230-400目，18g)，得到微绿色油状物。该油状物用己烷/Et2O湿磨，得到呈灰白色固体状的TX63722(40.3mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(m，1H)，8.61(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.71(m，1H)，7.49(m，1H)，3.80(s，3H)，2.50-2.66(m，3H)，1.97-2.14(m，2H)，1.73(m，1H)，1.45(s，3H)，1.28(d，3H，J＝6.8Hz)；m/z：[M+H]+333.1。
化合物320e：化合物130(0.453g，1.28mmol)、K3PO4(0.882g，4.16mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.315g，2.6mmol)、二甲氧基乙烷(12mL)及DMF(6mL)混合且混合物用N2喷射3-5分钟。添加Pd(PPh3)4(0.118g，0.10mmol)且反应物再次喷射3-5分钟。小瓶密封且在搅拌下在95℃下加热过夜。反应物冷却并浓缩至干。残余物分配于EtOAc(100mL)与盐水(20mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，且使用3％MeOH/EtOAc作为洗脱剂，对残余物进行硅胶层析(230-400目，18g)，得到呈灰白色固体状的320e(333mg)，m/z：[M+H]+355.2。
化合物321e：化合物320e(0.333g，0.94mmol)溶解于MeOH(25mL)中且添加1N HCl(6mL)。混合物在室温下搅拌过夜，接着浓缩以移除MeOH，且分配于EtOAc(80mL)与饱和NaHCO3水溶液之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成固体(321e，280.9mg)。m/z：[M+H]+311.2。
化合物322e：化合物321e(0.2809g，0.91mmol)溶解于甲酸乙酯(34mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(1.05mL，5.7mmol)。混合物在室温下搅拌3天，接着分配于饱和KH2PO4水溶液(20mL)与EtOAc(100mL)之间。有机层用盐水(10mL)萃取，接着经MgSO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物(322e，280mg)。m/z：[M+H]+339.1。
化合物323e：盐酸羟胺(0.15g，2.2mmol)于10∶1EtOH/H2O(22mL)中的溶液添加至322e(0.280g，0.83mmol)中且混合物在室温下搅拌3天。反应混合物浓缩至干，且分配于EtOAc(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间。有机溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物，其静置时固化。使用EtOAc作为洗脱剂，对固体进行硅胶层析(230-400目，11g)，得到323e(180mg)。m/z：[M+H]+336.1。
化合物324e：化合物323e(0.180g，0.54mmol)溶解于1∶1MeOH/THF(10mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(0.6mL，3.2mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着分配于饱和KH2PO4(15mL)与EtOAc(120mL)之间。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈泡沫状的324e(189mg)。m/z：[M+H]+336.1。
化合物TX63748：化合物324e(0.189g，0.56mmol)溶解于DMF(2mL)中且混合物冷却至0℃。添加含溴(0.092g，0.58mmol)的DMF(0.5mL)且搅拌，直至通过薄层层析，起始物质耗尽。添加吡啶(0.45mL，5.6mmol)且反应物升温至室温，接着在60℃下加热2小时。反应混合物冷却并浓缩至干。残余物分配于EtOAc(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间，分离各层，有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成黄色固体。固体用乙醚湿磨且通过过滤收集呈淡黄色固体状的TX63748(108mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.74(s，2H)，8.44(s，1H)，3.83(s，3H)，2.59(m，3H)，2.08(m，2H)，1.75(m，1H)，1.45(s，3H)，1.29(d，3H，J＝6.7Hz)；m/z：[M+H]+334.1。
化合物325：132(431mg，1.4mmol)及IBX(1.6g，5.6mmol)于DMSO(7mL)中的溶液在65℃下加热7小时。混合物用50mL水淬灭且用EtOAc(2×25mL)萃取。EtOAc萃取物浓缩，且通过柱层析(硅胶，5-25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的325(189mg，43％)。MS：m/z[M+H]+307。
化合物326：325(182mg，0.59mmol)、碘(302mg，1.2mmol)及吡啶(145mg，1.8mmol)于THF(3mL)中的混合物在60℃下加热30小时。反应混合物用硫代硫酸钠(25mL)淬灭，用EtOAc(2×25mL)萃取，用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈淡色固体状的326(258mg，100％)。MS：m/z[M+H]+433。
化合物TX63829：326(254mg，0.58mmol)及CuI(0.28g，1.4mmol)于5mLDMF中的混合物加热至70℃。依序添加FSO2CF2CO2Me(1.7g，8.8mmol)及HMPA(1.8g，10mmol)，接着保持在70℃下6小时。溶剂真空移除且粗产物通过柱层析(硅胶，5-25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体状的TX63829(95mg，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，3.79(s，3H)，2.49-2.65(m，3H)，2.10(dt，1H，J＝2.0，12.8Hz)，1.95-2.02(m，1H)，1.64-1.77(m，1H)，1.44(s，3H)，1.26(d，3H，J＝6.8Hz)；MS：m/z[M+H]+375。
化合物327：化合物130(0.54g，1.52mmol)溶解于DMA(6mL)中，且添加氰化锌(120mg，1.02mmol)、dppf(169mg，0.30mmol)及碳酸钠(161mg，1.52mmol)。氮气鼓泡穿过混合物10分钟，接着添加Pd(OAc)2(34mg，0.15mmol)且氮气再继续鼓泡10分钟。接着混合物在密封容器中在120℃下加热过夜。冷却后，添加水(25mL)，且混合物用乙醚(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到棕色半固体。进行急骤层析(10％EtOAc/DCM)，得到0.41g(90％)呈白色固体状的327。MS(APCI)：m/z302[M+H]+。
化合物328：化合物327(108mg，0.36mmol)溶解于THF(4mL)中且添加1MHCl(1mL)。溶液搅拌3天，接着用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到91mg(99％)呈白色固体状的328。MS(APCI)：m/z257.9[M+H]+。
化合物329：328(90mg，0.35mmol)于THF(2mL)及甲酸乙酯(2mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.6g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温且搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却且通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到105mg(＞100％)呈淡黄色固体状的329。MS(APCI)：m/z286[M+H]+。
化合物330：化合物329(0.35mmol)溶解于EtOH(2mL)、THF(2mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(27mg，0.38mmol)且反应物在室温下搅拌30分钟，接着在50℃下加热过夜。添加额外部分盐酸羟胺(5mg)且在50℃下再继续加热4小时。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到100mg(100％)呈淡黄色固体状的330。MS(APCI)：m/z283[M+H]+。
化合物331：化合物330(100mg，0.35mmol)悬浮于3∶1THF/MeOH(4mL)中且添加NaOMe(0.6g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却至室温且搅拌过夜。浓缩溶液且添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)。混合物用EtOAc(2×50mL)萃取且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。进行急骤层析(10％EtOAc/DCM)，得到71mg(72％)呈白色固体状的331。MS(APCI)：m/z283.1[M+H]+。
化合物TX63725：化合物331(71mg，0.25mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(43mg，0.15mmol)且溶液在0℃下搅拌90分钟。添加吡啶(0.4mL)且溶液在60℃下加热5小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(5-10％EtOAc/DCM)，得到52mg(74％)呈白色固体状的TX63725。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，3.93(s，3H)，2.81(ddd，1H，J＝1.2，6.4，17.2Hz)，2.60(m，1H)，2.48(m，1H)，1.92-2.06(m，2H)，1.67(m，1H)，1.34(s，3H)，1.24(d，3H，J＝6.7Hz)；MS(APCI)：m/z281.1[M+H]+。
化合物332：在厚壁容器中化合物327(0.29g，0.96mmol)溶解于甲苯(5mL)中。添加三甲基硅烷基迭氮化物(0.25mL，1.92mmol)，接着添加氧化二丁基锡(24mg，0.096mmol)。容器密封且在130℃油浴中加热过夜。冷却后，添加MeOH(5mL)且溶液浓缩并真空干燥，得到0.45g黄色玻璃状物。MS(APCI)：m/z345[M+H]+。此物质溶解于DMF(5mL)中，且添加K2CO3(0.66g，4.81mmol)，接着添加碘代甲烷(0.30mL，4.8l mmol)。混合物搅拌过夜，添加水(25mL)且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.40g棕色油状物。进行急骤层析(50％EtOAc/己烷)，得到147mg(43％)呈白色固体状的332。MS(APCI)：m/z373.1[M+H]+。
化合物333：化合物332(177mg，0.49mmol)溶解于THF(4mL)中且添加1MHCl(1mL)。溶液搅拌3天，用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到150mg(97％)呈白色固体状的333。MS(APCI)：m/z315[M+H]+。
化合物334：333(95mg，0.29mmol)于THF(2mL)及甲酸乙酯(2mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.85g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，且通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到165mg(100％)呈白色固体状的334。MS(APCI)：m/z343.1[M+H]+。
化合物335：化合物334(163mg，0.48mmol)悬浮于EtOH(3mL)、THF(3mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(37mg，0.53mmol)且反应物在室温下搅拌30分钟，接着在50℃下加热过夜。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到145mg(90％)呈白色固体状的335。MS(APCI)：m/z340.1[M+H]+。
化合物336：化合物335(145mg，0.43mmol)悬浮于THF(4mL)及MeOH(1mL)中且添加NaOMe(0.8g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却至室温并浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到148mg棕褐色泡沫状物。进行急骤层析(1∶3EtOAc/DCM)，得到125mg(86％)呈灰白色固体状的336。MS(APCI)：340.1[M+H]+。
化合物TX63719：化合物336(125mg，0.37mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(63mg，0.22mmol)且溶液在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(0.5mL)且溶液在60℃下加热3小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(10％EtOAc/DCM)，得到87mg(70％)呈淡黄色固体状的TX63719。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，4.41(s，3H)，4.20(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝6.3，17.3Hz)，2.75(ddd，1H，J＝7.2，11.6，17.6Hz)，2.55(m，1H)，2.01-2.13(m，2H)，1.76(m，1H)，1.44(s，3H)，1.30(d，3H，J＝6.7Hz)；MS(APCI)：338.1[M+H]+。
化合物337：粗332(1.29mmol)溶解于吡啶(5mL)中，且添加乙酸酐(0.25mL，2.64mmol)。溶液在110℃下加热3小时，接着冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.40g呈深棕色油状的337。MS(APCI)：m/z359.2[M+H]+。
化合物338：粗337(0.40g，1.12mmol)溶解于THF(5mL)中且添加1M HCl(1mL)。溶液搅拌3天，用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。进行急骤层析(75％EtOAc/己烷)，得到70mg(20％)呈白色固体状的338。MS(APCI)：m/z315.1[M+H]+。
化合物339：338(69mg，0.22mmol)于THF(2mL)及甲酸乙酯(1mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.4g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭，且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到75mg(100％)呈白色固体状的339。MS(APCI)：m/z343.1[M+H]+。
化合物340：化合物339(75mg，0.22mmol)溶解于3∶1THF/EtOH(4mL)中。添加羟胺(34mg，50wt％水溶液)且反应物搅拌1小时。添加另一部分羟胺(34mg)且溶液在室温下搅拌过夜。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到70mg棕褐色泡沫状物。此物质悬浮于苯(3mL)中且添加p-TsOH(1mg)。混合物在70℃下加热8小时。冷却后，溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到70mg棕褐色泡沫状物。进行急骤层析(1∶2EtOAc/DCM至2∶1EtOAc/DCM)，得到35mg(47％)呈白色固体状的340。MS(APCI)：m/z340.1[M+H]+。
化合物341：化合物340(35mg，0.10mmol)溶解于THF(2mL)中且添加MeOH(1mL)及NaOMe(0.2g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热5小时，接着冷却并浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)，且混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到35mg(100％)呈棕褐色泡沫状的341。MS(APCI)：m/z340.1[M+H]+。
化合物TX63857：化合物341(35mg，0.10mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(17.7mg，0.062mmol)且溶液在0℃下搅拌1小时。添加吡啶(0.2mL)且溶液在60℃下加热5小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥。进行急骤层析(20％EtOAc/DCM)，得到16mg(46％)呈白色固体状的TX63857。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，4.22(s，3H)，3.01(dd，1H，J＝6.4，17.2Hz)，2.68-2.82(m，1H)，2.61(s，3H)，2.49-2.59(m，1H)，2.00-2.13(m，2H)，1.69-1.84(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(APCI)：m/z338.0[M+H]+。
化合物342：化合物327(0.71g，2.36mmol)悬浮于EtOH(10mL)中，且添加水(5mL)，接着添加KOH(0.66g，11.8mmol)。混合物搅拌4天，接着倾倒至饱和KH2PO4(50mL)中且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.75g(100％)呈白色固体状的342。MS(APCI)：m/z320.1[M+H]+。
化合物343：化合物342(380mg，1.19mmol)添加至DMAc-DMA(3mL)中且混合物在80℃下加热3小时。溶液冷却，浓缩，且真空干燥，得到呈白色固体状的343。MS(APCI)：m/z389.1[M+H]+。
化合物344：盐酸羟胺(124mg，1.78mmol)悬浮于二
Figure BDA0000368839490002511
烷(4mL)中且添加Et3N(0.25mL，1.78mmol)。混合物进行音波处理若干分钟。添加343(1.19mmol)于二
Figure BDA0000368839490002521
烷(4mL)中的溶液，接着添加乙酸(0.36g，5.94mmol)。混合物在80℃下加热2小时且冷却至室温。混合物用饱和NaHCO3(25mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥。进行急骤层析(5-20％EtOAc/DCM)，得到295mg(69％)呈白色固体状的344。MS(APCI)：m/z359.1[M+H]+。
化合物345：化合物344(290mg，0.81mmol)溶解于THF(12mL)中且添加1MHCl(3mL)。溶液搅拌4天，接着用饱和NaHCO3(25mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到246mg(97％)呈白色泡沫状的345。MS(APCI)：m/z315.0[M+H]+。
化合物346：化合物345(230mg，0.73mmol)溶解于THF(6mL)及甲酸乙酯(2mL)中且在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(1.3g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(30mL)淬灭，且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到250mg(100％)呈淡黄色固体状的346。MS(APCI)：m/z343.0[M+H]+。
化合物347：化合物346(250mg，0.73mmol)悬浮于THF(6mL)、EtOH(3mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(76mg，1.10mmol)且混合物在50℃下加热3小时。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到250mg(100％)呈淡黄色泡沫状的347。MS(APCI)：m/z340.1[M+H]+。
化合物348：化合物347(0.73mmol)溶解于3∶1THF/MeOH(8mL)中且添加NaOMe(1.3g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热2小时，接着冷却至室温并浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(40mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到250mg淡黄色泡沫状物。进行急骤层析(10-15％EtOAc/DCM)，得到190mg(77％)呈白色泡沫状的348。MS(APCI)：m/z340.1[M+H]+。
