KR102322057B1

KR102322057B1 - 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용한 내피 기능장애의 치료 및 예방 방법

Info

Publication number: KR102322057B1
Application number: KR1020167006597A
Authority: KR
Inventors: 멜라니 페이-헹 친; 콜린 제이. 메이어
Original assignee: 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨.
Priority date: 2013-08-23
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2021-11-05
Also published as: WO2015027206A8; CN105517554B; HK1223015A1; AU2014308600A1; TW202026003A; MY198522A; CA2921386A1; US20190091194A1; CN105517554A; AU2020203510A1; IL285832B1; TWI716341B; IL272242B; SG10201906113RA; AU2014308600B2; TW201542211A; TWI717026B; NZ744036A; CL2016000405A1; NZ774222A

Abstract

본 발명은 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용하여 내피 기능장애, 및 예를 들어 폐 동맥 고혈압을 포함하는 관련 장애를 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용한 내피 기능장애의 치료 및 예방 방법{Methods of Treating and Preventing Endothelial Dysfunction Using bardoxolone methyl or analogs thereof}

본 출원은 2013년 8월 23일자 출원된 미국 가출원 제61/869,527호의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 전반적으로 생물학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 이는 일부 양태에서 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용하여 심장혈관 진환(폐동맥 고혈압, 다른 형태의 폐 고혈압, 죽상동맥경화증, 재협착, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 대사증후군, 또는 비만으로 진단되거나 또는 이의 위험성이 있는 환자 포함) 및 다른 질환 또는 상태로 진단되거나 이의 위험성이 있는 환자의 내피 기능장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

심혈관계 질환은 종종 이환 조직 내 산화적 스트레스와 염증을 수반한다. 산화적 스트레스는 항산화 단백질, 예컨대 글루타치온, 카탈라아제, 및 수퍼옥사이드 디스뮤타아제의 생산이 반응성 산소 또는 질소종, 예컨대 수퍼옥사이드, 하이드로겐 페록사이드, 및 페록시나이트라이트의 세포 내 또는 국부 수준에 대처하기에 부적절할 경우 세포 내에서 발생한다. 비록 산화질소가 중요한 신호분자일지라도, 이의 과도한 생산은 또한 산화적 스트레스의 원인이 될 수 있다. 염증은 감염성 생물 또는 기생성 생물에 대한 저항성을 제공하고 손상된 조직을 치유하는 생물학적 과정이다. 염증은 일반적으로 국부 혈관확장, 발적, 부기, 및 통증, 감염 또는 손상 부위로의 백혈구의 보충, 염증성 사이토카인, 예컨대 TNF-α 및 IL-1의 생산, 및 반응성 산소종 또는 질소종의 생산을 특징으로 한다. 염증의 후기 단계에, 조직 리모델링, 혈관신생, 및 흉터 형성(섬유화)이 상처 치유 과정의 일부로서 일어날 수 있다. 정상적인 상황 하에서, 염증성 반응은 조절되고 일시적이며, 일단 감염 또는 손상이 적절히 처리되면 통제된 방식으로 사라진다. 그러나, 급성 염증은 조절 메커니즘이 실패하면 과도하게 되고 생명을 위협하게 될 수 있다. 택일적으로, 염증은 만성이 될 수 있고 누적 조직 손상 또는 전신 합병증을 야기할 수 있다. 전염증 신호 전달경로에 의해 활성화된 분화 세포, 예컨대 대식세포는 반응성 산소종 및 질소종의 중요한 공급원일 수 있어, 주변 조직에 산화적 스트레스를 야기시키거나 또는 영속시킨다. 염증성 사이토카인, 예컨대 TNFα, IL-6, 및 감마-인터페론은 또한 다양한 세포에서 반응성 산소종/질소종의 생산을 자극할 수 있어 산화적 스트레스를 촉진할 수 있다.

혈관 내피세포가 정상적인 기능을 수행하는 것을 실패하는 것인, 내피 기능장애는 죽상동맥경화증, 고혈압, 관상동맥 질환, 만성 신장 질환, 폐 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 및 많은 만성 질환의 심혈관 합병증을 포함하는 많은 심혈관 질환 및 관련 장애의 흔한 초기 특징이다. 예를 들어, Pepine, 1998 참고. 정상적인 상황 하에서, 내피(본질적으로 전체 혈관계의 안벽에 붙은 세포의 단일 층)는 혈관수축과 혈관확장 간의 균형을 조절한다. 이는 또한 항응고 및 항혈소판 특성을 발휘하고 혈류와 나머지 신체 간의 물리적 장벽을 제공하여, 세포 수송 및 체액의 조직으로의 통과 모두를 조절한다. 고지질혈증, 흡연 및 당뇨병을 포함하는 심혈관 질환에 대해 알려진 위험 인자들은 내피 기능장애와 관련이 있다. 내피 손상은 죽상경화판의 발달에 있어 결정적인 초기 단계인 것으로 여겨진다. 내피 기능장애는 임상적으로 순환 내피 세포(CECs)의 수의 증가로 검출할 수 있다. 예를 들어, Burger (2012) 참고.

내피 기능장애의 특징은 손상된 내피 의존적 혈관확장이며, 이는 내피 세포 내에서 주로 발현되는 NOS의 기본구성 형태인, 내피의 산화질소 신타아제(eNOS)에 의해 생산되는 산화질소(NO)에 의해 매개된다(예를 들어, Davignon, 2004). 건강한 혈관구조에서, 내피에 의해 생산되는 NO는 혈관 평활근 세포(VSMC)로 확산하며, 여기서 구아닐레이트 사이클라제를 활성화시키고 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 생산을 자극하여, VSMC의 이완을 촉진하고, 결과적으로 혈관확장을 촉진한다. 내피의 다른 기능(예를 들어, 혈소판응집의 억제, 백혈구 부착의 억제 및 VSMC 증식의 억제)이 또한 NO에 의해 매개된다. 기능장애 내피에서, NO 생산이 약화된다. 산화적 스트레스가 내피 기능장애의 발달에 있어 주요한 근본적 인자이다. 심혈관 질환과 관련된 많은 위험 인자들(예를 들어, 고혈압, 레닌/안지오텐신 계의 활성화, 고콜레스테롤혈증, 흡연 및 당뇨병)은 내피 세포, VSMC 및 혈관벽의 다른 세포 내 NADPH 옥시다제(NOX)를 활성화시킬 수 있다. NOX의 활성화는 수퍼옥사이드의 국부 농도를 증가시킨다. 이러한 과도한 수퍼옥사이드는 산화적 스트레스의 직접적인 공급원이며 또한 반응성 산소종을 생산하는 다른 효소를 활성화시킬 수 있다(예를 들어, 잔틴 옥시다제; Forstermann, 2006). 과도한 수퍼옥사이드는 또한 NO와 반응하여 페록시나이트라이트를 형성할 수 있으며, 이는 결국 eNOS에 의한 NO의 생산을 위한 필수 보조인자인, 테트라하이드로비오프테린(BH4)을 산화(및 고갈)시킬 수 있다. BH4가 고갈될 때, eNOS는 "짝풀림(uncoupled)" 되고 NO 대신에 수퍼옥사이드를 생산하여, 산화적 스트레스의 전체적인 상태를 늘린다(예를 들어, Forstermann, 2006).

내피 기능장애의 임상적인 영향은 상당하다. 내피 기능장애는 동맥벽의 손상을 초래하고, 검출가능한 죽상경화판의 존재 이전에 발생하여, 죽상동맥경화증에 대한 초기 표지로서 인식된다(예를 들어, Davignon, 2004). 상기에서 주목된 바와 같이, 내피 기능장애는 VSMC의 수축을 초래하여, 혈관수축과 고혈압을 초래한다. 더욱 일반적으로, 내피 기능장애는 혈관 수술 후 재협착 및 폐동맥 고혈압(PAH)을 포함하는, VSMC의 증식을 수반하는 장애와 관련된다

많은 형태의 심혈관 질환을 초래하는 근본적인 결함인 죽상동맥경화증은, 동맥의 내층(내피)에 대한 물리적 결함 또는 손상이, 내피 기능장애 및 혈관 평활근 세포의 증식을 수반하는 염증성 반응 및 백혈구의 이환 영역으로의 침투를 일으킬 때 발생한다. 결국, 죽상경화판으로 알려진 합병 병변이 형성될 수 있다. 이러한 판(plaque)은 콜레스테롤-함유 지질단백질 및 다른 물질의 침착물과 결합된 상기 언급된 세포를 포함한다. 이들 판은 적당한 혈액 순환을 직접적으로 방해하거나 또는 파열하여 심장마비, 뇌졸중 또는 다른 허혈 사례를 재촉하는 혈전(혈병)을 만들어 낼 수 있다(예를 들어, Hansson et al., 2006).

심혈관 질환을 위한 약학적 치료는 예방적 치료, 예컨대 혈압 또는 콜레스테롤 및 지질단백질의 순환 수준을 낮추고자 하는 약물의 사용 뿐만 아니라 혈소판 및 다른 혈액 세포의 부착 성향을 감소시키기 위해(이에 따라 판 발달 속도 및 혈전 형성의 위험을 감소시키도록) 설계된 치료를 포함한다. 보다 최근에, 약물, 예컨대 스트렙토키나제 및 조직 플라스미노겐 활성제가 도입되어 왔고 혈전을 용해하고 혈류를 회복하기 위해 사용된다. 외과적 치료는 대안적인 혈액 공급을 만들기 위한 심장동맥 바이패스 이식술, 판 조직을 압축하고 동맥내강의 직경을 증가시키기 위한 풍선혈관성형술 및 경동맥 내 판 조직을 제거하기 위한 경동맥내막절제술을 포함한다. 이러한 치료, 특히 풍선혈관성형술은 이환 영역 내 동맥 벽을 지지하고 혈관 개방을 유지하기 위해 고안된 스텐트, 확장가능한 메쉬 튜브의 사용을 동반할 수 있다. 최근에, 약물-용출 스텐트의 사용이 이환 영역 내 수술 후 재협착(동맥의 다시 좁아짐)을 예방하기 위하여 흔해졌다. 재협착은 주로 손상-유도된 염증 신호전달 및 내피 기능장애에 의해 촉발되는 VSMC의 증식에 의해 만들어진다. 이들 디바이스는 세포 증식을 억제하는 약물(예를 들어, 파클리탁셀 또는 라파마이신)을 함유하는 생체적합성 고분자 매트릭스로 코팅된 와이어 스텐트이다. 상기 고분자는 비표적 조직의 최소한의 노출과 함께 이환 영역 내 약물의 느리고 국부화된 방출을 허용한다. 이러한 치료에 의해 제공되는 상당한 이점에도 불구하고, 심혈관 질환의 사망률은 여전히 높고 심혈관 질환의 치료에 있어 상당히 충족되지 않은 요구가 남아 있다.

폐 고혈압(pulmonary hypertension, PH)은 상승된 압력이 폐동맥 내에서 확인되는 상태이다. 폐 고혈압(PH)은 25 mmHg초과인 안정 평균 폐동맥 압력으로 정의된다. 이는 성공적으로 치료되지 않으면 우심실 비대 및 우측 심부전으로 이어질 수 있다. 내피 기능장애는 흔히 PH의 발병기전에 연루된다(예를 들어, Gologanu et al., 2012; Bolignano et al., 2013; Dumitrascu et al., 2013; Kosmadakis et al., 2013; Guazzi and Galie, 2012). 폐 고혈압은 다양한 상태에 관하여 발생할 수 있다. 세계 보건 기구(World Health Organization)는 다섯 클래스의 PH를 인정한다(Bolignano et al., 2013): (I) 특발성, 가족성 및 연관 폐동맥 고혈압 또는 PAH; (II) 좌측 심장 질환과 관련된 PH; (III) 폐 질환, 예컨대 COPD 및/또는 저산소증(예를 들어, 수면무호흡 유래)과 관련된 PH; (IV) 폐동맥 혈관의 폐쇄로부터 발생하는 만성 혈전색전성 PH; 및 (V) 불명확하거나 다인성 원인(예를 들어, 투석-의존적 만성 신장 질환)을 가지는 PH.

폐 고혈압의 특히 심각한 아류형(PH의 WHO 분류 중 클래스 1)인 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH)은 이의 기원이 특발성이거나 가족성이거나 선천성 심장 질환에 대해 속발성이거나, 결합조직 질환에 대해 속발성이거나, 문맥고혈압 및 폐정맥폐쇄병에 대해 속발성이거나, 또는 약물 또는 독소 노출과 관련이 있을 수 있다(예를 들어, Bolignano et al., 2013). PAH는 과도한 혈관수축, 섬유증, 혈전증, 폐혈관 재형성 및 우심실 비대(RVH)를 특징으로 하는 폐 소동맥의 질환이다. 내피 기능장애는 이러한 질환의 발병기전에 있어 핵심 역할을 하는 것으로 여겨진다(예를 들어, Humbert, 2004, 이는 전부 참조로서 본 명세서에 포함됨). PAH는 폐혈관 저항의 점진적인 증가를 초래하고, 이는 결국 우심실 부전 및 사망으로 이어진다. 비록 PAH가 전이되거나 또는 조직 경계를 붕괴시키지 않을지라도, 이는, 과증식 및 특정 세포(예를 들어, VSMC)의 아폽토시스에 대한 저항성은 물론 이들 증식하는 세포의 당분해 대사(암에서 잘 알려진 워버그 효과와 유사)를 포함하는, 암과 일부 공통적인 특징을 공유한다. 암과 연루된 전사인자(예를 들어, NF-카파 B 및 STAT3)의 활성화가 PAH에서 보고된 바 있다(예를 들어, Paulin et al., 2012; Hosokawa, 2013).

미국 내에 약 15,000 내지 20,000 명의 PAH 환자가 살고 있다. 현존하는 PAH 치료법을 사용한 치료에도 불구하고, PAH에 대한 1년 사망률이 15%이고 5년 생존률이 단지 22%-38%이다(Thenappan, 2007). 명백히, PAH를 위한 개선된 치료법이 요구되고 있다.

일 양태에서, 본 발명은 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용하여 심장혈관 진환(폐동맥 고혈압, 다른 형태의 폐 고혈압, 죽상동맥경화증, 재협착, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 대사증후군, 또는 비만으로 진단되거나 또는 이의 위험성이 있는 환자 포함) 및 다른 질환 또는 상태로 진단되거나 이의 위험성이 있는 환자의 내피 기능장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 내피 기능장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

상기 식에서,

R₁은 -CN, 할로(halo), -CF₃, 또는 -C(O)R_a이고, 여기서 R_a는 -OH, 알콕시_(C1-4), -NH₂, 알킬아미노_(C1-4), 또는 -NH-S(O)₂-알킬_(C1-4)이며;

R₂는 수소 또는 메틸이고;

R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 메틸이거나 이들 그룹 중 어느 하나가 그룹 R_c와 함께 취해지는 경우 하기에 정의된 바와 같고;

Y는 하기와 같다:

-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF₃, -NH₂ 또는 -NCO;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤12), 아르알킬_(C≤12), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤12), 알콕시_(C≤8), 아릴옥시_(C≤12), 아실옥시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 알케닐아미노_(C≤8), 아릴아미노_(C≤8), 아르알킬아미노_(C≤8), 알킬티오_(C≤8), 아실티오_(C≤8), 알킬설포닐아미노_(C≤8), 또는 임의의 이들 그룹의 치환된 버젼;

-알칸디일_(C≤8)-R_b, -알켄디일_(C≤8)-R_b, 또는 임의의 이들 그룹의 치환된 버젼, 여기서 R_b는:

수소, 히드록시, 할로, 아미노 또는 티오; 또는

헤테로아릴_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알케닐옥시_(C≤8), 아릴옥시_(C≤8), 아르알콕시_(C≤8), 헤테로아릴옥시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 알케닐아미노_(C≤8), 아릴아미노_(C≤8), 아르알킬아미노_(C≤8), 헤테로아릴아미노_(C≤8), 알킬설포닐아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), -OC(O)NH-알킬_(C≤8), -OC(O)CH₂NHC(O)O-t-부틸, -OCH₂-알킬티오_(C≤8), 또는 임의의 이들 그룹의 치환된 버젼임;

-(CH₂)_mC(O)R_c, 여기서 m은 0 내지 6이고 R_c는:

수소, 히드록시, 할로, 아미노, -NHOH,

또는 티오; 또는

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 아르알킬_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알케닐옥시_(C≤8), 아릴옥시_(C≤8), 아르알콕시_(C≤8), 헤테로아릴옥시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아릴아미노_(C≤8), 알킬설포닐아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), -NH-알콕시_(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬_(C≤8), -NHC(NOH)-알킬_(C≤8), -NH-아미도_(C≤8), 또는 임의의 이들 그룹의 치환된 버젼이거나;

R_c 및 R₃가 함께 취해져서 -O- 또는 -NR_d-이거나(여기서, R_d는 수소 또는 알킬_(C≤4)임); 또는

R_c 및 R₄가 함께 취해져서 -O- 또는 -NR_d-임(여기서, R_d는 수소 또는 알킬_(C≤4)임); 또는

-NHC(O)R_e, 여기서 R_e는:

수소, 히드록시, 아미노; 또는

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 아르알킬_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아릴옥시_(C≤8), 아르알콕시_(C≤8), 헤테로아릴옥시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아릴아미노_(C≤8), 또는 임의의 이들 그룹의 치환된 버젼임;

여기서, 상기 환자는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖지 않는 것으로 확인됨:

(a) 좌측 심근 질환의 병력;

(b) 상승된 B-타입 나트륨이뇨 펩티드(BNP) 수준;

(c) 상승된 알부민/크레아티닌 비율 (ACR); 및

(d) 만성 신장 질환 (CKD).

일부 구현예에서, 상기 환자는 폐동맥 고혈압을 갖거나 또는 폐동맥 고혈압의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 상기 특징 중 적어도 두 개를 갖지 않는 것으로 확인되었다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 상기 특징 중 적어도 세 개를 갖지 않는 것으로 확인되었다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 상기 특징 네 개 모두를 갖지 않는 것으로 확인되었다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 CDDO-Me이다. 또한, 이들 구현예의 일부에서, 적어도 일부의 CDDO-Me가 다형체로서 존재하고, 여기서 상기 다형체는 약 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4°2θ에서의 유의적인 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴(CuKα)을 갖는 결정형이다. 비제한적인 예에서, X-선 회절 패턴(CuKα)은 실질적으로 도 1A 또는 도 1B에서 보여지는 바와 같다. 다른 변형예에서, 적어도 일부의 CDDO-Me가 다형체로서 존재하고, 여기서 상기 다형체는 실질적으로 도 1C에서 보여지는 바와 같은, 약 13.5°2θ에서 할로 피크를 갖는 X-선 회절 패턴(CuKα) 및 T_g를 갖는 무정형이다. 일부 변형예에서, 상기 화합물은 무정형이다. 일부 변형예에서, 상기 화합물은 도 1C에서 보여지는 바와 같은, 약 13.5°2θ에서 할로 피크를 갖는 X-선 회절 패턴 및 T_g를 갖는 유리질 고체 형태의 CDDO-Me이다. 일부 변형예에서, T_g 값은 약 120℃ 내지 약 135℃의 범위 내이다. 일부 변형예에서, T_g 값은 약 125℃ 내지 약 130℃이다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 국부적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 전신적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 경구적으로, 지방내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피부내로, 병터내로, 근육내로, 비강내로, 안구내로, 심장막내로, 복막내로, 흉막내로, 전립선내로, 직장내로, 난포막내로, 기관내로, 종양내로, 탯줄내로, 질내로, 정맥내로, 소포내로, 유리체내로, 리포좀으로, 국부적으로, 점막으로, 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국소로, 볼을 통하여, 경피적으로, 질로, 크림으로(in cremes), 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척(lavage)을 통해, 지속 주입(continuous infusion)을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국부 전달을 통해, 국부화된 관류를 통해, 배딩 표적 세포 직접적으로(bathing target cells directly), 또는 이의 임의의 조합으로 투여된다. 예를 들어, 일부 변형예에서, 상기 화합물은 정맥내로, 동맥내로 또는 경구적으로 투여된다. 예를 들어, 일부 변형예에서, 상기 화합물은 경구적으로 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁액, 고체 분산체, 웨이퍼 또는 엘릭서로 제형화된다. 일부 변형예에서, 연질 캡슐은 젤라틴 캡슐이다. 변형예에서, 상기 화합물은 고체 분산물로 제형화된다. 일부 변형예에서, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 정제 또는 웨이퍼는 보호 코팅을 추가로 포함한다. 일부 변형예에서, 제형화된 화합물은 흡수를 지연시키는 작용제를 포함한다. 일부 변형예에서, 제형화된 화합물은 용해도 또는 분산성을 강화하는 작용제를 추가로 포함한다. 일부 변형예에서, 상기 화합물은 리포좀, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 중에 분산된다.

일부 구현예에서, 약학적 유효량은 상기 화합물의 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 1일 용량이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 25 mg이다. 다른 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 75 mg이다. 또 다른 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 150 mg이다. 또 다른 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 0.1 mg 내지 약 30 mg이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 1 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 1 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 1 mg 내지 약 5 mg이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 2.5 mg 내지 약 30 mg이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 2.5 mg이다. 다른 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 5 mg이다. 다른 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 10 mg이다. 다른 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 20 mg이다. 또 다른 변형예에서, 1일 용량은 상기 화합물의 약 30 mg이다.

일부 구현예에서, 약학적 유효량은 1일 용량이 체중 kg 당 0.01 내지 25 mg의 화합물인 것이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 체중 kg 당 0.05 내지 20 mg의 화합물이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 체중 kg 당 0.1 내지 10 mg의 화합물이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 체중 kg 당 0.1 내지 5 mg의 화합물이다. 일부 변형예에서, 1일 용량은 체중 kg 당 0.1 내지 2.5 mg의 화합물이다.

일부 구현예에서, 약학적 유효량이 일(day) 당 단일 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 유효량이 일(day) 당 둘 이상의 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 대상은 영장류이다. 일부 변형예에서, 영장류는 인간이다. 다른 변형예에서, 대상은 소, 말, 개, 고양이, 돼지, 마우스, 래트 또는 기니 피크이다.

상기 방법의 일부 변형예에서, 상기 화합물은 실질적으로 이의 광학 이성질체가 없다. 상기 방법의 일부 변형예에서, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 상기 방법의 다른 변형예에서, 상기 화합물은 염이 아니다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 (i) 치료학적 유효량의 상기 화합물 및 (ii) (A) 탄수화물, 탄수화물 유도체 또는 탄수화물 고분자, (B) 합성 유기 고분자, (C) 유기산염, (D) 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드, 및 (E) 고분자량 다당류로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로 제형화된다. 일부 변형예에서, 부형제는 합성 유기 고분자이다. 일부 변형예에서, 부형제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌 또는 이의 공중합체 및 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 변형예에서, 부형제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 에스테르이다. 일부 변형예에서, 부형제는 PVP/VA이다. 일부 변형예에서, 부형제는 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체이다. 일부 변형예에서, 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트는 약 1:1의 비율로 존재할 수 있다. 일부 변형예에서, 부형제는 코포비돈이다.

본 발명의 일 양태에 관하여 본 명세서에서 논의된 임의의 구현예는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 본 발명의 다른 양태에도 또한 적용된다.

본 발명의 추가적인 양태 및 구현예는 예를 들어 특허청구범위 부분에서 더욱 상세히 설명되며, 이는 참조로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 이하 상세한 설명으로부터 명백하여 질 것이다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범위 내에서 다양한 변형 및 변경이 이하 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하여 질 것이기 때문에, 본 발명의 구체적인 구현예를 나타내는 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 설명으로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 단지 특정한 화합물이 하나의 특정한 일반식으로 돌려지기 때문에 이것이 또한 또 다른 일반식에 속할 수 없다는 점을 의미하지 않는다는 점을 주목한다.

