JP2019131599A - バルドキソロンメチルまたはその類似体を使用して内皮機能障害を処置および予防する方法 - Google Patents
バルドキソロンメチルまたはその類似体を使用して内皮機能障害を処置および予防する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1. 発明の分野
本発明は概して、生物学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、いくつかの局面において、バルドキソロンメチルおよびその類似体を使用して、心血管疾患と診断されたかまたはその危険性がある患者(肺動脈性肺高血圧症、他の形態の肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高脂血症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、または肥満と診断されたかまたはその危険性がある患者を含む)、および他の疾患または状態と診断されたかまたはその危険性がある患者において内皮機能障害を処置および/または予防するための方法に関する。
多くの場合、心血管系の疾患は、患部組織中の酸化ストレスおよび炎症を包含する。グルタチオン、カタラーゼ、およびスーパーオキシドジスムターゼなどの抗酸化タンパク質の産生が、細胞内レベルまたは局所レベルのスーパーオキシド、過酸化水素、およびパーオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種に対処する上で不十分である場合に、酸化ストレスが細胞中で生じる。一酸化窒素は重要なシグナル伝達分子であるが、その過剰な産生は酸化ストレスにも寄与しうる。炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性および損傷組織の修復をもたらす生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹、および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生、および瘢痕形成(線維症)が、創傷治癒プロセスの一部として生じうる。正常な状況下では、炎症反応は制御されかつ一時的であり、感染症または傷害が適切に対処されれば統合的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。マクロファージなどの炎症促進性シグナル伝達経路によって活性化される特殊化細胞は、周囲組織中で酸化ストレスを作り出すかまたは永続化させる活性酸素種または活性窒素種の重要な原因となりうる。また、TNFα、IL-6、およびγ-インターフェロンなどの炎症性サイトカインは、種々の細胞中で活性酸素種/活性窒素種の産生を刺激することで酸化ストレスを促進することがある。
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者においてそれを行う方法であって、該患者に治療有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する:
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
一局面では、本発明は、バルドキソロンメチルおよびその類似体を使用して、心血管疾患と診断されたかまたはその危険性がある患者(肺動脈性肺高血圧症、他の形態の肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高脂血症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、または肥満と診断されたかまたはその危険性がある患者を含む)、および他の疾患または状態と診断されたかまたはその危険性がある患者において内皮機能障害および/または肺動脈性肺高血圧症を処置および/または予防するための新規方法を提供する。本発明のこれらのおよび他の局面を以下でさらに詳細に説明する。
いくつかの臨床試験は、バルドキソロンメチルでの処置によって腎機能(推定糸球体濾過量、つまりeGFRを含む)、インスリン抵抗性、および内皮機能障害のマーカーが改善されることを示した(Pergola et al., 2011)。これらの観察に基づいて、ステージ4のCKDおよび2型糖尿病の患者におけるバルドキソロンメチルの大規模第3相試験(BEACON)が開始された。BEACON試験における主要エンドポイントは末期腎疾患(ESRD)への進行と総死亡との複合とした。この試験は、バルドキソロンメチルで処置された患者の群における過剰の重度有害事象および死亡が理由で終了した。
1. 試験の設計
「慢性腎疾患および2型糖尿病の患者におけるバルドキソロンメチル評価: 腎イベントの発生」(BEACON)と題する試験402-C-0903は、ステージ4の慢性腎疾患および2型糖尿病の患者においてバルドキソロンメチル(BARD)の有効性および安全性をプラセボ(PBO)と比較するように設計された、第3相ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群多国籍多施設試験であった。合計2,185名の患者をバルドキソロンメチル(20mg)またはプラセボの1日1回の投与に対して1:1でランダム化した。試験の主要有効性エンドポイントは、末期腎疾患(ESRD; 慢性透析の必要性、腎移植、もしくは腎臓死)または心血管(CV)死として規定される複合エンドポイントにおける、最初のイベントまでの時間とした。試験は3つの副次有効性エンドポイントを有した: (1) 推定糸球体濾過量(eGFR)の変化; (2) 心不全による最初の入院または心不全による死亡までの時間; および(3) 非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全による入院、または心血管死からなる複合エンドポイントの最初のイベントまでの時間。
表1は、BEACONに登録された患者の選択された人口統計的特性およびベースライン特性に関する統計の概要を提示する。人口統計的特性は2つの処置群を通じて同等であった。すべての処置群の合計で、平均年齢は68.5歳であり、患者の57%は男性であった。バルドキソロンメチル群はプラセボ群に比べて75歳以上の年齢サブグループの患者がわずかに多かった(バルドキソロンメチル群中27%に対してプラセボ群中24%)。両処置群を通じた平均体重およびBMIはそれぞれ95.2kgおよび33.8kg/m2であった。ベースライン腎機能は2つの処置群において概して同様であった。平均ベースラインeGFRは4変数Modified Diet in Renal Disease(MDRD)式によって測定され、22.5mL/分/1.73m2であり、幾何平均アルブミン/クレアチニン比(ACR)は処置群の合計で215.5mg/gであった。
患者にプラセボまたは20mgのバルドキソロンメチルを1日1回投与した。
1. eGFRに対するバルドキソロンメチルの効果