化合物TX63872：化合物348(190mg，0.56mmol)溶解于DMF(5mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(96mg，0.34mmol)且溶液在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(1mL)且溶液在60℃下加热3小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(5％EtOAc/DCM)，得到150mg(79％)呈淡黄色固体状的TX63872。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，4.23(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝6.0，17.2Hz)，2.75-2.86(m，1H)，2.48-2.60(m，1H)，2.46(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，1.69-1.83(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(APCI)：m/z338.0[M+H]+。
化合物349：乙二酸二乙酯(5g，10当量)添加至NaH(0.51g，油中60％)于THF(10mL)中的悬浮液中。添加127(0.8g，3.35mmol)于THF(10mL)中的溶液。回流16小时后，混合物冷却，用饱和KH2PO4中和且用EtOAc(2×25mL)萃取。EtOAc用盐水洗涤且经MgSO4干燥，得到349(1.1g，100％)。MS：m/z[M+H]+311。
化合物350：349(1.1g，3.35mmol)、甲肼(310mg，6.7mmol)及EtOH(15mL)的混合物在60℃下加热16小时。移除EtOH，且粗产物通过短的填充硅胶柱，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到呈白色固体状的350(220mg，19％产率)。MS：m/z[M+H]+349。
化合物351：350(0.22g，0.63mmol)于MeOH(5mL)中的溶液用3N HCl(aq)(2mL)处理，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3(aq)(25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈固体状的351(0.14g，73％产率)。MS：m/z[M+H]+305。
化合物352：在室温下向351(0.14g，0.46mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(0.4g，5当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用饱和KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到352(155mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+333。
化合物353：向352(155mg，0.46mmol)于10mL EtOH中的溶液中添加NH2OH-HCl(75mg，2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到353(155mg，100％)。MS：m/z[M+H]+330。
化合物354：向353(155mg，0.46mmol)于2∶1THF/MeOH(3mL)中的溶液中添加含30％NaOMe的MeOH(0.95g，10当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4(25mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到354(140mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+302。
化合物355：在0℃下向354(140mg，0.46mmol)于2mL DMF中的溶液中添加DBDMH(92mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(0.4g，10当量)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用25-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的355(110mg，80％产率)。MS：m/z[M+H]+300。
化合物TX63655：在0℃下向355(110mg，0.36mmol)于5mL THF中的溶液中添加(COCl)2(350mg，6当量)及1滴DMF，且溶液在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂后，残余物溶于吡啶(5mL)中，添加二甲胺盐酸盐(450mg，10当量)，且混合物在室温下搅拌16小时。蒸发吡啶后，粗产物通过二氧化硅柱层析，用15-50％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63655(40mg，35％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，3.74(s，3H)，2.98(s，3H)，2.93(s，3H)，2.76-2.67(m，1H)，2.46-2.40(m，2H)，2.20-2.05(t，1H，J＝2.37，12.3，12.5)，1.95-1.85(m，1H)，1.65-1.60(m，1H)，1.38(s，3H)，1.20-1.12(d，3H，J＝6.61)；MS：m/z[M+H]+327。
化合物356：在0℃下n-BuLi(1.6M己烷溶液，0.6mL，0.96mmol)添加至含DIPA(110mg，1.1mmol)的THF(2mL)中，搅拌30分钟，接着反应物冷却至-78℃。含化合物TX63570(0.2g，0.68mmol)的1mL THF逐滴添加至LDA溶液中。反应物在-78℃下搅拌2小时且添加含苯甲基溴(65mg，1.1当量)的1mL THF。在0℃下搅拌2小时后，混合物在室温下搅拌过夜。添加1N HCl(2mL)，反应混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层用水及盐水洗涤。粗产物通过急骤层析(硅胶，5-30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈油状的356(115mg，45％)。MS(APCI)：m/z[M+H]+383。
化合物357：在室温下化合物356(115mg，0.3mmol)溶于含10％Pd/C(65mg)的THF(15mL)中。反应混合物用氢气球处理且搅拌2天，过滤，并浓缩，得到105mg357。MS(APCI)：m/z[M+H]+385。
化合物358：在室温下向357(105mg，0.27mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(0.5g，10当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用饱和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到358(110g，98％产率)。MS(APCI)：m/z[M+H]+413。
化合物359：向358(105mg，0.26mmol)于5mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(85mg，2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到359(110mg，100％)。MS(APCI)：m/z[M+H]+410。
化合物360：向359(110mg，0.26mmol)于2∶1THF/MeOH(3mL)中的溶液中添加30％NaOMe(0.5g，5当量)，且溶液在50℃下加热9小时。真空浓缩后，残余物与KH2PO4(饱和，15mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到360(110mg，100％产率)。MS(APCI)：m/z[M+H]+410。
化合物TX63607：在0℃下向360(110mg，0.26mmol)于2mL DMF中的溶液中添加DBDMH(42mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g，50当量)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用5-30％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63607(41mg，39％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.11-7.19(m，3H)，3.76(s，3H)，3.58(br d，1H，J＝15Hz)，3.07(dd，1H，J＝15，5Hz)，2.84(br d，1H，J＝10Hz)，2.58(dd，1H，J＝20，5Hz)，2.37-2.44(m，1H)，2.16-2.20(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，1.46(s，3H)；MS(APCI)：m/z[M+H]+408。
化合物361：KHMDS(658mg，3.30mmol)于THF(6mL)中的溶液冷却至-60℃。逐滴添加TX63570(482mg，1.65mmol)于THF(4mL)中的溶液。溶液缓慢升温至0℃且搅拌30分钟。溶液再冷却至-60℃，且添加苯甲基溴(0.30mL，2.47mmol)。溶液经2小时升温至室温。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到0.67g粗泡沫状物。进行急骤层析(10％EtOAc/DCM)，得到120mg(15％)呈淡黄色泡沫状的361。MS(APCI)：m/z473.1[M+H]+。
化合物362：在室温下化合物361(120mg，0.25mmol)溶于含10％Pd/C(65mg)的THF(15mL)中。反应混合物用氢气球处理且搅拌2天，过滤，并浓缩，得到120mg362。MS(APCI)：m/z[M+H]+475。
化合物363：在室温下向362(120mg，0.25mmol)于4mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(0.3g，6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用饱和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到363(120mg，95％产率)。MS(APCI)：m/z[M+H]+503。
化合物364：向363(120mg，0.23mmol)于5mL EtOH中的溶液中添加NH2OH-HCl(85mg，2当量)且在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到364(120mg，100％)。MS(APCI)：m/z[M+H]+500。
化合物365：向364(120mg，0.23mmol)于2∶1THF/MeOH(3mL)中的溶液中添加30％NaOMe(0.5g，5当量)，且混合物在50℃下加热12小时。真空浓缩后，残余物与KH2PO4(饱和，15mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到365(115mg，98％产率)。MS(APCI)：m/z[M+H]+500。
化合物TX63601：在0℃下向365(115mg，0.23mmol)于2mL DMF中的溶液中添加DBDMH(38mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g，55当量)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上纯化(5-30％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的TX63601(31mg，28％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.25-7.31(m，5H)，7.09-7.18(m，5H)，6.91(d，2H，J＝10Hz)，3.74(s，3H)，3.28(d，1H，15Hz)，3.18(d，1H，J＝15Hz)，2.92(d，1H，J＝15Hz)，2.62-2.69(m，2H)，2.36-2.43(m，2H)，2.16(dd，1H，J＝15，5Hz)，2.02-2.08(m，1H)，1.65(s，3H)；MS(APCI)：m/z[M+H]+498。
化合物366：二异丙胺(0.30mL，2.15mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-78℃，且逐滴添加BuLi(1.6M己烷溶液，1.35mL，2.15mmol)。溶液自冷却浴移除且搅拌15分钟。溶液再冷却至-78℃且逐滴添加TX63570(0.21g，0.72mmol)于THF(3mL)中的溶液。溶液搅拌15分钟，接着转移至冰浴中且搅拌30分钟。溶液再冷却至-78℃，且添加氯化二苯基錪(0.227g，0.72mmol)于DMF(8mL)中的悬浮液。溶液在-78℃下搅拌1小时，接着升温至室温且搅拌3小时。溶液用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到0.33g棕色油状物。进行急骤层析(25％EtOAc/DCM)，得到80mg(31％)呈白色泡沫状的366。MS(APCI)：m/z369[M+H]+。
化合物367：化合物366(76mg，0.019mmol)溶解于THF(5mL)中且在氮气下添加10％Pd/C(20mg)。混合物排空且用H2净化(3次)，且在H2气球下搅拌过夜。混合物经精细玻璃料过滤，且浓缩滤液，得到80mg(＞100％)呈白色泡沫状的367。MS(APCI)：m/z371.1[M+H]+。
化合物368：367(75mg，0.20mmol)于甲酸乙酯(5mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.55g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温并搅拌过夜。混合物通过添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)淬灭且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到90mg(＞100％)呈棕褐色泡沫状的368。MS(APCI)：m/z399[M+H]+。
化合物369：化合物368(0.20mmol)溶解于EtOH(3mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(15mg，0.22mmol)且反应物在60℃下加热3小时。溶液冷却并浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到90mg(＞100％)呈棕褐色泡沫状的369。MS(APCI)：m/z396[M+H]+。
化合物370：化合物369(0.20mmol)溶解于2∶1THF∶MeOH(3mL)中且添加NaOMe(0.3g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热4小时，接着冷却至室温。添加饱和KH2PO4水溶液(10mL)，且混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。进行急骤层析(1∶2EtOAc/DCM)，得到72mg(91％)呈灰白色固体状的370。MS(APCI)：m/z396.1[M+H]+。
化合物TX63629：化合物370(71mg，0.18mmol)溶解于DMF(2mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(31mg，0.11mmol)且溶液在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(0.2mL)且溶液在60℃下加热4小时。冷却后，溶液真空浓缩成棕色固体。进行急骤层析(20％EtOAc/DCM)，得到56mg(79％)呈浅黄色固体状的TX63629。MS(APCI)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.52-7.26(m，8H)，7.14(m，2H)，3.84(s，3H)，3.68(d，1H，J＝13.6)，2.72(m，1H)，2.54-2.39(m，2H)，2.67(m，1H)，1.63(s，3H)，1.46(m，1H)；m/z394.1[M+H]+。
化合物371：碳酸二甲酯(3.1g，10当量)添加至NaH(0.51g，油中60％)于THF(10mL)中的悬浮液中。添加127(0.8g，3.35mmol)于THF(10mL)中的溶液。回流16小时后，溶液冷却，用KH2PO4(浓)中和，且用EtOAc(2×25mL)萃取。EtOAc用盐水洗涤且经MgSO4干燥，得到粗化合物371(1g，100％)。MS：m/z[M+H]+297。
化合物372：乙脒盐酸盐(3.2g，10当量)及哌啶(1.45g，5当量)于10mL i-PrOH中的溶液在室温下搅拌15分钟。缓慢添加含粗371(1g，3.35mmol)的5mL2-丙醇，且在室温下搅拌30分钟。反应混合物在回流下加热2天，接着浓缩。反应混合物与乙醚(50mL)混合。产物沉淀，过滤且用水洗涤，得到呈灰白色固体状的372(425mg，42％产率)。MS：m/z[M+H]+305。
化合物373：在室温下向372(0.4g，1.3mmol)于氧氯化磷(10mL，107mmol)中的悬浮液中添加2滴DMF。所得混合物在140℃下搅拌3小时。混合物接着浓缩至干，用EtOAc(50mL)稀释且用NaHCO3(50mL)及水(50mL)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且蒸发至干。获得呈粗黄色油状的化合物373(385mg，100％)且未经进一步纯化即使用。
化合物374：含30％NaOMe(1.2g，5当量)的MeOH逐滴添加至373于无水MeOH(10mL)中的搅拌溶液中。溶液在50℃下加热3小时。接着混合物浓缩至干，用EtOAc(35mL)稀释且先后用饱和KH2PO4(25mL)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且移除溶剂。通过硅胶柱层析，使用(5-40％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到呈油状的374(155mg，44％产率)。MS：m/z[M+H]+275。
化合物375：向374(155mg，0.56mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(1g，10当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用饱和KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到375(170mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+303。
化合物376：向375(170mg，0.56mmol)于10mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(80mg，2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到376(170mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+300。
化合物377：向376(170mg，0.56mmol)于2mL THF及1mL MeOH中的溶液中添加30％NaOMe(1g，10当量)，且溶液在50℃下加热9小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4(15mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到377(170mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+300。
化合物TX63646：在0℃下向377(170mg，0.56mmol)于2mL DMF中的溶液中添加DBDMH(90mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用15-40％EtOAc/己烷洗脱来纯化，收集呈灰白色固体状的TX63646(50mg，30％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，4.00(s，3H)，2.80(dd，1H，J＝6.7，18.3Hz)，2.61(s，3H)，2.52-2.60(m，2H)，2.04-2.16(m，2H)，1.73(m，1H)，1.41(s，3H)，1.32(d，3H，J＝6.7Hz)；MS：m/z[M+H]+398。
化合物378：在可密封小瓶中，略微不纯371(来自前面步骤的粗物质，假定3.36mmol)于20mL i-PrOH中的溶液先后用固体环丙烷甲脒盐酸盐(4.05g，33.59mmol)及哌啶(1.7mL，17.2mmol)处理。样品用N2冲洗，密封且在90℃下加热(经由缸体加热器)72小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到0.85g(77％)呈灰白色固体状的378。MS(APCI)m/z331(100％)[M+H]+。
化合物379：378(0.85g，2.58mmol)于10mL MeOH及3N HCl(10mL，30mmol)中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用CHCl3萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.70g(94％)呈灰白色固体状的379。MS(APCI)m/z287(100％)[M+H]+。
化合物380：向379(0.70g，2.43mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.70mmol)于24mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)氧氯化磷(2.3mL，24.6mmol)。添加后，样品在N2下在80℃下加热16小时，冷却，浓缩，接着小心分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.69g(94％)呈灰白色固体状的380。MS(APCI)m/z305/307(100/47％)[M+H]+。