이하 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정한 양태를 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 나타낸 구체적인 구현예의 상세한 설명과 결합하여 이들 도면 중 하나 이상을 참조하여 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1A-C - RTA 402의 형태 A 및 B의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼. 도 1A는 미분화되지 않은 형태 A를 보여주고; 도 1B는 미분화된 형태 A를 보여주며; 도 1C는 형태 B를 보여준다.
도 2 - 당뇨성 CKD 환자의 순환하는 내피 세포에 대한 바독솔론 메틸의 영향. 순환하는 내피 세포(CECs) 및 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)를 28일(계층 1; 용량 = 25, 75, 또는 150 mg/day) 또는 56일(계층 2; 용량 = 28일 동안 25 mg/day 및 29-56일 동안 75 mg/day) 동안 바독솔론 메틸로 처리된 당뇨성 CKD 환자에서 측정하였다. 값들은 기저 + SEM 대비 28일째(계층 1) 또는 56일째(계층 2) 평균 변화를 나타낸다. (402-C-0801). † p　<　0.05; * p < 0.01 대(vs.) 기저. 양쪽 계층 중의 모든 환자가 기저 및 처리-후 샘플 모두가 이용가능한 것은 아니었다.
도 3A-D - 바독솔론 메틸 (RTA 402) 및 RTA 403 (CDDO-Im)의 처리 후 인간 내피 세포에서 반응성 산소종(ROS) 및 산화 질소(NO) 수준. 합류하는 인간 제대정맥 내피(HUVEC) 세포를 바독솔론 메틸 또는 RTA 403의 표시된 농도로 48시간 동안 처리하였다. 독성은 테스트된 농도에서 관찰되지 않았다. ROS 수준은 mitoSOX 시약을 사용한 미토콘드리아 슈퍼옥사이드의 평가를 반영한다. NO 수준이 DAF2-DA 분석을 사용하여 측정되었다. AFU = 임의 형광 단위. 도 3A는 RTA 402 처리 후 ROS 수준을 보여준다. 도 3B는 RTA 403 처리 후 ROS 수준을 보여준다. 도 3C는 RTA 402 처리 후 NO 수준을 보여준다. 도 3D는 RTA 403 처리 후 NO 수준을 보여준다.
도 4 - 압력-매개된 만성 신부전(CRF)의 래트 5/6 신장절제술 모델에서 ET_A 및 ET_B 수용체에 대한 바독솔론 메틸 유사체의 영향. 바독솔론 메틸 유사체 RTA dh404는 래트의 압력-매개된 만성 신부전(CRF)의 5/6 신장절제술 모델의 신장 내에서 ET_A 수용체를 억제하고 ET_B 수용체를 유도한다. 바독솔론 메틸 유사체는 정상 ET_A 수준을 회복하고 부분적으로 ETB 발현을 회복하여, 혈관확장을 촉진한다. 스프라그-다우리 래트를 모의수술(sham operation)(대조군)을 시키거나 또는 만성 신부전(CRF)을 유도하기 위해 5/6 신장절제술을 시켰다. CRF 래트를 RTA dh404 (2 mg/kg) 또는 비히클로 1일 1회 12주 동안 처리하였다(N　=　9/그룹). ** p < 0.01, *** p < 0.001 대 대조군; † p < 0.05, †† p < 0.01 대 CRF.
도 5A-B - 정상적인 건강한 비인간 영장류에서 ET_A 발현에 대한 바독솔론 메틸의 영향. 바독솔론 메틸은 정상적인 원숭이에서 ET_A 수용체 발현을 하향조절하고(~-65%); ET_A 수용체 수준을 14일 회복 기간 이후에 비히클 수준까지 복귀시켰다. 바독솔론 투여 이후 원숭이 신장에서 ET_B 수용체 발현에 대해 차이가 관찰되지 않았다. BARD 동물에게 참깨 오일 중 30/mg/kg/day BARD를 28일 동안 경구로 투여하였다. 하위그룹의 동물은 28일 동안 BARD로 처리한 다음 추가적인 처리 없이 14일 동안 회복하도록 두었다. ** p < 0.01 대 비히클 대조군. 도 5A는 ET_A 면역조직화학을 보여준다. 도 5B는 ET_A 발현 농도측정을 보여준다.
도 6 - BEACON(안전성 모집단)에서의 시간에 따른 평균 eGFR. 플래시보 대 바독솔론 메틸 환자에서 처리 주까지 시간에 따른 평균 관찰된 eGFR. 단지 연구 약물의 환자의 마지막 용량 또는 그 이전에 수집된 eGFR의 평가만을 포함한다. 방문은 연구 약물의 환자의 최초 용량 대비 유도된다. 데이터는 평균±SE이다.
도 7A-B - BEACON(안전성 모집단)에서의 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 eGFR 사퇴자(decliner)의 퍼센트. 플래시보(도 7A) 대 바독솔론 메틸(도 7B) 환자에서 처리 주까지 < -3, < -5 또는 < -7.5 mL/min/1.73 m²의 기저로부터의 eGFR의 변화를 갖는 환자의 퍼센트. 단지 연구 약물의 환자의 마지막 용량 또는 그 이전에 수집된 eGFR의 평가만을 포함한다. 방문은 연구 약물의 환자의 최초 용량 대비 유도된다. 각각의 방문에서 이용가능한 eGFR 데이터를 갖는 환자의 수 대비 계산된 퍼센트.
도 8 - BEACON(ITT 모집단)에서의 복합 일차 결과 사건까지의 시간. 단계 4 CKD를 갖는 T2D 환자에서의 무작위적인 이중맹검의 플래시보-제어된 3상 연구로부터의 결과(BEACON, RTA402-C-0903). 환자에게 플래시보 또는 20 mg의 바독솔론 메틸을 1일 1회 투여하였다. 분석은, BEACON EAC 차터에 약술된 바와 같이, 독립적인 사건 판정 위원회에 의해 양성으로 판정된 연구 약물 종료일(2012년 10월 18일) 또는 그 이전에 발생한 ESRD 또는 심혈관(CV) 사망 사건만을 포함한다.
도 9 - BEACON(ITT 모집단)에서의 심부전을 위한 최초 입원 또는 심부전 사건으로 인한 사망까지의 시간. 분석은, BEACON EAC 차터에 약술된 바와 같이, 독립적인 사건 판정 위원회에 의해 양성으로 판정된 연구 약물 종료일(2012년 10월 18일) 또는 그 이전에 발생한 심부전 사건만을 포함한다. 상단 라인이 BARD이고; 하단 라인이 플래시보이다.
도 10 - BEACON에서의 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 전반적인 생존. 단계 4 CKD를 갖는 T2D 환자에서의 무작위적인 이중맹검의 플래시보-제어된 3상 연구로부터의 결과(BEACON, RTA402-C-0903). 환자에게 플래시보 또는 20 mg의 바독솔론 메틸을 1일 1회 투여하였다. 분석은 데이터베이스 잠금(2013년 3월 4일) 이전에 발생한 모든 사망을 포함한다. 상단 라인이 BARD이고; 하단 라인이 플래시보이다.
도 11 - BEACON에서의 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 평균 혈청 마그네슘 수준. 플래시보 대 바독솔론 메틸 환자에서 처리 주까지 시간에 따른 평균 관찰된 혈청 마그네슘 수준. 단지 연구 약물의 환자의 마지막 용량 또는 그 이전에 수집된 혈청 마그네슘의 평가만을 포함한다. 방문은 연구 약물의 환자의 최초 용량 대비 유도된다. 데이터는 평균±SE이다. 상단 라인이 플래시보이고; 하단 라인이 바독솔론 메틸이다.
도 12A-B - BEACON(안전성 모집단)에서의 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 수축기(도 12A) 및 확장기(도 12B) 혈압의 시간에 따른 기저로부터의 변화. 데이터는 단지 연구 약물의 환자의 마지막 용량 또는 그 이전에 수집된 바이탈 평가만을 포함한다. 방문은 연구 약물의 환자의 최초 용량 대비 유도된다.
도 13A-B - 24시간 활동기 혈압 모니터링(ABPM) 하위연구: 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 수축기(도 13A) 및 확장기(도 13B) 혈압의 기저로부터 4주까지의 4주 변화. 데이터는 기저 및 WK4 24-h ABPM 값을 갖는 환자만을 포함한다. 수축기 혈압의 변화는 전체 24시간 기간, 낮시간(오전 6시부터 오후 10시까지), 또는 밤시간(오후 10시부터 다음 날 오전 6시까지) 동안 환자의 활동기 혈압 모니터링 장치로부터 얻어진 모든 유효한 측정치의 평균을 사용하여 계산된다.
도 14A-D - 바독솔론 메틸이 투여된 건강한 지원자에서 연구 1일째 및 6일째 수축기 혈압의 기저로부터의 플래시보-보정된 변화. 건강한 지원자에서의 다중-용량의 무작위적인 이중맹검의 플래시보-조절된 철저한 QT 연구로부터의 결과(RTA402-C-1006). 환자에게 플래시보, 20 mg 또는 80 mg의 바독솔론 메틸, 또는 400 mg의 목시플록사신(활성 비교제)를 1일 1회 연속 6일 동안 처리하였다. 데이터는 연구 1일째 및 연구 6일째 기저로부터 투여 후 0-24 시간의 평균 변화(± SD)이다. 도 14A는 연구 1일째 20 mg BARD 투여를 보여준다. 도 14B는 연구 6일째 20 mg BARD 투여를 보여준다. 도 14C는 연구 1일째 80 mg BARD 투여를 보여준다. 도 14D는 연구 6일째 80 mg BARD 투여를 보여준다.
도 15A-B - 바독솔론 메틸이 투여된 건강한 지원자에서 QTcF의 기저로부터 플래시보-보정된 변화. 건강한 지원자에서의 다중-용량의 무작위적인 이중맹검의 플래시보-조절된 철저한 QT 연구로부터의 결과(RTA402-C-1006). 바독솔론 메틸이 투여된 대상에서의 QTcF 간격 변화(20 mg 또는 80 mg - 각각 도 15A 및 도 15B)를 연속 6일 동안 플래시보 처리를 받은 환자에서의 변화에 대비하여 보여준다. 데이터는 연구 6일째 투여 후 0-24 시간에 평가된, 평균값±90% CI이고, 여기에서 90% CI의 상한은 1-측의 상한 95% 신뢰한계와 동등하다. 10 ms 역치 기준선은 상한 신뢰 한계와 관계가 있다.
도 16A-B - ASCEND에서의 체액 과부하 사건(도 16A) 및 BEACON에서의 심부전 사건(ITT 모집단; 도 16B)에 대한 카플란-메이어 플롯. ASCEND에서 체액 과부하 사건 및 BEACON에서 심부전에 대한 최초 사건까지의 시간 분석. ASCEND에서 체액 과부하 사건은 지역 조사자의 이상반응 보고로부터 얻었다. 체액 과부하를 나타내는 이상반응 형태에 대한 개별적인 징후 및 증상은 다음을 포함한다: 심부전, 부종, 체액 과부하, 체액 체류, 혈량과다증, 호흡곤란, 흉막 및 심낭 삼출, 복수, 체중 증가, 폐 수포음 및 폐 부종. 분석은, BEACON EAC 차터에 약술된 바와 같이, 독립적인 사건 판정 위원회에 의해 양성으로 판정된 연구 약물 종료일(2012년 10월 18일) 또는 그 이전에 발생한 심부전 사건만을 포함한다.
도 17A-B - 혈장 및 소변 엔도텔린 및 eGFR 간의 관계. eGFR 및 혈장 ET-1 (도 17A) 및 ET-1의 분획 소변 배출(도 17B)에 대한 산포 플롯. CKD (N = 115)를 갖는 대상 및 CKD (N = 27)를 갖지 않는 대상으로부터의 혈액 및 소변 샘플을 수집하고 ET-1에 대해 평가하였다. 예측된 GFR을 콕크로프트 및 가울트 방정식을 사용하여 계산하였다.
도 18 - 모노크로탈린-유도된 폐 동맥 고혈압의 래트 모델에서 폐 조직학에 대한 RTA dh404의 영향. 0 내지 5의 증가하는 중증도 스케일에 기초한, 협회-공인된 수의병리학자에 의한 평가 후 평균 폐 조직학 점수. 조직학 점수는 Sigmaplot v12.5(Systat, San Jose, CA)를 사용한 p < 0.05의 유의성 세트를 갖는 랭크 상의 일-원 ANOVA(one-way ANOVA on ranks)를 사용한 통계적 차이 및 이후의 던스(Dunn's) 사후 테스트에 대해 비-파라미터적으로 분석되었다.
도 19 - 래트 폐에서의 Nrf2 타깃 유전자의 mRNA 발현에 대한 RTA dh404의 영향. 데이터는 살림 유전자 Rpl19에 대해 정규화되며 평균 배수 비히클 대조군 ± S.E.M.으로 나타낸다. *p < 0.05, **p < 0.01, 및 ***p < 0.001 대 비히클 대조군.
도 20 - 래트 폐에서의 NF-κB 타깃 유전자의 mRNA 발현에 대한 RTA dh404의 영향. 데이터는 살림 유전자 Ppib 및 Hprt의 평균에 대해 정규화되며 평균 배수 비히클 대조군 ± S.E.M.으로 나타낸다. *p < 0.05 및 **p < 0.01 대 비히클 대조군. 별표가 붙은 라인 하의 모든 값들은 유의적이다.

일 양태에서, 본 발명은 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용하여 심장혈관 진환(폐동맥 고혈압, 다른 형태의 폐 고혈압, 죽상동맥경화증, 재협착, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 대사증후군, 또는 비만으로 진단되거나 또는 이의 위험성이 있는 환자 포함) 및 다른 질환 또는 상태로 진단되거나 이의 위험성이 있는 환자의 내피 기능장애 및/또는 폐동맥 고혈압을 치료 및/또는 예방하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명의 이들 및 다른 양태는 이하에서 더욱 상세히 설명된다.

I. 바독솔론 메틸을 사용한 치료에서 배제되어야 하는 환자의 특징

몇몇의 임상 실험이 바독솔론 메틸을 사용한 치료가 신장 기능의 마커(추정 사구체여과율 또는 eGFR 포함), 인슐린 저항성 및 내피 기능장애를 개선시킴을 보여주었다(Pergola et al., 2011). 이들 관찰은 단계 4 CKD 및 제2형 당뇨병에 걸린 환자에 대한 바독솔론 메틸의 대규모 임상 3상 시험(BEACON)을 시작하게 이끌었다. BEACON 시험의 일차 평가변수(primary endpoint)는 말기 신장 질환(ESRD)으로의 진행 및 총사망률(all-cause mortality)의 복합이었다. 이러한 시험은 바독솔론 메틸로 치료된 환자의 그룹에서 과도한 중증의 이상 반응과 사망률로 인하여 종료되었다. 하기에서 논의되듯이, BEACON 시험의 데이터에 대한 이후의 분석은, 중증의 이상 반응과 사망률의 대부분이 심부전을 수반하고 하기를 포함하는 하나 이상의 위험 인자의 존재와 크게 관련이 있음을 보여주었다: (a) B-타입 나트륨이뇨펩티드의 상승된 기저 수준(BNP; 예를 들어, >200 pg/mL); (b) eGFR 기저 <20; (c) 좌측 심장 질환의 병력; (d) 높은 기저 알부민 대 크레아티닌 비율(ACR; 예를 들어, 3+의 딥스틱 단백뇨로 정의되었을 때 >300 mg/g); 및 (e) 고령(예를 들어, >75세). 상기 분석은, 심부전 사례가 BARD 처리의 처음 3주 내지 4주 내 급성 체액과부하의 발생과 관련이 있을 가능성이 있음과 이것이 잠재적으로 신장에서 엔도텔린-1 신호전달의 억제로 인한 것임을 나타내었다. 단계 4 CKD 환자에서 엔도텔린 수용체 길항제의 이전 시험은, BEACON 시험에서 발견된 것과 매우 유사한 이상 반응 및 사망률의 패턴으로 인하여 종료되었다. 이후의 비임상 시험은, BARD가 생리학적으로 적절한 농도에서 신장 토리쪽세관 상피 세포 내 엔도텔린-1 발현을 억제하고 인간 혈관사이세포 및 내피 세포 내 엔도텔린 수용체 발현을 억제함을 확인하였다. 따라서, 엔도텔린 신호전달의 억제로부터 이상 반응의 위험성이 있는 환자는 BARD의 앞으로의 임상적인 사용으로부터 배제되어야 한다.

본 발명은 유의적인 기여 인자로서 내피 기능장애를 포함하는 질환을 치료하는 새로운 방법에 관한 것이다. 이는 또한 이러한 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 본 발명에서, 치료를 위한 환자는 몇몇의 기준을 기초로 선택된다: (1) 유의적인 기여 인자로서 내피 기능장애를 수반하는 질환의 진단; (2) B-타입 나트륨이뇨펩티드의 상승된 수준의 부재(BNP; 예를 들어, BNP 역가는 <200 pg/mL이어야 함); (3) 만성 신장 질환의 부재(예를 들어, eGFR > 60) 또는 진행성 만성 신장 질환의 부재(예를 들어, eGFR > 45); (4) 좌측 심근 질환의 병력의 부재; 및 (5) 높은 ACR의 부재(예를 들어, ACR은 <300 mg/g이어야 함). 본 발명의 일부 구현예에서, 제2형 당뇨병을 진단받은 환자는 배제된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 암을 진단받은 환자는 배제된다. 일부 구현예에서, 고령(예를 들어, >75세)의 환자는 배제된다. 일부 구현예에서, 환자는 체액 과부하를 시사하는 급격한 체중 증가에 대해 면밀하게 모니터된다. 예를 들어, 환자는 치료의 처음 4주 동안 매일 스스로 체중을 재고 만일 5 파운드보다 큰 증가가 관찰되는 경우 처방 의사에게 연락하도록 지시될 수 있다.

비투석의존성 CKD-관련 폐 고혈압은 WHO 클래스 II에 속하고 투석의존성 CKD-관련 폐 고혈압은 WHO 클래스 V에 속한다(Bolignano et al., 2013). 단계 4-5 CKD 환자 중 단지 적은 퍼센티지만이 WHO 클래스 I 폐 고혈압(즉, 폐동맥 고혈압)이고, 중요하게는, 이들 환자들은 상기 기준에 따라 배제될 것이다.

A. BEACON 연구

1. 연구의 설계

"만성 신장 질환 및 제2형 당뇨병 환자에서 바독솔론 메틸 평가: 신장 반응의 사례(Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes: The Occurrence of Renal Events)"의 표제 하의 연구 402-C-0903 (BEACON)는, 단계 4 만성 신장 질환 및 제2형 당뇨병 환자에서 플래시보(PBO)에 대해 바독솔론 메틸(BARD)의 효능 및 안전성을 비교하기 위하여 설계된, 3상의 무작위적인 이중맹검의 플래시보-제어된 병행군의 다국적 다기관 연구이었다. 총 2,185명의 환자들이 바독솔론 메틸(20 mg) 또는 플래시보의 1일 1회 투여에 대해 무작위 추출되었다. 연구의 일차 유효성 평가변수(efficacy endpoint)는 말기 신장 질환(ESRD; 만성 투석 필요, 신장 이식 또는 신장 사망) 또는 심혈관(CV) 사망으로 정의되는 복합 평가변수로 최초 사건까지의 시간(time-to-first event)이었다. 연구는 3개의 이차 유효성 평가변수를 가졌다: (1) 추정 사구체여과율(eGFR)의 변화; (2) 최초 심부전을 위한 입원 또는 심부전으로 인한 사망까지의 시간; 및 (3) 비치명적 심근경색증, 비치명적인 뇌졸중, 심부전을 위한 입원 또는 심혈관 사망으로 이루어진 복합 평가변수의 최초 사건까지의 시간.

BEACON 환자의 하위집단은 활동기 혈압 모니터링(ABPM) 및 24 시간 소변 수집을 포함하는 부가적인 24 시간 평가에 동의하였다. 연구 처리 할당에 대해 맹검된, 독립적인 사건 판정 위원회(Events Adjudication Committee, EAC)가 신장 사건, 심혈관계 사건 및 신경학적 사건이 일차 및 이차 평가변수의 이전에 기술된 정의를 충족하는지 여부를 평가하였다. 독립적인 통계군에 의해 뒷받침된 외부 임상 전문의로 이루어진 IDMC가 연구 내내 비맹검 안전성 데이터를 리뷰하고 적절한대로 추천을 하였다.

2. 모집단의 인구통계 및 기저 특징

표 1은 BEACON에 등록된 환자의 선택된 인구통계 및 기저 특징에 대한 개략적인 통계 자료를 나타낸다. 인구통계적 특징은 2개의 처리군에 걸쳐 비슷하였다. 합쳐진 모든 처리군에서, 평균 연령은 68.5세이었고 환자의 57%가 남성이었다. 바독솔론 메틸 부문은 플래시보 부문보다 ≥75세 연령 하위그룹에서 약간 더 많은 환자를 가졌다(바독솔론 메틸 부문 27% 대 플래시보 부문 24%). 양쪽 처리군에 걸친 평균 체중 및 BMI는 각각 95.2 kg 및 33.8 kg/m²이었다. 기저 신장 기능은 일반적으로 2개의 처리군에서 유사하였으며; 신장 질환의 변형된 식사요법(MDRD) 4개 변수 방정식으로 측정된 평균 기저 eGFR은 22.5 mL/min/1.73 m²이었고 기하 평균 알부민/크레아티닌 비율(ACR)은 복합 처리군에서 215.5 mg/g이었다.

BEACON(ITT모집단)에서 바독솔론 메틸(BARD) 대 플래시보(PBO) 환자의 선택된 인구통계 및 기저 특징
	BARD N = 1088	PBO N = 1097	전체 N = 2185
성별, n (%)
남성	626 (58)	625 (57)	1251 (57)
여성	462 (42)	472 (43)	934 (43)
사전동의시 연령(세)
n	1088	1097	2185
평균 (SD)	68.9 (9.7)	68.2 (9.4)	68.5 (9.6)
범위 (최소, 최대)	32, 92	29, 93	29, 93
하위집단 연령, n (%)
<75	786 (72)	829 (76)	1615 (74)
=75	302 (27)	268 (24)	570 (26)
체중 (kg)
n	1087	1097	2184
평균 (SD)	95.1 (22.0)	95.3 (21.1)	95.2 (21.5)
범위 (최소, 최대)	46, 194	45, 186	45, 194
BMI (kg/m ² )
n	1087	1097	2184
평균 (SD)	33.7 (7.1)	33.9 (7.2)	33.8 (7.1)
범위 (최소, 최대)	19, 93	19, 64	19, 93
eGFR (mL/min/1.73 m ² ) 평균 (SD)
n	1088	1097	2185
평균 (SD)	22.4 (4.3)	22.5 (4.6)	22.5 (4.5)
범위 (최소, 최대)	13, 34	13, 58	13, 58
eGFR MDRD 하위집단, n (%)
15 - <20	325 (30)	347 (32)	672 (31)
20 - <25	399 (37)	366 (33)	765 (35)
25 - <30	311 (29)	318 (29)	629 (29)
ACR (mg/g) 기하평균
n	1088	1097	2185
기하평균	210.4	220.7	215.5
(95% CI)	(188, 236)	(196, 249)	(198, 234)
범위 (최소, 최대)	<1, 4581	<1, 79466	<1, 79466
ACR 하위집단, n (%)
<30	200 (18)	211 (19)	411 (19)
30-300	348 (32)	308 (28)	656 (30)
>300	540 (50)	578 (53)	1118 (51)

환자들은 1일 1회 플래시보 또는 20 mg의 바독솔론 메틸을 투여받았다.

B. BEACON 결과

1. eGFR에 대한 바독솔론 메틸의 영향

바독솔론 메틸 처리 및 플래시보 처리 환자에 대한 평균 eGFR 값을 도 6에 나타내었다. 평균적으로, 바독솔론 메틸 환자는 처리 4주에 발생되는 eGFR의 증가가 예측되었으며 48주에 걸쳐 기저 위로 유지하였다. 반면에, 플래시보 처리 환자는 평균적으로 변화하지 않거나 또는 기저로부터 약간 감소하였다. eGFR이 감소하는 환자의 비율은 바독솔론 메틸- 대 플래시보-처리 환자에서 뚜렷이 감소하였다(도 7). 처리 1년 후 BEACON에서 관찰된 eGFR 궤도 및 감소하는 자(decliner)의 비율은 BEAM 연구(RTA402-C-0804)의 모델화된 예측 및 결과와 일치하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 신장 및 비뇨기 장애 중증의 이상 반응(SAE)을 경험한 환자의 수가 플래시보군보다 바독솔론 메틸군에서 더욱 낮았다(각각 52 대 71). 추가적으로, 그리고 이하 부분에서 논의되듯이, 약간 더욱 소수의 ESRD 사건이 플래시보군보다 바독솔론 메틸군에서 관찰되었다. 종합적으로, 이들 데이터는 바독솔론 메틸 처리가 급성으로 또는 오랜 시간 동안 신장 상태를 악화시키지 않았음을 시사한다.

각각의 일차 기관계 분류(Primary System Organ Class)(안전성 모집단) 내 BEACON의 처리-응급 중증의 이상반응의 발생률
MedDRA 기관계 분류	플래시보 N = 1093 n (%)	바독솔론 메틸 N = 1092 n (%)
임의의 중증의 이상반응을 갖는 환자	295 (27)	363 (33)
중증의 이상반응의 수	557	717

심장 장애	84 (8)	124 (11)
전염(infection) 및 감염(infestation)	63 (6)	79 (7)
신장 및 비뇨기 장애	71 (6)	52 (5)
대사 및 영양 장애	42 (4)	51 (5)
위장 장애	39 (4)	46 (4)
호흡기, 흉부 및 종격 장애	32 (3)	43 (4)
신경계 장애	35 (3)	37 (3)
전신 장애 및 투여 부위 상태	20 (2)	29 (3)
혈관 장애	18 (2)	20 (2)
손상, 중독 및 시술 합병증	17 (2)	19 (2)
근골격 및 결합 조직 장애	13 (1)	21 (2)
혈액 및 림프계 장애	11 (1)	20 (2)
신생물 양성, 악성 및 불특정(낭종 및 폴립 포함)	10 (1)	11 (1)
간담즙 장애	8 (1)	4 (<1)
정신 장애	3 (<1)	3 (<1)
안구 장애	2 (<1)	3 (<1)
조사(investigations)	2 (<1)	3 (<1)
생식기 및 유방 장애	3 (<1)	2 (<1)
피부 및 피하 조직 장애	1 (<1)	4 (<1)
귀 및 미로 장애	1 (<1)	3 (<1)
내분비 장애	1 (<1)	1 (<1)
면역계 장애	0	2 (<1)
외과적 및 의료적 시술	0	2 (<1)

표는 단지 환자의 시험 약물의 마지막 용량 이후 30일 이상 발병한 중증의 이상반응만을 포함한다. 컬럼 헤더 합계 및 공통분모는 안전성 모집단 내 환자의 수이다. 각각의 환자는 각각의 기관계 분류 및 우선용어(Preferred Term)에서 최대 1회 계수된다.

2. BEACON 내 일차 복합 결과

표 3은 연구 종료일(2012년 10월 18일) 또는 그 이전에 발생된 판정된 일차 평가변수의 요약을 제공한다. 바독솔론 메틸 대 플래시보 처리군에서 ESRD 사건의 수가 약간 감소함에도 불구하고, 최초 복합 일차 사건까지의 시간 분석의 플롯(도 8)에 도시된 바와 같이, 심혈관 사망 사건의 약간의 증가로 인해 복합 일차 평가변수의 수는 2 처리군에서 동일하였다(HR = 0.98).

BEACON(ITT 모집단)에서 바독솔론 메틸(BARD) 대 플래시보(PBO) 환자의 판정된 일차 평가변수
	PBO N = 1097 n (%)	BARD N = 1088 n (%)	위험률 (95% CI) ^a	p-값 ^b
복합 일차 효능 결과	69 (6)	69 (6)	0.98 (0.70, 1.37)	0.92
환자의 최초 사건
말기 신장 질환 (ESRD)	51 (5)	43 (4)
만성 투석	47 (4)	40 (4)
신장 이식	3 (<1)	1 (<1)
신장 사망	1 (<1)	2 (<1)
CV 사망	18 (2)	26 (2)

^a 위험률 (바독솔론 메틸/플래시보) 및 95% 신뢰구간 (CI)은 공변량으로서 처리군, 연속 기저 eGFR 및 연속 기저 로그 ACR을 이용하는 콕스 비례 위험모델(Cox proportional hazards model)을 사용하여 평가하였다. 사건 시간에서 자료 취급(handling ties)의 브레스로우의 방법(Breslow's method)이 사용되었다.

^b 콕스 비례 위험모델에서 처리군 변수와 관련된 처리군 비교 사용된 SAS의 타입 3 카이-제곱 검정 및 양측 p-값

C. 심부전 및 혈압에 대한 바독솔론 메틸의 영향

1. BEACON에서 판정된 심부전

표 4의 데이터는 처리군 및 판정된 심부전 사건의 발생에 의해 계층화된 BEACON 환자의 인구통계적 및 선택된 실험적 파라미터의 사후 분석을 제공한다. 심부전을 갖는 환자의 수는 연락의 마지막 날까지의 모든 사건을 포함한다(ITT 모집단).

판정된 심부전 사건을 갖는 환자의 기저 특징 비교는 심부전을 갖는 바독솔론 메틸 처리 및 플래시보 처리 환자 모두가 심혈관 질환 및 심부전의 이전 병력을 가지고 B-타입 나트륨이뇨펩티드(BNP) 및 프레데리시아(Fredericia) 보정을 갖는 QTc 간격(QTcF)의 더욱 높은 기저 값을 가졌을 가능성이 더욱 많음을 보여주었다. 비록 심부전에 대한 위험이 바독솔론 메틸 처리 환자에서 더욱 높았을지라도, 이들 데이터는 둘 모두의 군에서의 심부전의 발생이 심부전에 대한 통상적인 위험 인자와 관련이 있는 것으로 보인다는 점을 시사한다. 기저 ACR은 심부전 사건을 갖지 않은 경우에 비해 심부전 사건을 갖는 바독솔론 메틸 처리 환자에서 유의적으로 더욱 높았다. 또한, 흥미롭게는 둘 모두의 처리 군에서 심부전을 경험한 환자에서 BNP의 평균 기저 수준은, 의미있게 상승되었으며 이들 환자들이 무작위 추출 이전에 체액을 보유하고 있고 무증상 심부전일 가능성이 있었음을 시사하였다.

심부전 상태에 의해 계층화된 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자에 대한 선택된 인구통계 및 기저 특징
환자	심부전 유		심부전 무		전체
	BARD (N = 103)	PBO (N = 57)	BARD (N = 985)	PBO (N = 1040)	BARD (N = 1088)	PBO (N = 1097)
연령(세), 평균 ± SD	70.3 ± 9	69.2 ± 8.2	68.7 ± 9.8	68.1 ± 9.5	68.9 ± 9.7	68.2 ± 9.4
CVD의 병력, N (%)	80 (78)^a	47 (82)^b	529 (54)	572 (55)	609 (56)	619 (56)
HF의 병력, N (%)	36 (35)^a	21 (37)^b	130 (13)	133 (13)	166 (15)	154 (14)
MI의 병력, N (%)	33 (32)^a	22 (39)^b	185 (19)	188 (18)	218 (20)	210 (19)
A-FIB의 병력, N (%)	4 (4)	3 (5)	46 (5)	40 (4)	50 (5)	43 (4)
병용 약물 사용, N (%)
ACEi/ARB	35 (34)^a	16 (28)^b	659 (67)	701 (67)	694 (64)	717 (65)
이뇨제	39 (38)^a	15 (26)^b	528 (54)	586 (56)	567 (52)	601 (55)
베타-차단제	38 (37)^a	23 (40)	482 (49)	506 (49)	520 (48)	529 (48)
스타틴	57 (55)	26 (46)^b	640 (65)	721 (69)	697 (64)	747 (68)
칼슘 채널 차단제	25 (24)^a	17 (30)^b	406 (41)	467 (45)	431 (40)	484 (44)
eGFR (ml/min/1.73 m ² ), 평균 ± SD	21.7 ± 4.6	22.2 ± 4.7	22.5 ± 4.2	22.5 ± 4.6	22.4 ± 4.3	22.5 ± 4.6
ACR (mg/g), 기하 평균	353.9^a	302.0	199.3	216.9	210.4	220.7
SBP (mmHg), 평균 ± SD	139.5 ± 13.3	142.3 ± 11.2	139.5 ± 11.6	139.6 ± 11.8	139.5 ± 11.7	139.8 ± 11.8
DBP (mmHg), 평균 ± SD	66.4 ± 9.1^a	69.1 ± 8.8	70.4 ± 8.7	70.8 ± 8.6	70.1 ± 8.8	70.7 ± 8.7
BNP (pg/mL)
평균 ± SD	526.0 ± 549.4^a	429.8 ± 434.3^b	223.1 ± 257.5	232.3 ± 347.1	251.2 ± 309.1	242.7 ± 354.7
>100, N (%)	78 (76)^a	43 (75)^b	547 (56)	544 (52)	625 (57)	587 (54)
QTcF (ms)
평균 ± SD	447.9 ± 31.2^a,c	432.5 ± 27.6^b	425.3 ± 27.8	424.7 ± 27.9	427.4 ± 28.9	425.1 ± 28
>450, N (%)	40 (39)^a	14 (25)	170 (17)	167 (16)	210 (19)	181 (16)

a HF를 갖는 BARD 환자 대 HF를 갖지 않는 BARD 환자에 대해 p < 0.05

b HF를 갖는 PBO 환자 대 HF를 갖지 않는 PBO 환자에 대해 p < 0.05

c HF를 갖는 BARD 대 PBO 환자에 대해 p < 0.05

2. BNP 증가와 관련된 임상적 파라미터의 평가

체액 체류의 대리(surrogate)로서, BNP 데이터가 기저 및 24주에 이용가능한 환자의 하위집단에 대해 사후 분석을 수행하였다. 바독솔론 메틸 부문의 환자는 플래시보 부문의 환자보다 BNP의 유의적으로 더욱 큰 증가를 경험하였다(평균 ± SD: 225 ± 598 대 34 ± 209 pg/mL, p < 0.01). 또한, 24주에 BNP의 증가를 갖는 바독솔론 메틸- 대 플래시보-처리 환자의 더욱 높은 비율이 주목되었다(표 5).

24주의 BNP 증가는 기저 BNP, 기저 eGFR, eGFR의 변화 또는 ACR의 변화와 관련이 있는 것으로 보이지 않았다. 그러나, 단지 바독솔론 메틸-처리 환자에서, 기저 ACR이 BNP의 기저로부터의 24주 변화와 유의적으로 상관관계가 있었으며, 이는 체액 체류의 성향이, 알부민뇨 상태로 정의되는, 신장 기능장애의 기저 중증도와 관련이 있을 수 있으며, eGFR로 평가되는, 신장 기능의 일반적인 변화와 관련이 없을 수 있음을 시사한다(표 6).

또한, 이들 데이터는, 나트륨과 물 조절이 신세뇨관에서 발생하기 때문에, 기원이 사구체인, eGFR의 증가가 해부학적으로 뚜렷하다는 점을 시사한다.

24주에서 BNP의 기저로부터의 변화로 계층화된 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 BNP 및 eGFR 값의 분석
24주 BNP 변화	처리	N	중간 BL BNP	평균 BL eGFR	평균 24주 ΔeGFR
<25% 증가	PBO	131	119.0	23.5	-0.6
<25% 증가	BARD	84	187.0	22.3	6.1
25% 내지 100% 증가	PBO	48	102.5	22.0	0.4
25% 내지 100% 증가	BARD	45	119.0	22.7	5.5
≥100% 증가	PBO	37	143.5	23.1	0.1
≥100% 증가	BARD	82	155.0	21.9	7.6

24주에 BEACON에서 BNP 변화의 사후 분석.