バルドキソロンメチル処置患者およびプラセボ処置患者の平均eGFR値を図6に示す。概して、バルドキソロンメチル患者ではeGFRの増加が予測され、この増加は処置4週目までに生じ、48週目までベースラインを超えたままであった。対照的に、概してプラセボ処置患者ではベースラインから変化しなかったかまたはベースラインからわずかに減少した。バルドキソロンメチル処置患者中のeGFR低下を示す患者の比率はプラセボ処置患者に比べて有意に減少した(図7)。1年間の処置後にBEACONにおいて観察されたeGFR軌道および低下者の比率は、BEAM試験(RTA402-C-0804)からのモデル予測および結果と一致していた。表2に示すように、腎障害および尿路障害の重篤有害事象(SAE)を経験した患者の数は、バルドキソロンメチル群の方がプラセボ群よりも少なかった(それぞれ52名対71名)。さらに、以下のセクションで説明するように、バルドキソロンメチル群において観察されたESRD事象はプラセボ群におけるよりもわずかに少なかった。まとめると、これらのデータは、バルドキソロンメチル処置が腎臓の状態を急性的または経時的に悪化させることはなかったことを示唆している。
表は、試験薬の患者への最終投与後30日を過ぎて発症した重篤有害事象のみを含む。列ヘッダの数値および共通因子は安全性解析対象集団内の患者の数である。各患者は各器官別大分類および基本語において多くとも1回計数される。
表3は、試験終了日(2012年10月18日)またはその前に生じた、判定済み主要エンドポイントの概要を示す。最初の複合主要イベントまでの時間の分析のプロット(図8)に示されるように、バルドキソロンメチル処置群におけるESRDイベントの数がプラセボ処置群に比べてわずかに減少したにもかかわらず、心血管死イベントのわずかな増加が理由で、複合主要エンドポイントの数は2つの処置群において同等であった(HR=0.98)。
a ハザード比(バルドキソロンメチル/プラセボ)および95%信頼区間(CI)を、処置群、連続ベースラインeGFR、および連続ベースライン対数ACRを共変数とするCox比例ハザードモデルを使用して評価した。イベント時間のタイを処理するBreslowの方法を使用した。
b 処置群の比較ではSASのタイプ3カイ二乗検定、およびCox比例ハザードモデルにおける処置群変数に関連する両側p値を使用した。
1. BEACONにおける判定済み心不全
表4におけるデータは、処置群および判定済み心不全イベントの発生によって層別化されたBEACON患者の人口統計パラメータおよび選択された臨床検査パラメータの事後分析を提示する。心不全の患者の数は最終連絡日までのすべてのイベントを含む(ITT集団)。
a HFを有するBARD患者対HFを有さないBARD患者についてp<0.05
b HFを有するPBO患者対HFを有さないPBO患者についてp<0.05
c HFを有するBARD患者対PBO患者についてp<0.05
体液貯留のサロゲートとして、事後分析を、BNPデータがベースラインおよび24週目において入手可能な患者のサブセットに対して行った。バルドキソロンメチル群の患者は、プラセボ群の患者よりも有意に大きなBNPの増加を経験した(平均±標準偏差: 225±598対34±209pg/mL、p<0.01)。また、24週目において、BNPの増加を示すバルドキソロンメチル処置患者の比率がプラセボ処置患者に比べて高いことが認められた(表5)。
BEACONにおける24週目のBNPの変化の事後分析。ベースラインおよび24週目のBNP値を伴う患者のみが分析に含まれた。
24時間採尿を行う患者のサブセットについて、血清カリウムまたは血清ナトリウム中で臨床的に有意な変化は認められなかった(表7)。バルドキソロンメチル処置患者中の血清マグネシウムレベルの変化は、以前の試験において観察された変化と一致していた(図11)。
データは、24時間ABPMサブ試験に登録されたBEACON患者のみを含んだ。血清電解質値の変化は、ベースラインおよび4週目のデータを示す患者についてのみ計算した。* 各処置群内の4週目の値対ベースライン値についてp<0.05; † BARD患者対PBO患者における4週目の変化についてp<0.05。
患者のサブセットは、選択された来診日での自由行動下血圧測定(ABPM)および24時間採尿に関するさらなる24時間評価(サブ試験)に同意した。BEACONサブ試験患者からの尿ナトリウム排泄データは、バルドキソロンメチル処置患者において尿量およびナトリウム排泄が4週目にベースラインに比べて臨床的に有意に減少したことを明らかにした(表8)。これらの減少は、プラセボ処置患者において観察された尿量および尿ナトリウムの4週間目の変化とは有意に異なっていた。また注目すべきことに、血清マグネシウムの減少は腎臓中のマグネシウムの損失に関連しなかった。
データは、24時間ABPMサブ試験に登録されたBEACON患者のみを含んだ。4週目の変化は、ベースラインおよび4週目のデータを示す患者についてのみ計算した。* 各処置群内の4週目の値対ベースライン値についてp<0.05; † BARD患者対PBO患者における4週目の変化についてp<0.05。
患者を1日1回のバルドキソロンメチル20mgで連続56日間処置し、処置後追跡来診を試験84日目に行った。データは平均とする。データはベースラインおよび8週目のデータを示す患者を含む。
BEACONにおけるベースライン後評価は4週目に最初にスケジュールされた。多くの心不全イベントが4週目以前に生じたことから、これらの患者を特徴づけるために臨床データベースが提供する情報には限りがある。4週目以前に生じた心不全症例に関するEAC症例パケットの事後レビューを行うことで、最初の心不全イベントの時点で収集された臨床データ、バイタルデータ、臨床検査データ、および画像診断データを評価した(表10および表11)。
BEACONにおける心不全症例の事後分析。ベースラインでのバイタルサインは3つの標準カフ測定値の平均から計算する。HF入院からのバイタルサインは、EAC判定パケットに含まれた入院時診療記録から収集されたものであり、異なるBPモニタリング機器を使用した特異的評価を表す。LVEFはHF入院中にのみ評価する。HF入院のタイミングはイベント開始日および処置開始日から計算され、各患者毎に0週目〜4週目と変動する。
BEACONにおける心不全症例の事後分析。ベースライン臨床化学検査値を中央臨床検査室において評価する。HF入院からの臨床化学検査値は、EAC判定パケットに含まれた入院時診療記録から収集されたものであり、異なる現地臨床検査室において行われた評価を表す。
各来診日に収集された三つ組の標準化血圧カフ測定値の平均に基づく、バルドキソロンメチル処置患者およびプラセボ処置患者の収縮期血圧および拡張期血圧のベースラインからの平均変化を図12に示す。バルドキソロンメチル群における血圧はプラセボ群に比べて上昇し、4週目(最初のランダム化後評価)までにバルドキソロンメチル群において収縮期血圧の平均上昇1.9mmHgおよび拡張期血圧の平均上昇1.4mmHgが認められた。収縮期血圧(SBP)の上昇が32週目までに減衰するようであった一方、拡張期血圧(DBP)の上昇は持続した。