化合物381：在室温下在N2下380(0.32g，1.07mmol)于10mL THF∶MeOH(1∶1)中的溶液用NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(2.0mL，10.7mmol)处理。样品在50℃下加热2小时，冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.34g(＞100％)呈黄色油状的略微不纯381，其未经纯化即使用。
化合物382：向略微不纯381(0.34g，假定1.07mmol)及甲酸乙酯(9.0mL，111.0mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(2.0mL，10.7mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.35g(＞100％)呈深黄色油状的略微不纯382，其未经纯化即使用。
化合物383：略微不纯382(0.35g，假定1.07mmol)及盐酸羟胺(0.11g，1.58mmol)于25mL EtOH中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩且分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.31g(90％)呈棕褐色泡沫固体状的略微不纯383，其未经纯化即使用。MS(ES)m/z326(100％)[M+H]+。
化合物384：在室温下在N2下向略微不纯383(0.31g，0.96mmol)于20mLMeOH中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(0.90mL，4.80mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到0.13g(41％)呈灰白色泡沫固体状的384。
化合物TX63761：在0℃下在N2下向384(0.13g，0.40mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.057g，0.20mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.33mL，4.08mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热3小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到0.030g(23％)呈灰白色固体状的TX63761。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，3.94(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝7.0，18.2Hz)，2.52(m，2H)，2.16(m，1H)，2.06(m，2H)，1.68(dq，1H，J＝6.5，12.8Hz)，1.38(s，3H)，1.29(d，3H，J＝6.8Hz)，1.10(m，2H)，1.02(m，2H)；MS(APCI)m/z324(100％)[M+H]+。
化合物385：在可密封小瓶中，371(来自前面步骤的粗物质，假定4.20mmol)于15mL n-BuOH中的溶液先后用固体2，2-二甲基丙脒盐酸盐(5.0g，36.6mmol)及哌啶(2.1mL，21.2mmol)处理。样品用N2冲洗，密封且在100℃下加热(经由缸体加热器)72小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到0.87g(60％)呈棕褐色胶黏固体状的385。MS(APCI)m/z347(100％)[M+H]+。
化合物386：向385(0.87g，2.50mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.48mL，2.76mmol)于10mL苯中的溶液中逐滴添加(经由注射器)氧氯化磷(2.3mL，24.7mmol)。添加后，样品在N2下在90℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩，接着小心分配于EtOAc与饱和NaHC03溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩，得到0.85g(93％)呈淡黄色油状的386，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z365/367(100/38％)[M+H]+。
化合物387：386(0.42g，1.16mmol)于10mL MeOH中的溶液用NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.1mL，5.9mmol)处理。样品用N2冲洗，密封且在80℃下加热48小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.42g(约100％)呈深黄色油状的387，其未经纯化即使用。
化合物388：387(0.42g，1.16mmol)及3N HCl(10mL，30mmol)于10mLMeOH中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.34g(92％)呈黄色固体状的388，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z317(100％)[M+H]+。
化合物389：向388(0.34g，1.07mmol)及甲酸乙酯(10mL，124mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.0mL，5.3mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.36g(97％)呈深黄色油状的389，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z345(100％)[M+H]+。
化合物390：389(0.36g，1.04mmol)及盐酸羟胺(0.11g，1.58mmol)于10mLEtOH中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩且分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.59g(＞100％)呈深黄色油状的390，其未经纯化即使用。
化合物391：在室温下在N2下向略微不纯390(来自前面步骤的粗物质，假定1.04mmol)于10mL MeOH：THF(1∶1)中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(0.98mL，5.22mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)，得到0.18g(50％)呈淡黄色油状的391。MS(APCI)m/z342(100％)[M+H]+。
化合物TX63853：在0℃下在N2下向391(0.18g，0.52mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.075g，0.26mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.42mL，5.20mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)，得到0.068g(38％)呈淡黄色固体状的TX63853。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，3.97(s，3H)，2.76(dd，1H，J＝6.4，18.0Hz)，2.51-2.60(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.60-1.75(m，1H)，1.36(s，12H)，1.28(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(APCI)m/z340(100％)[M+H]+。
化合物392：KOt-Bu(250mg，1当量)溶于无水EtOH(20mL)中。硫脲(1.7g，10当量)及371(950mg，3.2mmol)添加至碱溶液中。反应混合物回流16小时。溶剂真空浓缩几乎至干，且残余物再溶于水(10mL)中。溶液用3N HCl中和，收集沉淀，用水洗涤，且真空干燥，得到392(900mg，87％产率)。MS：m/z[M+H]+323。
化合物393：化合物392(900mg，2.79mmol)溶于DMF(10mL)中，并添加K2CO3(1.2g，3当量)且混合物搅拌30分钟。逐滴添加MeI(0.8g，2当量)，且混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(100mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用水及盐水洗涤，并浓缩，得到393(975mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+351。
化合物394：在氮气下向393(975mg，2.79mmol)及Pd(PPh3)4(200mg，5mol％)于THF(20mL)中的搅拌混合物中添加苯基硼酸(1g，3当量)及CuTC(1.8g，3.5当量)。反应混合物在回流下加热16小时。真空移除溶剂且残余物通过硅胶柱层析，用10-35％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈固体状的394(415mg，40％产率)。MS：m/z[M+H]+381。
化合物395：394(455mg，1.2mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用3N HCl(aq)(3mL)处理，且在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过EtOAc(2×25mL)萃取且用饱和NaHCO3(aq)(25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈油状的395(405mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+337。
化合物396：向395(405mg，1.2mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(1.3g，6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着倾倒至水中且用饱和KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到396(435mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+365。
化合物397：向396(435mg，1.18mmol)于20mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(170mg，2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到397(430mg，98％产率)。MS：m/z[M+H]+362。
化合物398：向397(430mg，1.18mmol)于2mL THF及2mL MeOH中的溶液中添加30％NaOMe(1.7g，8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4(25mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在硅胶柱上，用15-45％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的398(215mg，50％产率)。MS：m/z[M+H]+362。
化合物TX63666：在0℃下向398(210mg，0.58mmol)于2mL DMF中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(95mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用15-45％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63666(130mg，62％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.58(m，5H)，3.50(s，3H)，2.90(m，1H)，2.52-2.61(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，1.72(m，1H)，1.45(s，3H)，1.34(d，3H，J＝6.6Hz)；MS：m/z[M+H]+360。
化合物399：392(2.6g，8.06mmol)与8.1g氯乙酸(10当量)的混合物在100℃下加热1小时，接着添加10mL水且再继续加热5小时。添加浓盐酸(0.5mL)且混合物在100℃下加热16小时。反应物冷却且添加50mL冰水。沉淀通过过滤收集，且真空干燥，得到呈灰白色固体状的399(2.1g，93％产率)。MS：m/z[M+H]+263。
化合物400：399(2.03g，7.73mmol)及二异丙基乙胺(1.01g，1当量)于10mLPOCl3中的混合物在90℃下加热16小时。反应用冰淬灭且产物沉淀，过滤并真空干燥，得到呈棕色固体状的400(2.1g，90％产率)。MS：m/z299，301(3∶2)[M+H]+。
化合物401a-b：400(2.05g，6.85mmol)、NaOMe(1.85g，1.5当量，MeOH中30％)及25mL MeOH的溶液在50℃下加热1小时。浓缩反应混合物，用EtOAc(2×20mL)萃取，用水洗涤，且在硅胶柱上，以10-15％EtOAc/己烷洗脱来纯化。所得第一化合物为40la(1.3g，65％产率)，MS：m/z295，297(3∶1)[M+H]+。所得第二化合物为401b(110mg，5.5％产率)，MS：m/z291[M+H]+。
化合物402：向40la(130mg，0.44mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(0.5g，6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着倾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到402(140mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+319。
化合物403：向402(140mg，0.44mmol)于10mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(65mg，2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到403(138mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+316。
化合物404：向403(138mg，0.44mmol)于2mL THF及1mL MeOH中的溶液中逐滴添加30％NaOMe(0.63g，8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4(15mL)混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到404(136mg，100％产率)。MS：m/z[M+H]+316。
化合物TX63718：在0℃下向404(136mg，0.44mmol)于2mL DMF中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(70mg，0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用5-30％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63718(55mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，2.67(dd，1H，J＝7.0，17.5Hz)，2.37-2.51(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，1.62(m，1H)，1.33(s，3H)，1.22(d，3H，J＝6.5Hz)；MS：m/z[M+H]+314。
化合物TX63793及TX63794：使用手性HPLC(CHIRALPAK IA，5μ，30×250mm，2∶50∶50EtOH/EtOAc/己烷)，分离化合物TX63718(32.7mg)的对映异构体，得到两个解析良好的峰。一个在4.04分钟下，其得到TX63793(17.6mg，＞99.9％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝6.4，18.0Hz)，2.52(m，2H)，2.09(m，2H)，1.70(m，1H)，1.41(s，3H)，1.30(d，3H，J＝6.7Hz)。且另一个在4.66分钟下，其得到TX63794(15.1mg，98.8％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝6.4，18.0Hz)，2.52(m，2H)，2.09(m，2H)，1.70(m，1H)，1.41(s，3H)，1.30(d，3H，J＝6.7Hz)。
化合物405a：化合物401b(0.25g，0.84mmol)溶于DME(6mL)及DMF(3mL)中。向此溶液中添加吡啶-3-基硼酸(125mg，1mmol)、Ph3P(85mg，0.32mmol)及K3PO4(0.54g，2.54mmol)。氮气鼓泡穿过混合物10分钟。添加Pd(OAc)2(35mg，0.16mmol)且氮气再鼓泡10分钟。悬浮液加热至90℃，保持16小时。反应混合物过滤，浓缩，且在硅胶柱上，用5-35％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈固体状的405a(0.28g，98％产率)。MS：m/z[M+H]+338。
化合物405b：吡啶-4-基硼酸(125mg，1mmol)根据关于化合物401b的程序处理，得到405b(270mg，95％产率)。MS：m/z[M+H]+338。
化合物405c：2-甲氧基苯基硼酸(155mg，1mmol)根据关于化合物401b的程序处理，得到405c(150mg，49％产率)。MS：m/z[M+H]+367。
化合物405d：苯基酸(155mg，1mmol)根据关于化合物401b的程序处理，得到405d(185mg，65％产率)。MS：m/z[M+H]+337。
化合物405e：嘧啶-5-基硼酸(140mg，1.13mmol)根据关于化合物401b的程序处理，得到405e(185mg，58％产率)。MS：m/z[M+H]+339。
化合物406a：向405a(280mg，0.82mmol)于10mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着倾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到406a(300mg)。MS：m/z[M+H]+366。
化合物406b：化合物405b(270mg，0.82mmol)根据关于化合物406a的程序处理，得到标题化合物406b(290mg)。MS：m/z[M+H]+366。
化合物406c：化合物405c(150mg，0.4mmol)根据关于化合物406a的程序处理，得到标题化合物406c(120mg)。MS：m/z[M+H]+395。
化合物406d：化合物405d(185mg，0.51mmol)根据关于化合物406a的程序处理，得到标题化合物406d(185mg)。MS：m/z[M+H]+365。
化合物406e：化合物405e(175mg，0.51mmol)根据关于化合物406a的程序处理，得到标题化合物406e(185mg)。MS：m/z[M+H]+367。
化合物407a：向406a(300mg，0.82mmol)于20mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到407a(280mg)。MS：m/z[M+H]+363。
化合物407b：化合物406b(290mg，0.79mmol)根据关于化合物407a的程序处理，得到标题化合物407b(290mg)。MS：m/z[M+H]+363。
化合物407c：化合物406c(120mg，0.3mmol)根据关于化合物407a的程序处理，得到标题化合物407c(117mg)。MS：m/z[M+H]+392。
化合物407d：化合物406d(130mg，0.34mmol)根据关于化合物407a的程序处理，得到标题化合物407d(120mg)。MS：m/z[M+H]+376。
化合物407e：化合物406e(185mg，0.5mmol)根据关于化合物407a的程序处理，得到标题化合物407e(180mg)。MS：m/z[M+H]+364。
化合物408a：向化合物407a(280mg，0.78mmol)于4mL THF及2mL MeOH中的溶液中逐滴添加30％NaOMe(8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4溶液(30mL)混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到408a(220mg)。MS：m/z[M+H]+363。
化合物408b：化合物407b(290mg，0.79mmol)根据关于化合物408a的程序处理，得到标题化合物408b(280mg)。MS：m/z[M+H]+363。
化合物408c：化合物407c(117mg，0.3mmol)根据关于化合物408a的程序处理，得到标题化合物408c(117mg)。MS：m/z[M+H]+392。
化合物408d：化合物407d(120mg，0.32mmol)根据关于化合物408a的程序处理，得到标题化合物408d(110mg)。MS：m/z[M+H]+376。