BEACON에서 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 24주 BNP의 기저로부터 변화와 기저 ACR 간의 상관관계
처리	N	상관계수	P-값
PBO	216	0.05	0.5
BARD	211	0.20	<0.01

24주에 BEACON에서 BNP 변화의 사후 분석. 단지 기저 및 24주 BNP 값을 갖는 환자만이 분석에 포함되었음.

3. 혈청 전해질

24 시간 소변 수집을 한 환자의 하위집단에 대해 혈청 칼륨 또는 혈청 나트륨에서 임상적으로 의미있는 변화가 나타나지 않았다(표 7). 바독솔론 메틸 처리 환자에서 혈청 마그네슘 수준의 변화가 이전 연구에서 관찰된 변화와 일치하였다(도 11).

바독솔론 메틸 대 플래시보 24시간 ABPM 하위 연구 환자에서 혈청 전해질의 기저로부터 4주 변화
		혈청 칼륨 (mmol/L)			혈청 나트륨 (mmol/L)			혈청 마그네슘 (mEq/L)
		BL	WK4	WK4 Δ	BL	WK4	WK4 Δ	BL	WK4	WK4 Δ
PBO	n	88	87	87	88	87	87	88	87	87
PBO	평균 ± SE	4.8 ± 0.1	4.7 ± 0.1	-0.10 ± 0.04^*	140.2 ± 0.2	139.7 ± 0.3	-0.3 ± 0.2	1.72 ± 0.03	1.69 ± 0.03	-0.03 ± 0.02
BARD	n	83	77	77	83	77	77	83	77	77
BARD	평균 ± SE	4.7 ± 0.1	4.8 ± 0.1	0.10 ± 0.05^*†	140.1 ± 0.3	140.3 ± 0.3	0.2 ± 0.3	1.74 ± 0.02	1.53 ± 0.03	-0.21 ± 0.02^*†

데이터는 단지 24시간 ABPM 하위 연구에 등록된 BEACON 환자만을 포함한다. 기저와 4주 데이터를 갖는 환자에 대해서만 계산된 혈청 전해질 값의 변화. * 각각의 처리 군 내에서 4주 대 기저 값에 대해 p < 0.05; † BARD 대 PBO 환자에서 4주 변화에 대해 p < 0.05.

4. 24시간 소변 수집

환자의 하위집단이 선발된 방문시 활동기 혈압 모니터링(ABPM) 및 24 시간 소변 수집의 부가적인 24 시간 평가(하위 연구)에 동의하였다. BEACON 하위 연구 환자로부터의 소변 나트륨 배출 데이터는 바독솔론 메틸 처리 환자에서 기저 대비 4주에 소변 부피 및 나트륨의 배출에 있어 임상적으로 의미있는 감소를 보여주었다(표 8). 이들 감소는 플래시보 처리 환자에서 관찰된 소변 부피 및 소변 나트륨의 4주 변화와 유의적으로 달랐다. 또한, 중요하게는 혈청 마그네슘의 감소가 마그네슘의 신장 손실과 관련이 없었다.

추가적으로, 8주 동안 바독솔론 메틸이 투여된 제2형 당뇨병 및 단계 3b/4 CKD 환자에서의 약동학적 연구(402-C-1102)에서, 단계 4 CKD 환자가 단계 3b CKD 환자보다 소변 나트륨 및 물 배출에 있어 유의적으로 더욱 큰 감소를 가졌다(표 9).

바독솔론 메틸 대 플래시보 24시간 ABPM 하위 연구 환자에서 24시간 소변 부피, 소변 나트륨 및 소변 칼륨의 기저로부터 4주 변화

소변 부피
(mL)

소변 나트륨
(mmol/24 h)

소변 칼륨
(mmol/24 h)

소변 마그네슘
(mmol/24 h)

BL

WK4

WK4 Δ

BL

WK4

WK4 Δ

BL

WK4

WK4 Δ

BL

WK4

WK4 Δ

PBO

n

87

72

71

81

68

62

81

68

62

59

53

46

평균
± SE

2053
± 82

1928
± 89

-110
± 71

160
± 8

145
± 8

-11
± 9

55
± 3

52
± 3

-3
± 3

7.5
± 0.5

6.0
± 0.5

-0.6
± 0.4

BARD

n

82

64

63

77

61

57

77

61

57

56

43

40

평균
± SE

2024
± 83

1792
± 84

-247
± 71^*

164
± 9

140
± 9

-27
± 9^*

60
± 3

52
± 2

-7
± 3^*

7.0
± 0.4

6 .0
± 0.4

-0.9
± 0.5

데이터는 단지 24시간 ABPM 하위 연구에 등록된 BEACON 환자만을 포함한다. 기저와 4주 데이터를 갖는 환자에 대해서만 계산된 4주 변화. * 각각의 처리 군 내에서 4주 대 기저 값에 대해 p < 0.05; † BARD 대 PBO 환자에서 4주 변화에 대해 p < 0.05.

CKD 중증도에 의해 그룹화된 바독솔론 메틸 처리 환자에서 24시간 소변 부피 및 24시간 소변 나트륨의 기저로부터 8주 변화(환자 약동학적 연구로부터)
CKD 단계		소변 부피 (mL)		소변 나트륨 (mmol/24 h)
	N	WK8 Δ	p-값	WK8 Δ	p-값
단계 3b	9	355	0.04	-12	0.02
단계 4	6	-610	0.04	-89	0.02

환자는 56일 연속으로 매일 1회 20 mg 바독솔론 메틸로 처리되었다; 처리 후 후속 방문은 연구 84일째에 수행하였다. 데이터는 평균이다. 데이터는 기저 및 8주 데이터를 갖는 환자를 포함한다.

5. EAC 판정 패킷으로부터의 병원 기록

BEACON에서 최초 일정이 잡힌 기저 이후 평가는 4주에 있었다. 많은 심부전 사건이 4주 이전에 발생하였기 때문에, 임상 데이터베이스는 이들 환자를 특징분석하기에 제한된 정보를 제공한다. 4주 이전에 발생된 심부전 케이스에 대한 EAC 케이스 패킷의 사후 검토를, 최초 심부전 사건의 시간에 수집된 임상, 바이탈, 실험실 및 이미징 데이터를 평가하기 위해 수행하였다(표 10 및 11).

이들 기록의 조사는 무작위 추출 이후 즉시 급격한 체중 증가, 호흡곤란 및 좌위호흡, 말초 부종, 이미징 상의 중추/폐 부종, 상승된 혈압 및 심박수 및 보존된 박출 분율(ejection fraction)의 일반적인 기록을 보여주었다. 상기 데이터는 심부전이 보존된 박출 분율 및 상승된 혈압과 동시 발생하는 급격한 체액 체류에 의해 야기되었음을 시사한다. 보존된 박출 분율은, 심실 경직 및 손상된 확장 이완으로부터 생기는 확장 기능장애에 의해 야기된 심부전의 임상적 특징과 일치한다. 징후와 증상의 이러한 수집물은, 약해진 심장 펌프 기능 또는 수축 손상으로 인해 발생하는, 감소된 박출 분율을 가지는 심부전의 임상적 특징과 다르다(Vasan et al., 1999). 따라서, 폐색 심실 및 최소 신장 예비력을 갖는 환자의 급격한 체액 축적은 폐로의 증가된 체액 정체 및 눈에 띄는 임상적 표출로 이어질 가능성이 있었다.

임상 데이터베이스로부터의 기저 중앙 실험실 값은 EAC 패킷에 포함된 심부전을 위한 입원에서 얻어진 지역 실험실 값과 비교되었다. 무작위 추출 이후 최초 4주 이내에 발생된 심부전 사건을 갖는 바독솔론 메틸 처리 환자의 변화되지 않은 혈청 크레아티닌, 나트륨 및 칼륨 농도(표 11)는, 심부전이 급성 신장 기능 감소 또는 급성 신장 손상과 관련이 없었음을 시사한다. 전반적으로, 임상 데이터는 심부전의 병인이 직접적인 신장 또는 심장 독성 효과에 의해 야기되지 않고, 나트륨 및 체액 체류로 인할 가능성이 더 있음을 시사한다.

처리의 최초 4주 이내 발생하는 심부전 사건을 갖는 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 심혈관 파라미터의 사후 분석
		LVEF	SBP (mmHg)			DBP (mmHg)			심박수 (bpm)
		HF	BL	HF	Δ	BL	HF	Δ	BL	HF	Δ
PBO	n	4	8	6	6	8	6	6	8	5	5
PBO	평균 ± SE	49% ± 6%	141 ± 5	148 ± 11	4.7 ± 7.2	65 ± 3	65 ± 5	1.2 ± 3.6	70 ± 3	65 ± 3	-3.6 ± 2.9
BARD	n	23	42	33	33	42	34	34	42	32	32
BARD	평균 ± SE	52% ± 2%	142 ± 2	154 ± 4	10.5 ± 3.1	67 ± 2	75 ± 2	7.9 ± 2.1	67 ± 1	81 ± 3	14.5 ± 2.7

BEACON의 심부전 케이스의 사후 분석. 세 번의 표준 커프(cuff) 측정의 평균으로부터 계산된 기저에서의 바이탈 사인. EAC 판정 패킷에 포함된 입원 기록에서 수집된 HF 입원의 바이탈 사인 및 상이한 BP 모니터링 장비를 사용한 각각의 평가(singular assessments)를 나타냄. LVEF는 단지 HF 입원 중에만 평가됨. 각각의 환자에 대하여 사건 시작일 및 처리 시작일로부터 계산되고 0-4주에 변화되는 HF 입원의 시간 기록.

처리의 최초 4주 이내 발생하는 심부전 사건을 갖는 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 혈청 전해질의 사후 분석
		혈청 크레아티닌 (mg/dL)			혈청 나트륨 (mmol/L)			혈청 칼륨 (mmol/L)
		BL	HF	Δ	BL	HF	Δ	BL	HF	Δ
PBO	n	8	8	8	8	8	8	8	8	8
PBO	평균 ± SE	3.4 ± 0.2	3.3 ± 0.2	-0.1 ± 0.2	140.0 ± 1.0	137.0 ± 1.0	-2.5 ± 0.6	4.5 ± 0.2	4.4 ± 0.1	-0.1 ± 0.2
BARD	n	42	38	38	42	30	30	42	34	34
BARD	평균 ± SE	2.8 ± 0.1	2.7 ± 0.1	-0.1 ± 0.1	140.0 ± 0.0	139.0 ± 1.0	-1.0 ± 0.5	4.7 ± 0.1	4.8 ± 0.1	0.1 ± 0.1

BEACON의 심부전 케이스의 사후 분석. 중앙 실험실에서 평가된 기저 임상 화학. EAC 판정 패킷에 포함된 병원 기록에서 수집된 HF 입원의 임상 화학 및 상이한 지역 실험실에서 수행된 평가를 나타냄.

6. BEACON의 혈압

각각의 방문시 수집된 3회의 표준화된 혈압 커프 측정의 평균에 기초한, 바독솔론 메틸 처리 및 플래시보 처리 환자에 대한 수축기 및 확장기 혈압의 기저로부터의 평균 변화를 도 12에 나타내었다. 혈압은 플래시보 군 대비 바독솔론 메틸 군에서 증가되었으며, 4주에 바독솔론 메틸 군에서 수축기 혈압 1.9 mmHg의 평균 증가 및 확장기 혈압 1.4 mmHg의 평균 증가가 기록되었다(최초 무작위 추출 후 평가). 수축기 혈압(SBP)의 증가는 32주에 소멸하는 것으로 나타났으나, 확장기 혈압(DBP) 증가는 지속되었다.

플래시보 처리 환자 대비 바독솔론 메틸 처리 환자의 4주 SBP 및 DBP 증가는 ABPM 측정에서 더욱 분명하였다(도 13). 이러한 고도의 차이는 사용된 상이한 기술로 인한 것이거나 또는 ABPM 하위 연구 환자의 기저 특징의 차이로 인한 것일 수 있었다. ABPM 하위 연구의 환자는 전체 모집단보다 더욱 높은 기저 ACR을 가졌다. 그럼에도 불구하고, 데이터는 바독솔론 메틸이 BEACON 환자 모집단에서 혈압을 증가시켰음을 입증한다.

7. 이전의 CKD 연구에서 혈압 변화

단계 3b-4 CKD 환자와 함께 제2형 당뇨병 환자에 대한 오픈 라벨 용량 범위 연구에서(402-C-0902), 혈압 변화의 용량-관련 경향 또는 임의의 개별적인 용량 수준에서의 변화가 바독솔론 메틸(BEACON에서 사용된 바와 같은 비결정질 분산 제형)의 2.5 내지 30 mg 범위의 용량에서 연속하는 85일의 처리 이후 나타나지 않았다. CKD 단계에 의해 계층화된 혈압 데이터의 사후 분석은, 단계 4 CKD의 바독솔론 메틸 처리 환자가 기저 수준 대비 혈압이 증가하는 경향이 있으며, 이는 3개의 가장 높은 용량 군에서 가장 눈에 띄는 영향을 보이는데 비해, 단계 3b CKD의 바독솔론 메틸 처리 환자는 눈에 띄는 변화를 가지지 않았음을 보여준다(표 12). 비록 CKD 단계에 의해 계층화된 용량 군에서 샘플 규모가 작더라도, 이들 데이터는 혈압에 대한 바독솔론 메틸 처리의 영향이 CKD 단계와 관련이 있을 수 있음을 시사한다.

약물의 이전의 결정형 제형을 사용하고 적정 계획(titration design)을 이용한, 바독솔론 메틸을 사용한 2b 상 연구(BEAM, 402-C-0804)의 혈압 값은 크게 변화하였고, 일부 바독솔론 메틸 처리 군에서 증가가 나타났음에도 불구하고, 명확한 용량-관련 경향이 혈압에서 관찰되지 않았다.

바독솔론 메틸이 투여된 기저 CKD 단계에 의해 계층화된 제2형 당뇨병 및 단계 3b-4 CKD 환자의 수축기 및 확장기 혈압의 기저로부터의 변화
용량 (mg)	CKD 단계	N	ΔSBP	ΔDBP
2.5	3b/4	14	0.1 ± 4.2	0.2 ± 1.8
	3b	10	0 ± 4.4	1 ± 2
	4	4	0.3 ± 11	-1.5 ± 3.9
5	3b/4	24	-1.5 ± 2.3	-1.4 ± 1.5
	3b	19	-2.1 ± 2	-1.3 ± 1.4
	4	5	0.5 ± 9.1	-1.4 ± 5.6
10	3b/4	24	-2.4 ± 3.1	0.3 ± 1.3
	3b	20	-4.2 ± 3.4	-0.3 ± 1.3
	4	4	6.1 ± 6.7	3.6 ± 4.5
15	3b/4	48	1.1 ± 2.3	-1 ± 1.2
	3b	26	-2.2 ± 3.3	-1.3 ± 1.5
	4	22	5 ± 2.8	-0.6 ± 1.9
30	3b/4	12	7.2 ± 6.2	3.2 ± 2.2
	3b	3	-0.4 ± 13.8	-1.8 ± 3.9
	4	9	9.7 ± 7.3	4.7 ± 2.5

환자는 85일 동안 매일 1회 2.5, 5, 10, 15 또는 30 mg 용량의 바독솔론 메틸을 투여받았다.

8. 건강한 지원자의 혈압 및 QTcF

집중적인 혈압 모니터링이 개별적인 QT 측정시험(Thorough QT Study)에 사용되었으며, 이는 건강한 지원자에서 수행되었다. BEACON에서도 연구되었던 치료적 용량인 20 mg이 제공된 군과 과치료 용량인 80 mg이 제공된 군의 둘 모두의 바독솔론 메틸 처리 군에서, 혈압의 변화가 매일 1회 투여 6일 후 플래시보 처리 환자에서 관찰된 변화와 다르지 않았다(도 14). 바독솔론 메틸은 20 또는 80 mg으로 처리 6일 후 플래시보 보정된 QTcF 변화(ΔΔQTcF)에 의해 평가된 것과 같이 QTcF를 증가시키지 않았다(도 15).

바독솔론 메틸은 또한 비-CKD 질환 세팅에서 테스트되었다. 종양 환자에서의 바독솔론 메틸의 초기 임상 연구(RTA 402-C-0501, RTA 402-C-0702)에서, 5 내지 1300 mg/day(결정형 제형) 범위의 용량으로 연속 21일 처리 이후, 혈압의 평균 변화가 모든 처리 군에 걸쳐 관찰되지 않았다. 유사하게, 간 기능장애 환자의 무작위 추출된 플래시보 제어된 연구(RTA 402-C-0701)에서, 5 및 25 mg/day(결정형 제형)의 용량으로 연속 14일 바독솔론 메틸 처리는 수축기 및 확장기 혈압에서 평균 감소를 초래하였다(표 13).

종합적으로, 이들 데이터는 바독솔론 메틸이 QT 간격을 연장하지 않고 기저 심혈관 사망률 또는 단계 4 CKD을 가지지 않는 환자에서 혈압 증가를 야기하지 않는다는 점을 시사한다.

바독솔론 메틸로 처리된 간 기능장애 환자의 혈압의 기저로부터의 변화
		평균 ΔSBP ± SE (mmHg)		평균 ΔDBP ± SE (mmHg)
용량	N	D7	D14	D7	D14
PBO	4	-10 ± 8.5	-1.3 ± 5.5	-4.0 ± 2.0	0.0 ± 3.1
5 mg	6	-12.8 ± 5.2	-8.8 ± 5.1	-2.0 ± 2.3	-1.7 ± 3.2
25 mg	6	-11.5 ± 5.2	-1.2 ± 3.6	-4.0 ± 2.8	-1.5 ± 4.1

9. 심부전의 요약 및 분석

심부전 사건을 갖는 환자의 기저 특징의 비교는, 심부전에 대한 위험이 바독솔론 메틸 처리 환자에서 더욱 높지만, 심부전을 갖는 바독솔론 메틸 처리 및 플래시보 처리 환자 둘 모두가 심혈관 질환 및 심부전의 이전 병력을 가지고, 평균적으로 더욱 높은 기저 ACR, BNP 및 QTcF를 가질 가능성이 더 많음을 보여주었다. 따라서, 이들 환자에서 심부전의 발생은 심부전에 대한 통상적인 위험 인자와 관련될 가능성이 있었다. 추가적으로, 많은 심부전 환자들이, 이들의 높은 기저 BNP 수준에 의해 나타난 바와 같이, 무작위 추출 이전에 무증상 심부전이었다.

무작위 추출 이후 체액 체류의 대리로서, BNP 데이터가 이용가능한 환자의 하위집단에 대해 사후 분석을 수행하였으며, 24주에 바독솔론 메틸 처리 환자 대 플래시보 처리 환자에서 증가가 유의적으로 더욱 컸으며, 바독솔론 메틸 처리 환자의 BNP 증가가 기저 ACR과 직접적으로 상관관계가 있었다. BEACON ABPM 하위 연구 환자로부터의 소변 나트륨 배출 데이터는 단지 바독솔론 메틸 처리 환자에서 기저 대비 4주에 소변 부피 및 나트륨 배출의 임상적으로 의미 있는 감소를 보여주었다. 또 다른 연구에서, 소변 나트륨 수준 및 물 배출은 단계 4 CKD 환자에서 감소하였으나 단계 3b CKD 환자에서는 감소하지 않았다. 전체적으로, 이들 데이터는 바독솔론 메틸이 나트륨 및 물 처리에 차별적으로 영향을 주고, 단계 4 CKD 환자에서 이들의 체류가 더욱 두드러진다는 점을 시사한다. 체액 체류의 이러한 표현형과 일치하게, 조사자로부터의 일화적인 보고와 함께 병원 입원 기록에 제공된 심부전 사건에 대한 서술식 설명의 사후 검토는, 바독솔론 메틸 처리 환자의 심부전 사건에 앞서 종종 급격한 체액 중량 증가가 선행되었고 신장 또는 심장의 급성 보상기전상실과 관련이 없었음을 나타낸다.

또한 전체적인 부피 상태의 표지자인 혈압 변화는 BEACON에서 표준화된 혈압 커프 모니터링에 의해 측정된 바와 같이 플래시보 군 대비 바독솔론 메틸 군에서 증가되었다. 건강한 지원자 연구에서의 사전 지정된 혈압 분석은 수축기 또는 확장기 혈압 중 어느 하나에서 변화가 없음을 입증하였다. 바독솔론 메틸을 사용하여 수행된 2상 CKD 연구의 의도된 대로(intent-to-treat, ITT) 분석이 혈압에 있어 명확한 변화를 보이지 않은 반면, 이들 연구의 사후 분석은 수축기 및 확장기 혈압 모두의 증가가 CKD 단계에 의존적임을 시사한다. 종합하면, 이들 데이터는 혈압에 대한 바독솔론 메틸 처리의 영향이 CKD 질환 중증도와 관련이 있을 수 있음을 시사한다.

따라서, 소변 전해질, BNP 및 혈압 데이터는 종합적으로 바독솔론 메틸 처리가 부피 상태에 차별적으로 영향을 줄 수 있으며, 건강한 지원자 또는 초기 단계 CKD 환자에서는 임상적으로 검출가능한 효과를 가지지 않고, 이에 반하여 더욱 진행된 신장 기능장애를 가지고 기저에서의 심부전과 관련된 통상적인 위험 인자를 가지는 환자에서는 체액 체류를 촉진할 가능성이 있다는 점을 뒷받침한다. eGFR의 증가는 사구체 효과로 인한 것일 가능성이 있는 반면 나트륨 및 물 조절에 대한 영향은 그 기원이 요세관이다. eGFR 변화가 심부전과 상관관계가 없기 때문에, 상기 데이터는 eGFR 및 나트륨 및 물 조절에 대한 영향이 해부학적으로 그리고 약리학적으로 뚜렷하다는 점을 시사한다.

바독솔론 메틸 처리에 의한 심부전 및 관련 이상반응에 대한 증가된 위험이 이전 연구에서 관찰되지 않았다(표 14). 그러나, 바독솔론 메틸의 이전 연구가 10배 더 적은 환자를 등록하고 있기 때문에, 증가된 위험이 존재할지라도 검출 불가능하였을 수 있다. 더 나아가, 단계 3b CKD 환자 대비 심혈관 사건에 대한 더욱 높은 위험이 있는 것으로 알려진 모집단인 단계 4 CKD 환자의 등록으로 BEACON을 제한하였다. 따라서, BEACON 모집단의 신장 질환의 진행된 성질 및 유의적인 심혈관 위험 부담(다른 마커들 중에서 낮은 기저 eGFR, 높은 기저 ACR 및 높은 기저 BNP 수준에 의해 입증됨)은 심혈관 사건의 관찰된 패턴에서 중요한 인자일 가능성이 있었다.

BEACON에서 핵심 평가변수들 간의 추가적인 관계 및 체액 과부하의 통상적인 위험 인자의 임상적으로 의미있는 역치를 조사하기 위하여, 추가적인 사후 분석을 수행하였다. 최대 위험의 환자를 배제하고 BEACON으로부터 얻은 결과를 조사하기 위하여 이들 위험 인자와 관련된 다양한 적격 기준을 적용하였다. 20 mL/min/1.73 m² 이하의 eGFR, 단백뇨의 뚜렷하게 상승된 수준, 및 75세를 넘는 연령 또는 200 pg/mL초과인 BNP 중 어느 하나를 갖는 환자를 배제한, 선택된 기준의 조합이 관찰된 불균형을 폐지한다(표 15). SAEs에 대해 이들 동알한 기준을 적용하는 것은 또한 주목된 불균형을 뚜렷하게 개선하거나 또는 폐지한다(표 16). 종합하여, 이들 발견은 바독솔론 메틸을 사용한 임상 연구에 대한 앞으로의 선택 기준에서 이들 및 다른 신장 및 심혈관 위험 마커의 유용성을 시사한다.

바독솔론 메틸을 사용한 이전의 만성 신장 질환 연구에서 관찰된 일차 기관계 분류(SOC)에 의한 심부전 ¹ 과 관련된 처리 주기-응급 이상반응
	연구		0804 (BEAM)				0902
			BARD (결정형)				BARD (SDD)
	SOC	우선용어	PBO (N = 57)	25 mg (N = 57)	75 mg (N = 57)	150 mg (N = 56)	2.5 mg (N = 14)	5 mg (N = 25)	10 mg (N = 28)	15 mg (N = 50)	30 mg (N = 14)
AEs	Metab	말초 부종	3 (5)	3 (5)	1 (2)	3 (5)	0	0	0	0	1 (7)
	Metab	체액 과부하	0	3 (5)	2 (4)	0	-	-	-	-	-
	Genrl	말초 부종	11 (19)	11 (19)	10 (18)	11 (20)	0	3 (12)	5 (18)	3 (6)	3 (21)
	Genrl	전신 부종	0	2 (4)	0	0	-	-	-	-	-
	Resp	호흡곤란	5 (9)	2 (4)	6 (11)	4 (7)	0	0	0	0	1 (7)
		운동성 호흡곤란	0	1 (2)	0	3 (5)	1 (7)	0	0	0	0
		좌위호흡	1 (2)	0	0	0	-	-	-	-	-
		폐 부종	0	0	1 (2)	0	-	-	-	-	-
	Inv	감소된 박출 분율	0	1 (2)	0	0	-	-	-	-	-
	Card	말초 부종	1 (2)	4 (7)	3 (5)	4 (7)	0	0	1 (4)	1 (2)	0
		울혈성 심부전	3 (5)	2 (4)	3 (5)	3 (5)	0	0	1 (4)	0	1 (7)
		발작야간호흡곤란	0	0	1 (2)	0	-	-	-	-	-
SAEs	Card	울혈성 심부전	3 (5)	2 (4)	2 (4)	2 (4)	0	0	1 (4)	0	1 (7)
	Genrl	말초 부종	0	0	0	1 (2)	-	-	-	-	-
	Metab	체액 과부하	0	1 (2)	1 (2)	0	-	-	-	-	-
	Resp	호흡곤란	1 (2)	0	0	0	-	-	-	-	-
	Resp	폐 부종	0	0	1 (2)	0	-	-	-	-	-

402-C-0804에서, 환자들은 52주 동안 매일 1회 25, 75, 150 mg의 바독솔론 메틸(결정형 제형) 또는 플래시보를 투여받았다. RTA402-C-0903에서, 환자들은 85일 동안 매일 1회 2.5, 5, 10, 15, 또는 30 mg 용량의 바독솔론 메틸(SDD 제형)을 투여받았다.

1 BEACON EAC 차터(Charter)(2012년 2월 2일자 제출 일련 번호 제133호)에 약술된 심부전에 대한 우선 용어 매칭 표준화된 MedDRA 쿼리(Standardized MedDRA Queries)를 갖는 이상반응.

BEACON에서 일차 평가변수, 심부전 및 총사망률에 대한 선택된 기저 특징을 갖는 환자 배제의 영향
사건	관찰된		적격 기준 (N)
		N	BL BNP ≤ 200	No h/o HF	BL ACR ≤ 1000	BL eGFR > 20	Age ≤ 75	BL ACR ≤ 1000, eGFR > 20, Age ≤ 75	BL ACR ≤ 300, eGFR > 20, BNP ≤ 200
심부전	BARD	103	22	67	63	56	75	19	5
심부전	PBO	57	16	36	40	37	45	20	3
총사망	BARD	44	14	35	32	27	20	11	5
총사망	PBO	31	8	24	21	18	23	11	4
ESRD	BARD	47	12	35	21	18	38	9	1
ESRD	PBO	55	22	44	27	14	46	6	1
무작위 추출된 환자	BARD	1088	559	922	798	735	786	368	209
무작위 추출된 환자	PBO	1097	593	943	792	718	829	400	217

BEACON에서 결과의 사후 분석. 심부전, 총사망 및 심혈관 사망, 및 ESRD 환자의 관찰된 전체 수는 접촉 마지막 날까지 모든 사건을 포함한다(ITT 모집단).

BEACON(ITT 모집단)에서 일차 SOC에 의한 처리-응급 중증의 이상반응에 대한 선택된 기저 특징을 갖는 환자 배제의 영향
일차 SOC	모든 환자		BL ACR ≤ 1000, eGFR > 20, 연령 ≤ 75		BL ACR ≤ 300, eGFR > 20, BNP ≤ 200
처리	PBO (N = 1097)	BARD (N = 1088)	PBO (N = 400)	BARD (N = 368)	PBO (N = 217)	BARD (N = 209)
혈액 및 림프계 장애	11 (1)	20 (2)	3 (<1)	4 (<1)	2 (<1)	0
심장 장애	84 (8)	124 (11)	32 (3)	35 (3)	10 (1)	16 (1)
귀 및 미로 장애	1 (<1)	3 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	0	1 (<1)
내분비 장애	1 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	1 (<1)
안구 장애	2 (<1)	3 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	0
위장 장애	39 (4)	46 (4)	13 (1)	10 (1)	8 (1)	7 (1)
전신 장애 및 투여 부위 상태	20 (2)	29 (3)	3 (<1)	2 (<1)	2 (<1)	3 (<1)
간담즙 장애	8 (1)	4 (<1)	2 (<1)	1 (<1)	0	1 (<1)
면역계 장애	0	2 (<1)	0	0	0	0
전염(infection) 및 감염(infestation)	63 (6)	79 (7)	20 (2)	20 (2)	12 (1)	9 (1)
손상, 중독 및 시술 합병증	17 (2)	19 (2)	3 (<1)	4 (<1)	0	2 (<1)
조사(investigations)	2 (<1)	3 (<1)	1 (<1)	2 (<1)	0	0
대사 및 영양 장애	42 (4)	51 (5)	11 (1)	14 (1)	9 (1)	5 (<1)
근골격 및 결합 조직 장애	13 (1)	21 (2)	6 (1)	9 (1)	3 (<1)	6 (1)
신생물 양성, 악성 및 불특정	10 (1)	11 (1)	6 (1)	3 (<1)	2 (<1)	1 (<1)
신경계 장애	35 (3)	37 (3)	13 (1)	6 (1)	9 (1)	4 (<1)
정신 장애	3 (<1)	3 (<1)	1 (<1)	2 (<1)	1 (<1)	1 (<1)
신장 및 비뇨기 장애	71 (6)	52 (5)	14 (1)	9 (1)	2 (<1)	4 (<1)
생식기 및 유방 장애	3 (<1)	2 (<1)	0	0	0	0
호흡기, 흉부 및 종격 장애	32 (3)	43 (4)	11 (1)	15 (1)	7 (1)	6 (1)
피부 및 피하 조직 장애	1 (<1)	4 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	1 (<1)
외과적 및 의료적 시술	0	2 (<1)	0	1 (<1)	0	1 (<1)
혈관 장애	18 (2)	20 (2)	5 (<1)	4 (<1)	2 (<1)	2 (<1)

BEACON에서 처리-응급 중증의 이상반응의 사후 분석. 사건 합계는 시험 약물의 환자의 마지막 용량 이후 30일 이하 발병을 갖는 SAEs만을 포함한다.