ステージ3b〜4のCKDを有する2型糖尿病患者におけるオープンラベル用量範囲試験(402-C-0902)において、2.5〜30mgの範囲の用量のバルドキソロンメチル(BEACONにおいて使用される非晶質分散製剤)での連続85日間の処置の後に、任意の個々の用量レベルでの用量に関連する血圧変化の傾向は認められなかった。CKDステージによって層別化された血圧データの事後分析は、ステージ4のCKDを有するバルドキソロンメチル処置患者がベースラインレベルに対する血圧の上昇を示す傾向があり、効果が3つの最高用量群において最も顕著であり、一方、ステージ3bのCKDを有するバルドキソロンメチル処置患者が明白な変化を示さなかったことを示唆している(表12)。CKDステージによって層別化された用量群の標本サイズは小さいが、これらのデータは、血圧に対するバルドキソロンメチル処置の効果がCKDステージに関連しうることを示唆している。
患者に2.5、5、10、15、または30mg量のバルドキソロンメチルを1日1回85日間投与した。
健康なボランティアにおいて行った別のThorough QT試験において、集中血圧モニタリングを使用した。1日1回6日間の投与後、両バルドキソロンメチル処置群、すなわちBEACONにおいても試験された治療量20mgが投与された群、および超治療量80mgが投与された群において、血圧の変化はプラセボ処置患者において観察された変化と異なっていなかった(図14)。20または80mgで6日間の処置後、プラセボ補正QTcF変化(ΔΔQTcF)によって評価されたように、バルドキソロンメチルはQTcFを増加させなかった(図15)。
心不全イベントを有する患者のベースライン特性の比較は、心不全の危険性がバルドキソロンメチル処置患者においてより高いが、心不全を有するバルドキソロンメチル処置患者およびプラセボ処置患者がいずれも、心血管疾患および心不全の前病歴を有していた傾向が比較的高く、概して比較的高いベースラインACR、BNP、およびQTcFを示すことを明らかにした。したがって、おそらく、これらの患者における心不全の発生は、心不全の伝統的な危険因子に関連していた。さらに、心不全の患者の多くは、その高いベースラインBNPレベルが示すように、ランダム化前に無症候性心不全であった。
402-C-0804では、患者にバルドキソロンメチル(結晶製剤)25、75、150mgまたはプラセボを1日1回52週間投与した。RTA402-C-0903では、患者に2.5、5、10、15、または30mg量のバルドキソロンメチル(SDD製剤)を1日1回85日間投与した。
1 BEACON EAC Charter(提出番号133、2012年2月2日付)に概要が示された心不全に関する標準化MedDRAクエリーに一致する基本語を伴う有害事象
BEACONにおける転帰の事後分析。心不全、総死亡および心血管死、ならびにESRDの患者の観察総数は最終連絡日までのすべてのイベントを含む(ITT集団)。
BEACONにおける試験治療下で発現した重篤有害事象の事後分析。イベント総数は、試験薬の患者への最終投与後30日以内に発症したSAEのみを含む。
これまでのセクションにおいて提示されたデータは、薬物投与とは無関係に心不全を発生させる危険性が最も高い患者のサブセットにおいて、バルドキソロンメチルが体液貯留を促進することを示唆している。データは、効果が急性または慢性の腎毒性または心毒性に関連していないことを示唆している。したがって、体液量状態に影響する既定の腎機構の包括的リスト(表17)を調査することで、バルドキソロンメチルについて観察された臨床表現型にいずれかの病因が一致したか否かを決定した。
公知のエンドセリン経路モジュレーターの効果をBEACONと比較するための最も直接的に類似した臨床データは、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)であるアボセンタン(avosentan)を用いるデータである。血清中クレアチニンの最初の倍加、ESRD、または死亡までの時間を評価するための大規模アウトカム試験であるASCEND試験において、糖尿病性腎症を有するステージ3〜4のCKD患者においてアボセンタンを試験した(Mann et al., 2010)。この試験におけるベースラインeGFRはBEACONにおける平均ベースラインeGFRをわずかに超えたが、ASCEND試験における患者はBEACONの約7倍高い平均ACRを有していた(表18)。したがって、全体的心血管危険性プロファイルは2つの試験の間でおそらく同様であった。
*アンジオテンシン変換酵素阻害および/またはアンジオテンシン受容体遮断の継続に加えてアボセンタン(25もしくは50mg)またはプラセボを受けた2型糖尿病および顕性腎症を有する1392名の患者のランダム化二重盲検プラセボ対照試験からの結果(ASCEND)。
ASCENDおよびBEACONにおける判定されたCHF、死亡、およびESRDイベントの発生率。ASCENDにおいて、イベントがCHFとして認定されるには、患者は心不全の典型的な徴候および/または症状を有し、かつCHFの新規治療を受け、かつ病院に少なくとも24時間入院しなければならなかった。ESRDは透析もしくは腎移植の必要性、またはeGFR<15mL/分/1.73m2として規定された。BEACONにおける割合は、最終連絡日までのすべてのCHFおよびESRDイベント、ならびにデータベースロック時点(2013年3月21日)での総死亡数を含む。BEACONにおけるESRDは慢性透析、腎移植の必要性、または腎臓死として規定された。心不全のさらなる詳細および定義はBEACON EAC Charterに概要が示される。* p<0.05対プラセボ。
体液過負荷におけるエンドセリンを広範に研究した。マウスにおけるノックアウトモデルの使用を通じて、研究者は、エンドセリン経路の急性破損と、それに続く食塩負荷とが体液過負荷を促進することを示した。エンドセリン1(ET-1)、エンドセリン受容体A型(ETA)、エンドセリン受容体B型(ETB)、またはETAとETBとの組み合わせの特異的ノックアウトはいずれも、患者におけるERA媒介性体液過負荷と一致した臨床表現型を有する動物における体液過負荷を促進することが示された。これらの効果は上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)の急性活性化によって引き起こされ、ENaCは腎臓の集合管中で発現され、そこでENaCはナトリウムを再吸収し、体液貯留を促進する(Vachiery and Davenport, 2009)。
ステージ5のCKD〜超正常(8〜131mL/分/1.73m2)の範囲のeGFR値を有するヒトにおけるエンドセリン1(ET-1)の血漿レベルおよび尿レベルの評価が既に報告されている(Dhaun et al., 2009)。血漿レベルは有意にeGFRと逆相関したが、曲線の中程度の勾配が理由で、評価した大きなeGFR範囲にわたるET-1の有意差は容易には明らかにならなかった。ET-1が最も多く産生される臓器である腎臓中でのET-1の産生のサロゲートとして、ET-1の分画排泄率を、ET-1の血漿レベルおよび尿レベルを評価することで計算した。>100から約30mL/分/1.73m2までのeGFRで、尿レベルは相対的には変化しなかった(図17)。しかし、ステージ4および5のCKDの患者において、ET-1レベルは、eGFRの減少に伴って指数関数的に増加するようである。これらのデータは、主に進行性の(ステージ4および5の)CKDの患者において腎ET-1が調節不全になっていることを示唆している。これらの刊行データに基づいて、本発明者らは、バルドキソロンメチルによる体液取扱いに対する差次的効果が、もしエンドセリン調節によるものであれば、ステージ4および5のCKD患者において有意に増加する腎臓中のET-1のまったく異なった内因性産生が理由である可能性があるという仮説を立てた。