化合物408e：化合物407e(180mg，0.5mmol)根据关于化合物408a的程序处理，得到标题化合物408e(180mg)。MS：m/z[M+H]+364。
化合物TX63724：在0℃下化合物408a(0.19g，0.52mmol)溶于2mL DMF中。添加Br2(95mg，1.1当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(2mL)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用5-45％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63724(45mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，8.86(s，1H)，8.77(m，1H)，8.67(m，1H)，7.48(dd，1H，J＝4.9，7.8Hz)，4.06(s，3H)，2.82(ddd，1H，J＝1.1，6.8，18.7Hz)，2.47-2.64(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，1.69(m，1H)，1.40(s，3H)，1.25(d，3H，J＝6.7Hz)；MS：m/z[M+H]+361。
化合物TX63728：化合物408b(0.28g，0.77mmol)根据关于化合物TX63724的程序处理，得到TX63728(25mg，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.46(bs，2H)，8.06(m，2H)，3.80(s，3H)，2.56(dd，1H，J＝5.9，18.9Hz)，2.22-2.35(m，2H)，1.75-1.87(m，2H)，1.44(m，1H)，1.13(s，3H)，0.99(d，3H，J＝6.7Hz)；MS：m/z[M+H]+361。
化合物TX63727：在0℃下向化合物408c(0.117g，0.3mmol)于2mL DMF中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用5-30％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到45(80mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.42(m，1H)，7.04-7.09(m，2H)，4.03(s，3H)，3.89(s，3H)，2.85(ddd，1H，J＝1.0，6.7，18.5Hz)，2.51-2.66(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，1.75(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30(d，3H，J＝6.7Hz)；MS：m/z[M+H]+390。
化合物TX63769：化合物408d(110mg，0.29mmol)根据关于化合物TX63727的程序处理，得到TX63769(75mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.46(m，2H)，7.49(m，2H)，4.10(s，3H)，2.86(ddd，1H，J＝1.0，6.8，18.4Hz)，2.59(m，2H)，2.13(m，2H)，1.74(m，2H)，1.45(s，3H)，1.31(d，3H，J＝6.7Hz)；MS：m/z[M+H]+374。
化合物TX63757：化合物408e(180mg，0.5mmol)根据关于化合物TX63724的程序处理，得到TX63757(100mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，2H)，9.33(s，1H)，8.89(s，1H)，4.13(s，3H)，2.90(ddd，1H，J＝0.9，6.6，18.8Hz)，2.63(m，2H)，2.16(m，2H)，1.77(m，1H)，3.49(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.8Hz)；MS：m/z[M+H]+362。
化合物409：化合物401b(515mg，1.75mmol)溶于DMAc(10mL)中。向此溶液中添加Zn(CN)2(135mg，1.15mmol)、dppf(200mg，0.36mmol)及Na2CO3(190mg，1.75mmol)。氮气鼓泡穿过混合物10分钟。添加Pd(OAc)2(40mg，0.018mmol)且氮气再鼓泡10分钟。悬浮液加热至120℃，保持16小时。反应混合物用50mL水淬灭且用乙醚(2×50mL)萃取。有机萃取物浓缩，且在硅胶柱上，用5-20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的409(0.2g，40％产率)。MS(APCI)：m/z[M+H]+286。
化合物410：向409(0.2g，0.7mmol)于10mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着倾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到410(220mg)。MS：m/z[M+H]+361。
化合物411：向410(0.22g，0.7mmol)于20mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到411(60mg，30％产率)。MS：m/z[M+H]+358。
化合物412：411(60mg，0.17mmol)及1mL三乙胺于2mL乙腈中的溶液在85℃下加热16小时。反应混合物真空抽至干燥，得到412(60mg)。MS：m/z[M+H]+358。
化合物TX63730：在0℃下向化合物412(60mg，0.17mmol)于1mL DMF中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用5-30％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到TX63730(25mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，4.42(m，2H)，4.03(s，3H)，2.82(m，1H)，2.45-2.63(m，2H)，2.10(m，1H)，2.02(dd，1H，J＝2.7，12.8Hz)，1.70(m，1H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.37(s，3H)，1.25(d，3H，J＝6.7Hz)；MS：m/z[M+H]+356。
化合物413：向略微不纯372(1.39g，假定4.20mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.80mL，4.60mmol)于20mL苯中的溶液中逐滴添加(经由注射器)氧氯化磷(4.0mL，42.9mmol)。添加后，样品在N2下在90℃下加热4小时，冷却，浓缩，接着小心分配于EtOAc与饱和NaHC03溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgS04)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到0.75g(55％)呈浅黄色油状的413。MS(APCI)m/z323/325[M+H]+(100/91％)。
化合物414a：413(0.44g，1.36mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.00mL，5.74mmol)及吗啉(0.24mL，2.75mmol)于10mL i-PrOH中的溶液用N2冲洗，密封且在90℃下加热48小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.50g(98％)呈淡棕褐色泡沫固体状的414a，其未经纯化即使用。MS(APCI)：m/z374[M+H]+(100％)。
化合物415a：414a(0.50g，1.34mmol)及3N HCl(5mL，15mmol)于5mLMeOH中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.37g(84％)呈棕褐色固体状的415a，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z330[M+H]+(100％)。
化合物416a：向略微不纯415a(0.37g，1.12mmol)及甲酸乙酯(9.0mL，111.0mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.0mL，5.3mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.45g(＞100％)呈深黄色油状的略微不纯416a，其未经纯化即使用。
化合物417a：略微不纯416a(0.45g，假定1.12mmol)及盐酸羟胺(0.12g，1.73mmol)于20mL EtOH中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，冷却，浓缩且分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.47g(100％)深黄色油状物，通过TLC及MS，其为所需417a与未脱水产物的混合物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)得到2种组分；Rt=0.47及0.12。MS(ES)m/z355(100％)[M+H]+。以上混合物(全部量)及一小撮对甲苯磺酸单水合物于50mL苯中的溶液在N2下在90℃下加热2小时(TLC显示无较低组分剩余)。样品冷却并浓缩，得到0.77g(＞＞100％)呈深黄色油状的417a，其未经纯化即使用。
化合物418a：在室温下在N2下向略微不纯417a(来自前面步骤的全部量的粗混合物，假定1.12mmol)于10mL MeOH中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.1mL，5.9mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.37g(94％)呈黄色固体状的418a，其未经纯化即使用。
化合物TX63758：在0℃下在N2下向略微不纯418a(0.37g，1.05mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.15g，0.52mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(1.0mL，12mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，40％EtOAc/己烷)，得到0.20g(54％)呈淡黄色固体状的TX63758。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，3.84(ddd，2H，J＝2.9，6.4，11.3Hz)，3.75(ddd，2H，J＝2.8，6.6，11.2Hz)，3.43(ddd，2H，J＝2.4，6.4，13.1Hz)，3.22(ddd，2H，J＝2.4，6.5，13.1Hz)，2.68(m，2H)，2.55(m，1H)，2.55(s，3H)，2.11(m，2H)，1.69(m，1H)，1.39(s，3H)，1.29(d，3H，J＝6.7Hz)；MS(APCI)m/z353[M+H]+(100％)。
化合物414b：413(0.38g，1.17mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.72mL，4.13mmol)及二甲胺盐酸盐(0.11g，1.35mmol)于10mL n-BuOH中的混合物用N2冲洗，密封且在90℃下加热16小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到0.25g(64％)呈白色蜡状固体状的414b。MS(APCI)m/z332[M+H]+(100％)。
化合物415b：414b(0.25g，0.75mmol)及3N HCl(6mL，18mmol)于10mLMeOH中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.22g(＞100％)呈淡黄色油状的略微不纯415b，其未经纯化即使用。
化合物416b：向略微不纯415b(来自前面步骤的全部量，假定0.75mmol)及甲酸乙酯(6.1mL，75.5mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.42mL，7.57mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.25g(＞100％)呈黄色油状的略微不纯416b，其未经纯化即使用。
化合物417b：略微不纯416b(来自前面步骤的全部量，假定0.75mmol)及盐酸羟胺(0.080g，1.15mmol)于10mL EtOH中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩且分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.23g(98％)黄色油状物，通过TLC及MS，其为所需417b与未脱水产物的混合物。TLC(硅胶，40％EtOAc/己烷)得到2种组分；Rf＝0.38及0.06。MS(APCI)m/z331(M+19，70％)及313(M+1，100％)。以上混合物(全部量)及一小撮对甲苯磺酸单水合物于50mL苯中的溶液在N2下在90℃下加热2小时(TLC显示无较低组分剩余)。样品冷却并浓缩且分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.20g(83％)呈淡黄色泡沫固体状的417b，其未经纯化即使用。
化合物418b：在室温下在N2下向略微不纯417b(0.20g，0.63mmol)于10mLMeOH中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.2mL，6.4mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.20g(99％)呈深黄色油状的略微不纯418b，其未经纯化即使用。
化合物TX63774：在0℃下在N2下向略微不纯418b(0.20g，0.62mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.088g，0.31mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.50mL，6.18mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到0.046g(24％)呈淡黄色固体状的TX63774。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，3.00(s，6H)，2.75(m，2H)，2.54(m，1H)，2.52(s，3H)，2.10(m，2H)，1.67(s，1H)，1.39(s，3H)，1.29(d，3H，J＝6.7Hz)；MS(APCG)m/z311[M+H]+(100％)。
化合物414c：413(0.44g，1.37mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.49mmol)及正丁胺(0.70mL，7.08mmol)于5mL n-BuOH中的混合物用N2冲洗，密封且在90℃下加热48小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.59g(＞100％)呈黄色油状的略微不纯414c，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z360[M+H]+(100％)。
化合物415c：略微不纯414c(来自前面步骤的全部量，假定1.37mmol)及3NHCl(5mL，15mmol)于10mL MeOH中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用CHCl3萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.42g(98％)呈淡黄色油状的略微不纯415c，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z316[M+H]+(100％)。
化合物416c：向略微不纯415c(0.42g，1.34mmol)及甲酸乙酯(10.8mL，133.7mmol)于20mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.25mL，6.66mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.60g(＞100％)呈深黄色油状的略微不纯416c，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z344[M+H]+(100％)。
化合物417c：略微不纯416c(来自前面步骤的全部量，假定1.34mmol)及盐酸羟胺(0.24g，3.45mmol)于10mL EtOH中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩且分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.58g(＞100％)深黄色油状物，通过TLC及MS，其为所需417c与未脱水产物的混合物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)得到2种组分；Rf＝0.42及0.06。MS(APCI)m/z359(M+19，70％)及341(M+1，100％)。以上混合物(全部量)及一小撮对甲苯磺酸单水合物于50mL苯中的溶液在N2下在90℃下加热2小时(TLC显示无较低组分剩余)。样品冷却并浓缩且分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.46g(约100％)呈深黄色油状的417c，其未经纯化即使用。(APCI)m/z341[M+H]+(100％)。
化合物418c：在室温下在N2下向略微不纯417c(0.46g，假定1.34mmol)于10mL MeOH中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.25mL，6.66mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到0.19g(41％)呈黄色油状的418c。
化合物TX63827：在0℃下在N2下向418c(0.19g，0.55mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.078g，0.27mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.44mL，5.44mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到0.079g(43％)呈淡黄色固体状的TX63827。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，4.39(s，br，1H)，3.49(q，1H，J＝7.2Hz)，2.45-2.54(m，1H)，2.48(s，3H)，2.28-2.44(m，2H)，2.08-2.17(m，1H)，2.01(dt，1H，J＝2.4，12.8Hz)，1.68-1.81(m，1H)，1.50-1.62(m，3H)，1.31-1.45(m，2H)，1.37(s，3H)，1.26(d，3H，J＝6.8Hz)，0.94(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(APCI)m/z339(100％)[M+H]+。
化合物414d：413(0.40g，1.24mmol)及甲胺(2.0M THF溶液)(3.1mL，12.4mmol)于10mL i-PrOH中的混合物用N2冲洗，密封且在90℃下加热48小时。样品冷却，浓缩，接着分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，100％EtOAc)，得到0.34g(87％)呈白色固体状的414d。MS(APCI)m/z318[M+H]+(100％)。
化合物415d：414d(0.34g，1.08mmol)及3N HCl(6mL，18mmol)于12mLMeOH∶THF(2∶1)中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用CHCl3萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.26g(87％)呈淡黄色泡沫固体状的略微不纯415d，其未经纯化即使用。
化合物416d：向略微不纯415d(0.26g，0.94mmol)及甲酸乙酯(7.6mL，94.1mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(0.88mL，4.69mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.20g(70％)呈淡黄色固体状的略微不纯416d，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z302[M+H]+(100％)。
化合物417d：略微不纯416d(0.20g，0.65mmol)及盐酸羟胺(0.069g，0.99mmol)于10mL EtOH中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩且分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.24g(＞100％)黄色泡沫状固体，通过TLC及MS，其为所需417d与未脱水产物的混合物。TLC(硅胶，5％MeOH/CHCl3)得到2种组分；Rf＝0.44及0.13。MS(APCI)m/z317(M+19，52％)及299(M+1，100％)。以上混合物(全部量)及一小撮对甲苯磺酸单水合物于50mL苯中的溶液在N2下在90℃下加热4小时(TLC显示无较低组分剩余)。样品冷却并浓缩且分配于CHCl3与10％NH4OH水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.20g(＞100％)呈黄色固体状的略微不纯417d，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z299[M+H]+(100％)。