D. BEACON에서 체액 과부하의 잠재적 메커니즘

이전 섹션에서 제공된 데이터는 바독솔론 메틸이 약물 투여와 관계없이 심부전을 발달시킬 최대 위험이 있는 환자의 하위집단에서 체액 체류를 촉진한다는 점을 시사한다. 상기 데이터는 상기 효과가 급성 또는 만성 신장 또는 심장 독성과 관련이 없다는 점을 시사한다. 따라서, 부피 상태에 영향을 주는 잘 확립된 신장 메커니즘의 종합적인 리스트(표 17)를 임의의 병인이 바독솔론 메틸을 사용하여 관찰된 임상적 표현형과 매치되는지 여부를 결정하기 위해 조사하였다.

초기 조사는 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 가능한 활성화에 초점이 맞추어졌다. 이러한 경로의 활성화는 증가된 신장 배출로 인하여 혈청 칼륨을 감소시킨다. 그러나, 바독솔론 메틸은 BEACON 하위 연구에서 혈청 칼륨에 영향을 주지 않았고 소변 칼륨을 약간 감소시켰다(표 7).

바독솔론 메틸이 혈청 마그네슘 및 다른 전해질에 영향을 주기 때문에, 조사되었던 또 다른 잠재적인 메커니즘은 경세뇨관 이온 구배 변화가 나트륨 및 이에 따른 물 재수착를 초래할 수 있는지 여부이었다. 그러나, 이러한 메커니즘은 또한 칼륨 조절을 수반하며, 기저 혈청 마그네슘은 체액 체류 또는 심부전 입원과 관련이 있는 것으로 나타나지 않았다.

다른 병인을 표 16에 기록된 원인들에 대해 배제한 후, 엔도텔린 신호전달의 억제가 BEACON에서 바독솔론 메틸 처리 효과와 일치하는 부피 조절의 일차적인 잔존하는 잠재적인 메커니즘이었다. 따라서, BEACON 연구에서 관찰된 체액 체류에 대한 잠재적인 설명으로서 엔도텔린 경로의 조정에 대한 집중적인 조사를 수행하였다.

부피 상태에 영향을 주는 확립된 신장 메커니즘
메커니즘	Na ⁺ 체류	K ⁺ 체류	GFR에 대한 효과	해설
바독솔론 메틸	↑	없음 (None)	↑	-단계 4 CKD 환자에서 K⁺와 관계없이 ↑ Na⁺ 체류, ↑ GFR
엔도텔린	↓	없음	↓	-엔도텔린의 억제는 BARD 패턴과 합치함
내피 산화 질소 (NO)	↓	없음	↑	-↓ Na⁺ 재흡수 무 및 ↑ GFR -BARD ↑ Na⁺ 및 GFR 둘 모두 -BARD는 시험관내 및 생체내에서 생체이용가능한 내피 NO를 증가시키는 것으로 나타났으나, Na⁺ 효과는 NO 및 GFR 변화와 관계가 없을 가능성이 있음
항이뇨 호르몬(ADH)	↑	↑	ADH의 수준 ↑시 ↓	-ADH ↑ Na⁺ 및 K⁺ 그러나 ↓ GFR -BARD는 K⁺에 영향을 주지 않으며 ↑ GFR
경세뇨관 이온 구배	↑ GFR와 함께 ↑	↑	직접적인 효과 무(NO)	-이온 구배는 Na⁺ and K⁺에 대한 이중 효과를 가짐; Cl^,HCO₃ ^- 구배는 종종 HCO₃ ^-흡수가 Na⁺ 흡수에 의존적임에 따라 발생됨 -BARD는 K⁺ 또는 HCO₃ ^-에 영향을 주지 않음
레닌-안지오텐신-알도스테론(RAAS)	↑	↓	↑	-RAAS 신호전달 ↑ K 소변 배출 및 ↓ 혈청 수준 -BARD는 K⁺ 수준에 영향을 주지 않으며 CKD 환자에서 ↓ AII 수준인 것으로 나타났으며 시험관내 및 생체내 AII 신호전달을 억제함
압력 나트륨배설증가	↓	↓	약간 ↑	-부피 증대(expansion)는 골수 혈장 흐름 ↑ 및 근육긴장항진 ↓로 이어지고; Na⁺및K⁺의 ↓와 함께 헨레 고리 내 물 흡수 ↓로 이어짐 -부피 증대의 BARD-매개 정도는 이러한 효과를 촉진하기에 충분할 것 같지 않음; BARD는 Na⁺을 ↑시키고 K⁺에 영향을 주지 않음
프로스타글란딘 (PGE ₂ , PGI ₂ )	↓	약간 ↓	↑	-PGs ↑GFR 및 ↑Na⁺ 소변 배출 -BARD ↑ Na⁺체류, 비배출
나트륨이뇨펩티드	↓	약간 ↓	↑	-나트륨이뇨펩티드는 Na⁺ 및 GFR에 대해 불일치하는 효과를 주면서 K⁺에 대해서는 약간의 효과를 줌 -BNP 및 다른 나트륨이뇨펩티드 ↑ Na⁺ 소변 배출 -BARD ↑ Na⁺체류, 비배출 - GFR이 ↓일 가능성이 있기 때문에, BARD는 나트륨이뇨펩티드를 방해하지 않음
세관주위 인자	↑ GFR와 함께 ↑	↑ GFR와 함께 ↑	없음	-Na⁺ 및 K⁺는 GFR에 따라 움직임 -BARD는 K⁺에 영향을 주지 않음

체액 체류의 메커니즘 및 특징

1. 엔도텔린계의 조절

BEACON 연구에 대한 알려진 엔도텔린 경로 조절자의 효과 비교를 위한 가장 직접적으로 유사한 임상 데이터는 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 아보센탄(avosentan)을 사용한 것이다. 아보센탄은, 혈청 크레아티닌, ESRD 또는 사망의 최초 배가 증가까지의 시간을 평가하기 위한 대규모 결과 연구인, ASCEND 연구에서 당뇨병성 신증을 갖는 단계 3-4 CKD 환자 중에서 연구되었다(Mann et al., 2010). 이러한 연구의 기저 eGFR이 BEACON의 평균 기저 eGFR보다 약간 위였으나, ASCEND 연구의 환자들은 BEACON보다 약 일곱배 더욱 높은 평균 ACR을 가졌다(표 18). 따라서, 전체적인 심혈관 위험 프로파일은 두 연구 간에 유사하였을 것이다.

BEACON에서와 같이, ASCEND 연구는 심부전 입원 및 체액 과부하 사건에 있어 초기 불균형으로 인하여 너무 이르게 종료되었다. 중요하게는, 중증 및 비중증을 포함하는 아보센탄 유도 체액 과부하 관련 이상반응이 처리 후 최초 일개월 이내에만 증가하였다(도 16).

ASCEND 연구에서의 핵심 평가변수에 대한 조사가 사망에 있어서 크지 않은 비유의적인 증가를 갖는 울혈성 심부전(CHF) 위험의 약 세배 증가를 보여준다. 추가적으로, ESRD 사건의 작은 수치적 감소가 또한 관찰되었다. BEACON 연구는 비록 심부전 사건의 더욱 낮은 발생률을 갖지만, 유사한 소견을 나타내었다. 그럼에도 불구하고, 두 연구는 임상 표현 및 심부전의 타이밍은 물론 다른 핵심 평가변수에 대한 영향에 대해서도 두드러진 유사성을 보였다(표 19).

*ASCEND 및 BEACON(ITT 모집단)에서 환자에 대한 선택된 인구통계 및 기저 특징**
BL 특징	ASCEND			BEACON
BL 특징	PBO (N = 459)	아보센탄 25 mg (N = 455)	아보센탄 50 mg (N = 478)	PBO (N = 1097)	BARD 20 mg (N = 1088)
연령	61 ± 9	61 ± 9	61 ± 9	68 ± 9	69 ± 10
CHF의 병력 (환자의 %)	13.5%	14.5%	14.4%	15%	14%
수축기 혈압 (mmHg)	135 ± 15	137 ± 14	137 ± 14	140 ± 12	140 ± 12
BMI (kg/m ² )	30 ± 6	30 ± 6	30 ± 7	34 ± 7	34 ± 7
eGFR (mL/min/1.73 m ² )	33 ± 11	34 ± 11	33 ± 11	22 ± 5	22 ± 4
중간 ACR (mg/g)	1540	1416	1474	221	210
ACEi / ARB (환자의 %)	100%	100%	100%	84%	85%
이뇨제 (환자의 %)	65%	64%	65%	64%	64%

*계속적인 안지오텐신-전환 효소 억제 및/또는 안지오텐신 수용체 차단과 함께 아보센탄(25 또는 50 mg) 또는 플래시보를 투여받은 제2형 당뇨병 및 현성 신증을 갖는 1392명의 환자의 무작위적 이중 맹검의 플래시보 조절된 시험으로부터의 결과(ASCEND).

ASCEND 및 BEACON(ITT 모집단)에서 사망, 말기 신장 질환 또는 심부전의 발생
	ASCEND			BEACON
사건	PBO (N = 459)	아보센탄 25 mg (N = 455)	아보센탄 50 mg (N = 478)	PBO (N = 1097)	BARD 20 mg (N = 1088)
CHF	2.2%	5.9%^*	6.1%^*	5.0%	8.8%^*
사망	2.6%	3.6%	4.6%	2.8%	4.0%
ESRD	6.5%	4.4%	5.0%	4.6%	4.0%

ASCEND 및 BEACON에서 판정된 CHF, 사망 및 ESRD 사건의 발생. ASCEND에서, CHF로 여겨지는 사건의 경우, 환자는 심부전의 전형적인 징후 및/또는 증상을 가지고 CHF를 위한 새로운 치료법을 수용해야 하였으며 적어도 24시간 동안 병원에 입원해야 하였음; ESRD는 투석 필요 또는 신장 이식 또는 eGFR < 15 mL/min/1.73 m²인 것으로 정의되었음. BEACON의 퍼센티지는 접촉 마지막 날까지 모든 CHF 및 ESRD 사건 및 데이터베이스 잠금(lock) 시(2013년 3월 21일)의 사망의 전체 수를 포함함. BEACON의 ESRD는 만성 투석 필요, 신장 이식 또는 신장 사망으로 정의되었음; 심부전에 대한 추가적인 상세사항 및 정의는 BEACON EAC 차터에 요약되어 있음. * p < 0.05 대 플래시보.

2. 엔도텔린 수용체 길항제 유도 체액 과부하의 메커니즘

체액 과부하에서의 엔도텔린의 역할을 광범위하게 조사하였다. 마우스에서 녹-아웃 모델을 사용하여, 조사자들은 엔도텔린 경로의 급성 분열 이후 염 투여(salt challenge)가 체액 과부하를 촉진한다는 점을 입증하였다. 엔도텔린-1 (ET-1), 엔도텔린 수용체 타입 A (ETA), 엔도텔린 수용체 타입 B (ETB) 또는 ETA 및 ETB의 조합의 특이적인 녹-아웃이 환자의 ERA-매개 체액 과부하와 일치하는 임상 표현형을 갖는 동물에서 체액 과부하를 촉진하는 것으로 모두 나타났다. 이들 효과는, 나트륨을 재흡수하고 체액 체류를 촉진하는, 신장의 집합관에서 발현되는, 상피 나트륨 채널(ENaC)의 급성 활성화에 의해 야기된다(Vachiery and Davenport, 2009).

3. 인간의 혈장 및 소변 엔도텔린-1 간의 관계

단계 5 CKD 내지 초정상 범위의 eGFR 값(8 내지 131 mL/min/1.73 m²)을 갖는 인간의 엔도텔린-1 (ET-1)의 혈장 및 소변 수준의 평가는 이전에 보고된바 있다(Dhaun et al., 2009). 혈장 수준은 유의적으로 그리고 반대로 eGFR과 상관관계를 가졌으나, 커브의 크지 않은 기울기로 인하여, ET-1의 의미있는 차이가 평가된 거대 eGFR 범위에 걸쳐 쉽게 식별되지 않았다. 가장 많은 ET-1이 생산되는 기관인, ET-1의 신장 생산에 대한 대리로서, ET-1의 분획 배출은 ET-1의 혈장 및 소변 수준을 평가함으로써 계산되었다. eGFRs >100 내지 약 30 mL/min/1.73 m²에서, 소변 수준은 비교적 변화하지 않았다(도 17). 그러나, ET-1 수준은 단계 4 및 5 CKD 환자에서 eGFR이 감소하면서 기하급수적으로 증가하는 것으로 나타난다. 이들 데이터는 신장 ET-1이 진행성(단계 4 및 5) CKD 환자에서 주로 조절곤란하다는 점을 시사한다. 이들 발표된 데이터에 기초하여, 발명자들은 만일 엔도텔린 조절로 인한 것이라면, 바독솔론 메틸에 의한 체액 처리에 대한 차별적인 효과가 신장 내 ET-1의 이질적인 내인성 생산으로 인한 것일 수 있으며, 이는 단계 4 및 5 CKD 환자에서 의미있게 증가되는 것으로 가정하였다.

4. 바독솔론 메틸은 엔도텔린 신호전달을 조절한다

상기에서 기술된 바와 같이, 바독솔론 메틸은 신장에서 발견되는 혈관사이 세포 및 내피 세포를 포함하는 인간 세포주에서 ET-1 발현을 감소시킨다. 또한, 시험관내 및 생체내 데이터는 바독솔론 메틸 및 유사체가 혈관수축 ET_A 수용체를 억제하고 혈관확장 ET_B 수용체의 정상 수준을 회복함으로써 혈관확장 표현형을 촉진시키는 엔도텔린 경로를 조절한다는 점을 시사한다. 따라서, 바독솔론 메틸을 사용한 Nrf2-관련 유전자의 잠재적인 활성화는 병리적 엔도텔린 신호전달의 억제와 관련이 있고 ET 수용체의 발현을 조절함으로써 혈관확장을 촉진한다.

E. BEACON 종료의 이론적근거

1. 판정된 심부전

심부전 또는 심부전으로 인한 사망을 위한 입원이 EAC에 의해 판정된 심혈관 사건에 속하였다. 판정된 심부전 및 관련 사건에 있어서의 불균형이 BEACON의 조기 종료에 기여하는 주요 소견이었다. 추가적으로, 부종과 같은 심부전 관련 AEs가 예측된 것에 비해 더욱 높은 중단율에 기여하였다. 최초 판정된 심부전까지의 시간에서 전체적인 불균형이 처리 개시 후 최초 3 내지 4주 이내에 발생하는 사건의 큰 기여로부터 비롯되는 것으로 나타났다. 카프란-메이어 분석은 이러한 초기 기간 이후 처리 부문 간의 사건 비율이 평행 궤도를 유지하는 것으로 나타난다는 점을 보여준다. 도 9에 반영된 패턴은 심부전을 위한 입원을 재촉하는 급성의 생리적 효과 대 누적 독성 효과를 나타낸다.

2. 사망률

연구의 종료 시에, 더욱 많은 사망이 플래시보 군에 비해 바독솔론 메틸 군에서 발생하였으며, 사망률과 심부전 간의 관계는 불분명하였다. 임상 데이터베이스 잠금(2013년 3월 4일) 이전에 발생하는 치명적인 결과의 대다수(75건의 사망 중 49건)는 사실상 심혈관성인 것으로 확인되었다(29명의 바독솔론 메틸 환자 대 20명의 플래시보 환자). 대부분의 심혈관 사망은 BEACON EAC 차터에 요약된 미리 명시된 정의에 기초하여 "심장 사망 - 달리 명시되지 않음"으로서 분류되었다. 마지막 분석에서, 전체적인 생존에 대한 카프란-마이어 분석은 약 24주까지 뚜렷한 구분을 보이지 않았다(도 10). 세번의 치명적인 심부전 사건이 있었으며, 모두 바독솔론 메틸 처리 환자에서였다. 또한, 표 16에 반영되어 있듯이, 75세를 넘은 환자에서 발생하는 사망 백분율이 플래시보 처리 환자 대비 바독솔론 메틸 처리 환자에서 더욱 높았다. 특히, 75세를 넘은 환자가 배제되는 경우, 플래시보 부문 대비 바독솔론 메틸 부문에서의 치명적인 사건의 수는 각각 20 및 23이다.

3. BEACON으로부터의 다른 안전성 데이터의 요약

eGFR 및 신장 SAEs에 대한 바독솔론 메틸 처리의 효과 이외에, 간담즙성 SAEs의 수는 플래시보 군 대비 바독솔론 메틸 군에서 감소하였으며(각각 4 대 8; 표 2), 하이의 법칙(hy's law) 케이스가 관찰되지 않았다. 신생물 관련 SAEs의 수가 또한 둘 모두의 군에 걸쳐 균형(balance)을 이루었다. 마지막으로, 바독솔론 메틸 처리는 24주에서의 ECG 평가에 의해 평가된 바와 같이, QTc 연장과 관련이 없었다(표 20).

BEACON(안전성 모집단)에서 바독솔론 메틸 대 플래시보 환자의 24주에서의 QTcF의 기저로부터의 변화
	관찰됨		기저로부터의 변화
시점(Timepoint)/ QTcF 간격 (msec)	플래시보 N = 1093	바독솔론 메틸 N = 1092	플래시보 N = 1093	바독솔론 메틸 N = 1092
n	719	639	719	637
평균 (SD)	428.8 (29.2)	425.8 (26.5)	3.6 (16.4)	-0.9 (19.2)
범위 (min, max)	362, 559	355, 518	-59, 82	-88, 69
사분위수 (25번째, 중간, 75번째)	408, 426, 445	407, 425, 443	-7, 3, 13	-13, -1, 10

데이터는 시험 약물의 환자의 마지막 용량 일 또는 그 이전에 수집된 ECG 평가만을 포함한다. 방문은 시험 약물의 환자의 최초 용량 대비 유도된다.

F. BEACON 결론

요약하면, 바독솔론 메틸을 사용하여 수행된 연구로부터의 데이터 질의는 상기 약물이, 건강한 지원자 또는 초기 CKD 환자에서는 임상적으로 검출가능한 효과가 없으면서 체액 체류를 차별적으로 조절할 수 있으나, 진행성 신장 기능장애 환자에서는 체액 체류를 약리학적으로 촉진할 가능성이 있음을 보여주었다. 바독솔론 메틸 및 플래시보 처리 환자 모두에서 심부전의 발달이 심부전에 대한 통상적인 위험 인자와 관련이 있었기 때문에, 기저 심장 기능장애 환자에서의 이러한 약리학적인 효과는 BEACON에서 바독솔론 메틸 처리시 심부전에 대한 증가된 위험을 설명할 수 있다. 이들 데이터는 심부전에 대한 더욱 낮은 기저 위험을 갖는 환자 모집단을 선택함으로써 앞으로의 임상 연구에서 심부전에 대한 전체적인 위험을 감소시키는 것이 바독솔론 메틸 처리와 관련된 심부전의 증가를 회피해야 한다는 점을 시사한다. 중요하게는, 이용가능한 데이터는 BEACON에서의 체액 과부하가 직접적인 신장 또는 심장 독성에 의해 야기되지 않았음을 보여준다. 체액 과부하의 임상 표현형은 진행성 CKD 환자의 ERAs로 관찰된 것과 유사하고, 임상전 데이터는 바독솔론 메틸이 엔도텔린 경로를 조절한다는 점을 입증한다. 진행성 CKD 환자의 엔도텔린 경로의 급성 분열이 급성 나트륨 및 부피 체류를 촉진할 수 있는 특이적 나트륨 채널(ENaC)을 활성화시키는 것으로 알려져 있기 때문에(Schneider, 2007), 이들 기계적 데이터는 심부전을 갖는 바독솔론 메틸 환자의 임상 프로파일과 함께 BEACON에서의 체액 체류의 메커니즘에 대한 합리적인 가설을 제공한다. 손상된(compromised) 신장 기능이 단기 체액 과부하를 보상하는 환자의 무능력에 기여하는 중요한 인자일 수 있고, CKD의 더욱 이전의 단계를 갖는 환자의 비교적 제한된 수가 지금까지 치료되어 왔기 때문에, BARD 및 다른 AIMs를 사용한 처리로부터 CKD 환자(예를 들어, eGFR < 60인 환자)를 배제하는 것은 신중한 것일 수 있고 본 발명의 요소이다.

II. 내피 기능장애, 폐동맥 고혈압, 심혈관 질환 및 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물.

본 발명의 일 양태에서, 환자의 폐동맥 압력을 감소시키기에 충분한 양으로 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 폐동맥 압력을 감소시키는 방법이 제공된다. 바독솔론 메틸의 유사체는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머를 포함한다:

상기 식에서,

R₁은 -CN, 할로, -CF₃, 또는 -C(O)R_a이고, 여기서 R_a는 -OH, 알콕시_(C1-4), -NH₂, 알킬아미노_(C1-4), 또는 -NH-S(O)₂-알킬_(C1-4)이며;

R₂는 수소 또는 메틸이고;

Y는 하기와 같다:

-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF₃, -NH₂ 또는 -NCO;

수소, 히드록시, 할로, 아미노 또는 티오; 또는

-(CH₂)_mC(O)R_c, 여기서 m은 0 내지 6이고 R_c는:

수소, 히드록시, 할로, 아미노, -NHOH,

또는 티오; 또는

-NHC(O)R_e, 여기서 R_e는:

수소, 히드록시, 아미노; 또는

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 아르알킬_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 아릴옥시_(C≤8), 아르알콕시_(C≤8), 헤테로아릴옥시_(C≤8), 아실옥시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아릴아미노_(C≤8), 또는 임의의 이들 그룹의 치환된 버젼임.

이들 화합물들은 항산화 염증 조절자로서 알려져 있다. 이들 화합물들은 하나 이상의 Nrf2 표적 유전자의 증가된 발현으로 측정되는 바와 같이 Nrf2를 활성화하는 능력을 보였다(예를 들어, NQO1 또는 HO-1; Dinkova-Kostova et al., 2005). 또한, 이들 화합물들은 NF-카파 B 및 STAT3을 포함하는 전염증성(pro-inflammatory) 전사 인자의 간접 및 직접적인 억제를 할 수 있다(Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008). 일부 양태에서, 대상의 폐동맥 고혈압을 예방하기에 충분한 양으로 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 폐동맥 고혈압을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 대상의 폐동맥 고혈압의 진행을 예방하기에 충분한 양으로 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 폐동맥 고혈압의 진행을 예방하는 방법이 제공된다.

스쿠알렌의 고리화에 의해 식물에서 생합성되는 트리테르페노이드는 많은 아시아 국가들에서 의료 목적을 위해 사용되며; 우르솔산 및 올레아놀산과 같은 몇몇은 항염증 및 항발암인 것으로 알려져 있다(Huang et al., 1994; Nishino et al., 1988). 그러나, 이들 자연적으로 발생하는 분자들의 생물학적 활성은 비교적 약하고, 이에 따라 이들의 효능을 강화하기 위한 새로운 유사체의 합성이 수행되었다(Honda et al., 1997; Honda et al., 1998). 올레아놀산 및 우르솔산 유사체의 항염증 및 항증식 활성의 향상을 위한 지속적인 노력이 2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9(11)-디엔-28-오산(CDDO) 및 관련 화합물들의 발견으로 이어졌다(Honda et al., 1997, 1998, 1999, 2000a, 2000b, 2002; Suh et al., 1998; 1999; 2003; Place et al., 2003; Liby et al., 2005). 메틸-2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9-디엔-28-오산(CDDO-Me; RTA 402; 바독솔론 메틸)을 포함하는 올레아놀산의 몇몇의 잠재적인 유도체가 확인되었다. 항산화 염증 조절자(AIM)인 RTA 402는 활성화된 대식 세포 내에서 iNOS, COX-2, TNFα 및 IFNγ와 같은 몇몇의 중요한 염증 매개체의 유도를 억제하여, 염증이 생긴 조직 내 산화환원 항상성을 회복한다. RTA 402는 또한 헴 옥시게나제-1 (HO-1)와 같은 몇몇의 항염증 및 항산화 단백질의 생산을 초래하는 Keap1/Nrf2/ARE 신호전달 경로를 활성화하는 것으로 보고된 바 있다. 이것은 세포보호 전사 인자 Nrf2를 유도하고 산화촉진(pro-oxidant) 및 전염증성 전사 인자 NF-κB 및 STAT3의 활성을 억제한다. 생체내에서, RTA 402는 시스플라틴 모델의 신장 손상 및 허혈성-재관류 모델의 급성 신장 손상과 같은 염증의 몇몇의 동물 모델에서 유의적인 단일 약제 항염증 활성을 나타내었다. 또한, 혈청 크레아티닌의 유의적인 감소가 RTA 402가 처리된 환자에서 관찰되었다.

따라서, 산화적 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화된 산화적 스트레스를 수반하는 병리에서, 처리는 상기에 또는 본 명세서에 전반적으로 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 처리는 산화적 스트레스의 예측가능한 상태에 앞서 예방적으로 투여될 수 있거나(예를 들어, 기관 이식 또는 암 환자에 대한 치료법의 적용), 또는 이는 확립된 산화적 스트레스 및 염증을 수반하는 배경에서 치료적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 트리테르페노이드의 비제한적인 예들을 이하에 나타낸다.

표 21은 몇몇의 이들 화합물에 대한 시험관내 결과를 요약한 것이며, 여기에서 RAW264.7 대식 세포가 DMSO 또는 다양한 농도(nM)의 약물로 2시간 동안 전처리된 다음, 20 ng/mL IFNγ로 24시간 동안 처리되었다. 배지 중 NO 농도를 그리스 시약(Griess reagent) 시스템을 사용하여 측정하고; 세포 생존력을 WST-1 시약을 사용하여 측정하였다. NQO1 CD는 Hepa1c1c7 쥐 간암 세포에서, Nrf2-조절된 항산화 효소인 NQO1의 발현의 두배 증가를 유도하기 위해 필요한 농도를 나타낸다(Dinkova-Kostova et al., 2005). 모든 이들 결과는 예를 들어 올레아놀산 모 분자보다 몇자리수 더욱 활성이다. 어느 정도 Nrf2 활성화에서 비롯되는 항산화 경로의 유도가 산화적 스트레스 및 염증에 대해 중요한 보호 효과를 제공하기 때문에, 이에 따라 RTA 402의 유사체는 또한 폐동맥 고혈압과 같은 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.

IFNγ-유도된 NO 생산의 억제
작용 ID	RAW264.7 (20 ng/ml IFNγ)		Hepa1c1c7 세포
작용 ID	NO IC ₅₀	WST-1 IC ₅₀	NQO1 CD
RTA 401	~10 nM	> 200 nM	2.3 nM
RTA 402	2.2 nM	80 nM	1.0 nM
RTA 403	~0.6 nM	100 nM	3.3 nM
RTA 404	5.8 nM	100 nM	입수불가(n/a)
RTA 405	6 nM	~200 nM	입수불가(n/a)
TP-225	~0.4 nM	75 nM	0.28 nM

이론에 의해 구속되지 않으면서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 RTA 402의 효능은 α,β-불포화 카보닐기의 첨가로부터 크게 유도된다. 시험관내 분석에서, 화합물의 최대 활성은 α,β-불포화 카보닐기와 상호작용하는 티올 함유 부분인 디티오트레이톨(DTT), N-아세틸 시스테인(NAC) 또는 글루타티온(GSH)의 도입에 의해 폐지될 수 있다(Wang et al., 2000; Ikeda et al., 2003; 2004; Shishodia et al., 2006). 생화학 분석은 RTA 402가 IKKβ 상에서 결정적인 시스테인 잔기(C179)와 직접적으로 상호작용하고(이하 참조) 이의 활성을 억제한다는 점을 확립하였다(Shishodia et al., 2006; Ahmad et al., 2006). IKKβ는 핵으로의 NF-κB 다이머의 방출을 초래하는 IκB의 인산화-유도된 분해를 수반하는 "전통적인" 경로를 통해 NF-κB의 활성화를 제어한다. 대식 세포에서, 이러한 경로는 TNFα 및 다른 전염증성 자극에 대한 반응으로 많은 전염증성 분자의 생산을 초래한다.