上記のように、腎臓に見られるメサンギウム細胞、および内皮細胞を含む、ヒト細胞系中で、バルドキソロンメチルはET-1発現を減少させる。さらに、インビトロおよびインビボデータは、バルドキソロンメチルおよび類似体が、血管収縮性ETA受容体を抑制しかつ血管拡張性ETB受容体の正常レベルを回復することでエンドセリン経路を調節して血管拡張性表現型を促進することを示唆している。したがって、バルドキソロンメチルによるNrf2関連遺伝子の強力な活性化は、病理学的エンドセリンシグナル伝達の抑制に関連するものであり、ET受容体の発現の調節によって血管拡張を促進する。
1. 判定済み心不全
心不全による入院、または心不全による死亡が、EACによって判定される心血管イベントに含まれた。判定済み心不全および関連イベントの不均衡が、BEACONの早期終了に貢献した主要な知見であった。さらに、浮腫などの心不全関連AEが、予想よりも高い中断率に寄与した。最初の判定済み心不全までの時間の全体的不均衡は、処置開始後最初の3〜4週間以内に生じるイベントが大きく寄与することにより生じるようであった。Kaplan-Meyer分析は、この初期期間の後に処置群間のイベント率が平行軌道を維持するようであることを示す。図9において反映されたパターンは、心不全による入院を誘発した急性生理効果を累積毒性効果との対比で示唆している。
試験の終了時点で、バルドキソロンメチル群において生じた死亡数がプラセボ群よりも多く、死亡と心不全との間の関係は不明であった。臨床データベースロック(2013年3月4日)前に生じた致死的転帰の大多数(死亡75件のうち49件)は本質的に心血管死であると確認された(バルドキソロンメチル患者29名対プラセボ患者20名)。心血管の死の大部分は、BEACON EAC charterに概要が示された所定の規定に基づいて「心臓死、特記なし」と分類された。最終分析で、全生存に関するKaplan-Meier分析は約24週まで明らかな乖離を示さなかった(図10)。3件の致死性心不全イベントがあり、いずれもバルドキソロンメチル処置患者においてであった。さらに、表16に反映されるように、75歳を超える患者において生じた死亡の割合は、バルドキソロンメチル処置患者の方がプラセボ処置患者に比べて高かった。注目すべきことに、75歳を超える患者を除外する場合、バルドキソロンメチル群対プラセボ群における致死性イベントの数はそれぞれ20および23である。
eGFRおよび腎SAEに対するバルドキソロンメチル処置の効果以外に、バルドキソロンメチル群における肝胆道SAEの数もプラセボ群に比べて減少し(それぞれ4対8; 表2)、Hyの法則の症例は観察されなかった。また、新生物関連SAEの数は両群にわたって均衡していた。最後に、24週目のECG評価によって評価されたように、バルドキソロンメチル処置はQTc延長を伴わなかった(表20)。
データは、試験薬の患者への最終投与の時点でまたはその前に収集されたECG評価のみを含む。来診日は試験薬の患者への初投与に相対して導き出される。
要約すると、バルドキソロンメチルを用いて行われた試験からのデータの照合は、該薬物が体液貯留を差次的に制御しうるものであり、健康なボランティアまたは初期ステージのCKD患者においては臨床的に検出可能な効果がない一方で、進行腎機能障害を有する患者においては体液貯留をおそらく薬理学的に促進するということを明らかにした。バルドキソロンメチル処置患者およびプラセボ処置患者の両方における心不全の発生が心不全の伝統的な危険因子に関連していたことから、ベースライン心機能障害を有する患者におけるこの薬理効果はBEACONにおけるバルドキソロンメチル処置による心不全の危険性の増加を説明しうる。これらのデータは、心不全のベースライン危険性がより低い患者集団を選択することで将来の臨床試験における心不全の全体的危険性を減少させることによって、バルドキソロンメチル処置に関連する心不全の増加が回避されるはずであることを示唆している。重要なことに、入手可能なデータは、BEACONにおける体液過負荷が直接的な腎毒性または心毒性によって引き起こされなかったことを示している。体液過負荷の臨床表現型は、進行CKD患者においてERAを用いて観察された臨床表現型と同様であり、前臨床データは、バルドキソロンメチルがエンドセリン経路を調節することを示している。進行CKD患者におけるエンドセリン経路の急性破損が、急性ナトリウム貯留および体液量貯留を促進しうる特異的ナトリウムチャネル(ENaC)を活性化することが知られていることから(Schneider, 2007)、これらの機構的データは、心不全を有するバルドキソロンメチル患者の臨床プロファイルと共に、BEACONにおける体液貯留機構に関する合理的な仮説を提供する。腎機能不全が、短期体液過負荷を患者が補正できないことの原因である重要な因子でありうることから、また、これまで処置されたCKDの初期ステージの患者の数が相対的に限られていることから、BARDおよび他のAIMでの処置からCKDの患者(例えばeGFR<60を有する患者)を除外することは、賢明でありうるし、本発明の一要素である。
本開示の一局面では、肺動脈圧を減少させることを必要とする患者においてそれを行う方法であって、該患者にバルドキソロンメチルまたはその類似体を該患者の肺動脈圧を減少させるために十分な量で投与する段階を含む方法が提供される。バルドキソロンメチルの類似体は下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を含む:
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
肺動脈性肺高血圧症は、肺動脈圧の有意で持続的な上昇、および肺血管抵抗の増加を特徴とする、生命を脅かす疾患であり、右室(RV)不全および死亡を生じさせる。慢性肺動脈性肺高血圧症の処置のための現行の治療アプローチは症状緩和、および予後の何らかの改善を主に与える。すべての処置について直接的な抗増殖効果が仮定されたが、大部分のアプローチの直接的な抗増殖効果のエビデンスは見当たらない。さらに、大部分の現在適用されている剤の使用は、望ましくない副作用または不都合な薬物投与経路によって妨げられる。高血圧性肺動脈の病理学的変化としては内皮傷害、血管平滑筋細胞(SMC)の増殖および過剰収縮が挙げられる。
クラスI−肺高血圧症を有するが、身体活動の制限が生じない患者。普通の身体活動は、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛、または失神寸前を引き起こさない。
クラスII−肺高血圧症を有し、わずかな身体活動の制限が生じる患者。患者は安静時にはくつろいでいる。普通の身体活動が、過度の呼吸困難(dispend)もしくは疲労、胸痛、または失神寸前を引き起こす。