化合物418d：在室温下在N2下向略微不纯417d(0.20g，假定0.65mmol)于10mL MeOH中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(0.61mL，3.25mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.17g(89％)呈淡黄色固体状的418d，其未经纯化即使用。
化合物TX63852：在0℃下在N2下向418d(0.17g，0.58mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.083g，0.29mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.47mL，5.81mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，75％EtOAc/己烷)，得到0.044g(25％)呈淡黄色固体状的TX63852。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，4.48(s，br，1H)，3.05(d，3H，J＝4.4Hz)，2.29-2.57(m，3H)，2.51(s，3H)，2.09-2.13(m，1H)，2.03(t，1H，J＝13.2Hz)，1.68-1.82(m，1H)，1.37(s，3H)，1.28(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(APCI)m/z297[M+H]+(100％)。
化合物419a-b：400(0.56g，1.87mmol)及Na金属(200mg，8.7mmol)于15mLEtOH中的溶液在50℃下加热3小时。浓缩反应混合物，用EtOAc(2×25mL)萃取，用水洗涤，且在硅胶柱上纯化。以10-15％EtOAc/己烷洗脱，分离两种化合物。第一化合物为419a(160mg，28％产率)，MS：m/z[M+H]+309，311(3∶1)。第二化合物为419b(210mg，35％产率)。MS：m/z[M+H]+319。
化合物420：在室温下向419b(210mg，0.66mmol)于5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加Na金属(50mg，2.17mmol)于EtOH(5mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到420(210mg，92％产率)。MS：m/z[M+H]+347。
化合物421：向420(0.21g，0.6mmol)于13mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到421(210mg)。MS：m/z[M+H]+344。
化合物422：向421(0.21g，0.6mmol)于3mL THF及1.5mL MeOH中的溶液中逐滴添加30％NaOMe(8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4(20mL)混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到422(200mg)。MS：m/z[M+H]+344。
化合物TX63736：在0℃下向422(200mg，0.58mmol)于2mL DMF中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用5-30％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的TX63736(23mg，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，4.44(t，2H，J＝7.1)，4.42(t，2H，J＝7.0)，2.74(ddd，1H，J＝0.9，6.7，17.9Hz)，2.51(m，2H)，2.08(m，2H)，1.69(m，1H)，1.45(t，3H，J＝7.1Hz)，1.40(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.30(d，3H，J＝6.8Hz)；MS：m/z[M+H]+342。
化合物423：化合物419a(0.16g，0.51mmol)溶于DME(6mL)及DMF(3mL)中。向此溶液中添加苯基硼酸(80mg，0.65mmol)、Ph3P(85mg，0.32mmol)及K3PO4(0.33g，1.56mmol)。氮气鼓泡穿过混合物10分钟。添加Pd(OAc)2(35mg，0.16mmol)且氮气再鼓泡10分钟。悬浮液加热至90℃，保持16小时。反应混合物过滤，浓缩，且在硅胶柱上，用5-25％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈固体状的423(120mg，67％产率)。MS：m/z[M+H]+351。
化合物424：向423(120mg，0.34mmol)于2.5mL HCOOEt中的溶液中逐滴添加含30％NaOMe的MeOH(6当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着倾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到424(130mg)。MS：m/z[M+H]+379。
化合物425：向424(130mg，0.34mmol)于6.5mL EtOH中的溶液中添加NH2OH盐酸盐(2当量)，且混合物在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物与水混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到425(120mg)。MS：m/z[M+H]+376。
化合物426：向425(120mg，0.32mmol)于1.5mL THF及0.75mL MeOH中的溶液中逐滴添加30％NaOMe(8当量)，且溶液在50℃下加热6小时。真空浓缩后，残余物与饱和KH2PO4(20mL)混合且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到426(110mg)。MS：m/z[M+H]+376。
化合物TX63731：在0℃下向426(110mg，0.29mmol)于2mL DMF中的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.55当量)，且溶液搅拌2小时。添加吡啶(1g)，且溶液在50℃下加热过夜。真空浓缩后，残余物在硅胶柱上，用5-30％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到TX63731(75mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.46(m，2H)，7.50(m，3H)，4.60(q，2H，J＝7.1Hz)，2.87(ddd，1H，J＝1.1，6.8，18.6)，2.61(m，2H)，2.14(m，2H)，1.76(m，1H)，1.46(s，3H)，1.46(t，3H，J＝7.1Hz)，1.32(d，3H，J＝6.8Hz)；MS：m/z[M+H]+374。
化合物427：向413(0.38g，1.17mmol)于20mL EtOH中的溶液中添加(逐滴，经由注射器)乙醇钠(21wt％的EtOH溶液)(4.4mL，11.8mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时(TLC(硅胶，30％EtOAc/己烷)仍显示有未反应的起始物质)，接着在70℃下加热8小时。样品浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.52g(＞100％)呈深黄色油状的略微不纯427，其未经纯化即使用。
化合物428：略微不纯427(0.52g，假定1.17mmol)及3N HCl(4mL，12mmol)于10mL MeOH中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到0.28g(84％)呈棕褐色固体状的428。
化合物429：向428(0.28g，0.98mmol)及甲酸乙酯(9.0mL，111.0mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)乙醇钠(21wt％的EtOH溶液)(3.7mL，9.9mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.30g(96％)呈深黄色油性固体状的略微不纯429，其未经纯化即使用。
化合物430：429(0.30g，0.94mmol)及盐酸羟胺(0.10g，1.44mmol)于10mLEtOH中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩且分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.30g(＞100％)呈棕褐色泡沫固体状的略微不纯430，其未经纯化即使用。
化合物431：在室温下在N2下向略微不纯430(来自前面步骤的全部量，假定0.94mmol)于10mL MeOH中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)乙醇钠(21wt％的EtOH溶液)(3.5mL，9.4mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.28g(95％)呈黄橙色固体状的略微不纯431，其未经纯化即使用。
化合物TX63773：在0℃下在N2下向略微不纯431(0.28g，0.89mmol)于10mLDMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.13g，0.45mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.70mL，8.65mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到0.14g(48％)呈淡黄色固体状的TX63773。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，2.75(dd，1H，J＝7.0，18.5Hz)，2.54(s，3H)，2.52(m，2H)，2.03(m，2H)，1.65(m，1H)，1.38(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.27(d，3H，J＝6.7Hz)；MS(APCI)m/z312[M+H]+(100％)。
化合物432：化合物127(0.964g，4.04mmol)溶解于DCM(100mL)中且添加MgBr2-Et2O(2.707g，10.5mmol)及i-Pr2Net(1.39mL，8.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌约30分钟，在此期间，反应混合物逐渐变成橙色。接着逐滴添加含苯甲酰氯(1.17g，8.3mmol)的DCM(3mL)且混合物在室温下搅拌过夜。反应物升温至回流且橙色逐渐褪去。反应物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，其在室温下搅拌1小时。分离有机层且经MgSO4干燥，过滤并浓缩成油状物。以10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，对该油状物进行硅胶层析(230-400目，42g)，得到呈几乎透明油状的产物432(0.372g，27％)。MS：m/z[M+H]+343.1。
化合物433：化合物432(0.372g.1.09mmol)溶解于EtOH(40mL)中且添加单水合肼(0.244g，3.8mmol)。反应混合物加热至65℃，保持1小时，接着在室温下搅拌5天。反应混合物浓缩至干且真空移除残余挥发性物质，得到呈油状/固体状的产物433(0.41g)，其直接用于下一步。MS：m/z[M+H]+339.1。
化合物434：化合物433(0.41g，1.2mmol)溶解于MeOH(35mL)及1N HCl(3mL)中且混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，以移除MeOH，接着分配于EtOAc(60mL)与饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈油状/玻璃状的434(0.3266g)。m/z[M+H]+295.1。
化合物435：化合物434(0.3266g，1.11mmol)溶解于甲酸乙酯(50mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(1.8mL，9.7mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着倾倒至含有饱和KH2PO4水溶液(20mL)及EtOAc(l25mL)的分液漏斗中。分离有机层且经MgSO4干燥，过滤并浓缩成油状物/玻璃状物，其含有大量起始物质，且在室温下再经受甲酸乙酯(30mL)及含30％NaOMe的MeOH(1.2mL，6.48mmol)过夜。反应物如前处理，得到呈黄色玻璃状的产物435(0.247g，三步骤70％)。MS：m/z[M+H]+323.1。
化合物436：0.1M盐酸羟胺于9∶1EtOH/水中的溶液(12mL，1.2mmol)添加至435(0.247g，0.77mmol)中且混合物在室温下搅拌过夜。第二天早晨，混合物在旋转蒸发器上加热至50℃并浓缩至干。粗残余物分配于EtOAc(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(l5mL)之间且有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩成玻璃状物。使用50％EtOAc/己烷作为洗脱剂，对玻璃状物进行硅胶层析(230-400目，8g)，得到呈玻璃状的产物436(0.0844g，34％)。MS：m/z[M+H]+320.1。
化合物437：异
Figure BDA0000368839490002781
唑436(0.0844g，0.26mmol)溶解于1∶1MeOH/THF(10mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(0.2mL，1.08mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着分配于饱和KH2PO4(15mL)与EtOAc(100mL)之间。分离有机层且经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈玻璃状的产物437(0.085g)。MS：m/z[M+H]+320.1。
化合物TX63836：氰基酮437(0.085g，0.26mmol)溶解于DMF(2.5mL)中且混合物冷却至0℃。添加二溴二甲基乙内酰脲(0.048g，0.17mmol)且反应物搅拌1.75小时。添加无水吡啶(0.25mL，3.1mmol)且反应混合物在60℃下加热3小时。反应混合物浓缩至干，且使用3∶1己烷/EtOAc作为洗脱剂，进行硅胶层析(230-400目，6g)，得到呈灰白色固体状的产物TX63836(0.0355g，两步骤43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.42-7.50(m，5H)，7.33-7.41(m，1H)，2.91(dd，1H，J＝6.4，16.4Hz)，2.70-2.82(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.05-2.18(m，2H)，1.69-1.85(m，1H)，1.46(s，3H)，1.31(d，3H，J＝6.8Hz)；MS：m/z[M+H]+318.0。
化合物TX63850：化合物TX63836(0.015g，0.047mmol)与Ac2O(2mL)及无水NaOAc(0.013g，0.16mmol)混合。混合物在室温下搅拌3天，接着浓缩至干且经由硅胶(230-400目，1g)，使用4∶1己烷/EtOAc过滤，得到呈玻璃状的产物TX63850(0.0052g，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.28-7.41(m，3H)，7.15-7.27(m，2H)，2.63(s，3H)，2.38-2.62(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，1.43(s，3H)，1.23(d，3H，J＝6.4Hz)；MS：m/z[M+H]+360.1。
化合物TX63871：化合物TX63836(0.015g，0.047mmol)与氯甲酸乙酯(1mL)及固体NaHCO3(0.056g，6.67mmol)混合且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩至干，且使用3∶1己烷/EtOAc，进行硅胶层析(230-400目，4g)，得到呈灰白色固体状的产物TX63871(0.014g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.36-7.45(m，3H)，4.57(q，2H，J＝7.2Hz)，2.69-2.81(m，2H)，2.59-2.68(m，1H)，2.18(dd，1H，J＝1.2，12.4Hz)，2.02-2.10(m，1H)，1.62-1.74(m，1H)，1.67(s，3H)，1.51(t，3H，J＝6.8Hz)，1.34(d，3H，J＝6.8Hz)；MS：m/z[M+H]+390.1。
化合物438：化合物127(0.971g，4.1mmol)溶解于DCM(50mL)中且添加MgBr2-Et2O(2.90g，11.2mmol)及i-Pr2Net(2.4mL，13.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌约30分钟，在此期间，混合物逐渐变成橙色。添加吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(1.71g，9.6mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。反应物通过添加过量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。浓缩极深色反应混合物，以移除DCM，且添加EtOAc(250mL)及过量饱和KH2PO4。分离有机层，经MgSO4干燥，并浓缩，得到呈深色油状的438(1.09g)，其直接用于下一步。MS：m/z[M+H]+344.1。
化合物439：粗438(1.09g.3.2mmol)溶解于EtOH(100mL)中且添加甲肼(1.306g，28.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，接着加热至70℃，此后添加更多EtOH且在70℃下继续加热。反应混合物浓缩至干且使用50％己烷/EtOAc、接着EtOAc作为洗脱剂，对深色油状物进行硅胶层析(230-400目，40g)，得到呈黄色油状/玻璃状的产物439(0.1453g，两步骤10％)。MS：m/z[M+H]+354.2。
化合物440：化合物439(0.1453g，0.41mmol)溶解于MeOH(25mL)及1NHCl(4mL)中且混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，以移除MeOH，接着分配于EtOAc(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈油状/玻璃状的440(0.1l97g，94％)。m/z[M+H]+310.1。
化合物441：化合物440(0.1197g，0.39mmol)溶解于甲酸乙酯(20mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(0.6mL，3.24mmol)。混合物在室温下搅拌3天，接着倾倒至含有饱和KH2PO4水溶液(20mL)及EtOAc(100mL)的分液漏斗中。分离有机层且经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈橙色玻璃状的441(0.1267g，96％)。MS：m/z[M+H]+338.1。
化合物442：0.1M盐酸羟胺于9∶1EtOH/水中的溶液(6mL，0.6mmol)添加至441(0.l267g，0.37mmol)中且混合物在室温下搅拌过夜。结束后，混合物浓缩至干(T＝50℃)且残余物分配于EtOAc(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间。有机溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色玻璃状的442(0.1053g，85％)。MS：m/z[M+H]+335.1。
化合物443：化合物442(0.1053g，0.31mmol)溶解于1∶1MeOH/THF(10mL)中且添加含30％NaOMe的MeOH(0.25mL，1.35mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着分配于饱和KH2PO4(15mL)与EtOAc(100mL)之间。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈玻璃状的产物443(0.1022g，99％)。MS：m/z[M+H]+335.1。
化合物TX63851：化合物443(0.1022g，0.31mmol)溶解于DMF(2.5mL)中且混合物冷却至0℃。添加含Br2(0.055g，0.34mmol)的DMF(0.3mL)且反应物搅拌1.75小时。添加无水吡啶(0.25mL，3.1mmol)且反应混合物在60℃下加热3小时。反应混合物浓缩至干且分配于EtOAc(80mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间。有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成棕色油状物/玻璃状物。使用50％己烷/EtOAc作为洗脱剂，对该油状物进行硅胶层析(230-400目，8g)且使用50％己烷/EtOAc作为洗脱剂，再次进行硅胶层析(230-400目，6g)，得到产物TX63851(0.0163g，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H，J＝4.4Hz)，8.44(s，1H)，7.72(t，1H，J＝7.6Hz)，7.32(d，1H，J＝7.6Hz)，7.17-7.24(m，1H)，3.98(s，3H)，2.55-2.75(m，2H)，2.44-2.55(m，1H)，1.94-2.11(m，2H)，1.62-1.75(m，1H)，1.38(s，3H)，1.24(d，3H，J＝6.8Hz)；MS：m/z[M+H]+333.1。