RTA 402는 또한 여러 수준으로 JAK/STAT 신호전달 경로를 억제한다. JAK 단백질은 인터페론 및 인터루킨과 같은 리간드에 의한 활성화 하에 막관통 수용체(예를 들어, IL-6R)에 보충된다. 그 다음 JAK는 STAT 전사 인자의 보충을 야기하는 상기 수용체의 세포 내 부분을 인산화한다. 그 다음 STAT는 JAK에 의해 인산화되고, 다이머를 형성한 후 핵으로 옮겨지며, 여기서 이들은 염증에 관련된 몇몇의 유전자의 전사를 활성화한다. RTA 402는 구조성의 IL-6-유도된 STAT3 인산화 및 다이머 형성을 억제하고 STAT3(C259) 및 JAK1(C1077)의 키나제 도메인 내 시스테인 잔기들에 직접 결합한다. 생화학적 분석은 트리테르페노이드가 Keap1 상에서 결정적인 시스테인 잔기와 직접 상호작용한다는 점을 또한 확립하였다(Dinkova-Kostova et al., 2005). Keap1은 정상 조건 하에서 세포질 내에 격리된 전사 인자 Nrf2를 유지하는 액틴-속박된 단백질이다(Kobayashi and Yamamoto, 2005). 산화적 스트레스는 Keap1 상에서 조절 시스테인 잔기의 산화를 초래하고 Nrf2의 방출을 야기한다. 그 다음 Nrf2는 핵으로 옮겨지고 다수의 항산화 및 항염증 유전자의 전사 활성을 초래하는 항산화 반응 인자(AREs)에 결합한다. Keap1/Nrf2/ARE 경로의 또 다른 표적은 헴 옥시게나제 1(HO-1)이다. HO-1은 헴을 빌리루빈 및 일산화탄소로 분해하고 다수의 항산화 및 항염증성 역할을 수행한다(Maines and Gibbs, 2005). HO-1은 최근에 RTA 402를 포함하는 트리테르페노이드(Liby et al., 2005)에 의해 잠재적으로 유도되는 것으로 나타났다. RTA 402 및 다수의 구조적 유사체는 또한 다른 2상 단백질의 발현의 잠재적인 유도인자인 것으로 나타났다(Yates et al., 2007). RTA 402는 NF-κB 활성화의 잠재적인 억제인자이다. 또한, RTA 402는 Keap1/Nrf2/ARE 경로를 활성화하고 HO-1의 발현을 유도한다.

사용된 화합물들은 Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b); Honda et al. (2002); 및 미국특허출원공개 제2009/0326063호, 제2010/0056777호, 제2010/0048892호, 제2010/0048911호, 제2010/0041904호, 제2003/0232786호, 제2008/0261985호 및 제2010/0048887호에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로서 포함된다. 이들 방법은 또한 당업자에 의해 적용되는 바와 같이 유기 화학의 원리 및 기법을 사용하여 변경되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기법은 예를 들어 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)에 교시되어 있으며, 이는 또한 본 명세서에 참조로서 포함된다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있고, 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 따라서, 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 기재되지 않는 한, 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미, 에피머 및 기하 이성질체 형태의 구조가 의도된다. 화합물은 라세메이트 및 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머로서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 디아스테레오머가 얻어진다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물의 다형 형태, 예를 들어 CDDO-Me의 형태 A 및 B가 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있다. 형태 B는 형태 A보다 놀랄 만큼 더욱 우수한 생체이용률을 나타낸다. 특히, 형태 B의 생체이용률은 원숭이가 젤라틴 캡슐 내 두 형태의 동등한 투약을 경구로 제공받았을 때 원숭이 내 형태 A CDDO-Me보다 더욱 높았다. 미국특허출원공개 제2009/0048204호를 참조하며, 이는 그 전체로 본 명세서에 참조로서 포함된다.

CDDO-Me의 "형태 A"(RTA 402)는 비용매화되고(비-함수) a=14.2 Å, b=14.2 Å 및 c=81.6 Å의 P4₃2₁2 (no. 96) 단위 셀 크기의 공간군을 갖는 특유의 결정 구조를 특징으로 할 수 있으며, 패킹 구조에 의해, 세개의 분자가 결정 b 축 아래로 나선 방식으로 패킹된다. 일부 구현예에서, 형태 A는 또한 약 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4°θ의 유의적인 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 일부 변형예에서, 형태 A의 X-선 분말 회절은 실질적으로 도 1A 또는 도 1B에 도시된 바와 같다.

형태 A와 달리, CDDO-Me의 "형태 B"는 단일 상이나 이러한 정의된 결정 구조가 없다. 형태 B의 샘플은 장거리 분자 상관관계, 즉 약 20Å 위를 보이지 않는다. 또한, 형태 B 샘플의 열 분석은 약 120℃ 내지 약 130℃ 범위의 유리전이온도(T_g)를 보여준다. 반대로, 무질서한 나노결정성 물질은 T_g를 나타내지 않으나 그 대신에 용융점(T_m)만을 나타내고, 그 이상에서 결정성 구조가 액체가 된다. 형태 B는 형태 A(도 1A 또는 도 1B)와 다른 XRPD 패턴(도 1C)의 특징을 나타낸다. 이것이 정의된 결정 구조를 가지지 않기 때문에, 형태 B는 마찬가지로 형태 A의 특징을 나타내는 바와 같은 뚜렷한 XRPD 피크가 없고, 대신에 일반적인 "헤일로(halo)" XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특히, 비결정성 형태 B는 이의 XRPD 패턴이 세개 또는 그 미만의 주요 회절 헤일로를 나타내기 때문에 "X-선 비결정성" 고체의 카테고리에 속한다. 이러한 카테고리 내에서, 형태 B는 "유리질" 물질이다.

CDDO-Me의 형태 A 및 형태 B는 화합물의 다양한 용액으로부터 쉽게 제조된다. 예를 들어, 형태 B는 MTBE, THF, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트 중에서 급속 증발 또는 저속 증발에 의해 제조될 수 있다. 형태 A는 에탄올 또는 메탄올 중의 CDDO-Me 용액의 급속 증발, 저속 증발 또는 저속 냉각에 의한 것을 포함하는 여러 가지의 방식으로 제조될 수 있다. 아세톤 중에서의 CDDO-Me의 제조는 급속 증발을 사용하는 형태 A 또는 저속 증발을 사용하는 형태 B 중 어느 하나를 생산할 수 있다.

특징 분석의 다양한 수단이 형태 A 및 형태 B CDDO-Me를 서로 그리고 CDDO-Me의 다른 형태와 구별하기 위하여 함께 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 기법의 실례는 고체 상태 핵자기 공명(NMR), X-선 분말 회절(도 1A & B와 도 1C 비교), X-선 결정학, 시차 주사 열량측정법(DSC), 동적 증기 수착/탈착(DVS), 칼 피셔 분석(KF), 고온 스테이지 현미경, 조절 시차 스크리닝 열량측정법, FT-IR 및 라만 분광학이다. 특히, XRPD 및 DSC 데이터의 분석은 CDDO-Me의 형태 A, 형태 B 및 헤미벤제네이트(hemibenzenate) 형태를 구별할 수 있다. 미국특허출원공개 제2009/0048204호를 참조하고, 이는 그 전체로 본 명세서에 참조로서 포함된다.

CDDO-Me의 다형 형태와 관련된 추가적인 상세 사항은 미국특허출원공개 제2009/0048204호, PCT공개 제WO 2009/023232호 및 PCT공개 제WO 2010/093944호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함된다.

본 명세서에 개시된 화합물의 비제한적인 구체적인 제형은 CDDO-Me 고분자 분산액을 포함한다. 예를 들어, PCT공개 제WO 2010/093944호를 참조하고, 이는 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함된다. 상기에 보고된 일부 제형은 미분화된 형태 A 또는 나노결정성 형태 A 제형 중 어느 하나보다 더욱 높은 생체이용률을 나타낸다. 또한, 고분자 분산액 기초 제형은 미분화된 형태 B 제형 대비 경구 생체이용률에 있어 더욱 놀라운 향상을 나타낸다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 타입 C 및 HPMC-P 제형은 대상 원숭이에서 최대 생체이용률을 보여주었다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 전구약물 형태로 존재할 수 있다. 전구약물이 제약의 수많은 바람직한 품질, 예를 들어 용해도, 생체이용률, 제조 등을 개선시키기 때문에, 본 발명의 일부 방법에 사용되는 화합물은 원하는 경우 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물 및 전구약물을 전달하는 방법을 고려한다. 본 발명에 사용되는 화합물의 전구약물은 일반적인 조작 또는 생체 내 중 어느 하나로 변형이 분열되는 것과 같은 방법으로 모 화합물에 대해 화합물 내 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은 예를 들어, 전구약물이 대상에 투여되는 경우, 각각 히드록시, 아미노 또는 카르복실산을 형성하기 위해 분열하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가 결합되는, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다.

염이 전체적으로 약리학적으로 허용가능한한, 본 발명의 임의의 염의 부분을 형성하는 특별한 음이온 또는 양이온은 중요하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법 및 용도의 예는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use　(2002)에 제시되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 본 명세서에 기재된 예시로 사용하기 위한 종래 알려진 화합물보다 더욱 효과가 있을 수 있고, 덜 독성일 수 있으며, 더욱 오래 작용할 수 있으며, 더욱 강력할 수 있으며, 더욱 적은 부작용을 일으킬 수 있으며, 더욱 쉽게 흡수될 수 있으며, 더욱 우수한 약동학적 프로파일(예를 들어, 더욱 높은 경구 생체이용률 및/또는 더욱 낮은 클리어런스)을 가질 수 있고, 및/또는 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있는 이점을 가질 수 있다.

PAH는 전신 고혈압과는 실질적으로 다른 질환이다. PAH는 증가된 폐 혈관 저항성으로 인한 높은 폐동맥 및 우심실 압력을 특징으로 하며; 전신 고혈압은 전신 순환의 상승된 압력을 특징으로 한다. 전형적으로 PAH 환자는 전신 고혈압을 가지지 않는다.

PAH의 증상은 잘 알려져 있다. 또한, 이들 상태의 동물 모델이 투약을 최적화하기 위하여 사용될 수 있다(Bauer et al., 2007 참조, 이는 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함됨). 숙련된 진료의는 과도한 실험 작업 없이 최적의 투약을 결정할 수 있을 것이다.

약물이 전신 고혈압을 위한 치료로서 효과적일 수 있다고 해서 PAH를 치료하는데도 또한 효과적일 것이라는 것을 의미하지 않는다. 예를 들어, ACE-억제제 카프토프릴(Captopril)과 같은, 전신 고혈압을 치료하는데 효과적인 혈관 확장제는 PAH 환자에서 폐동맥 고혈압 및 RV 부전(RV failure)을 악화시킬 수 있다. PAH에 대한 전신 고혈압을 치료하기 위해 사용되는 약물의 잠재적인 해로운 효과에 대한 근거가 Packer (1985)에 개시되어 있으며, 이는 참조로서 여기에 포함된다. 이러한 제한의 하나의 알려진 예외는, 약 15%-20%의 특발성 PAH 환자가 전신 고혈압을 치료하기 위해서 또한 사용될 수 있는 약제인 칼슘 채널 차단제에 반응하는 것이다. 환자가 소위 "반응성" PAH를 가지고 칼슘 채널 차단제를 사용한 치료법에 반응할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, PAH의 진단 평가는 폐동맥 카테터 삽입 및 아데노신, 프로스타시클린 또는 흡입되는 산화질소의 급성 투여(acute challenge)를 포함한다. 환자가 평균 폐동맥 압력에 있어서 10 mm Hg초과인 감소를 보이고 평균 폐동맥 압력이 이들 약제 중 하나로 인해 40 mm Hg 이하까지 감소한다면, 환자가 칼슘 채널 차단제에 반응할 것인지 여부를 결정하기 위한 테스트를 수행할 수 있다(Rich et al., 1992; Badesch et al., 2004). 일부 임상의는 아데노신, 프로스타시클린 또는 흡입되는 산화질소에 대한 반응으로 평균 폐동맥 압력에서 20% 이상의 감소가 있는 경우 PAH가 반응성인 것으로 간주한다. 프로스타시클린, 아데노신 또는 흡입되는 산화질소를 사용하는 급성 약물반응성에 대한 테스트가 칼슘 채널 차단제를 사용하는 테스트에 앞서 수행되는 이유는 이전에 급성 약물반응성을 가지는 것으로 나타나지 않았던 칼슘 채널 차단제를 투여받은 일부 환자가 사망하였기 때문이다(Badesch et al., 2004). 이러한 복잡한 평가 및 치료 알고리즘은 전신 고혈압을 치료하기 위해 사용되는 약물이 PAH 환자에 대해 반드시 적합한 것은 아니라는 점을 강조한다.

Ⅲ. 폐동맥 고혈압

폐동맥 고혈압은 폐동맥 압력의 뚜렷하고 지속적인 상승 및 우심실(RV) 부전 및 사망을 초래하는 폐혈관 저항성의 증가를 특징으로 하는 생명을 위협하는 질환이다. 만성 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 현재의 치료적 접근법은 증상 완화 및 예후의 일부 개선을 주로 제공한다. 모든 치료에 요구됨에도 불구하도, 대부분의 접근법의 직접적인 항증식성 효과에 대한 증거가 없다. 또한, 대부분의 현재 적용되는 약제의 사용은 바람직하지 않은 부작용이나 불편한 약물 투여 경로 중 어느 하나에 의해 방해받는다. 고혈압성 폐동맥의 병리적 변화는 내피 손상, 혈관 평활근 세포(SMCs)의 증식 및 과수축을 포함한다.

명백한 원인이 없는 PAH는 일차 폐고혈압("PPH")으로 명명된다. 최근, 혈관수축, 혈관 리모델링(즉, 폐 저항 혈관의 중막 및 내막 모두의 증식) 및 인시츄 혈전증을 포함하는, 이러한 장애와 관련된 다양한 병태생리적 변화가 규정된 바 있다(예를 들어, D'Alonzo et al., 1991; Palevsky et al., 1989; Rubin, 1997; Wagenvoort and Wagenvoort, 1970; Wood, 1958). 혈관 및 내피 항상성의 손상은 프로스타시클린(PGI₂)의 감소된 합성, 증가된 트롬복산 생산, 산화질소의 감소된 형성 및 엔도텔린-1의 증가된 합성으로 입증된다(Giaid and Saleh, 1995; Xue and Johns, 1995). PPH에서 폐동맥의 혈관 평활근 세포의 세포 내 유리 칼슘 농도는 상승되는 것으로 보고된 바 있다.

폐동맥 고혈압(PAH)은 폐동맥 압력 및 폐 혈관 저항성의 상승을 초래하나 정상 또는 단지 온화하게 상승된 좌측 충만 압력을 가지는 폐소동맥에 영향을 주는 폐 혈관 질환으로서 정의된다(McLaughlin and Rich, 2004). PAH는 폐 혈관구조에 영향을 주는 여러 가지 질환에 의해 야기된다. PAH는 전신 경화증(피부경화증), 교정되지 않는 선천성 심장 질환, 간 질환, 문맥 고혈압, HIV 감염, C형 간염, 특정 독소, 비장절제술, 유전성출혈모세혈관확장증 및 일차 유전자 이상과 같은 콜라겐 혈관 장애에 의해 야기되거나 또는 이와 관련이 있을 수 있다. 특히, 골 형태형성 단백질 타입 2 수용체(a TGF-b 수용체)의 변이는 가족성 일차 폐 고혈압(PPH)의 원인으로서 확인된 바 있다(Lane et al., 2000; Deng et al., 2000). PPH 케이스의 6%는 가족성이고, 나머지는 "산발성"인 것으로 추정된다. PPH의 발생률은 1백만 모집단 당 약 1 케이스인 것으로 추정된다. PAH의 이차 원인은 훨씬 더 높은 발생률을 갖는다. PAH의 병리적 특징은 폐의 얼기모양 병터이고, 이는 작은 전모세혈관의 폐소동맥 내 폐색 내피 세포 증식 및 혈관 평활근 비대로 이루어진다. PAH는 높은 사망률과 관련이 있는 진행성 질환이다. PAH 환자는 우심실(RV) 부전을 발달시킬 수 있으며, 이의 정도는 결과를 예측한다(McLaughlin et al., 2002).

PAH의 평가 및 진단은 McLaughlin and Rich (2004) and McGoon et al. (2004)에서 검토된 바 있다. 호흡곤란의 증상과 같은 임상적 병력, PAH의 가족 병력, 위험 인자들의 존재 및 신체 검사, 흉부 X-선 및 심전도에서의 소견이 PAH의 의혹으로 이어질 수 있다. 평가의 다음 단계는 일반적으로 초음파 심전도를 포함할 것이다. 초음파 심전도는 삼천판역류 제트의 도플러 분석으로부터 폐동맥 압력을 평가하기 위해 사용할 수 있다. 초음파 심전도는 또한 우 및 좌 심실의 기능, 및 승모판막 협착증 및 대동맥판 협착증과 같은 판막 심장 질환의 존재를 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 초음파 심전도는 또한 교정되지 않는 심방중격결손 또는 동맥관개존증과 같은 선천성 심장 질환을 진단하는데 유용할 수 있다. PAH의 진단과 일치하는 초음파 심전도의 소견은 다음을 포함할 것이다: 1) 상승된 폐동맥 압력에 대한 도플러 증거; 2) 우 심방 확장; 3) 우심실 확장 및/또는 비대; 4) 승모판막 협착증, 폐동맥판 협착증 및 대동맥판 협착증의 부재; 5) 정상 크기 또는 작은 좌 심실; 6) 정상적인 좌 심실 기능의 비교적인 보존. PAH의 진단을 확인하기 위하여, 심장의 우측 및 폐 혈관구조 내 압력을 직접 측정하기 위한 심장 카테터 삽입이 의무적이다. 좌 심방 및 좌 심실 확장기말압력의 정확한 평가를 제공하는, 폐 모세혈관 쐐기 압력(PCWP)의 정확한 측정이 또한 요구된다. 정확한 PCWP를 얻을 수 없다면, 좌측 심장 카테터 삽입에 의한 LV 확장기말 압력의 직접적인 측정이 권유된다. 정의에 의하면, PAH 환자는 낮거나 정상의 PCWP를 가져야 한다. 그러나, PAH의 말기에, PCWP는 일반적으로 16 mm Hg보다 더욱 크지 않을지라도 다소 상승될 수 있다(McLaughlin and Rich, 2004; McGoon et al., 2004). 성인 인간의 평균 폐동맥 압력의 정상 상한은 19 mm Hg이다. 평균 폐동맥 압력의 일반적으로 사용되는 정의는 수축기 폐동맥 압력의 삼분의 일 값 플러스 확장기 폐동맥 압력의 삼분의 이 값이다. 중증의 PAH는 15-16 mm Hg 이하의 PCWP과 함께 25 mm Hg이상인 평균 폐동맥 압력, 및 240 dynes sec/cm⁵이상인 폐 혈관 저항성(PVR)으로서 정의될 수 있다. 폐 혈관 저항성은 심장 박출량으로 나눈, 평균 폐동맥 압력 마이너스 PCWP로서 정의된다. 이러한 비율에 80을 곱하여 상기 결과를 dyne sec/cm⁵로 표현한다. PVR은 또한 분 당 리터 당 밀리미터 Hg로 표현될 수 있으며, 이는 우드 단위(Wood Unit)로 언급된다. 정상 성인의 PVR은 67 ± 23 dyne sec/cm⁵ 또는 1 우드 단위이다(McLaughlin and Rich, 2004; McGoon et al., 2004; Galie et al., 2005). PAH에 대한 약물의 효능을 테스트하기 위한 임상 시험에서, 좌측 심근 질환 또는 판막 심장 질환 환자는 전형적으로 배제된다(Galie et al., 2005).

폐동맥 고혈압의 상태는 이하에 상세히 기술된 바와 같은, 세계 보건 기구(WHO) 분류(뉴욕 연합 기능적 분류(New York Association Functional Classification) 이후 개정됨)에 따라 환자에 대해 평가될 수 있다:

클래스 I - 단지 신체 활동의 제한을 초래하지 않는 폐 고혈압 환자. 일상적인 신체 활동은 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉부 통증 또는 실신에 가까운 상태(near syncope)를 야기하지 않는다.

클래스 II - 신체 활동에 약간의 제한을 초래하는 폐 고혈압 환자. 이들은 휴식시 편안하다. 일상적인 신체 활동은 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉부 통증 또는 실신에 가까운 상태를 야기한다.

클래스 III - 신체 활동에 뚜렷한 제한을 초래하는 폐 고혈압 환자. 이들은 휴식시 편안하다. 일상 이하의 활동이 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉부 통증 또는 실신에 가까운 상태를 야기한다.

클래스 IV - 증상 없이 임의의 신체 활동을 수행하는 것이 불가능한 폐 고혈압 환자. 이들 환자들은 우측 심부전의 징후를 나타낸다. 호흡 곤란 및/또는 피로는 휴식시에 조차도 보일 수 있다. 임의의 신체 활동에 의해 불편함이 증가된다.

동시에, 항응고제 치료법과 연대하는 PAH를 위한 유일한 유효한 장기 치료법은, 에포프로스테놀(epoprostenol)(PGI₂)로도 알려져 있는, 프로스타시클린의 지속적인 정맥내 투여이었다(Barst et al., 1996; McLaughlin et al., 1998). 이후에, 비선택성 엔도텔린 수용체 길항제인 보센탄(bosentan)이 PAH의 치료에 대한 효능을 보였다(Rubin et al., 2002). PAH의 치료에 효능을 갖는 최초의 경구적으로 생체이용가능한 약제로서, 보센탄은 유의적인 진전을 나타내었다. 그러나, PAH에 대한 현재의 유력한 치료적 카테고리는 선택성 엔도텔린 타입 A 수용체 길항제를 사용한 치료이다(Galie et al., 2005; Langleben et al., 2004). 실데나필 및 타다라필을 포함하는 포스포디에스터라제 타입 V (PDE-V)의 억제제가 PAH의 치료에 대해 승인되었다(Lee et al., 2005; Kataoka et al., 2005). PDE-V 억제는 시클릭 GMP의 증가를 초래하고, 이는 폐 혈관구조의 혈관확장으로 이어진다. PGI₂의 유사체인 트레프로스티닐은 적합하게 선택된 PAH 환자에게 피하 투여될 수 있다(Oudiz et al., 2004; Vachiery and Naeije, 2004). 또한, 또 다른 프로스타시클린 유사체인 일로프로스트(Iloprost)가 직접 흡입으로 분무 형태(nebulized form)로 투여될 수 있다(Galie et al., 2002). 가용성 구아닐레이트 사이클라제(guanylate cyclas, sGC)의 자극제인 리오시구앗이 또한 PAH의 치료에 대해 승인된다. 이들 약제는 가족성 PAH(일차 폐 고혈압 또는 PPH)와 관련이 있거나 이에 의해 야기된 PAH, 특발성 PAH, 피부경화증, 혼합성 결합 조직 질환, 전신홍반루푸스, HIV 감염, 펜터민/펜플루라민과 같은 독소, 선천성 심장 질환, C형 간염, 간 경화증, 만성 혈전색전성 폐동맥 고혈압(말단 또는 수술 불가능), 유전성출혈모세혈관확장증 및 비장절제술을 포함하는 다양한 병인의 PAH를 치료하기 위해 사용된다. PAH를 위한 모든 승인된 약제는 본질적으로 사실상 혈관확장성이다. 결과적으로, 이들은 단지 PAH의 전체 병리의 일부를 다룬다. 이론에 의해 구속받지 않으면서, 본 발명의 화합물은 반대로 혈관 긴장도에 대한 이들의 효과 이외에 항염증 및 항증식성 효과에 대해 문헌으로 입증하였으며, 이에 PAH 병리를 잠재적으로 더욱 포괄적인 방식으로 다룬다. 또한, 본 명세서에 제공된 방법은 미토콘드리아 기능에 대해 긍정적인 효과를 갖는 Nrf2를 활성화하기 위하여 사용될 수 있으며, 이에 따라 PAH의 대사 및 에너지적 측면을 다룬다(Sutendra, 2014; Hayes and Dinkova-Kostova, 2014).

Ⅳ. 심혈관 질환

본 발명의 화합물 및 방법은 심혈관 질환 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 미국특허출원 제12/352,473호를 참조하며, 이는 그 전체로 본 명세서에 참조로서 포함된다. 심혈관(CV) 질환은 세계적으로 가장 중요한 사망률의 원인 중 하나이며, 많은 선진국에서 주요한 사망 원인이다. CV 질환의 병인은 복잡하나, 대부분의 원인은 결정적인 기관 또는 조직에 대한 혈액의 부적절하거나 또는 완전히 중단된 공급과 관련이 있다. 종종 이러한 상태는 하나 이상의 죽상경화판의 파열을 발생시키고, 이는 결정적인 혈관 내 혈류를 막는 혈전의 형성을 초래한다. 이러한 혈전증은 심장 발작(heart attack)의 주요 원인이고, 여기에서 하나 이상의 관상동맥이 막히고 심장으로의 혈류 자체를 방해된다. 결과적인 허혈이 허혈성 사건 중의 산소의 부족 및 혈류가 회복된 후 자유 라디칼의 과도한 형성(허혈성-재관류 손상으로 알려진 현상) 모두로 인해 심장 조직에 큰 손상을 준다. 유사한 손상이 혈전성 뇌졸중 도중에 뇌에서 발생하며, 이때 대뇌동맥 또는 다른 주요 혈관이 혈전증에 의해 차단된다. 출혈성 뇌졸중은 반대로 혈관의 파열 및 주변의 뇌 조직으로의 출혈을 수반한다. 이는 많은 양의 유리 헴(heme) 및 다른 반응성 종의 존재로 인하여 출혈의 직접적인 부위에 산화적 스트레스를 일으키고 손상된 혈류로 인하여 뇌의 다른 부분에 허혈을 일으킨다. 종종 대뇌 혈관경련을 동반하는, 지주막하 출혈이 또한 뇌 내에서 허혈성/재관류 손상을 야기한다.

대안적으로, 죽상동맥경화증은 협착증(동맥의 좁아짐)이 발달하는 결정적인 혈관 내에서 매우 광범위할 수 있고 결정적인 기관(심장 포함)으로의 혈류가 만성적으로 불충분하다. 이러한 만성 허혈은 울혈성 심부전과 관련된 심장비대를 포함하는 많은 종류의 종말 기관(end-organ) 손상을 초래할 수 있다.

심혈관 질환의 많은 형태를 초래하는 근본적인 결함인 죽상동맥경화증은 동맥의 내층(내피)에 대한 물리적 결함 또는 손상이 혈관 평활근 세포의 증식 및 이환된 영역 내로의 백혈구의 침투를 수반하는 염증성 반응을 촉발할 때 발생한다. 결국, 죽상경화판으로 알려진 합병 병터가 형성될 수 있으며, 이는 콜레스테롤-함유 지질단백질 및 다른 물질의 증착물과 결합된 상기 언급된 세포로 구성된다(예를 들어, Hansson et al., 2006).

한 연구는 RTA dh404가 당뇨병-관련 죽상동맥경화증을 완화시킴을 발견하였다. 이 연구에서, 동물 모델이 RTA 402에 대한 대리로서 RTA dh404와 함께 사용되었다. 구체적으로, RTA dh404를 사용한 치료는 역-용량 의존적 방식으로 대동맥의 아치, 흉곽 및 복부 영역 내 판(plaque)을 감소시킬 뿐만 아니라 대동맥동 내 병터 증착을 줄이는 것을 확인하였다(Tam et al., 2014, 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함됨).

심혈관 질환을 위한 약학적 치료는 혈압 또는 콜레스테롤 및 지질단백질의 순환 수준을 낮출 목적인 약물의 사용, 및 혈소판 및 다른 혈액 세포의 부착 경향을 감소(이에 의해 판 발달 속도 및 혈전 형성의 위험을 감소시킴)시키기 위해 설계된 치료와 같은 예방적 치료를 포함한다. 보다 최근에, 스트렙토키나아제 및 조직 플라스미노겐 활성제와 같은 약물이 도입되었으며 이는 혈전을 용해시키고 혈류를 회복하기 위해 사용된다. 외과적 치료는 대안적인 혈액 공급을 발생시키기 위한 관상 동맥 바이패스 이식술, 판 조직을 압축하고 동맥 내강의 직경을 증가시키기 위한 풍선혈관성형술 및 경동맥 내 판 조직을 제거하기 위한 경동맥내막절제술을 포함한다. 이러한 치료, 특히 풍선혈관성형술은 이환 영역 내 동맥 벽을 지지하고 혈관 개방을 유지하기 위해 고안된 스텐트, 확장가능한 메쉬 튜브의 사용을 동반할 수 있다. 최근에, 약물-용출 스텐트의 사용이 이환 영역 내 수술 후 재협착(동맥의 다시 좁아짐)을 예방하기 위하여 흔해졌다. 이들 디바이스는 세포 증식을 억제하는 약물(예를 들어, 파클리탁셀 또는 라파마이신)을 함유하는 생체적합성 고분자 매트릭스로 코팅된 와이어 스텐트이다. 상기 고분자는 비표적 조직의 최소한의 노출과 함께 이환 영역 내 약물의 느리고 국부화된 방출을 허용한다. 이러한 치료에 의해 제공되는 상당한 이점에도 불구하고, 심혈관 질환의 사망률은 여전히 높고 심혈관 질환의 치료에 있어 상당히 충족되지 않은 요구가 남아 있다.

상기에서 주목된 바와 같이, HO-1의 유도는 심혈관 질환의 다양한 모델에서 유리한 것으로 나타났으며, HO-1 발현의 낮은 수준이 CV 질환의 상승된 위험과 임상적으로 상관관계가 있었다. 따라서, 본 발명의 방법은 이에 제한되는 것은 아니나 죽상동맥경화증, 고혈압, 심근경색증, 만성 심부전, 뇌졸중, 지주막하 출혈 및 재협착을 포함하는 다양한 심혈관 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.

Ⅴ. 약학적 제형 및 투여 경로

환자에 대한 본 발명의 화합물의 투여는 만약 있다면 약물의 독성을 고려하여 제약의 투여를 위한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 치료 사이클은 필요에 따라 반복될 것으로 예측된다.