クラスIII−肺高血圧症を有し、著しい身体活動の制限が生じる患者。患者は安静時にはくつろいでいる。普通未満の身体活動が、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛、または失神寸前を引き起こす。
クラスIV−肺高血圧症を有し、症状なしで任意の身体活動を行えない患者。これらの患者は右心不全の徴候を現す。呼吸困難および/または疲労は安静状態であっても存在しうる。不快感が任意の身体活動によって増加する。
心血管疾患の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願第12/352,473号を参照。心血管(CV)疾患は、世界中で最も重要な死亡原因の1つであり、多くの先進国では最大の死因である。CV疾患の病因は複雑であるが、原因の大部分は、決定臓器または決定組織に対する不十分なまたは完全に中断した血液供給に関連している。多くの場合、そのような状態は1つまたは複数の動脈硬化巣の破裂により生じ、これは重症血管において血流を遮断する血栓の形成につながる。そのような血栓症は心発作の主な原因であり、心発作では1つまたは複数の冠動脈が遮断され、心臓それ自体に対する血流が中断される。生じる虚血は、虚血事象中の酸素の欠乏と、血流が回復された後のフリーラジカルの過度の形成(虚血再灌流障害として知られる現象)との両方により、心組織に大きな損傷を与える。脳血栓のあいだ、大脳動脈または他の主な血管が血栓症により遮断される際に、同様の損傷が脳内で生じる。対照的に、出血性脳卒中は、血管の破裂および周囲脳組織中への出血を包含する。これは、大量の遊離ヘムおよび他の活性種の存在による出血の隣接区域における酸化ストレス、ならびに損なわれた血流による脳の他の部分における虚血を作り出す。脳血管攣縮を多くの場合伴う、くも膜下出血も、脳内で虚血再灌流障害を引き起こす。
患者に対する本発明の化合物の投与は、医薬品の投与用の一般的プロトコールに従い、もしあれば薬物の毒性を考慮する。処置サイクルは必要に応じて繰り返されると予想される。
本発明の化合物は、単剤療法としての使用以外に、併用療法においても用途を見出しうる。有効な併用療法は、両剤を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤により、または一方の組成物が本発明の化合物を含み、他方が第2の剤を含む、同時投与される2つの別個の組成物もしくは製剤により、実現することができる。あるいは、この療法は、数分〜数ヶ月の範囲の間隔で他の薬剤処置に先行または後続する。
A.B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルの測定
B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)とは、心室筋中で合成され、かつ心室拡張および圧負荷に応答して循環中に放出される、32アミノ酸の神経ホルモンのことである。BNPの機能としてはナトリウム利尿、血管拡張、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の阻害、および交感神経活性の阻害が挙げられる。血漿BNP濃度はうっ血性心不全(CHF)の患者の間で高く、左室機能障害の程度およびCHF症状の重症度に比例して増加する。
慣習的には、蛋白尿は簡単なディップスティック試験によって診断される。伝統的には、ディップスティックタンパク質試験は、24時間採尿試験において総タンパク質量を測定することで定量化される。
血清クレアチニンレベルに基づいてGFR値を推定するために、いくつかの式が考案された。クレアチニンクリアランス(eCCr)の推定値の一般的に使用されるサロゲートマーカーはCockcroft-Gault(CG)式であり、この式によってGFRがmL/分で推定される。この式では、クレアチニンクリアランスを予測するために血清クレアチニン測定値および患者の体重を使用する。当初公開された式は以下の通りである。
この式では、米国における標準と同様に、体重をキログラムで測定し、クレアチニンをmg/dLで測定することを想定している。患者が女性である場合、得られた値に定数0.85を掛ける。計算が単純であり、多くの場合、計算機の助けなしに行うことができることから、この式は有用である。
eGFR=175×標準化血清中クレアチニン-1.154×年齢-0.203×C
式中、Cは患者が黒人男性である場合1.212、患者が黒人女性である場合0.899、患者が非黒人女性である場合0.742である。血清クレアチニン値は、IDMSで追跡可能なクレアチニン定量に基づく(下記参照)。
肺動脈(PA)圧を測定するための2つの主要な方法が存在する: 経胸壁心エコー図(TTE)および右心カテーテル留置。
血清クレアチニン試験によって、血中のクレアチニンレベルが測定され、推定糸球体濾過量が得られる。BEACONおよびBEAMにおける血清クレアチニン値は、同位体希釈質量分析(IDMS)で追跡可能なクレアチニン定量に基づいていた。他の一般的に使用されるクレアチニンアッセイ方法論としては(1) アルカリ性ピクリン酸法(例えばJaffe法[古典的]および補正[修正]Jaffe法)、(2) 酵素法、(3) 高速液体クロマトグラフィー、(4) ガスクロマトグラフィー、および(5) 液体クロマトグラフィーが挙げられる。IDMS法が最も正確なアッセイであると広く見なされている(Peake and Whiting, 2006。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
シスタチンCは、ネフェロメトリーまたは粒子増強比濁法などのイムノアッセイを使用して血清のランダム試料中で測定することができる。基準値は多くの集団においてかつ性別および年齢によって異なる。異なる試験にわたって、平均基準範囲(第5パーセンタイルおよび第95パーセンタイルによって規定)は0.52〜0.98mg/Lであった。女性では、平均基準範囲は0.52〜0.90mg/Lであり、平均は0.71mg/Lである。男性では、平均基準範囲は0.56〜0.98mg/Lであり、平均は0.77mg/Lである。正常値は誕生して1年になるまで減少し、相対的に安定し続けた後、特に50歳を超えてから再度上昇する。クレアチニンレベルは思春期まで増加し、その後は性別によって異なることから、小児科患者に関してクレアチニンレベルの解釈が問題となる。
通常、血清尿酸レベルは臨床化学検査法、例えば、着色反応生成物を形成するための尿酸と特定の試薬との反応に基づく分光光度測定によって定量される。尿酸定量が標準的な臨床化学試験であることから、この目的でいくつかの製品が市販されている。
CECを全血からCD 146 Ab(内皮細胞および白血球上で発現されるCD 146抗原に対する抗体)を使用して単離した。CEC単離後、FITC(フルオレセインイソチオシアネート)結合CD105 Ab(内皮細胞に特異的な抗体)を使用することで、CellSearch(商標)システムを使用してCECを同定した。CD45 Abの蛍光結合体を加えて白血球を染色した後、これらをゲートアウトした。この方法の概観については、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるBlann et al. (2005)を参照。また、CEC試料をiNOSの存在について免疫染色によって評価した。