化合物TX63849：化合物TX63690(0.034g，0.10mmol)溶解于乙腈(1mL)中且添加Accufluor(0.042g，0.126mmol(基于3mmol/g))。混合物在80℃下搅拌2小时，接着在室温下搅拌3天。添加更多Accufluor(0.046g，0.138mmol)且混合物在80℃下加热过夜。浓缩反应混合物，且使用EtOAc、接着5％THF/EtOAc作为洗脱剂，进行硅胶层析(230-400目，6g)。使用1.2％MeOH/DCM作为洗脱剂，对含产物的洗脱份再次进行硅胶层析(230-400目，2.8g)，得到产物TX63849(0.005g，14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.28(s，1H)，7.27(s，1H)，3.87(s，3H)，3.32(s，3H)，2.72(d，1H，J＝14.0Hz)，2.40-2.51(m，1H)，1.45-1.96(m，4H)，1.22(d，3H，J＝6.8Hz)，1.12(s，3H)；MS：m/z[M+H]+352.1。
化合物444及445：181(1.663g，5.223mmol)及Et3N(1.0mL，5.94mmol)于CHCl3(50mL)中的溶液在N2下冷却至0℃且逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(1.0mL，8.8mmol)。溶液升温至室温，过夜，接着用饱和NaHCO3及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。层析(硅胶，70％EtOAc/己烷)得到呈灰白色固体状的444(0.786g，33％)；MS(APCI)m/z333(M+1，100)；及呈淡黄色油状的445(0.247g，10％)；MS(APCI)m/z333(100)[M+H]+。
化合物446：444(0.786g，2.365mmol)及3N HCl(4mL，12mmol)于20mLMeOH∶THF(1∶1)中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。溶液浓缩，接着分配于CHCl3与10％NH4OH水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈白色泡沫固体状的446(0.633g，93％)。MS(APCI)m/z289(100％)[M+H]+。
化合物447：在N2下向446(1.8mL，22.3mmol)于苯(10mL)中的溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(MeOH中30wt％，2.0mL，10.7mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈淡棕色泡沫固体状的447(0.502g，72％)。MS(APCI)m/z317(100％)[M+H]+。
化合物448：447(0.502g，假定1.585mmol)于乙醇(10mL)中的溶液用固体盐酸羟胺(0.16g，2.30mmol)处理。样品在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩，接着分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈淡棕色泡沫固体状的448(0.658g，＞100％)。MS(APCI)m/z314(100％)[M+H]+。
化合物449：略微不纯448(0.658g，假定1.585mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用NaOMe(MeOH中30wt％，1.48mL，7.89mmol)处理。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的449(0.578g，＞100％)。MS(APCI)m/z314(100％)[M+H]+。
化合物TX63584：在0℃下在N2下二溴二甲基乙内酰脲(0.272g，0.951mmol)添加至略微不纯449(0.578g，假定1.585mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(1.3mL，16.1mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热16小时。样品浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过层析(硅胶，2％MeOH/CHCl3)纯化，得到呈淡黄色泡沫固体状的TX63584(0.151g，31％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，3.51(s，3H)，2.79(dd，1H，J＝6.1，18.5Hz)，2.57(s，3H)，2.46(dddd，1H，J＝7.4，9.4，9.4，11.4Hz)，2.06(dd，1H，J＝2.0，12.8Hz)，1.96(dd，1H，J＝7.3，13.3Hz)，1.76(m，1H)，1.42(s，3H)，1.26(s，3H)，1.20(s，3H)；MS(APCI)m/z312(100％)[M+H]+。
化合物450：445(0.247g，0.742mmol)及3N HCl(4mL，12mmol)于20mLMeOH∶THF(1∶1)中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。溶液浓缩，接着分配于CHCl3与10％NH4OH水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状的450(0.191g，89％)。MS(APCI)m/z289(100％)[M+H]+。
化合物451：向450(0.191g，661mmol)及甲酸乙酯(0.53mL，6.56mmol)于苯(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(MeOH中30wt％，0.62mL，3.30mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的451(0.211g，＞100％)。MS(APCI)m/z317(100％)[M+H]+。
化合物452：略微不纯451(0.211g，假定0.661mmol)于乙醇(10mL)中的溶液用固体盐酸羟胺(0.069g，0.99mmol)处理。样品在N2下在50℃下加热16小时，冷却至室温，浓缩，且分配于EtOAc与饱和NaHCO3之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的452(0.176g，85％)。MS(APCI)m/z314(100％)[M+H]+。
化合物453：452(0.176g，0.561mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用NaOMe(MeOH中30wt％，0.53mL，2.82mmol)处理。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色胶黏固体状的453(0.170g，96％)。MS(APCI)m/z314(100％)[M+H]+。
化合物TX63595：在0℃下在N2下二溴二甲基乙内酰脲(0.093g，0.325mmol)添加至453(0.170g，0.541mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.44mL，5.44mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热16小时。样品浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的TX63595(0.066g，39％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.86(s，1H)，3.96(s，3H)，2.80(dd，1H，J＝17.5，7.5Hz)，2.56(s，3H)，2.48-2.54(m，1H)，2.12(dd，1H，J＝12.5，2.5Hz)，1.98(明显dd，1H，J＝12.5，7.5Hz)，1.78-1.87(m，1H)，1.43(s，3H)，1.27(s，3H)，1.21(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ197.6，169.1，167.9，165.8，165.0，114.8，114.6，111.5，53.9，46.1，44.8，42.8，27.1，25.6，25.4，21.4，17.9。MS(ES)m/z312(M+23，100％)及312(67％)[M+H]+。
化合物454：在0℃下在N2下向1(4.67g，37.02mmol)于70mL乙腈中的搅拌悬浮液中逐滴添加1-己烯-3-酮(5g，46mmol，90+％，经约0.6％4-甲氧基苯酚稳定)，接着逐滴添加三乙胺(8.25mL，59.19mmol)。所有固体均处于溶解状态，直至三乙胺添加结束。黄色溶液缓慢升温至室温，过夜。样品浓缩，溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到8.85g(＞100％)呈黄色液体状的粗454。MS(APCI)m/z225(17％)[M+H]+。
化合物455：在室温下在N2下向略粗454(来自以上的全部量，假定37.02mmol)于150mL乙腈中的搅拌溶液中添加固体(R，S)-苯丙氨酸(6.11g，36.99mmol)，接着添加固体(1R)-(+)-10-樟脑磺酸(4.30g，18.51mmol)。样品在N2下在70℃下加热48小时，冷却至室温，接着过滤。固体用新鲜乙腈洗涤，合并的滤液浓缩，接着小心分配于饱和NaHCO3溶液与乙醚之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，50％CHCl3-10％EtOAc-40％己烷)。分离不佳，所有含有UV可见组分(TLC，SiO2[10％EtOAc-40％己烷-50％CHCl3]，Rf～0.45)的洗脱份合并并浓缩，得到5.38g(70％)呈淡黄色液体状的不纯455。(APCI)m/z207(100％)[M+H]+。
化合物456：在0℃下在N2下向不纯455(6.101g，29.575mmol)于100mL EtOH中的搅拌溶液中逐滴添加硼氢化钠(0.31g，8.19mmol)于50mL EtOH中的略微混浊溶液。约15分钟后(通过TLC，无起始物质残余)，冷样品用通过逐滴添加乙酸(3.4mL，59.4mmol)淬灭，在室温下搅拌1小时，接着浓缩。所得淡黄色胶黏固体溶解于200mL含有5mL水的EtOAc中，经过量固体NaHCO3干燥且过滤，得到5.92g(96％)呈淡黄色油状的不纯456。MS(APCI)m/z209(100％)[M+H]+。
化合物457：在0℃下在N2下向略微不纯456(5.92g，28.42mmol)及3，4-二氢-2H-哌喃(3.6mL，39.6mmol)于100mL CH2Cl2中的搅拌溶液中一次性添加固体对甲苯-磺酸单水合物(0.50g，2.63mmol)。样品立即变深(淡黄色变成棕色)且缓慢升温至室温，过夜。深色样品浓缩，接着分配于己烷与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，己烷中20％EtOAc)，得到3.868g(46％)呈浅黄色油状的457。MS(APCI)m/z293(88％)[M+H]+及191(100％)。
化合物458：在-78℃下液氨(约5mL)压缩在双颈烧瓶中。锂丝(0.185g，26.66mmol，2当量)分小份添加。45分钟后，锂丝溶解，接着逐滴添加457(3.868g，13.227mmol)于15mL THF中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，接着添加固体氯化铵(5g，93mmol)且蒸发去氨。残余物溶解于100mL水中且用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层浓缩且层析(硅胶，己烷中10％EtOAc)，得到2.649g(68％)呈无色油状的458。MS(APCI)m/z175(100％)[M+H]+。
化合物459：458(2.649g，8.997mmol)及对甲苯磺酸吡锭(0.23g，0.92mmol)于50mL EtOH中的溶液在N2下在70℃下加热6小时，接着在室温下过夜。样品浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到2.112g(＞100％)呈黄色油状的略粗459。MS(APCI)m/z211(24％)[M+H]+及175(100％)。
化合物460：在N2下略粗459(2.112g，假定8.997mmol)、乙二醇(5.0mL，89.6mmol)及对甲苯磺酸单水合物(0.171g，0.899mmol)于100mL苯中的溶液在迪恩-斯托克条件下回流16小时。样品浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到2.388g(＞100％)呈深黄色油状的粗460。MS(APCI)m/z255(35％)[M+H]+及175(100％)。
化合物461：在室温下向略粗460(2.388g，假定8.997mmol)于100mL CH2Cl2中的搅拌溶液中添加固体MgS04(1.08g，8.97mmol)，接着添加固体重铬酸吡锭(6.77g，17.99mmol)。样品在室温下搅拌24小时，浓缩，悬浮于100mL乙醚中，在室温下搅拌30分钟且过滤。滤液浓缩且层析(硅胶，己烷中30％EtOAc)，得到1.513g(67％)呈白色固体状的461。MS(APCI)m/z253(79％)[M+H]+及173(100％)。
化合物462：在0℃下在N2下向461(1.513g，5.995mmol)及甲酸乙酯(5mL，62mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt％的甲醇溶液)(6mL，32mmol)。样品缓慢升温至室温，过夜。样品溶于EtOAc中，用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到1.624g(97％)呈黄色胶黏固体状的462。MS(APCI)m/z295(100％)[M+H]+。
化合物463：462(1.206g，4.303mmol)于EtOH(20mL)中的溶液用甲肼(0.46mL，8.65mmol)处理。样品密封，在50℃下加热16小时，冷却，浓缩，接着分配于CHCl3与10％NH4OH水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，己烷中50％EtOAc)，得到呈胶黏白色固体状的463(0.989g，78％)。MS(APCI)m/z291(100)[M+H]+。
化合物464：463(0.320g，1.102mmol)及3N HCl(4mL，12mmol)于MeOH/THF(1∶1，20mL)中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。溶液浓缩，接着分配于CHCl3与10％NH4OH水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状的464(0.287g，＞100％)。MS(APCI)m/z247(100％)[M+H]+。
化合物465：在室温下在N2下向略微不纯464(0.287g，假定1.102mmol)及甲酸乙酯(0.89mL，11.02mmol)于苯(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(MeOH中30wt％，1.0mL，5.5mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的465(0.296g，98％)。MS(APCI)m/z276(100％)及275(90％)[M+H]+。
化合物466：465(0.296g，假定1.077mmol)于EtOH(10mL)中的溶液用固体盐酸羟胺(0.12g，1.73mmol)处理。样品在N2下在50℃下加热16小时，冷却，浓缩，接着分配于CHCl3与10％NH4OH水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄棕色油状的466(0.273g，93％)。MS(APCI)m/z273(100％)及272(86％)[M+H]+。
化合物467：466(0.273g，1.006mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用NaOMe(MeOH中30wt％，0.94mL，5.01mmol)处理。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色泡沫固体状的467(0.226g，83％)。MS(APCI)m/z273(M+2，100％)及272(85％)[M+H]+。
化合物TX63589：在0℃下在N2下向467(0.226g，0.834mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中一次性添加固体1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.143g，0.500mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.68mL，8.41mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热16小时。样品浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，接着层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色泡沫固体状的TX63589(0.068g，30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.06(s，1H)，3.83(s，3H)，2.74(dd，1H，J＝15.0，5.0Hz)，2.50-2.55(m，2H)，2.19-2.31(m，2H)，1.95(明显dd，1H，J＝15.0，5.0Hz)，1.62-1.71(m，2H)，1.39(s，3H)，0.81(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(APCI)m/z270(100％)[M+H]+。
化合物468：462(0.412g，1.471mmol)、苯甲脒盐酸盐(2.3g，16.68mmol)及哌啶(0.87mL，8.80mmol)于2-丙醇(10mL)中的混合物在密封小瓶中在85℃下加热96小时。样品冷却，浓缩，接着分配于CHCl3与10％NH4OH水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈棕黄色固体状的468(0.910g，＞100％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z365(100)[M+H]+。
化合物469：略微不纯468(0.910g，假定1.471mmol)及3N HCl(10mL，30mmol)于MeOH/THF(1∶1，20mL)中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。溶液浓缩，接着分配于CHCl3与10％NH4OH水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色胶黏固体状的469(0.778g，＞100％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z321(100％)[M+H]+。
化合物470：在室温下在N2下向略粗469(0.778g，假定1.471mmol)及甲酸乙酯(1.20mL，14.80mmol)于苯(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(MeOH中30wt％，1.40mL，7.46mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2P04溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状的470(0.684g，＞100％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z349(100％)[M+H]+。
化合物471：略微不纯470(0.684g，假定1.471mmol)于EtOH(10mL)中的溶液用固体盐酸羟胺(0.15g，2.16mmol)处理。样品在N2下在50℃下加热16小时，冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状的471(0.639g，＞100％)，其未经纯化即使用。
化合物472：略微不纯471(0.639g，假定1.471mmol)于MeOH(20mL)中的溶液用NaOMe(30wt％的MeOH溶液)(1.38mL，7.36mmol)处理。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色泡沫固体状的472(0.267g，52％)。MS(APCI)m/z368(100％)[M+Na]+及346(45％)[M+H]+。
化合物TX63598：在0℃下在N2下向472(0.267g，0.773mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中一次性添加固体1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲(0.12g，0.42mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.63mL，7.79mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热16小时。样品浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色泡沫固体状的TX63598(0.209g，79％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.59(s，1H)，8.44-8.46(m，2H)，7.48-7.53(m，3H)，3.01(dd，1H，J＝20.0，5.0Hz)，2.87-2.94(m，1H)，2.59(明显dt，1H，J＝12.5，5.0Hz)，2.41(td，1H，J＝12.5，3.3Hz)，2.23-2.31(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)，1.69-1.86(m，2H)，1.46(s，3H)，0.84(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(ES)m/z366(100％)[M+H]+及344(37％)[M+H]+。