본 발명의 화합물은 다양한 방법, 예를 들어 경구적으로 또는 주사(예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내 등)로 투여될 수 있다. 투여 경로에 의존하여, 활성 화합물은 산의 작용 및 화합물을 비활성화시킬 수 있는 다른 자연 상태로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 이들은 또한 질환 또는 상처 부위의 지속적인 관류/주입으로 투여될 수 있다. 향상된 경구 생체이용률을 보이는 CDDO-Me의 고분자-기초의 분산액을 포함하는 제형의 구체적인 예가 미국특허 제12/191,176호에 제공되며, 이는 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함된다. 제조의 다른 방법이 동등한 특성 및 유용성을 갖는 본 발명의 분산액을 제조하기 위해 사용될 수 있는 것으로 당업자에게 인식될 것이다(Repka et al., 2002 및 여기에 인용된 참조문헌 참조). 이러한 대안적인 방법은 이에 제한되지는 않으나 용매 증발, 압출, 예컨대 핫 멜트 압출 및 다른 기법을 포함한다.

비경구적 투여 이외의 경로로 치료 화합물을 투여하기 위하여, 화합물을 이의 비활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 또는 이와 함께 화합물을 병용투여할 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 치료 화합물은 적합한 담체, 예를 들어 리포좀 또는 희석제 중으로 환자에게 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제는 식염수 및 수용성 버퍼 용액을 포함한다. 리포좀은 수-중-유-중-수(water-in-oil-in-water) CGF 에멀젼 및 통상적인 리포좀을 포함한다(Strejan et al., 1984).

치료 화합물은 또한 비경구적으로, 복강내로, 수강내로 또는 대뇌내로 투여될 수 있다. 분산액은 예를 들어 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이의 혼합물 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에서, 이들 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.

주사가능한 용도에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(이때 수용성임) 또는 분산액 및 멸균의 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 주사성이 존재할 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하고 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보전되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적합한 유동성이 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의하여 그리고 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속성 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 성취될 수 있다.

멸균의 주사가능한 용액은, 필요에 따라 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 이의 조합과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 치료 화합물을 혼합한 후 여과 멸균시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은, 기본 분산매 및 상기 열거된 것들 중의 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 담체에 치료 화합물을 혼합함으로써 제조한다. 멸균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조방법은 이전의 멸균-여과된 용액 유래의 활성 성분(즉, 치료 화합물)과 함께 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 얻는 진공 건조 및 동결 건조이다.

치료 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구적으로 투여될 수 있다. 치료 화합물 및 다른 성분들은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 밀봉되거나, 정제로 압축되거나 또는 대상의 식사에 직접 혼입될 수 있다. 경구적 치료 투여를 위하여, 치료 화합물은 부형제와 결합되고 섭취가능한 정제, 구강정, 구내정, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제 중 치료 화합물의 퍼센트는 물론 변화될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 치료 화합물의 양은 적합한 투약이 달성될 만큼이다.

투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위하여 투약 단위로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 투약 단위 형태는 치료되는 대상을 위한 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 발휘하도록 계산된 미리 결정된 양의 치료 화합물을 함유한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 치료 화합물의 독특한 특성 및 달성되기 위한 특정 치료 효과 및 (b) 환자의 선택된 상태의 치료를 위한 이러한 치료 화합물을 배합하는 것의 당업계의 고유의 제한점에 의해 판단되고 직접적으로 이에 의존한다.

치료 화합물은 또한 피부, 눈 또는 점막에 국부적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 폐로의 국부 전달을 원하는 경우, 치료 화합물은 건조 분말 또는 에어로졸 제형의 흡입으로 투여될 수 있다.

치료 화합물은 약물 용출 스텐트에 사용하기 위한 생체적합성 매트릭스로 제형화될 수 있다.

대상에게 투여되는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투약 량은 연령, 성별, 체중, 상태의 중증도, 치료되는 질환의 타입, 이전 또는 동시 치료적 개입, 대상의 특발성 질환 및 투여 경로와 같은 신체적 및 생리학적 인자에 의해 결정될 수 있다. 이들 인자들은 숙련된 자에 의해 결정될 수 있다. 투여에 책임이 있는 진료의는 전형적으로 조성물 중 활성 성분(들)의 농도 및 각각의 대상을 위한 적합한 용량(들)을 결정할 것이다. 투약은 임의의 합병증 사건에서 각각의 의사에 의해 조정될 수 있다.

일부 구현예에서, 약학적 유효량은 화합물의 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 일일 용량이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 25 mg이다. 다른 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 75 mg이다. 또 다른 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 150 mg이다. 추가의 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 0.1 mg 내지 약 30 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 1 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 1 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 화합물의 약 1 mg 내지 약 5 mg이다.

일부 구현예에서, 약학적 유효량은 일일 용량이 체중 kg 당 화합물의 0.01 내지 25 mg인 것이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.05 내지 20 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.1 내지 10 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.1 내지 5 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.1 내지 2.5 mg이다.

일부 구현예에서, 약학적 유효량은 일일 용량이 체중 kg 당 화합물의 0.1 내지 1000 mg인 것이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.15 내지 20 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.20 내지 10 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.40 내지 3 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.50 내지 9 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.60 내지 8 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.70 내지 7 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.80 내지 6 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 0.90 내지 5 mg이다. 일부 변형예에서, 일일 용량은 체중 kg 당 화합물의 약 1 mg 내지 약 5 mg이다.

유효량은 전형적으로 (물론 투여 모드 및 상기 논의된 인자에 의존하여) 1일 또는 수일 동안, 매일 1회 이상의 용량 투여로, 약 0.001 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 또는 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg으로 달라질 것이다. 다른 적합한 용량 범위는 일(day) 당 1 mg 내지 10,000 mg, 일 당 100 mg 내지 10,000 mg, 일 당 500 mg 내지 10,000 mg, 및 일 당 500 mg 내지 1,000 mg을 포함한다. 일부 특정한 구현예에서, 상기 양은 예를 들어 일 당 750 mg 내지 9,000 mg의 범위의 일 당 10,000 mg 미만이다.

유효량은 1 mg/kg/day 미만, 500 mg/kg/day 미만, 250 mg/kg/day 미만, 100 mg/kg/day 미만, 50 mg/kg/day 미만, 25 mg/kg/day 미만, 10 mg/kg/day 미만, 또는 5 mg/kg/day 미만일 수 있다. 대안적으로, 1 mg/kg/day 내지 200 mg/kg/day의 범위일 수 있다. 예를 들어, 당뇨병 환자의 치료에 대해, 단위 투약은 치료되지 않은 대상 대비 적어도 40%까지 혈당을 감소시키는 양일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 단위 투약은 비당뇨병 대상의 혈당 수준의 ±10% 이내인 수준까지 혈당을 감소시키는 양이다.

다른 비제한적인 예에서, 용량은 또한 투여 당 약 1 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중, 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 200 마이크로그램/kg/체중, 약 350 마이크로그램/kg/체중, 약 500 마이크로그램/kg/체중, 약 1 밀리그램/kg/체중, 약 5 밀리그램/kg/체중, 약 10 밀리그램/kg/체중, 약 50 밀리그램/kg/체중, 약 100 밀리그램/kg/체중, 약 200 밀리그램/kg/체중, 약 350 밀리그램/kg/체중, 약 500 밀리그램/kg/체중으로부터 약 1000 mg/kg/체중 이상까지 및 여기에서 유도될 수 있는 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본 명세서에 열거된 수(number)로부터 유도될 수 있는 범위의 비제한적인 예에서, 약 1 mg/kg/체중 내지 약 5 mg/kg/체중의 범위, 약 5 mg/kg/체중 내지 약 100 mg/kg/체중의 범위, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 500 밀리그램/kg/체중의 범위 등이 상기 기재된 수에 기초하여 투여될 수 있다.

특정한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 적어도 약 0.1%의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 단위의 중량의 약 2% 내지 약 75% 또는 약 25% 내지 약 60% 및 여기에서 유도될 수 있는 임의의 범위를 포함할 수 있다.

약제의 단일 또는 다중 용량이 고려된다. 다중 용량의 전달을 위한 원하는 시간 간격은 일상적인 실험만을 사용하여 당업계의 일반적인 기술 중 하나로 결정될 수 있다. 예로서, 대상은 약 12시간 간격으로 일일 2회 용량을 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 약제는 1일 1회 투여된다.

약제(들)는 일상적인 스케줄로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 일상적인 스케줄은 미리 결정된 지정된 기간을 의미한다. 일상적인 스케줄은 스케줄이 미리 결정된 한, 길이가 동일한 기간 또는 길이가 상이한 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 스케줄은 1일 2회, 매일, 매2일, 매3일, 매4일, 매5일, 매6일, 주 단위, 월 단위 또는 임의의 정해진 일 또는 주의 수 간격의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 스케줄은 첫 주 동안 매일 2회 단위, 그 이후 수개월 동안 매일 단위 투여 등을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명은 약제(들)을 경구적으로 복용할 수 있고 이의 타이밍이 식품 섭취에 의존적이거나 또는 의존적이지 않는 것을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 약제는 대상이 식사를 했거나 또는 식사를 할 예정인 때에 관계없이, 매 아침 및/또는 매 저녁에 복용될 수 있다.

비제한적인 구체적인 제형은 CDDO-Me 고분자 분산액(2008년 8월 13일자 출원된 미국출원 제12/191,176호 참고, 이는 참조로서 본 명세서에 포함됨)을 포함한다. 상기에 보고된 일부 제형은 미분화된 형태 A 또는 나노결정성 형태 A 제형 중 어느 하나보다 더욱 높은 생체이용률을 나타내었다. 또한, 고분자 분산액 기초 제형은 미분화된 형태 B 제형 대비 경구 생체이용률에 있어 더욱 놀라운 향상을 나타내었다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 타입 C 및 HPMC-P 제형은 대상 원숭이에서 최대 생체이용률을 보여주었다.

Ⅵ. 조합 치료법

단일치료법으로 사용되는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 조합 치료법에서 사용할 수 있다. 효과적인 조합 치료법은 두 약제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리적 제형, 또는 한 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 조성물은 제2 약제(들)를 포함하는, 동시에 투여되는 두개의 별개의 조성물 또는 제형으로 달성될 수 있다. 대안적으로, 치료법은 분 내지 개월 범위의 간격으로 다른 약제 치료에 선행하거나 이의 뒤를 따를 수 있다.

다양한 조합이 사용될 수 있으며, 예컨대 본 발명의 화합물이 "A"이고 "B"가 제2 약제를 나타낼 때, 비제한적인 예는 하기에 기재된 바와 같다:

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B

B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

다른 항염증제가 본 발명의 치료와 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 아릴카르복실산(살리실산, 아세틸살리실산, 디플루니살, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살리실레이트, 베노릴레이트, 플루페남산, 메페남산, 메클로페남산 및 트리플룸산), 아릴알카노산(디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 펜티아작, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 수프로펜, 인도프로펜, 티아프로펜산, 베녹사프로펜, 피르프로펜, 톨메틴, 조메피락, 클로피낙, 인도메타신 및 술린닥) 및 에놀산(페닐부타존, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 페프라존, 피록시캄 및 이속시캄을 포함하는 다른 COX 억제제가 사용될 수 있다. 또한 미국특허 제6,025,395호를 참고하고, 이는 참조로서 본 명세서에 포함된다.

폐 고혈압을 위한 FDA 승인된 치료는 프로스타노이드(에포프로스테놀, 일로프로스트 및 트레프로스티닐), 엔도텔린 수용체 길항제(보센탄, 암브리센탄 및 막시텐탄), 포스포디에스터라제-5 억제제(실데나필 및 타다라필), 및 sGC 자극제(리오시구앗)를 포함한다. 본 발명의 치료와 함께 임의의 이들 약제의 사용이 고려된다. 본 발명의 화합물과 결합될 때, 이러한 약제들은 표준 승인된 용량 또는 표준 승인된 용량 범위로 투여될 수 있거나 또는 표준 용량 미만으로 투여될 수 있다. 또한, 하기 조합 약제의 사용이 고려된다: 로-키나제 억제제, 예컨대 Y-27632, 파수딜 및 H-1152P; 에포프로스테놀 유도체, 예컨대 프로스타시클린, 트레프로스티닐, 베라프로스트 및 일로프로스트; 세로토닌 차단제, 예컨대 사르포글레레이트; 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대 베센탄, 시탁센탄, 암브리센탄 및 TBC3711; PDE 억제제, 예컨대 실데나필, 타다라필, 우데나필 및 바르데나필; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 클렌티아젬, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 세모티아딜, 테로딜린, 베라파밀, 아라니디핀, 바미디핀, 베니디핀, 실니디핀, 에포니디핀, 엘고디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 신나리진, 플루나리진, 리도플라진, 로메리진, 벤시클란, 에타페논 및 페르헥실린; 티로신 키나제 억제제, 예컨대 이마티닙; 흡입되는 산화 질소 및 산화 질소-공여제, 예컨대 흡입되는 니트라이트; IκB 억제제, 예컨대 IMD 1041; 프로스타시클린 수용체 작용제, 예컨대 셀렉시파그; 조혈 자극제, 예컨대 TXA 127(안지오텐신 (1-7)), 다르베포에틴 알파, 에리쓰로포에틴 및 에포에틴 알파; 항응고제 및 혈소판 억제제; 및 이뇨제.

파킨슨병, 알츠하이머, 다발성 경화증, 근위축측삭 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 및 발병기전이 산화 질소(NO) 또는 프로스타글란딘 중 어느 하나의 과도한 생산을 수반하는 것으로 여겨지는 모든 다른 질환들의 치료 또는 예방에 유익한 것으로 보고된 식이 및 영양 보충제, 예컨대 아세틸-L-카르니틴, 옥타코사놀, 달맞이꽃 오일, 비타민 B6, 티로신, 페닐알라닌, 비타민 C, L-도파 또는 몇몇의 항산화제의 조합이 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.

다른 특별한 제2의 치료법으로는 면역억제제(이식 및 자가면역-관련 RKD의 경우), 항고혈압제(높은 혈압-관련 RKD, 예컨대 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제의 경우), 인슐린(당뇨성 RKD의 경우), 지질/콜레스테롤-강하제(예를 들어, HMG-CoA 환원효소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴 또는 심바스타틴), CKD 관련 고인산혈증 또는 부갑상샘기능항진증을 위한 치료(예를 들어, 세벨라메르 아세테이트, 신나칼셋), 투석 및 식이 제한(예를 들어, 단백질, 염, 유체, 칼륨, 인)을 포함한다.

Ⅶ. 진단 테스트

A. B-타입 나트륨이뇨펩티드(BNP) 수준의 측정

B-타입 나트륨이뇨펩티드(BNP)는 심실 심근에서 합성되고 심실 확장 및 압력 과부하에 반응하여 순환계로 방출되는 32-아미노산 신경 호르몬이다. BNP의 기능은 나트륨배설증가, 혈관확장, 레닌-안지오텐신-알도스테론 축의 억제 및 교감 신경 활성의 억제를 포함한다. BNP의 혈장 농도는 울혈성 심부전(CHF) 환자에서 상승하고 좌심실 기능장애의 정도 및 CHF 증상의 중증도에 비례하여 증가한다.

다수의 방법 및 장치가 혈청 및 혈장을 포함하는, 환자 샘플에서 BNP 수준을 측정하기 위해 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다. BNP와 같은 폴리펩티드와 관련하여, 면역분석 장치 및 방법이 종종 사용된다. 예를 들어, 미국특허 제6,143,576호; 제6,113,855호; 제6,019,944호; 제5,985,579호; 제5,947,124호; 제5,939,272호; 제5,922,615호; 제5,885,527호; 제5,851,776호; 제5,824,799호; 제5,679,526호; 제5,525,524호; 제5,480,792호를 참고한다. 이들 장치 및 방법은 다양한 샌드위치, 경쟁적 또는 비경쟁적 분석 포맷의 표지된 분자를 이용하여 관심 분석물의 존재 또는 양과 관련된 시그널을 발생시킬 수 있다. 추가적으로, 특정한 방법 및 장치, 예컨대 바이오센서 및 광학 면역분석은 표지된 분자 필요 없이 분석물의 존재 또는 양을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,631,170호 및 제5,955,377호를 참고한다. 구체적인 예에서, B 타입 나트륨이뇨펩티드(BNP) 수준은 하기 방법(들)으로 측정할 수 있다: 미국특허공개 제2011/0201130호에 기재된 단백질 면역분석법, 이는 본 명세서에 그 전체로 참조로서 포함됨. 또한, 다수의 상업적으로 이용가능한 방법들이 존재한다(예를 들어, Rawlins et al., 2005, 이는 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함됨).

B. 알부민/크레아티닌 비(ACR)의 측정

전통적으로, 단백뇨는 간단한 요시험지 테스트로 진단한다. 통상적으로, 요시험지 테스트는 24시간 소변 채취 테스트의 단백질의 총량을 측정함으로써 정량화된다.

대안적으로, 소변 내 단백질의 농도는 스팟 소변 샘플 내 크레아티닌 수준과 비교될 수 있다. 이는 단백질/크레아티닌 비(PCR)라 명명된다. UK 만성 신장 질환 가이드라인(2005; 이는 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함됨)은 PCR이 24시간 소변 단백질 측정보다 더욱 우수한 테스트인 것으로 기술한다. 단백뇨는 PCR의 경우 100 mg/mmol초과인 매우 높은 수준의 단백뇨를 갖는 45 mg/mmol초과인(이는 30 mg/mmol초과인 알부민/크레아티닌 비 또는 3+의 요시험지 단백뇨로 정의되는 약 300 mg/g와 등가임)의 단백질/크레아티닌 비로서 정의된다.

단백질 요시험지 측정은, mg/day의 소변의 단백질 값 대 mg/dL의 단백질 값을 나타내는 소변 단백질 요시험지 값을 나타내는, 미세알부민뇨에 대한 테스트에서 검출된 단백질의 양과 혼동되어서는 안된다. 즉, 비병리학적인 것으로 고려되는 30 mg/day 아래로 나타날 수 있는 단백뇨의 기초 수준이 있다. 30-300 mg/day 사이의 값은 병리적인 것으로 고려되는 미세알부민뇨라 명명된다. >30 mg/day의 미세알부민에 대한 소변 단백질 실험실 값은 소변 요시험지 단백질 분석의 "미량" 내지 "1+" 범위 이내의 검출 수준에 해당한다. 따라서, 소변 요시험지 분석에서 검출된 임의의 단백질의 양성 표시는 미세알부민뇨에 대한 상한이 이미 초과되었기 때문에 소변 미세알부민 테스트를 수행할 어떠한 필요도 없게 된다.

C. 추정 사구체여과율(eGFR)의 측정

다수의 식이 혈청 크레아티닌 수준의 기초 하에 GFR 값을 예측하기 위하여 고안되었다. 크레아티닌 클리어런스(eC_Cr)의 예측을 위한 일반적으로 사용되는 대리 마커는 콕크크로프트-가울트(Cockcroft-Gault, CG) 식이며, 이는 결국 mL/min의 GFR을 예측한다. 이는 크레아티닌 클리어런스를 예상하기 위하여 혈청 크레아티닌 측정 및 환자의 체중을 사용한다. 최초 공개된 바와 같은 상기 식은 다음과 같다:

이 식은 USA에서의 표준처럼, 킬로그램으로 측정된 중량 및 mg/dL으로 측정되는 크레아티닌을 예상한다. 결과적인 값은 환자가 여성인 경우 0.85의 상수로 곱한다. 이 식은 계산이 간단하고 종종 계산기의 도움 없이 수행될 수 있기 때문에 유용하다.

혈청 크레아티닌이 μmol/L로 측정되는 경우, 다음과 같다:

여기에서, 상수는 남자의 경우 1.23이고 여자의 경우 1.04이다.

콕크크로프트-가울트 방정식의 하나의 흥미로운 특징은 이것이 C_Cr의 예측이 얼마나 연령에 기초하여 의존적인지 보여준다는 점이다. 연령 기간(term)은 (140 - 연령)이다. 이는 20살 사람(140-20 = 120)은 동일한 수준의 혈청 크레아티닌의 경우 80살 사람(140-80 = 60)의 크레아티닌 클리어런스의 2배일 것임을 의미한다. CG 방정식은 여성이 동일한 수준의 혈청 크레아티닌에서 남자보다 15% 더욱 낮은 크레아티닌 클리어런스를 가질 것임을 가정한다.

대안적으로, eGFR 값은 신장 질환의 변형된 식사요법(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) 식을 사용하여 계산될 수 있다. 4변수 식은 다음과 같다:

eGFR = 175 × 표준화된 혈청 크레아티닌^-1.154 × 연령^-0.203 × C

여기에서, C는 환자가 흑인 남자인 경우 1.212이고, 환자가 흑인 여성인 경우 0.899이며, 환자가 비-흑인 여성인 경우 0.742이다. 혈청 크레아티닌 값은 IDMS-추적가능한 크레아티닌 측정에 기초한다(이하 참조).

만성 신장 질환은 3 또는 그 이상의 개월 동안 존재하는 60 mL/min/1.73 m² 미만의 GFR로 정의된다.

D. 폐 동맥 내 압력의 측정

폐 동맥(PA) 압력을 측정하기 위해 사용되는 다음의 두 가지 주요 방법이 있다: 경흉부 심장초음파(TTE) 및 우측 심장 카테터 삽입.

심장초음파는 심장의 초음파이고; 경흉부는 초음파 프로브를 가슴(또는 흉곽)의 외측 상에 두는 것을 의미한다. 아무것도 신체 내로 삽입되지 않아, 이러한 테스트는 "비-침습"으로 불리고 외래 환자 기준으로 수행될 수 있다. 우심실 및 폐 동맥의 시작 부분 모두 TTE로 볼 수 있다. TTE는 우심실이 폐 동맥 내로 혈액을 펌프함에 따라 이를 검사한다. 우심실로부터의 혈액의 일부는, 폐동맥 내로 전진하는 것 대신에, 자연스럽게 삼첨판을 통해 우심방 내로 뒤로 새어 나간다. PA 압력이 이들이 가져야 하는 것보다 더욱 높은 경우, 우심실이 혈액을 앞으로 펌프시키는 것이 더욱 어렵고 이에 따라 이 중 더욱 많은 양이 삼첨판을 통해 뒤로 새어 나간다. TTE는 누출(역류)의 양을 측정하고 PA 압력을 예측하기 위해 이를 사용할 수 있다. 일부 환자에서, PAH는 운동으로만 보여진다. 이들 케이스에서, TTE는 운동 테스트(예컨대 트레드밀 상에서 걷기) 이후 PA 압력을 측정하기 위해 수행될 수 있다.

우측 심장 카테터 삽입은 폐 동맥 내로 직접적으로 압력 모니터의 배치를 필요로 하는 보다 침습적인 테스트이다. 이러한 기법은 수축기 및 확장기 PA 압력의 직접적인 측정을 허용하고, 이에 따라 종종 더욱 정확한 측정이 된다.

E. 혈청 크레아티닌 수준의 측정

혈청 크레아티닌 테스트는 혈액 중 크레아티닌의 수준을 측정하고 추정 사구체여과율을 제공한다. BEACON 및 BEAM 시험에서 혈청 크레아티닌 값은 동위원소 희석 질량분석법(IDMS)-추적가능한 크레아티닌 측정에 기초하였다. 다른 일반적으로 사용되는 크레아티닌 분석 방법론은 (1) 알칼리 피크레이트 방법(예를 들어, 자페 방법[전통적인] 및 보상[변형된] 자페 방법), (2) 효소적 방법, (3) 고성능 액체 크로마토그래피, (4) 기체 크로마토그래피 및 (5) 액체 크로마토그래피를 포함한다. IDMS 방법은 가장 정확한 분석인 것으로 널리 고려된다(Peake and Whiting, 2006, 이는 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함됨).

F. 시스타틴 C 수준의 측정

시스타틴 C는 혼탁측정법 또는 입자-증대 비탁정량법과 같은 면역분석법을 사용하여 혈청의 무작위 샘플에서 측정될 수 있다. 기준 값(reference value)은 많은 사람들에 대해 다르고 성별 및 연령에 따라 다르다. 다른 연구들에 걸쳐서, 평균 기준 간격(5번째 및 95번째 백분위수에 의해 정의됨)은 0.52 내지 0.98 mg/L이었다. 여자의 경우, 평균 기준 간격은 0.71 mg/L의 평균을 갖는 0.52 내지 0.90 mg/L이다. 남자의 경우, 평균 기준 간격은 0.77 mg/L의 평균을 갖는 0.56 내지 0.98 mg/L이다. 정상 값은 1살까지 감소하고, 이들이 특히 50세를 넘어서 다시 증가하기 전에 비교적 안정적으로 유지된다. 크레아티닌 수준은 사춘기까지 증가하고 그때부터 계속 성별에 따라 달라지며, 소아 환자의 경우 이들을 해석하는 것에 문제가 있다.

미국 국가 건강 및 영양 검토 조사(United States National Health and Nutrition Examination Survey)로부터의 대규모 연구에서(Kottgen et al., 2008), 기준 간격(1번째 및 99번째 백분위수에 의해 정의됨)은 0.57 내지 1.12 mg/L이었다. 이러한 간격은 여자의 경우 0.55 - 1.18이었고 남자의 경우 0.60 - 1.11이었다. 비-히스패닉계 흑인 및 멕시코계 미국인은 더욱 낮은 정상 시스타틴 C 수준을 가졌다. 다른 연구들은 손상된 신장 기능을 갖는 환자에서, 동일한 GFR에 대하여 여자는 더욱 낮은 시스타틴 C 수준을 가지고 흑인은 더욱 높은 시스타틴 C 수준을 가짐을 밝혔다. 예를 들어, 60세 백인 여자의 경우 만성 신장 질환에 대한 시스타틴 C의 컷-오프 값이 1.12 mg/L이었고 흑인 남자에서는 1.27 mg/L(13% 증가)이었다. MDRD 방정식으로 조정된 혈청 크레아티닌 값의 경우, 이들 값은 0.95 mg/dL 내지 1.46 mg/dL(54% 증가)이었다.

G. 요산 수준의 측정

요산의 혈청 수준은 전형적으로 임상 화학적 방법, 예를 들어 착색된 반응 생성물을 형성하기 위한 특이적인 시약과 요산의 반응에 기초한 분광광도적 측정으로 측정된다. 요산 측정이 표준적인 임상 화학적 테스트이기 때문에, 다수의 제품이 이러한 목적을 위해 상업적으로 이용가능하다.

인간 혈액 혈장에서, 요산의 기준 범위는 전형적으로 남자의 경우 3.4-7.2 mg/dL (200-430 μmol/L)이고(1 mg/dL = 59.48 μmol/L), 여자의 경우 2.4-6.1 mg/dL이다(140-360 μmol/L). 그러나, 혈액 테스트 결과는 테스트를 수행했던 실험실에서 제공된 범위를 사용하여 항상 해석되어야 한다. 정상 범위 초과 및 미만의 혈액 혈장 내 요산 농도는 고요산혈증 및 저요산혈증으로서 각각 알려져 있다. 유사하게, 정상 초과 및 미만의 소변 중 요산 농도는 과요산뇨증 및 저요산뇨증으로서 알려져 있다.

H. 순환 내피 세포(CEC)의 측정

CECs는 CD 146 Ab(내피 세포 및 백혈구 상에서 발현되는 CD 146 항원에 대한 항체)를 이용하여 전혈로부터 분리되었다. CEC 분리 이후, FITC(플루오레세인 이소티오시아네이트) 결합된 CD105 Ab(내피 세포에 대한 특이적 항체)가 셀서치™(CellSearch™) 시스템을 이용하여 CECs를 확인하기 위해 사용되었다. CD45 Ab의 형광 결합체를 백혈구를 염색하기 위하여 첨가한 다음, 이들을 게이트 아웃시켰다(gated out). 이러한 방법의 일반적인 개요를 위하여, Blann et al. (2005)를 참고하고, 이는 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함된다. CEC 샘플은 또한 면역염색에 의해 iNOS의 존재에 대해 평가되었다.

Ⅷ. 정의

화학적 그룹의 맥락에서 사용되는 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "히드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카복시"는 -C(=O)OH(또한 -COOH 또는 -CO₂H로서 기재됨)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH₂를 의미하고; "히드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "니트로"는 -NO₂를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아네이트"는 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N₃를 의미하고; 일가 상황에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)₂ 또는 이의 탈양성자화 형태를 의미하고; 이가 상황에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화 형태를 의미하고; "머캡토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "설포닐"은 -S(O)₂-를 의미하고; "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.

화학식의 맥락에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "

"는 임의적 결합을 나타내며, 여기서 존재하는 경우 단일 또는 이중 결합 중 어느 하나이다. 기호 "

"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 화학식

은

및

을 포함한다. 또한 이러한 고리 원자의 아무것도 하나보다 많은 이중 결합의 부분을 형성하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 공유 결합 기호 "-"는, 하나 또는 두개의 입체성 원자를 연결하는 경우, 임의의 바람직한 입체화학을 나타내지 않는다는 점이 주목된다. 대신에, 이는 모든 입체이성질체 뿐만 아니라 이의 혼합물도 포함한다. 기호 "

"는, 결합을 가로질러 수직으로 그려진 경우(예를 들어, 메틸에 대해

), 그룹의 부착 지점을 나타낸다. 읽는 사람이 부착 지점을 명백하게 식별하는 것을 돕기 위하여 부착 지점은 전형적으로 단지 더욱 큰 그룹에 대하여 이러한 방식으로 식별된다는 점이 주목된다. 기호 "

"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 그룹가 "페이지 밖으로" 있는 단일 결합을 의미한다. 기호 "

"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 그룹가 "페이지 안으로" 있는 단일 결합을 의미한다. 기호 "

"는 이중 결합 주변의 기하적 배열(E 또는 Z)이 정의되지 않은 단일 결합을 의미한다. 따라서 두가지 옵션은 물론 이의 조합이 의도된다. 상기 기재된 결합 차수는 결합에 의해 연결되는 원자 중 하나가 금속 원자(M)인 경우 제한되지 않는다. 이러한 경우에, 실제적인 결합은 상당한 다중 결합 및/또는 이온성 특징을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 식 M-C, M=C,

및

각각이 금속 원자와 탄소 원자 간의 임의의 결합 및 타입 및 차수를 나타낸다. 본 출원에서 보여주는 구조의 원자 상의 임의의 정의되지 않은 원자가는 절대적으로 그 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 탄소 원자 상의 굵은 점(dot)은 그 탄소에 부착된 수소가 페이퍼의 평면 밖으로 배향된 것을 나타낸다.