化学基の文脈で使用する場合、「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「カルボニル」は-C(=O)-を意味し、「カルボキシ」は-C(=O)OHを意味し(-COOHまたは-CO2Hとも記載され)、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し、「アミノ」は-NH2を意味し、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO2を意味し、イミノは=NHを意味し、「シアノ」は-CNを意味し、「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し、「アジド」は-N3を意味し、一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン化体を意味し、二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン化体を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホニル」は-S(O)2-を意味し、「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
という記号は単結合を意味し、
は二重結合を意味し、
は三重結合を意味する。
という記号は、存在する場合は単結合または二重結合のいずれかである任意の結合を表す。
という記号は単結合または二重結合を意味する。したがって例えば、式
は
を含む。また、1個のそのような環原子が2個以上の二重結合の一部を形成することがないことを理解されたい。さらに、1個または2個の不斉原子を接続する際の共有結合の記号
が、任意の好ましい立体化学配置を示すものではないことに留意されたい。代わりにすべての立体異性体およびその混合物を網羅する。結合:
を垂直に横切って描かれる際の
という記号は、基の結合点を示す。読者が結合点を明確に同定することに役立つように、通常は比較的大きな基についてのみ結合点がこのように同定されることに留意されたい。
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の外側に向かう」単結合を意味する。
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の内側に向かう」単結合を意味する。
という記号は、二重結合の周りの幾何学的配置(例えばEまたはZ)が未確定である単結合を意味する。したがって、両方のオプションおよびその組み合わせが意図される。上記の結合次数は、結合によって接続される1個の原子が金属原子(M)である場合、限定的ではない。そのような場合、実際の結合が、著しい多重結合性および/またはイオン性を含みうると理解されたい。したがって、別途指示がない限り、式:
はそれぞれ、金属原子と炭素原子との間の任意の種類および次数の結合を指す。本出願において示される構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に結合した水素が紙面の外に向くことを示す。
Rは、安定な構造が形成される限り、図示され、暗示され、または明示的に規定される水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子を置き換えることができる。「R」基が例えば下記式中の縮合環系上の「浮遊している基」として図示される場合:
Rは、別途指定されない限り、いずれかの縮合環の任意の環原子に結合した任意の水素を置き換えることができる。安定な構造が形成される限り置き換え可能な水素としては、図示される水素(例えば、上記式中の窒素に結合した水素)、暗示される水素(例えば、図示されていないが存在していると理解される上記式の水素)、明示的に規定される水素、および、その存在が環原子の独自性に依存する任意的な水素(例えば、Xが-CH-と等しい場合の、X基に結合した水素)が挙げられる。図示される例では、Rは、縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在し得る。上記式中の括弧に囲まれる「R」基に直ちに続く「y」という添字は変数を表す。別途指定されない限り、この変数は0、1、2、または2を超える任意の整数であり得るものであり、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
といった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキリデン」という用語は、二価の基=CRR'を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素、アルキルであるか、またはRおよびR'は一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有するアルカンジイルを表す。アルキリデン基の非限定的な例としては=CH2、=CH(CH2CH3)および=C(CH3)2が挙げられる。上で定義したように、「アルカン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキルである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例である: -CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2および-CH2CH2Cl。「ハロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の原子は存在しない。-CH2Clといった基がハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はフルオロ基で置換されており、炭素、水素およびフッ素以外の原子は存在しない。-CH2F、-CF3および-CH2CF3といった基がフルオロアルキル基の非限定的な例である。
といった基がアルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、両端において接続された時点で、この基が芳香族構造の一部を形成することを妨げられないことに留意されたい。「アルケン」または「オレフィン」という用語は同義であり、式H-Rを有する化合物を意味し、ここでRはアルケニルであり、この用語は上記定義の通りである。「末端アルケン」とは、1個のみの炭素-炭素二重結合を有し、その結合が分子の一端においてビニル基を形成する、アルケンを意味する。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。-CH=CHF、-CH=CHClおよび-CH=CHBrといった基が置換アルケニル基の非限定的な例である。