化合物473：向463(0.661g，2.275mmol)于CH2Cl2(10L)中的搅拌溶液中一次性添加固体1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.36g，1.26mmol)。溶液立即变成黄橙色且所有固体均处于溶解状态。溶液在室温下搅拌30分钟(TLC显示无起始物质剩余)，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到呈无色油状的473(0.490g，58％)。MS(APCI)m/z369/371(100/64％)[M+H]+。
化合物474：向473(0.490g，1.327mmol)、磷酸钾(0.85g，4.00mmol)及苯基硼酸(0.24g，1.97mmol)于DME(10mL)中的搅拌脱气混合物中一次性添加固体肆(三苯基膦)钯(0)(0.153g，0.132mmol)。样品脱气，在80℃下在N2下加热16小时，冷却且经硅藻土垫过滤。滤液浓缩，溶解于EtOAc中，用1N NaOH、饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的474(0.201g，41％)。MS(APCI)m/z367(100％)[M+H]+。
化合物475：在N2下在室温下474(0.201g，0.548mmol)及3N HCl(4mL，12mmol)于MeOH(20mL)中的溶液搅拌16小时。样品浓缩，接着小心分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈灰白色泡沫固体状的475(0.163g，92％)。MS(APCI)m/z323(100％)[M+H]+。
化合物476：向475(0.163g，0.505mmol)及甲酸乙酯(4.1mL，50.8mmol)于苯(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液，0.47mL，2.50mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色胶黏固体状的476(0.187g，＞100％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z351(100％)[M+H]+。
化合物477：略微不纯476(0.187g，假定0.505mmol)及盐酸羟胺(0.53g，0.76mmol)于EtOH(20mL)中的溶液在N2下在50℃下加热16小时。样品冷却，浓缩且分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄棕色油状的477(0.181g，＞100％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z348(100％)[M+H]+。
化合物478：在室温下在N2下向略微不纯477(0.181g，假定0.505mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的MeOH溶液，0.47mL，2.50mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状的478(0.204g，＞100％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z348(100％)[M+H]+。
化合物TX63599：在0℃下在N2下向略微不纯478(0.204g，假定0.505mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.072g，0.252mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.63mL，7.79mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热16小时。样品浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和KH2PO4及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到呈黄色固体状的TX63599(0.052g，四步骤30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，3.79(s，3H)，2.53-2.65(m，3H)，2.35(t，1H，J＝12.5Hz)，2.22-2.25(m，1H)，1.95-1.99(m，1H)，1.66-1.70(m，2H)，1.45(s，3H)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(APCI)m/z346(100％)[M+H]+。
化合物479：盐酸肼(86mg，1.26mmol)悬浮于二
Figure BDA0000368839490002891
烷(2mL)中且添加三乙胺(0.18mL，1.26mmol)，接着添加乙酸(0.19g，3.15mmol)。混合物进行音波处理若干分钟。添加276(0.24g，0.63mmol)于二
Figure BDA0000368839490002892
烷(4mL)中的溶液，且混合物在70℃下加热3小时。混合物冷却，用饱和NaHCO3(20mL)稀释，且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到0.215g(96％)呈白色固体状的479。APCI MS：m/z358.1[M+H]+。
化合物480：氢化钠(72mg，1.80mmol)悬浮于DMF(2mL)中。添加化合物479(215mg，0.60mmol)，且混合物搅拌30分钟。添加异丙基碘(0.30mL，3.01mmol)且混合物搅拌过夜。反应物通过添加饱和NH4Cl(20mL)淬灭，且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到淡黄色油状物。进行急骤层析(EtOAc)，得到190mg(79％)呈白色泡沫状的480。APCI MS：m/z400.2[M+H]+。
化合物481：化合物480(185mg，0.46mmol)溶解于THF(4mL)中且添加1MHCl(1mL)。溶液搅拌2天，接着用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到160mg(97％)呈白色泡沫状的481。APCI MS：m/z356.0[M+H]+。
化合物482：化合物481(160mg，0.45mmol)溶解于THF(4mL)及甲酸乙酯(1mL)中且在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.8g，MeOH中30wt％)，且溶液升温至室温且搅拌过夜。混合物通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到170mg(98％)呈白色固体状的482。APCI MS：m/z384.1[M+H]+。
化合物483：化合物482(170mg，0.44mmol)溶解于THF(4mL)、EtOH(2mL)及水(0.5mL)中。添加盐酸羟胺(46mg，0.66mmol)且反应物在50℃下加热3小时，接着冷却至室温且搅拌过夜。浓缩后，残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且真空干燥，得到170mg(100％)呈灰白色固体状的483。APCI MS：m/z381.1[M+H]+。
化合物484：化合物483(170mg，0.44mmol)溶解于THF(4mL)及MeOH(2mL)中且添加NaOMe(0.8g，MeOH中30wt％)。溶液在50℃下加热3小时，接着冷却并浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)，且混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。进行急骤层析(70％EtOAc/DCM)，得到呈白色泡沫状的121mg(72％)484。APCI MS：m/z381.1[M+H]+。
化合物TX63905：化合物484(120mg，0.32mmol)溶解于DMF(3mL)中且在冰浴中冷却。添加N，N′-二溴二甲基乙内酰脲(54mg，0.19mmol)且溶液在0℃下搅拌90分钟。添加吡啶(0.5mL)且溶液在60℃下加热4小时。冷却后，溶液浓缩并真空干燥成淡棕色固体。进行急骤层析(3∶1EtOAc/DCM)，得到82mg(69％)呈淡黄色固体状的TX63905。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，4.52-4.63(m，1H)，4.17(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝5.2，17.2Hz)，2.66-2.77(m，1H)，2.20(dd，1H，J＝2.0，11.6Hz)，1.80-1.99(m，2H)，1.58(d，6H，J＝6.8Hz)，1.49(s，3H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)；APCI MS m/z379.1[M+H]+。
化合物TX63834：TX63465(33mg，0.1mmol)于MeCN(5mL)中的溶液用30％H2O2(0.27mL)处理，且在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(15mL)稀释且用EtOAc(2×15mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，且通过柱层析(硅胶，5-25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的TX63834(30mg，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.49(m，3H)，7.28-7.34(m，2H)，4.77(s，1H)，3.79(s，3H)，2.58(dd，1H，J＝5.6，15.6Hz)，2.36-2.54(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.32(s，3H)，1.22(s，3H)，1.15(s，3H)；MS：m/z[M+H]+362。
化合物TX63848：TX64541(80mg，0.24mmol)于MeCN(7mL)中的溶液用30％H2O2(0.63mL)处理，在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(15mL)稀释且用EtOAc(2×15mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，且通过柱层析(硅胶，5-35％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体状的TX63848(8mg，10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.54(m，5H)，4.77(s，1H)，3.79(s，3H)，2.45-2.64(m，3H)，2.10-2.24(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.30(s，3H)；MS：m/z[M+H]+348。
化合物485及486：在0℃下向152(0.37g，1.59mmol)于20mL CH2Cl2中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.23g，0.80mmol)。样品搅拌30分钟，且在仍冷时，用饱和NaHCO3溶液(约100mL)淬灭。样品升温至室温，浓缩，接着用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。样品进行层析(硅胶，80％EtOAc/己烷)，得到呈白色固体状的485(0.27g，55％)(MS[APCI]m/z311/313(M+1，91/100％))及呈白色固体状的486(0.080g，14％)。MS(APCI)m/z359(100％)[M+H]+。
化合物487：向486(0.080g，0.22mmol)及甲酸乙酯(1.8mL，22.3mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％的甲醇溶液，0.42mL，2.24mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈棕褐色固体状的487(0.067g，78％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z387(100％)[M+H]+。
化合物488：略微不纯487(0.067g，0.17mmol)及盐酸羟胺(0.018g，0.26mmol)于10mL乙醇中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩且分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈棕褐色固体状的488(0.067g，约100％)，其未经纯化即使用。
化合物489：在室温下在N2下向略微不纯488(0.067g，假定0.17mmol)于10mL甲醇：THF(1∶1)中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)NaOMe(30wt％甲醇溶液，0.32mL，1.71mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的489(0.054g，81％)，其未经纯化即使用。
化合物TX63776：在0℃下在N2下向略微不纯489(0.054g，0.14mmol)于5mLDMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.020g，0.070mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.12mL，1.48mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于CHCl3与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，100％EtOAc)，得到呈黄色油状的TX63776(0.014g，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，[5.70(s)，5.65(s)，1H]，[3.63(s)，3.63(s)，3H]，2.41(m，3H)，2.05(明显dt，2.2，12.8，1H)，1.93(m，1H)，1.65(m，1H)，[1.53(s)，1.52(s)，3H]，[1.50(s)，1.49(s)，3H]，1.37(s，3H)，1.21(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(APCI)m/z382(100％)[M+H]+。
化合物490：386(0.42g，1.16mmol)于10mL乙醇中的溶液用乙醇钠(21wt％的乙醇溶液)(2.2mL，5.9mmol)处理。样品用N2冲洗，密封且在80℃下加热48小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状的490(0.40g，约92％)，其未经纯化即使用。
化合物491：490(0.40g，1.07mmol)及3N HCl(10mL，30mmol)于10mL乙醇中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的491(0.35g，99％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z331(100％)[M+H]+。
化合物492：向491(0.35g，1.06mmol)及甲酸乙酯(10mL，124mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)乙醇钠(21wt％的乙醇溶液)(2.0mL，5.4mmol)。样品在N2下在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状的492(0.38g，约100％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z359(100％)[M+H]+。
化合物493：492(0.38g，1.06mmol)及盐酸羟胺(0.11g，1.58mmol)于10mL乙醇中的溶液在N2下在50℃下加热2小时，接着在室温下过夜。样品浓缩且分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状的493(0.33g，88％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z378(100％)及356(88％)[M+H]+。
化合物494：在室温下在N2下向略微不纯493(0.33g，0.93mmol)于20mL乙醇中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)乙醇钠(21wt％的乙醇溶液)(1.75mL，4.69mmol)。样品在室温下搅拌72小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到呈深黄色泡沫固体状的494(0.32g，96％)。MS(APCI)m/z356(100％)[M+H]+。
化合物TX63900：在0℃下在N2下向494(0.32g，0.89mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.125g，0.44mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.72mL，8.90mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)，接着自冷己烷中结晶，得到呈淡黄色固体状的TX63900(0.097g，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，4.42(q，2H，J＝6.8Hz)，2.53(dd，1H，J＝6.4，18.4Hz)，2.45-2.55(m，2H)，1.98-2.10(m，2H)，1.60-1.73(m，1H)，1.35(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.33(s，9H)，1.26(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(APCI)m/z354(100％)[M+H]+。
化合物495：在室温下在N2下向127(1.00g，4.20mmol)及碳酸二甲酯(7.1mL，84.2mmol)于10mL THF中的搅拌溶液中逐份添加氢化钠(矿物油中60％分散液)(0.67g，16.75mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，接着在80℃下搅拌过夜。样品冷却至室温，浓缩，接着分配于Et2O与饱和KH2PO4水溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状的中间物酮-酯(1.69g，＞100)。在可密封小瓶中，中间物(假定4.20mmol)于10mL2-丙醇中的溶液先后用固体乙酸甲脒(4.40g，42.26mmol)及哌啶(2.1mL，21.2mmol)处理。样品用N2冲洗，密封且在80℃下加热(经由缸体加热器)72小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，接着层析(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)，得到呈淡黄色固体状的495(0.189g，16％)。MS(APCI)m/z291(100％)[M+H]+。
化合物496：向495(0.189g，0.652mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.125mL，0.718mmol)于10mL苯中的溶液中逐滴添加(经由注射器)氧氯化磷(0.61mL，6.54mmol)。添加后，样品在N2下在90℃下加热2小时，冷却，浓缩，接着小心分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈棕褐色固体状的496(0.172g，86％)。MS(APCI)m/z309/311(100/42％)[M+H]+。
化合物497：496(0.172g，0.558mmol)于10mL甲醇中的溶液用甲醇钠(30wt％于甲醇中的溶液)(0.52mL，2.77mmol)处理。样品用N2冲洗，密封且在60℃下加热16小时。样品冷却，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的497(0.151g，88％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z305(100％)[M+H]+。
化合物498：497(0.151g，0.496mmol)及3N HCl(4mL，12mmol)于20mL甲醇中的溶液在N2下在室温下搅拌16小时。样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化至约pH9-10且用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈深黄色油状的498(0.128g，99％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z261(100％)[M+H]+。