그룹 "R"이 고리계 상의 "플로팅 기(floating group)"로서 표현된 경우, 예를 들어, 하기 식에서:

,

R은 안정한 구조가 형성되는 한, 표현된, 함축된 또는 명백히 정의된 수소를 포함하여 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 그룹 "R"이 융합 고리계 상의 "플로팅 기"로서 표현된 경우, 예로서, 하기 식에서:

,

R은 달리 구체적으로 기재되어 있지 않는 한, 융합 고리의 어느 한쪽의 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 대체가능한 수소는 안정한 구조가 형성되는 한, 표현된 수소(예를 들어, 상기 식의 질소에 부착된 수소), 함축된 수소(예를 들어, 보여지지 않으나 존재하는 것으로 이해되는 상기 식의 수소), 명백히 정의된 수소, 및 이의 존재가 고리 원자의 정체성(identity)에 의존하는 임의의 수소(예를 들어, X가 -CH-와 동일한 경우 그룹 X에 부착된 수소)를 포함한다. 표현된 예에서, R은 융합 고리계의 5-원 또는 6-원 고리 중 어느 하나 상에 있을 수 있다. 상기 식에서, 괄호 안에 포함된 그룹 "R"의 바로 뒤의 아래 첨자 "y"는 수치 변수를 나타낸다. 달리 구체적으로 기재되어 있지 않는 한, 이러한 값은 0, 1, 2 또는 2보다 큰 임의의 정수일 수 있으며, 단지 고리 또는 고리계의 대체가능한 수소 원자의 최대 수에 의해서 제한된다.

이하의 그룹 및 클래스에 대하여, 뒤따르는 삽입 아래 첨자는 추가로 하기와 같은 그룹/클래스를 정의한다: "(Cn)"은 그룹/클래스의 탄소 원자의 정확한 수(n)를 정의한다. "(C≤n)"은 그룹/클래스에 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 수(n)와, 당해의 그룹에 대해 가능한한 적은 최소 수를 정의하며, 예를 들어, 이는 그룹 "알케닐_(C≤8)" 또는 클래스 "알켄_(C≤8)"의 탄소 원자의 최소 수는 2개인 것으로 이해된다. 예를 들어, "알콕시_(C≤10)"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 명시한다. (Cn-n')은 그룹 내 탄소 원자의 최소수(n) 및 최대수(n') 모두를 정의한다. 유사하게, "알킬_(C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 명시한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "포화된(saturated)"은 이하에 나타낸 경우를 제외하고, 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합이 없도록 수식된 화합물 또는 그룹를 의미한다. 포화된 그룹의 치환된 버젼의 경우에, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 또한 이러한 결합이 존재하면, 케토-엔올 토토머 현상 또는 이민/엔아민 토토머 현상의 부분으로서 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합이 제외되지 않는다.

용어 "지방족"은, "치환된" 변경인자(modifier) 없이 사용되는 경우, 그렇게 수식된 화합물/그룹가 어시클릭 또는 시클릭이나, 비방향족 탄화수소 화합물 또는 그룹인 것을 의미한다. 지방족 화합물/그룹에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄 또는 비방향족 고리(알리시클릭) 내에서 결합될 수 있다. 지방족 화합물/그룹는 포화, 즉 단일 결합(알칸/알킬)으로 결합되거나, 또는 하나 이상의 이중 결합(알켄/알케닐) 또는 하나 이상의 삼중 결합(알킨/알키닐)을 가지는 불포화일 수 있다.

용어 "알킬"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점, 선형 또는 분지된, 시클로, 시클릭 또는 어시클릭 구조로서 탄소 원자를 가지고 탄소 및 수소 이외의 원자는 가지지 않은 일가 포화된 지방족 기를 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 시클로알킬은 부착 지점을 형성하고 또한 하나 이상의 비방향족 고리 구조의 구성원인 탄소 원자를 가지는 알킬의 하위집합이고, 여기서 시클로알킬기는 탄소 및 수소 이외의 원자로는 구성되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상기 용어들은 고리 또는 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬기(허용하는 탄소 수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 그룹 -CH₃ (Me), -CH₂CH₃ (Et), -CH₂CH₂CH₃ (n-Pr 또는 프로필), -CH(CH₃)₂ (i-Pr, ⁱ Pr 또는 이소프로필), -CH(CH₂)₂ (시클로프로필), -CH₂CH₂CH₂CH₃ (n-Bu), -CH(CH₃)CH₂CH₃ (sec-부틸), -CH₂CH(CH₃)₂ (이소부틸), -C(CH₃)₃ (tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 ^t Bu), -CH₂C(CH₃)₃ (neo-펜틸), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸이 알킬기의 비제한적인 예이다. 용어 "알칸디일"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점(들), 선형 또는 분지된, 시클로, 시클릭 또는 어시클릭 구조로서 하나 또는 두개의 포화된 탄소 원자(들)를 가지고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 가지지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 가지지 않는 이가의 포화된 지방족 기를 나타낸다. 그룹 -CH₂- (메틸렌), -CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 및

가 알칸디일기의 비제한적인 예이다. 용어 "알킬리덴"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 R 및 R'가 독립적으로 수소, 알킬이거나 또는 R 및 R'가 함께 취해져 적어도 두개의 탄소 원자를 갖는 알칸디일을 나타내는 이가 그룹 =CRR'를 나타낸다. 알킬리덴기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: =CH₂, =CH(CH₂CH₃), 및 =C(CH₃)₂. "알칸"은 화합물 H-R을 나타내며, 여기서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다. 하기 그룹는 치환된 알킬기의 비제한적인 예이다: -CH₂OH, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CN, -CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)OCH₃, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OC(O)CH₃, -CH₂NH₂, -CH₂N(CH₃)₂, 및 -CH₂CH₂Cl. 용어 "할로알킬"은 치환된 알킬의 하위집단으로, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 치환되며 탄소, 수소 및 할로겐을 제외한 다른 원자는 존재하지 않는다. 그룹 -CH₂Cl이 할로알킬의 비제한적인 예이다. 용어 "플루오로알킬"은 치환된 알킬의 하위집단으로, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 플루오로기로 치환되며 탄소, 수소 및 플루오린을 제외한 다른 원자는 존재하지 않는다. 그룹 -CH₂F, -CF₃, 및 -CH₂CF₃가 플루오로알킬기의 비제한적인 예이다.

용어 "알케닐"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점, 선형 또는 분지된, 시클로, 시클릭 또는 어시클릭 구조로서 탄소 원자를 가지고, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소-탄소 삼중 결합을 가지지 않으며, 탄소 및 수소 이외의 원자를 가지지 않는 일가의 불포화된 지방족 기를 나타낸다. 알케닐기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -CH=CH₂ (비닐), -CH=CHCH₃, -CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=CH₂ (알릴), -CH₂CH=CHCH₃, -CH=CHCH=CH₂, 및 -CH=CH-C₆H₅. 용어 "알켄디일"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점, 선형 또는 분지된, 시클로, 시클릭 또는 어시클릭 구조로서 두개의 포화된 탄소 원자를 가지고, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소-탄소 삼중 결합을 가지지 않으며, 탄소 및 수소 이외의 원자를 가지지 않는 이가의 불포화된 지방족 기를 나타낸다. 그룹 -CH=CH-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH₂- 및

가 알켄디일기의 비제한적인 예이다. 알켄디일기가 지방족이지만, 일단 양 말단에 연결되면, 이 그룹는 방향족 구조를 형성하는 것으로부터 배제되지 않는다는 점이 주목된다. 용어 "알켄" 또는 "올레핀"은 동의어이고 식 H-R을 갖는 화합물을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알케닐이다. "말단 알켄"은 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 나타내며, 여기에서 그 결합은 분자의 일 말단에서 비닐기를 형성한다. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다. 그룹 -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr가 치환된 알케닐기의 비제한적인 예이다.

용어 "알키닐"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점, 선형 또는 분지된, 시클로, 시클릭 또는 어시클릭 구조로서 탄소 원자를 가지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 탄소 및 수소 이외의 원자를 가지지 않는 일가의 불포화된 지방족 기를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 알키닐은 하나 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 그룹 -C≡CH, -C≡CCH₃, 및 -CH₂C≡CCH₃가 알키닐기의 비제한적인 예이다. "알킨"은 화합물 H-R을 나타내며, 여기에서 R은 알키닐이다. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다.

용어 "아릴"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자를 가지고, 상기 탄소 원자가 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 부분을 형성하며, 여기에서 고리 원자는 모두 탄소이고, 여기에서 그룹는 탄소 및 수소 이외의 원자로 구성되지 않는 일가의 불포화된 방향족 기를 나타낸다. 하나 이상의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 부가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아르알킬기(허용하는 탄소 수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C₆H₄CH₂CH₃ (에틸페닐), 나프틸 및 비페닐로부터 유래된 일가 그룹를 포함한다. 용어 "아렌디일"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 가지고, 상기 탄소 원자가 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조(들)의 부분을 형성하며, 여기에서 고리 원자는 모두 탄소이고, 여기에서 일가 그룹는 탄소 및 수소 이외의 원자로 구성되지 않는 이가의 방향족 기를 나타낸다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 부가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 또는 아르알킬기(허용하는 탄소 수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 하나 이상의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 비융합 고리는 하기 중 하나 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸디일 또는 알켄디일기(허용하는 탄소 수 제한). 아렌디일기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

및

"아렌"은 화합물 H-R을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴이다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다.

용어 "아르알킬"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 일가 그룹 -알칸디일-아릴을 나타내며, 여기에서 상기 용어 알칸디일 및 아릴은 상기에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 각각 사용된다. 아르알킬의 비제한적인 예는 다음과 같다: 페닐메틸 (벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다. 용어 아르알킬이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 알칸디일 및/또는 아릴기의 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 다음과 같다: (3-클로로페닐)-메틸 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다.

용어 "헤테로아릴"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가지고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자가 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하며, 여기에서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황이고, 여기에서 헤테로아릴기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 구성되지 않는 일가의 방향족 기를 나타낸다. 하나 이상의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 및/또는 아르알킬기(허용하는 탄소 수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 퓨라닐, 이미다졸일, 인돌일, 인다졸일 (Im), 이속사졸일, 메틸피리디닐, 옥사졸일, 페닐피리디닐, 피리디닐, 피롤일, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀일, 퀴나졸일, 퀴녹사리닐, 트리아지닐, 테트라졸일, 티아졸일, 티에닐 및 트리아졸일을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착 지점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 나타낸다. 용어 "헤테로아렌디일"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 2개의 부착 지점으로서 2개의 방향족 탄소 원자, 2개의 방향족 질소 원자 또는 하나의 방향족 탄소 원자 및 하나의 방향족 질소 원자를 갖고, 상기 원자들은 하나 이상의 방향족 고리 구조(들)의 부분을 형성하며, 여기에서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황이고, 여기에서 이가 그룹는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 구성되지 않는 2가 방향족 기를 나타낸다. 하나 이상의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 비융합 고리는 하기 중 하나 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸디일 또는 알켄디일기(허용하는 탄소 수 제한). 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 및/또는 아르알킬기(허용하는 탄소 수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아렌디일의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

및

"헤테로아렌"은 화합물 H-R을 나타내며, 여기에서 R은 헤테로아릴이다. 피리딘 및 퀴놀린이 헤테로아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 비방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 여기에서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황이고, 여기에서 헤테로시클로알킬기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자로 구성되지 않는 일가의 비방향족 기를 나타낸다. 하나 이상의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 고리 또는 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬기(허용하는 탄소 수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 상기 용어는 고리 또는 고리계 내 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않으며, 단 결과적인 기는 비방향족으로 남아 있다. 헤테로시클로알킬기의 비제한적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티오퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 옥시라닐 및 옥세타닐을 포함한다. 용어 "N-헤테로시클로알킬"은 부착 지점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다. 용어 "헤테로시클로알칸디일"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 2개의 부착 지점으로서 2개의 탄소 원자, 2개의 질소 원자 또는 하나의 탄소 원자 및 하나의 질소 원자를 갖고, 상기 원자들은 하나 이상의 고리 구조(들)의 부분을 형성하며, 여기에서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황이고, 여기에서 이가 그룹는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자로 구성되지 않는 이가의 시클릭기를 나타낸다. 하나 이상의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 비융합 고리는 하기 중 하나 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸디일 또는 알켄디일기(허용하는 탄소 수 제한). 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 고리 또는 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬기(허용하는 탄소 수 제한)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 상기 용어는 고리 또는 고리계 내 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않으며, 단 결과적인 기는 비방향족으로 남아 있다. 헤테로시클로알칸디일기는 하기를 포함한다:

및

이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, -S(O)₂NH₂, 또는 -C(O)OC(CH₃)₃ (tert-부틸옥시카보닐, BOC)에 의해 대체되었다.

용어 "아실"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 그룹 -C(O)R를 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이다. 그룹 -CHO, -C(O)CH₃ (아세틸, Ac), -C(O)CH₂CH₃, -C(O)CH₂CH₂CH₃, -C(O)CH(CH₃)₂, -C(O)CH(CH₂)₂, -C(O)C₆H₅, -C(O)C₆H₄CH₃, -C(O)CH₂C₆H₅, -C(O)(이미다졸일)가 아실기의 비제한적인 예이다. "티오아실"은 -C(S)R으로, 그룹 -C(O)R의 산소 원자가 황 원자로 대체된 것을 제외하고 유사한 방식으로 정의된다. 용어 알데히드"는 적어도 하나의 수소 원자가 -CHO 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알칸에 해당한다. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자(만약 있다면, 카보닐 또는 티오카보닐기에 직접 부착된 수소 원자 포함)는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다. 그룹 -C(O)CH₂CF₃, -CO₂H (카복실), -CO₂CH₃ (메틸카복실), -CO₂CH₂CH₃, -C(O)NH₂ (카바모일), 및 -CON(CH₃)₂가 치환된 아실기의 비제한적인 예이다.

용어 "알콕시"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 그룹 -OR을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 알콕시기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -OCH₃ (메톡시), -OCH₂CH₃ (에톡시), -OCH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ (이소프로폭시), -O(CH₃)₃ (tert-부톡시), -OCH(CH₂)₂, -O-시클로펜틸, 및 -O-시클로헥실. 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로시클로알콕시" 및 "아실옥시"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 -OR로 정의된 그룹를 나타내며, 여기에서 R은 각각 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 아실이다. 용어 "알콕시디일"은 이가 그룹 -O-알칸디일-, -O-알칸디일-O- 또는 -알칸디일-O-알칸디일-를 나타낸다. 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 그룹 -SR을 나타내며, 여기에서 R은 각각 알킬 및 아실이다. 용어 "알코올"은 적어도 하나의 수소 원자가 히드록시기로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알칸에 해당한다. 용어 "에테르"는 적어도 하나의 수소 원자가 알콕시기로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알칸에 해당한다. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다.

용어 "알킬아미노"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 그룹 -NHR을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬아미노기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다. -NHCH₃ 및 -NHCH₂CH₃. 용어 "디알킬아미노"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 그룹 -NRR'을 나타내며, 여기에서 R 및 R'는 서로 동일하거나 상이한 알킬기일 수 있거나 또는 R 및 R'는 함께 취해져 알칸디일을 나타낼 수 있다. 디알킬아미노기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -N(CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂CH₃), 및 N-피롤리디닐. 용어 "알콕시아미노", "알케닐아미노", "알키닐아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로시클로알킬아미노" 및 "알킬설포닐아미노"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 -NHR로서 정의된 그룹를 나타내며, 여기에서 R은 각각 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 알킬설포닐이다. 아릴아미노기의 비제한적인 예는 -NHC₆H₅이다. 용어 "아미도"(아실아미노)는, "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우, 그룹 -NHR을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 아실이다. 아미도기의 비제한적인 예는 -NHC(O)CH₃이다. 용어 "알킬이미노"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 이가 그룹 =NR을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 용어 "알킬아미노디일"은 이가 그룹 -NH-알칸디일-, -NH-알칸디일-NH- 또는 -알칸디일-NH-알칸디일-을 나타낸다. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다. 그룹 -NHC(O)OCH₃ 및 -NHC(O)NHCH₃가 치환된 아미도기의 비제한적인 예이다.

용어 "알킬설포닐" 및 "알킬설피닐"은 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 각각 그룹 -S(O)₂R 및 -S(O)R을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 용어 "알케닐설포닐", "알키닐설포닐", "아릴설포닐", "아르알킬설포닐", "헤테로아릴설포닐" 및 "헤테로시클로알킬설포닐"은 유사한 방식으로 정의된다. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다.

용어 "알킬포스페이트"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 그룹 -OP(O)(OH)(OR)을 나타내며, 여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬포스페이트기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -OP(O)(OH)(OMe) 및 -OP(O)(OH)(OEt). 용어 "디알킬포스페이트"는 "치환된" 변경인자 없이 사용되는 경우 그룹 -OP(O)(OR)(OR')을 나타내며, 여기에서 R 및 R'는 동일하거나 상이한 알킬기일 수 있거나 또는 R 및 R'는 함께 취해져 알칸디일을 나타낼 수 있다. 디알킬포스페이트기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -OP(O)(OMe)₂, -OP(O)(OEt)(OMe) 및 -OP(O)(OEt)₂. 임의의 이들 용어들이 "치환된" 변경인자와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -OC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다.

단수 명사의 사용이 특허청구범위 및/또는 명세서 내에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우 이는 "하나"를 의미할 수 있으나, 이는 또한 "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 그 이상"의 의미와도 일치한다.

본 명세서 전반적으로, 용어 "약"은 수치가 그 수치를 측정하기 위해 사용되는 장치, 방법의 오차의 내재적 편차, 또는 연구 대상 중에 존재하는 편차를 포함한다는 점을 나타내기 위해 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, 평균 분자량은 정적 광산란에 의해 측정된 중량 평균 분자량(Mw)을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, "키랄 보조제"(chiral auxiliary)"는 반응의 입체선택성에 영향을 미칠 수 있는 제거가능한 키랄기를 나타낸다. 당업자는 이러한 화합물들에 친숙하며, 다수가 상업적으로 이용가능하다.

용어 "포함하다", "가지다" 및 "함유하다"는 개방된 연결동사들이다. 이들 동사들 중 하나 이상의 어떠한 활용형태, 예컨대, "포함하는", "가지는" 및 "함유하는"이 또한 개방되어 있다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는", "가지는", 또는 "함유하는" 임의의 방법은 이들 하나 이상의 단계만을 보유하도록 제한되지 않으며, 이외의 나열되지 않은 단계들도 다룬다.

용어 "효과적인"은, 명세서 및/또는 특허청구범위에 사용되는 경우, 원하는, 예측된, 또는 의도된 결과를 달성하기에 적절하다는 것을 의미한다. "유효량", "치료적으로 유효량" 또는 "약학적으로 유효량"은 화합물을 사용하여 환자 또는 대상을 치료하는 상황에서 사용되는 경우 질환을 치료하기 위해 대상 또는 환자에게 투여되는 상기 화합물의 양이 상기 질환의 이러한 치료에 효과적이기에 충분하다는 것을 의미한다. 인간의 PAH 케이스에서, 치료적으로 유효량에 대한 의학적 반응은 다음 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: 1) 치료법 개시 이전의 기저 연구 대비 5-10 미터, 10-20 미터, 20-30 미터 또는 그 이상까지 6분 걷기 테스트에서의 향상; 2) 치료법 개시 이전의 WHO 클래스가 이전 클래스이라면 클래스 IV로부터 클래스 III으로, 클래스 IV로부터 클래스 II로, 클래스 IV로부터 클래스 I로, 클래스 III으로부터 클래스 II로, 클래스 III으로부터 클래스 I로, 또는 클래스 II로부터 클래스 I로의 세계 보건 기구 기능적 클래스의 향상; 3) 치료법 개시 이전에 수행된 기저 연구 대비 2-4 mm Hg, 4-6 mm Hg, 6-10 mm Hg 또는 그 이상까지 평균 폐동맥 압력의 감소; 4) 치료법 개시 이전에 수행된 기저 연구 대비 0.05-0.1, 0.1-0.2, 0.2-0.4 리터/min/m² 또는 그 이상까지의 심장 지수의 증가; 5) 치료법 개시 이전에 얻어진 기저 값으로부터 25-100, 100-200, 200-300 dyne sec/cm⁵ 또는 그 이상까지의 PVR의 향상(즉, 감소); 6) 치료법 개시 이전에 수행된 기저 연구 대비 0.1-0.2, 0.2-0.4, 0.4-1, 1-5 mm Hg 또는 그 이상까지의 우심방 압력의 감소; 7) 치료법이 제공되지 않은 환자 그룹 대비 생존의 향상. 치료법 개시 이전의 기저 연구와 효능 평가 시간 간의 시간은 달라질 수 있으나 전형적으로 4-12 주, 12-24 주, 또는 24-52 주의 범위 내에 있다. 치료적 효능 평가변수의 예는 참조로서 McLaughlin et al. (2002), Galie et al. (2005), Barst et al. (1996), McLaughlin et al. (1998), Rubin et al. (2002), Langleben et al. (2004), 및 Badesch et al. (2000)에 제공된다.

용어 "수화물"은 화합물에 대한 변경인자로서 사용되는 경우 상기 화합물이 예컨대 상기 화합물의 고체 형태로, 각각의 화합물 분자와 결합된, 하나 이하(예를 들어, 반수화물), 하나(예를 들어, 일수화물) 또는 하나 이상(예를 들어, 이수화물)의 물 분자를 가짐을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "IC₅₀"은 최대 반응의 50%가 얻어지는 억제 용량을 나타낸다. 이러한 정량적인 측정치는 특정 약물 또는 다른 물질(억제제)이 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 과정(또는 과정의 구성요소, 즉 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반까지 억제하기 위해 얼마나 많이 필요한지를 나타낸다.

제1 화합물의 "이성질체"는 각각의 분자가 제1 화합물과 동일한 구성요소 원자를 함유하나, 이들 원자의 배열이 3차원적으로 다른 개별적인 화합물이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "환자" 또는 "대상"은 포유동물 생체, 예컨대 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그 또는 이들의 유전자변형종을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자 또는 대상은 영장류이다. 인간 대상의 비제한적인 예는 성인, 아동, 유아 및 태아이다.

본 명세서에서 일반적으로 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한"은, 견실한 의료적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 기관 및/또는 신체 체액과 접촉하여 사용되기에 적합한, 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태가 합리적인 이익/위험 비에 상응한 것을 나타낸다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 상기에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 원하는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 카르본산, 신남산, 시트르산, 시클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵타노산, 헥사노산, 히드록시나프토산, 락트산, 라우릴설퍼산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알카노산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 터셔리부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등과 함께 형성된 산부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 산성 양성자가 존재하는 경우 형성될 수 있는 염기부가염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 소듐 히드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 히드록사이드, 알루미늄 히드록사이드 및 칼슘 히드록사이드를 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 염이 그 전체로 약리학적으로 허용가능한 한, 본 발명의 임의의 염의 부분을 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 결정적이지 않는 것으로 인식되어야 한다. 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 제조방법 및 용도의 추가적인 예는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)에 제공된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 화학적 약제를 운송하거나 운반하는 것에 수반되는, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.

"예방" 또는 "예방하는"은 다음을 포함한다: (1) 질환에 대한 위험이 있거나 및/또는 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환의 임의의 또는 모든 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 또는 나타내지 않은 대상 또는 환자에서 질환의 개시 억제, 및/또는 (2) 질환에 대한 위험이 있거나 및/또는 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환의 임의의 또는 모든 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 또는 나타내지 않은 대상 또는 환자에서 질환의 병리 또는 총체적 증상의 개시 늦추기.

"전구약물"은 생체 내에서 대사적으로 본 발명에 따른 억제제로 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구약물은 그 자체로 주어진 표적 단백질에 대한 활성을 가지거나 또한 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 히드록시기를 포함하는 화합물은 생체 내에서 히드록시 화합물로 가수분해에 의해 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 생체 내에서 히드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르 등을 포함한다. 유사하게, 아민기를 포함하는 화합물은 생체 내에서 아민 화합물로 가수분해에 의하여 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.

"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되나, 이들 원자들의 배열이 3차원적으로 다른 주어진 화합물의 이성질체이다. "에탄티오머"는 왼손과 오른손과 같이, 서로의 거울상 이미지인 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "디아스테레오머"는 에탄티오머가 아닌 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 키랄 분자는 입체중심 또는 입체적 중심으로도 불리는, 키랄 중심을 함유하며, 이는 임의의 두 그룹의 교환이 입체이성질체를 초래하게 하는, 반드시 원자는 아니나, 분자 함유 그룹 내 임의의 지점이다. 비록 다른 원자가 또한 유기 및 무기 화합물 내 입체중심인 것이 가능할지라도, 유기 화합물에서, 키랄 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이다. 분자는 많은 입체이성질체를 주는, 다수의 입체중심을 가질 수 있다. 입체이성질체화가 사면체의 입체적 중심(예를 들어, 사면체 탄소)으로 인한 화합물에서, 가설상으로 가능한 입체이성질체의 전체 수는 n이 사면체 입체중심의 수일 때 2n을 초과하지 않을 것이다. 대칭을 갖는 분자는 종종 입체이성질체의 최대 가능한 수보다 더욱 적은 수를 갖는다. 에난티오머의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물로서 언급된다. 대안적으로, 에난티오머의 혼합물은 하나의 에난티오머가 50%보다 더욱 많은 양으로 존재하여 에난티오머적으로 풍부할 수 있다. 전형적으로, 에난티오머 및/또는 디아스테레오머는 당업계에 알려져 있는 기술을 사용하여 분해되거나 분리될 수 있다. 입체화학이 정의되지 않은 임의의 입체중심 또는 키랄 축에 대하여, 상기 입체중심 또는 키랄 축이 R 형태, S 형태 또는 라세믹 및 비라세믹 혼합물을 포함하는 R 및 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 문구 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 조성물이 ≤15%, 더욱 바람직하기로 ≤10%, 더욱더 바람직하기로 ≤5%, 또는 가장 바람직하기로 ≤1%의 또 다른 입체이성질체(들)를 함유하는 것을 의미한다.

"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 나타내는 대상 또는 환자의 질환을 억제하는 것(예를 들어, 병리 및/또는 총체적 증상의 추가적인 발달을 멈추는 것), (2) 질환의 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 나타내는 대상 또는 환자의 질환을 완화하는 것(예를 들어, 병리 및/또는 총체적 증상을 반전시키는 것) 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 나타내는 대상 또는 환자의 질환의 임의의 측정가능한 감소에 영향을 주는 것을 포함한다.

상기 정의들은 본 명세서에 참조로서 포함된 임의의 참고문헌에서의 임의의 상반되는 정의를 대신한다. 그러나, 특정 용어들이 정의되었다는 사실이, 정의되지 않은 임의의 용어가 불명확하다고 나타내는 것으로 이해되어서는 안된다. 오히려, 사용된 모든 용어들은 당업자가 본 발명의 범위 및 실시를 이해할 수 있는 용어로 본 발명을 설명하는 것으로 여겨진다.

Ⅸ. 실시예

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 당업자는 이하 실시예에 개시된 기술들이 본 발명의 실시에 있어 잘 작용하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 이에 따라 이의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 점을 이해해야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명의 개시에 비추어, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 구체적인 구현예에 많은 변경을 줄 수 있으며 그럼에도 불구하고 마찬가지의 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 점을 이해해야 한다.

실시예 1 - 바독솔론 메틸은 내피 기능장애를 완화시킨다

단계 3b 또는 4 만성 신장 질환 및 제2형 당뇨병 환자에서의 바독솔론 메틸(BARD)의 임상 시험에서, 순환하는 내피 세포의 수준에 있어 유의적인 향상이 주목되었다(도 2). 또한 염증-촉진 효소인 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)에 양성인 CECs 테스트의 수에 있어 향상이 주목되었다. 비임상적 연구는 BARD 및 다른 AIMs이 내피 세포에서 ROS 수준을 감소시키고 NO 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 것을 보여주었다(도 3).

비임상적 연구는 또한 BARD가 혈관사이세포(신장에서 발견됨) 및 내피 세포 내의 엔도텔린-1(ET-1) 발현을 감소시킬 수 있음을 보여주었다(표 22). 이러한 연구에서 BARD는 또한 혈관확장 ET_B 수용체의 발현을 증가시키면서 혈관수축 ET_A 수용체의 발현을 감소시켰다(표 22). 자연적으로 발생하는 펩티드인 ET-1은 가장 잠재적인 내인성 혈관수축제이고 몇몇의 심혈관 질환의 발병기전에 관련되었음을 나타내왔다. ET-1은 또한 미토겐 및 전염증 신호전달 분자로서 작용할 수 있다. ET-1의 과도한 활성은 일부는 NO 신호전달의 억제로 인하여(Sud and Black, 2009) 일부는 전염증 효과로 인하여(Pernow, 2012) 내피 기능장애의 원인이다. 따라서, 과도한 ET-1 신호전달의 억제는 특정한 심혈관 질환을 위한 잠재적으로 흥미있는 치료법 전략으로서 인정된다. 엔도텔린 수용체 길항제는 다수의 이들 질환에서 연구되어 왔으며, 2개가 폐동맥 고혈압의 치료에 대해 승인된다. 그러나, 상기에서 논의된 바와 같이, ET-1 신호전달의 억제는 특정한 환자 모집단에서 부정적인 결과를 가졌으며 이들 그룹의 환자들은 ET-1 신호전달을 방해하는 약제를 사용한 치료에서 배제되어야 한다.