。
上で定義したように、「アレーン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアリールである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。
。
。
これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2または-C(O)OC(CH3)3(tert-ブチルオキシカルボニル、BOC)で置き換えられている。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例において開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行って、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。
バルドキソロンメチルは内皮機能障害を軽減する
ステージ3bまたは4の慢性腎疾患および2型糖尿病の患者におけるバルドキソロンメチル(BARD)の臨床試験において、循環内皮細胞のレベルの有意な改善が認められた(図2)。炎症促進酵素である誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の試験で陽性のCECの数の改善も認められた。非臨床試験は、BARDおよび他のAIMが内皮細胞中でROSレベルを減少させかつNOバイオアベイラビリティを増加させることができることを示した(図3)。
ヒトメサンギウム細胞および内皮細胞をバルドキソロンメチル(50もしくは250nM)または媒体で処理した。Nrf2標的遺伝子(NQO1、SRXN1、GCLC、およびGCLM)、ならびにエンドセリン1ならびにエンドセリン受容体AおよびBのmRNAレベルを定量化した。値は媒体対照に対する変化倍率を示す。NC=変化なし。
モノクロタリン誘導性肺動脈性肺高血圧症のラットモデルにおける肺組織検査に対するRTA dh404の効果
バルドキソロンメチル類似体RTA dh404の経口投与の効果を、モノクロタリン(MCT)誘導性肺動脈性肺高血圧症(PAH)のラットモデルにおいて評価した。MCTは大環ピロリジンアルカロイドであり、肝臓中でチトクロムP450酵素によって毒性代謝物(すなわちデヒドロモノクロタリン)に活性化された後、PAH、単核肺血管炎、および右室肥大を特徴とする症候群を誘導する(Gomez-Arroyo et al., 2012)。
肺動脈性肺高血圧症の患者におけるバルドキソロンメチルの有効性および安全性の用量範囲試験
この2パートの第2相試験では、WHOグループ1 PAHの患者におけるバルドキソロンメチルの安全性、耐容性、および有効性を試験する。パート1は二重盲検ランダム化用量範囲プラセボ対照処置期間であり、パート2は延長期間である。適格患者は、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)および/またはホスホジエステラーゼ5型阻害剤(PDE5i)からなる疾患特異的経口PAH治療を必ず受けていた。先行治療の用量は必ず、1日目以前に少なくとも90日間安定していた。
試験のパート1は用量漸増コホートおよび拡大コホートの両方を含む。用量漸増コホートは一度に1つずつ登録される。各コホートは次の8名の適格患者を含み、適格患者は、1日1回16週間投与されるバルドキソロンメチルまたは対応するプラセボを割当比3:1で受けるようにランダム化される。バルドキソロンメチルの出発用量を2.5mgとし、その後の用量を5、10、20、および30mgとする。
試験のパート1において早期に処置を中断する患者は、引き続き試験のパート2に進む資格を有さない。計画通り16週間の処置期間を完了するパート1のすべての患者は、バルドキソロンメチルの中期および長期の安定性および有効性を評価するための延長期間に引き続き直接進む資格を有する。延長期間の1日目は処置期間の16週目の来診と同じであり、したがって、延長期間に引き続き進む患者は同じ用量で試験薬を摂取し続ける。試験のパート1においてプラセボにランダム化された患者は、延長期間においてコホート特異的用量でバルドキソロンメチルを受けるように割り当てられる。延長期間の最初の4週間、すべての患者は、パート1と同じ最初の4週間の来診スケジュールを使用して評価された後、患者が試験薬を服用し続ける限り、延長期間中の12週間毎に確認される。試験のパート2中に試験薬投与を中断した場合、試験薬の最終用量の投与日の4週間後に行われる最終追跡来診において、患者を個人的に評価する。延長期間は、最後の患者が試験の延長部分に入った後、少なくとも12週間続くように計画される。
最大122名の患者(用量漸増コホート64名および拡大コホート58名)が試験のパート1に登録される。パート1からのすべての適格患者がパート2に含まれ、新規患者は試験のパート2に対してランダム化されない。
1. 試験同意時点で18歳以上75歳以下の成人男性および女性患者;
2. BMI>18.5kg/m2;
3. 症候性肺動脈性肺高血圧症WHO/NYHA FCクラスIIおよびIII;
4. WHOグループ1 PAHの以下のサブタイプのうちの1つ:
a. 特発性または遺伝性PAH;
b. 結合組織病に関連するPAH;
c. シャント修復術の少なくとも1年後の単純先天性左右シャントに関連するPAH;
d. 食欲抑制因子に関連するPAH;
e. ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に関連するPAH;
5. スクリーニング前の36ヶ月以内に診断用の右心カテーテル留置が実行および記述され、スクリーニングによって以下のすべての基準によるPAHの診断が確認された:
a. 平均肺動脈圧≧25mmHg(安静時);
b. 肺動脈楔入圧(PCWP)≦15mmHg;
c. 肺血管抵抗>240ダイン秒/cm5または>3mmHg/リットル(L)/分;
6. BNPレベル≦200pg/mLを示す;
7. スクリーニング中の異なる日に行われ、両試験が互いにスクリーニングの15%の範囲内で測定を行う、2つの連続した試験において、平均6分歩行距離(6MWD)150メートル以上450メートル以下を示す。
8. エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)および/またはホスホジエステラーゼ5型阻害剤(PDE5i)からなる疾患特異的経口PAH治療を受けていた。PAH治療は、1日目以前の少なくとも90日間の安定した用量での治療でなければならない(「エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)、リオシグアト、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤(PDE5i)、またはプロスタサイクリン(皮下、経口、または吸入)を含む少なくとも1つの、但し2つを超えない疾患特異的PAH治療」を含むように修正)。
9. PAHに影響しうる以下の治療のいずれかを受ける場合、1日目以前の30日間、安定した用量を維持した: 血管拡張薬(カルシウムチャネル遮断薬を含む)、ジゴキシン、L-アルギニン補充、または酸素補充;