化合物499：向略微不纯498(0.128g，0.492mmol)及甲酸乙酯(4.0mL，50mmol)于10mL苯中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)甲醇钠(30wt％的甲醇溶液)(0.46mL，52.45mmol)。样品在室温下在N2下搅拌48小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体状的499(0.115g，82％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z289(100％)[M+H]+。
化合物500：略微不纯499(0.115g，假定0.401mmol)及盐酸羟胺(0.042g，0.604mmol)于10mL乙醇中的溶液在N2下在50℃下加热16小时，冷却，浓缩且分配于CHCl3与饱和NaHCO3溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的500(0.109g，95％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z286(100％)[M+H]+。
化合物501：在室温下在N2下向略微不纯500(0.109g，0.381mmol)于10mL甲醇中的搅拌溶液中逐滴添加(经由注射器)甲醇钠(30wt％的甲醇溶液)(0.36mL，1.92mmol)。样品在室温下搅拌16小时，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的501(0.096g，88％)，其未经纯化即使用。MS(APCI)m/z286(100％)[M+H]+。
化合物TX63874：在0℃下在N2下向略微不纯501(0.096g，0.338mmol)于10mL DMF中的搅拌溶液中一次性添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.048g，0.168mmol)。在0℃下搅拌1小时后，添加吡啶(0.27mL，3.34mmol)。移除冰浴且样品在50℃下加热2小时。样品冷却，浓缩(以移除大部分DMF及吡啶)，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到呈棕褐色固体状的TX63874(0.028g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.61(s，1H)，3.99(s，3H)，2.81(dd，1H，J＝6.4，18.4Hz)，2.49-2.64(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.64-1.77(m，1H)，1.39(s，3H)，1.29(d，3H，J＝8.8Hz)；MS(APCI)m/z284(100％)[M+H]+。
本文中公开且要求保护的所有方法均可根据本发明在不进行过度实验的情况下进行及执行。虽然已根据优选实施方案描述了本发明的方法，但本领域技术人员显而易见，在不偏离本发明的概念、精神及范围的情况下本文所述的方法及方法的步骤或方法的步骤顺序可变化。更具体地，将显而易见，在可取得相同或类似的结果的情况下可用化学上与生理学上均相关的某些试剂替代本文所述的试剂。本领域技术人员显而易见的所有所述类似替代及修改被认为均在所附的权利要求所限定的本发明的精神、范围及概念内。
参考文献
以下参考文献在其提供例示性程序或对本文中阐述的这些内容进行补充的其他详情的程度上特定地以引用的方式并入本文中。
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Figure IDA0000368839520000011

Claims (142)

1.一种化合物，其具有下式：
Figure FDA0000368839480000011
其中：
标记为1及2的原子由双键或环氧化双键连接；
n为1或2；
m为0或1；
X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或R3与以下提供的R4连在一起；其限制条件为当且仅当R3所结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R4为氢、羟基、氨基、卤基、氰基或侧氧基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或R4与R3或以下提供的R5连在一起；
R5不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或R5与以下提供的R4连在一起；其限制条件为当且仅当R5所结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基、氰基或侧氧基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
其限制条件为当R3与R4连在一起时，该化合物由式Ia进一步定义：
Figure FDA0000368839480000021
其中R7为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
其限制条件为当R4与R5连在一起时，该化合物由式Ib进一步定义：
Figure FDA0000368839480000031
其中R8为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
2.权利要求1的化合物，其由下式进一步定义：
Figure FDA0000368839480000032
其中：
n为1或2；
X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；其限制条件为当且仅当R3所结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R5不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；其限制条件为当且仅当R5所结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
3.权利要求1的化合物，其由下式进一步定义：
Figure FDA0000368839480000041
其中：
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；其限制条件为当且仅当R3所结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R5不存在，为氢；或为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；其限制条件为当且仅当R5所结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
4.权利要求3的化合物，其由下式进一步定义：
Figure FDA0000368839480000061
其中：
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3为氢；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
5.权利要求3的化合物，其由下式进一步定义：
Figure FDA0000368839480000071
其中：
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R5为氢；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的这些基团任一个的经取代的形式；且
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
6.权利要求1的化合物，其进一步定义为：
Figure FDA0000368839480000081
其中：
R1及R2各独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R4为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R6为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
7.权利要求1的化合物，其中标记为1及2的所述原子由双键连接。
8.权利要求1的化合物，其中标记为1及2的所述原子由环氧化双键连接。
9.权利要求1、2、7及8中任一项的化合物，其中n为1。
10.权利要求1、2、7及8中任一项的化合物，其中n为2。
11.权利要求1及7至10中任一项的化合物，其中m为0。
12.权利要求1及7至10中任一项的化合物，其中m为1。
13.权利要求1、2及7至12中任一项的化合物，其中X为-CN。
14.权利要求1、2及7至12中任一项的化合物，其中X为-CF3。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中R1或R2为烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中R1或R2为烷基(C≤8)。
17.权利要求16的化合物，其中R1或R2为甲基。
18.权利要求17的化合物，其中R1及R2各为甲基。
19.权利要求17的化合物，其中R1为甲基且R2为氢。
20.权利要求16的化合物，其中R1或R2为乙基。
21.权利要求20的化合物，其中R1为乙基且R2为氢。
22.权利要求1至15中任一项的化合物，其中R1或R2为氢。
23.权利要求22的化合物，其中R1及R2各为氢。
24.权利要求1至14中任一项的化合物，其中R1与R2连在一起且为烷二基(C≤8)。
25.权利要求24的化合物，其中R1与R2连在一起且为1，4-丁二基。
26.权利要求1至14中任一项的化合物，其中R1或R2为芳基(C≤8)。
27.权利要求26的化合物，其中R1或R2为苯基。
28.权利要求27的化合物，其中R1为苯基且R2为氢。
29.权利要求1至14中任一项的化合物，其中R1或R2为芳烷基(C≤8)。
30.权利要求29的化合物，其中R1或R2为苯甲基。
31.权利要求30的化合物，其中R1为苯甲基且R2为氢。
32.权利要求30的化合物，其中R1与R2各为苯甲基。
33.权利要求1至3及7至32中任一项的化合物，其中R3不存在。
34.权利要求1至4及7至32中任一项的化合物，其中R3为氢。
35.权利要求1至4及7至32中任一项的化合物，其中R3为烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)或这些基团任一个的经取代的形式。
36.权利要求35的化合物，其中R3为烷基(C≤4)或经取代的烷基(C≤4)。
37.权利要求36的化合物，其中R3为烷基(C≤4)。
38.权利要求36的化合物，其中R3为甲基。
39.权利要求35的化合物，其中R3为芳基(C≤8)或经取代的芳基(C≤8)。
40.权利要求36的化合物，其中R3为芳基(C≤8)。
41.权利要求40的化合物，其中R3为苯基。
42.权利要求1及6至41中任一项的化合物，其中R4为氢。
43.权利要求1及6至41中任一项的化合物，其中R4为侧氧基。
44.权利要求1及6至41中任一项的化合物，其中R4为烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)或这些基团任一个的经取代的形式。
45.权利要求44的化合物，其中R4为烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)。
46.权利要求45的化合物，其中R4为烷基(C≤6)。
47.权利要求46的化合物，其中R4为甲基、异丙基、叔丁基或环丙基。
48.权利要求45的化合物，其中R4为卤烷基(C≤6)。
49.权利要求48的化合物，其中R4为三氟甲基。
50.权利要求44的化合物，其中R4为烷氧基(C≤6)。
51.权利要求50的化合物，其中R4为甲氧基或乙氧基。
52.权利要求44的化合物，其中R4为芳基(C≤8)或经取代的芳基(C≤8)。
53.权利要求33的化合物，其中R4为苯基、氯苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。
54.权利要求44的化合物，其中R4为杂芳基(C≤8)。
55.权利要求54的化合物，其中R4为吡啶基或嘧啶基。
56.权利要求44的化合物，其中R4为酰基(C≤6)或经取代的酰基(C≤6)。
57.权利要求56的化合物，其中R4为乙氧羰基。
58.权利要求1至3及7至57中任一项的化合物，其中R5不存在。
59.权利要求1至4及7至57中任一项的化合物，其中R5为氢。
60.权利要求1至4及7至57中任一项的化合物，其中R5为烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)或这些基团任一个的经取代的形式。
61.权利要求60的化合物，其中R5为烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)。
62.权利要求61的化合物，其中R5为烷基(C≤6)。
63.权利要求61的化合物，其中R5为甲基、环己基或叔丁基。
64.权利要求61的化合物，其中R5为经取代的烷基(C≤4)。
65.权利要求64的化合物，其中R5为2-羟基乙基或2，2，2-三氟乙基。
66.权利要求60的化合物，其中R5为芳基(C≤8)或经取代的芳基(C≤8)。
67.权利要求61的化合物，其中R5为芳基(C≤8)。
68.权利要求67的化合物，其中R5为苯基。
69.权利要求61的化合物，其中R5为酰基(C≤8)或经取代的酰基(C≤8)。
70.权利要求67的化合物，其中R5为乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基或苯基羰基。
71.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为氢。
72.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为氰基。
73.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为卤基。
74.权利要求73的化合物，其中R6为氯基或溴基。
75.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)。
76.权利要求75的化合物，其中R6为烷基(C≤6)。
77.权利要求76的化合物，其中R6为甲基、异丙基或环己基。
78.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为芳基(C≤8)、杂芳基(C≤8)或这些基团任一个的经取代的形式。
79.权利要求78的化合物，其中R6为芳基(C≤10)。
80.权利要求79的化合物，其中R6为苯基、甲基苯基或萘基。
81.权利要求78的化合物，其中R6为经取代的芳基(C≤8)。
82.权利要求81的化合物，其中R6为氯苯基、氟苯基或甲氧基苯基。
83.权利要求78的化合物，其中R6为杂芳基(C≤8)。
84.权利要求83的化合物，其中R6为吡啶基、嘧啶基、甲基吡唑基、二甲基异
Figure FDA0000368839480000111
唑基、甲基三唑基或甲基四唑基。
85.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为芳烷基(C≤12)或经取代的芳烷基(C≤12)。
86.权利要求85的化合物，其中R6为苯甲基。
87.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为酰胺基(C≤8)。
88.权利要求87的化合物，其中R6为苯基羰基氨基。
89.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为炔基(C≤8)。
90.权利要求89的化合物，其中R6为乙炔基。
91.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为酰基(C≤8)。
92.权利要求91的化合物，其中R6为氨基羰基或二甲基氨基羰基。
93.权利要求1至70中任一项的化合物，其中R6为烷氧基(C≤8)。
94.权利要求93的化合物，其中R6为甲氧基。
95.权利要求1、7至32及71至94中任一项的化合物，其中R7或R8为氢。
96.权利要求1、7至32及71至94中任一项的化合物，其中R7或R8为卤基。
97.权利要求96的化合物，其中R7或R8为溴基。
98.权利要求1、7至32及71至94中任一项的化合物，其中R7或R8为芳基(C≤8)。
99.权利要求98的化合物，其中R7或R8为苯基。
100.权利要求1至94中任一项的化合物，其中碳原子10呈R构型。
101.权利要求1至94中任一项的化合物，其中碳原子10呈S构型。
102.权利要求1至101中任一项的化合物，其中碳原子5呈R构型。
103.权利要求1至101中任一项的化合物，其中碳原子5呈S构型。
104.权利要求1的化合物，其进一步定义为：
Figure FDA0000368839480000131
Figure FDA0000368839480000141
Figure FDA0000368839480000151
Figure FDA0000368839480000161
Figure FDA0000368839480000171
105.权利要求1的化合物，其进一步定义为：
Figure FDA0000368839480000172
Figure FDA0000368839480000181
Figure FDA0000368839480000191
106.一种化合物，其具有下式：
Figure FDA0000368839480000201
107.一种化合物，其具有下式：
Figure FDA0000368839480000202
108.一种化合物，其具有下式：
Figure FDA0000368839480000203
其中：
R1及R2各独立地为：
氢、羟基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烯氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)、烯基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
R3为：
氢、羟基或氨基，或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；且
R4为：
氢；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
109.权利要求108的化合物，其中R1或R2为烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。
110.权利要求109的化合物，其中R1及R2为烷基(C≤8)。
111.权利要求110的化合物，其中R1及R2为甲基。
112.权利要求108至111中任一项的化合物，其中R3为氢。
113.权利要求108至112中任一项的化合物，其中R4为芳基(C≤8)或经取代的芳基(C≤8)。
114.权利要求113的化合物，其中R4为芳基(C≤8)。
115.权利要求114的化合物，其中R4为苯基。
116.权利要求108至112中任一项的化合物，其中R4为烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)。
117.权利要求116的化合物，其中R4为烷基(C≤6)。
118.权利要求117的化合物，其中R4为叔丁基。
119.权利要求108至118中任一项的化合物，其中碳原子10呈R构型。
120.权利要求108至118中任一项的化合物，其中碳原子10呈S构型。
121.权利要求108至120中任一项的化合物，其中碳原子5呈R构型。
122.权利要求108至120中任一项的化合物，其中碳原子5呈S构型。
123.权利要求108的化合物，其进一步定义为：
Figure FDA0000368839480000221
124.一种化合物，其具有下式：
Figure FDA0000368839480000222
其中：
R1及R2各独立地为：
氢、羟基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；或
R1与R2连在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、芳二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烯氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)、烯基氨基二基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；且
R3、R4、R5及R6各独立地为：
氢、羟基或氨基，或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团任一个的经取代的形式；及
或其医药学上可接受的盐或互变异构体。
125.权利要求124的化合物，其中R1或R2为烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。
126.权利要求125的化合物，其中R1及R2为烷基(C≤8)。
127.权利要求126的化合物，其中R1及R2为甲基。
128.权利要求124至127中任一项的化合物，其中R4、R5及R6为氢。
129.权利要求124至128中任一项的化合物，其中R3为羟基。
130.权利要求124至128中任一项的化合物，其中R4为烷氧基(C≤6)或经取代的烷氧基(C≤6)。
131.权利要求130的化合物，其中R4为经取代的烷氧基(C≤6)。
132.权利要求131的化合物，其中R4为甲氧基甲氧基。
133.权利要求124至132中任一项的化合物，其中碳原子10呈R构型。
134.权利要求124至132中任一项的化合物，其中碳原子10呈S构型。
135.权利要求124至134中任一项的化合物，其中碳原子5呈R构型。
136.权利要求124至134中任一项的化合物，其中碳原子5呈S构型。
137.权利要求124的化合物，其进一步定义为：
Figure FDA0000368839480000231
138.一种医药组合物，其包含：
a)权利要求1至137中任一项的化合物；
b)该化合物的光学异构体，其中该光学异构体为该化合物的对映异构体；及
c)赋形剂。
139.权利要求138的医药组合物，其中化合物的量与光学异构体的量的比率为约1∶1。
140.权利要求138的医药组合物，其中化合物的量与光学异构体的量的比率为约5∶1。
141.权利要求138的医药组合物，其中化合物的量与光学异构体的量的比率为约10∶1。
142.权利要求138的医药组合物，其中化合物的量与光学异构体的量的比率为约20∶1。
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