인간 혈관사이 세포 및 내피 세포 내 Nrf2 타깃 및 엔도텔린 유전자 발현에 대한 바독솔론 메틸의 영향
	혈관사이 세포		내피 세포
	BARD (50 nM)	BARD (250 nM)	BARD (50 nM)	BARD (250 nM)
NQO1	+2.83	+2.83	NC	NC
SRXN1	+3.25	+4.29	+1.15	+1.87
GCLC	+2.64	+4.92	NC	+1.62
GCLM	+2.14	+4.59	+2.14	+3.03
ET-1	-1.74	-4.59	-1.32	-3.73
ET 수용체 A	NC	-1.62	NC	NC
ET 수용체 B	NC	NC	+2.00	+4.92

인간 혈관사이 세포 및 내피 세포를 바독솔론 메틸(50 또는 250 nM) 또는 비히클로 처리하였다. Nrf2 타깃 유전자(NQO1, SRXN1, GCLC, 및 GCLM) 및 엔도텔린-1 및 엔도텔린 수용체 A 및 B의 mRNA 수준을 정량화하였다. 값들은 비히클 대조군 대비 배수(fold)-변화를 표시한다; NC = 변화 없음.

생체 내 AIMs를 사용한 치료가 또한 엔도텔린 수용체의 발현 수준을 변경한다. 바독솔론 메틸 유사체인 RTA dh404를, 과여과 및 압력 과부하-유도된 신장 손상 및 부전의 널리 허용되는 모델인 래트에서의 만성 신부전의 5/6 신장절제술 모델에서 테스트하였다. 5/6 신장절제술 모델에서 증가된 NF-κB 및 감소된 Nrf2 활성화에 의해 야기된 증가된 산화적 스트레스와 염증이 수축기 및 확장기 혈압에서 약 30% 증가를 초래한다(Kim, 2010). 더욱이, 5/6 신장절제술 모델은 신장 내- 및 외의 고혈압 및 내피 기능장애와 관련이 있다.

5/6 신장절제술 모델에서, 조직학적 보호를 주고 전염증성 및 전섬유화 매개체의 발현을 억제하는 것 이외에, 바독솔론 메틸 유사체 RTA dh404는 혈관확장 엔도텔린 수용체 표현형을 촉진하여, ET_A 수용체의 유도가 완전히 억제되고, ET_B 수용체의 감소된 발현이 부분적으로 역전되었다(도 4). 이들 데이터는 바독솔론 메틸 및 유사체가 엔도텔린 경로를 조절하여 내피 기능장애를 역전시키고 혈관확장을 촉진한다는 점의 추가적인 증거를 제공한다.

실시예 2 - 모노크로탈린-유도된 폐 동맥 고혈압의 래트 모델에서 폐 조직학에 대한 RTA dh404의 영향

바독솔론 메틸 유사체 RTA dh404의 경구 투여의 영향을 모노크로탈린(MCT)-유도된 폐 동맥 고혈압(PAH)의 래트 모델에서 평가하였다. MCT는 마크로리틱 피롤리지딘 알칼로이드이고 사이토크롬 P450 효소에 의해 간에서 독성의 대사산물(즉, 디히드로모노크로탈린)로 활성화된 다음, PAH, 폐 단핵 혈관염 및 우심실 비대를 특징으로 하는 증후를 유도한다(Gomez-Arroyo et al., 2012).

RTA dh404를 평가하기 위하여, 수컷 스프라그-다우리 래트에게 첫날(Day 1) MCT 단일 주사를 준 다음 비히클(참깨 오일), RTA dh404 (2, 10, 또는 30 mg/kg/day) 또는 양성 대조군 실데나필(60 mg/kg/day) 중 어느 하나를 21일 동안 주었다. 그 다음 폐 조직을 동맥 비대, 세포 침윤물 및 폐 부종에 대한 조직 병리학으로 분석하였다. 비히클 폐는, 일부는 손상 및 부종으로부터의 유순도(compliancy)의 상실로 인해 처리 동안 나쁜 팽창 때문에 인공적으로 더욱 중증으로 나타났다. RTA dh404는 양성 대조군 실데나필만큼 효과적인 10 mg/kg RTA dh404 용량과 함께 모든 용량 수준에서 폐 내에서 MCT로부터 유도된 미시적 변화(즉, 세동맥의 비대, 폐 부종 및 세포 및 섬유소 침윤물)를 억제하였다. 폐 부종은 10 mg/kg/day RTA dh404 처리 및 60 mg/kg/day의 실데나필에서 완전히 없어졌다(도 18).

RTA dh404 주사에 의한 MCT-유도된 PAH의 억제는 또한 항산화적 Nrf2 타깃 유전자의 mRNA 발현의 용량-의존적 및 유의적인 유도 및 전염증 NF-κB 타깃 유전자의 발현 감소와 관련이 있었다(도 19 및 도 20).

전반적으로, 이들 데이터는 RTA dh404 투여가 MCT-유도된 PAH의 래트 모델에서 폐 조직병리의 향상과 관련이 있으며, 이는 항산화적 Nrf2 타깃 유전자의 유도 및 전염증 NF-κB 타깃 유전자의 억제와 관련이 있음을 시사한다.

실시예 3 - 폐 동맥 고혈압 환자에서의 바독솔론 메틸의 효능 및 안전성의 용량-범위 연구

이러한 2 파트의 2상 시험은 WHO 그룹 1 PAH 환자에서 바독솔론 메틸의 안전성, 내약성 및 효능을 연구할 것이다. 파트 1은 이중 맹검의 무작위적인 용량-범위의 플래시보-조절된 치료 기간이고 파트 2는 연장 기간일 것이다. 적격인 환자는 엔도텔린-수용체 길항제(ERA) 및/또는 포스포디에스터라제 타입-5 억제제(PDE5i)로 이루어진 경구의 질환-특이적인 PAH 치료법을 받아왔어야 한다. 이전 치료법의 용량은 첫 날 이전에 적어도 90일 동안 안정적이었어야 한다.

파트 1: 연구의 파트 1은 용량-증량 및 확장 코호트 모두를 포함할 것이다. 용량-증량 코호트는 한번에 하나의 코호트에 등록될 것이다. 각각의 코호트는 1일 1회 16주 동안 투여되는 바독솔론 메틸 또는 매칭 플래시보를 제공받기 위한, 3:1 할당 비율을 사용하여 무작위 추출된 차기 8명의 적격의 환자를 포함할 것이다. 바독솔론 메틸의 개시 용량은 2.5 mg이고 이후의 용량은 5, 10, 20, 및 30 mg일 것이다.

각각의 용량-증량 코호트의 경우, 모든 8명의 환자가 4주(Week 4) 방문을 마친 후, 프로토콜 안전성 검토 위원회(PSRC)가 다음 용량-증량 코호트에 대해 적합한 용량을 결정하기 위하여 이러한 연구로부터의 모든 이용가능한 데이터를 이용하여 바독솔론 메틸의 안전성 및 내약성을 평가할 것이다. PSRC는 현재의 용량에서 다음의 더 높은 용량, 더 낮은 용량 또는 또 다른 용량-증량 코호트 중 어느 하나를 무작위 추출하기 위하여 선택할 것이다. 바독솔론 메틸의 안전성 및 내약성을 처음에 평가하기 위하여 8개의 용량-증량 코호트까지 등록될 것이다.

각각의 용량-증량 평가에서, PSRC는 또한 약력학적 활성 및 효능의 징후에 대한 데이터를 평가할 것이며 바독솔론 메틸의 2 용량까지 안전성 및 효능을 추가로 특징 분석하기 위해 확장 코호트를 부가하는 것을 추천할 것이다. 확장 코호트는 한번에 하나의 코호트에 등록될 것이며 각각은 바독솔론 메틸 또는 매칭 플래시보를 제공받기 위한 3:1 할당 비율을 이용하여 무작위 추출된 최소 24명의 환자를 포함할 것이다. 2개의 확장 코호트가 PSRC에 의해 선택된 용량에서 무작위 추출될 것이다. 확장 코호트는 운동 부하 심폐기능 검사(cardiopulmonary exercise testing, CPET) 평가를 위한 스폰서에 의해 선택된 사이트의 하위집합에만 등록될 것이며, CPET 평가는 확장 코호트에 등록한 모든 환자에 대해 요구될 것이다. 추가적인 근적외선 분광학(NIRS) 근육 테스트 및 근육 생검이 적격인 사이트의 용량 확장 코호트에 대해 선택적이다. 확장 코호트는 용량-증량 코호트와 평행하게 등록될 수 있을 것이나, 이들 코호트의 무작위 추출은 독립적으로 수행될 것이다. 확장 코호트의 사이즈는 각각의 코호트의 적어도 24명의 환자를 보장하기 위하여 둘 모두의 코호트에 걸쳐 총 10명까지의 환자까지 증가될 수 있을 것이며 16주(Week 16) 평가와 비교하기 위하여 기저에서 완전히 평가가능한 CPET 평가를 가질 수 있다. 따라서, 연합된 2개의 확장 코호트는 총 58명의 환자를 초과하지 않을 것이다.

연구의 파트 1의 모든 환자(즉, 용량-증량 및 확장 코호트 둘 모두)는 동일한 방문 스케줄을 따를 것이다. 무작위 추출 이후, 환자는 1, 2, 4, 8, 12, 및 16주에 치료 동안 직접, 그리고 3, 10, 및 21일에 전화 연락으로 평가될 것이다. 파트 1 동안 연구 약물을 섭취하는 것을 중단했기 때문이거나 또는 계획대로 16-주의의 치료 기간을 완료하였으나 연구의 파트 2를 계속하지 않는 것을 선택하였기 때문에, 연구의 파트 2(즉, 확장 기간)에 들어가지 않은 환자는, 치료 종점 방문 및 연구 약물의 마지막 용량의 투여일 이후 4주의 후속 방문을 완료할 것이다.

파트 2(확장 기간): 연구 파트 1에서 너무 이르게 치료를 중단한 환자는 연구 파트 2를 계속하는 것에 적격이지 않다. 계획대로 16-주 치료 기간을 완료한 파트 1의 모든 환자들은 바독솔론 메틸의 중간 및 장기 안전성 및 효능을 평가하기 위하여 확장 기간을 곧바로 계속하는 것에 적격일 것이다. 확장 기간의 첫 날(Day 1)은 치료 기간 동안의 16주(Week 16) 방문과 같을 것이며, 따라서 확장 기간을 계속하는 환자는 동일한 용량으로 연구 약물 섭취를 계속할 것이다. 연구의 파트 1의 플래시보로 무작위 추출된 환자들은 확장 기간 내 이들의 코호트-특이적 용량으로 바독솔론 메틸을 제공받기 위하여 할당될 것이다. 확장 기간의 최초 4주 동안, 모든 환자들은 파트 1과 동일한 최초 4-주 방문 스케줄을 사용하여 평가될 것이며 환자가 연구 약물을 섭취하는 것을 계속하는만큼 확장 기간의 지속기간 동안 그 후 매 12주마다 검사될 것이다. 연구의 파트 2 동안의 연구 약물 투여의 중단 하에, 환자들은 연구 약물의 마지막 용량의 투여일 이후 4주에 발생하는 최종 후속 방문시 직접 평가될 것이다. 확장 기간은 마지막 환자가 연구의 확장 파트에 들어온 이후 적어도 12주를 계속하도록 계획된다.

A. 환자 모집단

122명까지의 환자(용량-증량 코호트의 64명 및 확장 코호트의 58명)가 연구의 파트 1에 등록될 것이다. 파트 1으로부터의 모든 적격의 환자들이 파트 2에 포함될 것이며, 새로운 환자가 연구의 파트 2에 무작위 추출되지 않을 것이다.

가입을 위한 주요 기준은 하기와 같을 것이다:

1. 연구 동의 하의 ≥18세 내지 ≤75세의 성인 남성 및 여성 환자;

2. BMI > 18.5 kg/m²;

3. 증상적 폐 동맥 고혈압 WHO/NYHA FC 클래스 II 및 III;

4. WHO 그룹 1 PAH의 다음 하위타입 중 하나:

a. 특발성 또는 유전성 PAH;

b. 결합조직 질환 관련 PAH;

c. 션트 수리 후 적어도 1년 단순, 선천성 체-폐 션트(systemic-to-pulmonary shunt) 관련 PAH;

d. 식욕억제제 관련 PAH;

e. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 관련 PAH;

5. 하기 기준 모두에 따라 PAH의 진단을 확인한 스크리닝 이전의 36개월 내 수행되고 문서화된 진단적 오른쪽 심장 카테터삽입을 가짐:

a. 평균 폐 동맥 압력 ≥ 25 mm Hg (휴지시);

b. 폐 모세관 쐐기 압력(PCWP) ≤ 15 mm Hg;

c. 폐 혈관 저항 > 240 dyn.sec/cm⁵ 또는 > 3 mm Hg/리터(L)/분;

6. BNP 수준 ≤ 200 pg/mL을 가짐;

7. 둘 모두의 테스트를 서로의 15% 이내에 측정하면서, 스크리닝 동안 다른 날에 수행된, 2개의 연속하는 테스트에서의 평균 6분 보행 거리(6MWDs)≥150 및 ≤ 450 미터를 가짐.

8. 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 및/또는 포스포디에스터라제 타입-5 억제제 (PDE5i)로 이루어진 경구의 질환-특이적인 PAH 치료법을 받았음. PAH 치료법은 첫 날 이전에 적어도 90일 동안 안정한 용량이어야 함; ("엔도텔린-수용체 길항제(ERAs), 리오시구앗, 포스포디에스터라제 타입-5 억제제(PDE5i) 또는 프로스타시클린을 포함하는, 적어도 하나이나 둘(2)보다 많지 않은 질환-특이적 PAH 치료법(피하, 경구 또는 흡입)"을 포함하도록 보정됨).

9. PAH에 영향을 줄 수 있는 임의의 다음의 치료법을 제공받은 경우 첫 날 이전에 30일 동안 안정한 용량을 유지하였음: 혈관확장제(칼슘 채널 차단제 포함), 디곡신, L-아르기닌 보충 또는 산소 보충;

10. 프레드니손을 제공받은 경우, 첫 날 이전에 적어도 30일 동안 ≤ 20 mg/day(또는 다른 코르티코스테로이드의 경우 등가의 용량)의 안정한 용량을 유지하였음. 임의의 다른 약물을 사용한 결합 조직 질환(CTD)을 위한 치료를 제공받은 경우, 용량은 연구의 지속기간 동안 안정하게 유지되어야 함;

11. 하기 기준마다 유의적인 실질 폐 질환의 증거가 없는 첫 날 이전 90일 이내의 폐기능 테스트(PFTs)를 가짐:

a. 1초 내 강제 호기량(FEV1) ≥ 65%(예측);

b. FEV1/강제폐활량 비(FEV1/FVC) ≥ 65%; 또는

c. 총 폐용량 ≥ 65%(예측), 결합 조직 질환 환자에서 측정되어야 함;

12. 혈전색전성 질환의 징표를 보이지 않는 스크리닝 이전의 환기-관류(V/Q) 폐 스캔, 스피랄/헬리칼/일렉트론 빔 컴퓨터단층촬영(CT) 또는 폐 혈관조영상을 가짐(즉, 폐 색전증에 대한 정상적이거나 낮은 확률을 나타내야 함). V/Q 스캔이 비정상적이었다면(즉, 정상 또는 낮은 확률과 다른 결과), 확인 CT 또는 선택적 폐 혈관조영술이 만성 혈전색전성 질환을 배제하여야 함;

13. 신장 질환의 변형된 식사요법(MDRD) 4개 변수 식을 사용한 예측된 사구체여과율(eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m²로서 정의된 적당한 신장 기능을 가짐(주석: 이는 이후 ≥ 45 mL/min/1.73 m²까지 낮아졌음);

14. 스케줄로 잡은 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 다른 연구 과정을 준수하려는 의지가 있고 준수할 수 있음;

15. 환자(또는 법정대리인)가 임의의 환자-위임의 과정의 개시 이전에 연구의 모든 관련 측면을 잘 알고 있었음을 나타내는 직접 사인되고 날짜가 적힌 사전동의서의 증거.

배제를 위한 주요 기준은 하기와 같을 것이다:

1. 승인된 형태와 다른 방식으로 테스트되거나 사용되는 약학적 제품을 수반하는 다른 시험용 임상 연구의 참여 또는 첫 날(Day 1) 이전 30일 이내 승인되지 않은 지시를 위해 사용된 경우;

2. 스크리닝 이전 90일 이내 폐 재활을 위한 집중적인 운동 훈련 프로그램의 참여;

3. 첫 날 이전 60일 이내 프로스타시클린/프로스타시클린 유사체를 사용한 만성 치료를 받음. 우측 심장 카테터 삽입 동안 테스트하는 급성 혈관확장을 위한 프로스타시클린의 사용이 허용됨;

4. 첫 날 이전 30일 이내 정맥내 강심제를 제공받는 것에 대한 필요;

5. 휴지 기간 이후 스크리닝 동안 좌위 수축기 혈압 (BP) > 160 mm Hg 또는 좌위 확장기 혈압 > 100 mm Hg로 입증된 조절되지 않은 전신 고혈압을 가짐;

6. 휴지 기간 이후 스크리닝 동안 수축기 BP < 90 mm Hg를 가짐;

7. 이에 제한되는 것은 아니나 하기 중 임의의 것을 포함하는, 임상적으로 유의적인 좌측 심장 질환 및/또는 임상적으로 유의적인 심장 질환의 병력을 가짐:

a. 폐고혈압으로 인한 삼첨판 판막 기능부족 이외에 임상적으로 유의적인 경우 선천성 또는 후천성 판막 질환;

b. 심장막 수축;

c. 제한성 또는 울혈성 심근병증;

d. 스크린 A 심장초음파상(ECHO)에서 좌심실 박출계수 < 40%;

e. 증후성 관상 질환의 임의의 현재 또는 이전 병력(이전 심근경색증, 경피적 관상동맥 중재술, 관상 동맥 바이패스 이식 수술 또는 협심 흉부 통증);

8. 조사자 평가에 따라, 첫 날 이전 30일 이내 급성 비대상성 심부전;

9. 좌심실 확장기 기능장애에 대한 하기 임상적 위험 인자 중 2 이상을 가짐:

a. 연령 > 65세;

b. BMI ≥ 30 kg/m²;

c. 전신 고혈압의 병력;

d. 제2형 당뇨병의 병력;

e. 심방세동의 병력;

10. 첫 날 이전 180일 이내 심방중격절개의 병력;

11. 미치료된 폐쇄수면무호흡의 병력;

12. HIV-관련 PAH 환자의 경우, 하기 중 임의의 것:

a. 스크리닝 이전 180일 이내 동시활성 기회감염;

b. 스크리닝 이전 90일 이내 검출가능한 바이러스 부하;

c. 스크리닝 이전 90일 이내 세포표면항원무리(CD+) T-세포 계수 < 200 mm³;

d. 스크리닝 이전 90일 이내 항레트로바이러스 요법의 변화;

e. 흡입되는 펜타미딘의 사용;

13. 문맥 고혈압, 또는 경증 내지 중증의 간 손상(차일드-푸(Child-Pugh) 클래스 A-C)으로 정의되는 B형 간염 및/또는 C형 간염(최근의 감염 및/또는 활성 바이러스 복제의 증거를 가짐)을 포함하는 만성 간 질환의 병력을 가짐;

14. 스크리닝시 혈청 아미노트랜스퍼라제(ALT 또는 AST) 수준 > 정상의 상한(ULN);

15. 스크리닝시 헤모글로빈(Hgb) 농도 < 8.5 g/dL

16. 다운 증후군의 진단;

17. 국소화된 피부 또는 자궁의 암종을 제외하고, 스크리닝 이전 5년 이내 악성종양의 병력;

18. 연구와 양립할 수 없는, 활성 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염;

19. 알려진 또는 의심이 가는 활성 약물 또는 알코올 남용;

20. 스크리닝 이전 30일 이내 또는 연구의 과정 동안 발생하도록 계획된 대수술;

21. 스크리닝 동안, 연구 약물을 섭취하는 동안 및 연구 약물의 마지막 용량을 섭취한 후 적어도 30일 동안 산아제한 방법(가임 잠재성의 상대를 갖는 남성 및 가임 잠재성의 여성 모두)을 실시하는 것에 대해 꺼림;

22. 임신하거나 모유수유하는 여성;

23. 6MWT의 수행을 방해하는 임의의 장애 또는 손상;

24. 조사자의 의견에서, 시험 등록에 의해 환자가 위험에 처하게 되는 임의의 비정상적인 실험실 수준;

25. 환자가, 조사자의 의견에서, 연구 프로토콜의 요건에 따를 수 없거나 또는 어떠한 이유로든지 연구에 부적합함;

26. 연구 약물의 임의의 성분에 대한 알려진 과민증;

27. 언어 문제, 부족한 정신 발달 또는 손상된 대뇌 기능으로 인한 조사자와의 의사소통 또는 협력 불가능.

B. 과정

연구의 파트 1 동안, 바독솔론 메틸(2.5, 5, 10, 20, 또는 30 mg) 또는 플래시보가 16주 동안 아침에 1일 1회 경구적으로 투여될 것이다. 연구의 파트 2 동안, 바독솔론 메틸(2.5, 5, 10, 20, 또는 30 mg)이 확장 기간 지속기간 동안 아침에 1일 1회 경구적으로 투여될 것이다.

각각의 용량-증량 코호트 내 3:1 (바독솔론 메틸:플래시보) 할당 비율로 무작위 추출된 8명 환자의 샘플 사이즈는 총체적인 안전성 시그널의 확인을 위해 바독솔론 메틸로 치료된 6명의 환자를 포함한다. 각각의 용량에서 소수의 환자가 안전성을 완전히 특징분석할 것으로 예측되지 않으며, 따라서 바독솔론 메틸로 치료된 6명의 환자 중 단지 1명(16%)에서 확인된 현안은, PSRC에 의해 결정된 바와 같이 현재의 용량 수준 또는 더욱 낮은 용량에서 또다른 코호트를 추가하는 것에 의해 용량을 증량하기 전에 추가적인 정보를 수집할 필요성을 시사할 수 있다. 확장을 위해 선택된 2 용량의 각각에서, 3:1 할당 비율의 32명 환자의 결합된 코호트 사이즈(용량-증량 코호트 N=8; 확장 코호트 N=24)는 안전성, 내약성 및 효능을 특징분석하기 위하여 바독솔론 메틸로 치료된 최소한으로 24명의 환자를 제공한다.

C. 결과

본 연구의 목적은 바독솔론 메틸의 추가 연구를 위한 추천되는 용량 범위를 결정하고, 16주 동안 바독솔론 메틸로 치료된 이들 환자 대 플래시보가 제공된 환자에서 6-분 보행 거리(6MWD)로 기저로부터 변화를 평가하며, 바독솔론 메틸을 사용한 치료의 16주 대 플래시보의 투여의 16주의 안전성 및 내약성을 평가하는 것일 것이다.

하기 기준이 평가될 것이다:

효능: 16주째 6-분 보행 거리(6MWD)의 기저로부터 변화; N-말단 프로-B-타입 나트륨이뇨펩티드(NT-Pro BNP); 보그 무호흡 지수; WHO/NYHA 폐 동맥 고혈압 (PAH) 기능적 클래스 (FC); 도플러 심장초음파검사(ECHO) 동안 수집된 파라미터들, 심폐 운동 테스트(CPET), 선택적인 심장 자기공명이미징(MRI), 선택적인 근적외선 분광학(NIRS) 근육 테스트 및 선택적인 근육 생검; 및 임상적 악화.

안전성: 이상반응 및 심각한 이상반응의 빈도수, 강도 및 연구 약물과의 관계, 병용 투여, 및 다음 평가에서 기저로부터 변화: 신체 조사, 바이탈 사인 측정, 24-시간 활동기 혈압 모니터링(ABPM), 12-리드 심전도(ECGs), 임상적 실험실 측정 및 체중.

약동학: 바독솔론 메틸 혈장 농도-시간 데이터, 대사산물 농도-시간 데이터, 및 각각의 피분석물에 대한 예상 약동학적 파라미터.

본 명세서에 개시되고 청구된 모든 방법들은 본 개시의 견지에서 지나친 실험 없이 만들어지고 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 구현예의 관점에서 설명되지만, 본 발명의 개념, 정신 및 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 개시된 방법 및 상기 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있다는 점이 당업자에게 명백할 것이다. 더욱 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 모두 관련된 특정한 약제가 동일하거나 또는 유사한 결과가 달성되는 한 본 명세서에 개시된 약제를 대신할 수 있다는 점이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 모든 이러한 유사한 대체 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 정신, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

Ⅹ. 참조문헌

하기 참조문헌은, 이들이 본 명세서에 언급된 것에 대해 전형적인, 절차적인 또는 보충적인 다른 상세사항을 제공하는 한에는, 특히 참조로서 본 명세서 내에 포함된다.

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미국특허 제5,525,524호

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미국특허 제5,955,377호

미국특허 제5,985,579호

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Claims

하기 화학식의 화합물을 포함하는, 만성 신장 질환(CKD) 또는 급성 신장 손상을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 환자는 (a) 좌측 심근 질환의 병력; (b) 상승된 B-타입 나트륨이뇨 펩티드(BNP) 수준; 및 (c) 상승된 알부민/크레아티닌 비율(ACR)의 특징 중 적어도 하나를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물:

.
제1항에 있어서, 환자는 상기 특징 중 적어도 두 개를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자는 상기 특징 세 개 모두를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자는 좌측 심근 질환의 병력을 갖지 않는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자는 상승된 BNP 수준을 갖지 않는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자의 BNP 수준이 200 pg/mL을 초과하지 않는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자는 상승된 ACR을 갖지 않는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자의 ACR이 300 mg/g을 초과하지 않는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 mL/분/1.73 m² 이상인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 30 mL/분/1.73 m² 이상인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 20 mL/분/1.73 m² 이상인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 COPD를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 단계 4 CKD를 갖지 않는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 암을 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 제2형 당뇨병을 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
하기 화학식의 화합물을 포함하는, 환자의 폐 동맥 고혈압의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물:

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제16항에 있어서, 폐 동맥 고혈압이 결합조직 질환과 관련된, 약학적 조성물.
제16항에 있어서, 폐 동맥 고혈압이 특발성인, 약학적 조성물.
하기 화학식의 화합물을 포함하는, 폐 동맥 고혈압을 갖는 것으로 확인된 환자의 폐 동맥 압력의 감소에 사용하기 위한 약학적 조성물:

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하기 화학식의 화합물을 포함하는, 환자의 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 환자는 (a) 좌측 심근 질환의 병력; (b) 상승된 B-타입 나트륨이뇨 펩티드(BNP) 수준; (c) 상승된 알부민/크레아티닌 비율(ACR); 및 (d) 단계 4 이상의 만성 신장 질환(CKD)의 특징 중 적어도 하나를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물:

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제20항에 있어서, 심혈관 질환이 죽상동맥경화증, 재협착, 폐 고혈압, 또는 혈전증인, 약학적 조성물.
제21항에 있어서, 심혈관 질환이 폐 고혈압인, 약학적 조성물.
제22항에 있어서, 폐 고혈압이 좌측 심장 질환과 관련된, 약학적 조성물.
제22항에 있어서, 폐 고혈압이 폐 질환과 관련된, 약학적 조성물.
제22항에 있어서, 폐 고혈압이 폐 동맥 고혈압인, 약학적 조성물.
제25항에 있어서, 폐 동맥 고혈압이 결합조직 질환과 관련된, 약학적 조성물.
제25항에 있어서, 폐 동맥 고혈압이 특발성인, 약학적 조성물.
제22항에 있어서, 폐 고혈압이 만성 혈전색전성 폐 고혈압인, 약학적 조성물.
제22항에 있어서, 폐 고혈압이 다인성 원인을 가진 폐 고혈압인, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자는 상기 특징 중 적어도 두 개를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자는 상기 특징 중 적어도 세 개를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자는 상기 특징 네 개 모두를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자가 좌측 심근 질환의 병력을 갖지 않는, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자가 상승된 BNP 수준을 갖지 않는, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자의 BNP 수준이 200 pg/mL을 초과하지 않는, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자가 상승된 ACR을 갖지 않는, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자의 ACR이 300 mg/g을 초과하지 않는, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 20 mL/분/1.73 m² 이상인, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 30 mL/분/1.73 m² 이상인, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 mL/분/1.73 m² 이상인, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자가 COPD를 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자가 CKD를 갖지 않는, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자가 암을 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제20항에 있어서, 환자가 제2형 당뇨병을 갖지 않는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간 환자인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 적어도 일부가 약학적 조성물 내에서 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4 °2θ에서의 유의적인 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴(CuKα)을 갖는 결정형으로 존재하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 적어도 일부가 약학적 조성물 내에서 13.5 °2θ에서의 할로(halo) 피크를 갖는 X-선 회절 패턴(CuKα) 및 유리 전이온도(T_g)를 갖는 무정형으로 존재하고, 여기서 T_g값은 120 ℃ 내지 135 ℃의 범위 내인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물 내 화합물의 양이 2.5 mg 내지 30 mg인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구 투여, 동맥내 투여 또는 정맥내 투여를 위해 제형화된, 약학적 조성물.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (i) 상기 화합물 및 (ii) 부형제를 포함하는 고체 분산물로 제형화된, 약학적 조성물.
제50항에 있어서, 부형제가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체인, 약학적 조성물.
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