10. プレドニゾンを受ける場合、1日目以前の少なくとも30日間、20mg/日(または他の副腎皮質ステロイドの場合は同等の用量)という安定した用量を維持した。任意の他の薬物による結合組織病(CTD)の処置を受ける場合、用量は試験中安定したままでなければならない;
11. 1日目以前の90日以内に肺機能試験(PFT)を行ったところ、以下の基準による重大な実質性肺疾患のエビデンスはなかった:
a. 1秒強制呼気量(FEV1)≧65%(予測値);
b. FEV1/努力肺活量比(FEV1/FVC)≧65%; または
c. 全肺気量≧65%(予測値)、結合組織疾患の患者において必ず測定される;
12. スクリーニングの前に換気血流(V/Q)肺スキャン、スパイラル/ヘリカル/電子線コンピュータ断層撮影(CT)、または肺血管造影を受けたところ、血栓塞栓性疾患のエビデンスは示されない(すなわち、肺塞栓症の通常のまたは低い可能性が認められるはずである)。V/Qスキャンが異常であった場合(すなわち通常のまたは低い可能性以外の結果)、確認CTまたは選択的肺血管造影によって慢性血栓塞栓性疾患を除外しなければならない;
13. Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)4変数式を使用して推定糸球体濾過量(eGFR)≧60mL/分/1.73m2として規定される十分な腎機能を有する(注: これは後に≧45mL/分/1.73m2に引き下げられた);
14. スケジュールされた来診、処置計画、臨床検査、および他の試験手順に応じる意思および能力がある;
15. 患者が委任した任意の手順の開始前に試験に関連するすべての局面を患者(または法的に許容される代表者)が知らされたことを示す、個人署名および日付が付されたインフォームドコンセント文書の証拠。
1. 承認された形態とは異なるやり方で試験もしくは使用中の医薬品、または1日目以前の30日以内に非承認の適応症について使用される場合の医薬品を包含する、他の研究臨床試験に参加したこと;
2. スクリーニング以前の90日以内に肺のリハビリテーションのための集中的運動トレーニングプログラムに参加したこと;
3. 1日目以前の60日以内にプロスタサイクリン/プロスタサイクリン類似体での慢性処置を受けたこと。右心カテーテル留置中に急性血管拡張薬試験のためにプロスタサイクリンを使用することは許容される;
4. 1日目以前の30日以内に静脈内循環作動薬を受けることを必要とすること;
5. 静止期間後のスクリーニング中に着席時収縮期血圧(BP)>160mmHgまたは着席時拡張期血圧>100mmHgをエビデンスとする制御不能の全身性高血圧症を示すこと;
6. 静止期間後のスクリーニング中に収縮期BP<90mmHgを示すこと;
7. 臨床的に有意な左心疾患、および/または以下のいずれかを含むがそれに限定されない臨床的に有意な心疾患の病歴を有すること:
a. 臨床的に有意な場合、肺高血圧症による三尖弁閉鎖不全症を除く先天性または後天性弁膜症;
b. 心膜狭窄;
c. 拘束性またはうっ血性心筋症;
d. スクリーンA心エコー図(ECHO)における左室駆出率<40%;
e. 症候性冠疾患(以前の心筋梗塞、経皮的冠動脈形成、冠動脈バイパス術、または狭心症胸痛)の任意の現病歴または前病歴;
8. 研究者の評価による、1日目以前の30日以内の急性非代償性心不全;
9. 左室拡張障害の以下の臨床的危険因子のうち3つ以上を有すること:
a. 年齢>65歳;
b. BMI≧30kg/m2;
c. 全身性高血圧症の病歴;
d. 2型糖尿病の病歴;
e. 心房細動の病歴;
10. 1日目以前の180日以内の心房中隔裂開術の病歴;
11. 未処置の閉塞性睡眠時無呼吸の病歴;
12. HIV関連PAHの患者の場合、以下のうちいずれか:
a. スクリーニング前の180日以内の同時に生じた日和見感染;
b. スクリーニング前の90日以内の検出可能なウイルス負荷;
c. スクリーニング前の90日以内のクラスター分類(CD+)T細胞数<200mm3;
d. スクリーニング前の90日以内の抗レトロウイルスレジメンの変化;
e. 吸入ペンタミジンの使用;
13. 軽度〜重度の肝障害(Child-PughクラスA〜C)として定義されるB型肝炎および/またはC型肝炎(最近の感染症および/または活動性ウイルス複製のエビデンスあり)を含む、門脈圧亢進症または慢性肝疾患の病歴を有する;
14. スクリーニング時の血清アミノトランスフェラーゼ(ALTまたはAST)レベル>正常上限(ULN);
15. スクリーニング時のヘモグロビン(Hgb)濃度<8.5g/dL;
16. ダウン症候群の診断;
17. スクリーニング前の5年以内の悪性腫瘍の病歴、但し限局性皮膚がんまたは子宮頸がんを例外とする;
18. 試験に適合性のない細菌感染症、真菌感染症、またはウイルス感染症が起こっていること;
19. 有効薬物またはアルコールの濫用がわかっているまたは疑われていること;
20. 大手術がスクリーニング以前の30日以内に行われたかまたは試験の途中に行われるように計画されていること;
21. スクリーニング中、試験薬を摂取している間、および試験薬の最終用量を経口摂取した後の少なくとも30日間に、避妊法を実施する意思がないこと(出産能力があるパートナーを有する男性、および出産能力がある女性の両方);
22. 妊娠中または授乳中の女性;
23. 6MWTの実行を妨げるであろう任意の能力障害または機能障害;
24. 試験登録によって患者が危険にさらされるであろうと研究者が判断する、任意の異常な臨床検査レベル;
25. 患者が試験プロトコールの要件に従うことができないか、または任意の理由によって試験に適さないという研究者の判断;
26. 試験薬の任意の成分に過敏であることがわかっていること;
27. 言語上の問題、精神発達不良、または脳機能障害が理由で研究者とコミュニケーションまたは協力できないこと。
試験のパート1の間、バルドキソロンメチル(2.5、5、10、20、もしくは30mg)またはプラセボを16週間、朝1日1回経口投与する。試験のパート2の間、バルドキソロンメチル(2.5、5、10、20、または30mg)またはプラセボを延長期間中、朝1日1回経口投与する。
本試験の目的は、バルドキソロンメチルのさらなる試験のための推奨用量範囲を決定すること、バルドキソロンメチルで16週間処置した患者対プラセボが16週間与えられた患者における6分歩行距離(6MWD)のベースラインからの変化を評価すること、および16週間のバルドキソロンメチルでの処置対16週間のプラセボの投与の安全性および耐容性を評価することにある。
有効性: 16週目の6分歩行距離(6MWD)のベースラインからの変化; N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド(NT-Pro BNP); Borg呼吸困難指数; WHO/NYHA肺動脈性肺高血圧症(PAH)機能クラス(FC); ドプラ心エコー法(ECHO)、心肺運動試験(CPET)、任意での心臓磁気共鳴画像法(MRI)、任意での近赤外線分光法(NIRS)筋肉試験、および任意での筋生検中に収集されるパラメータ; ならびに臨床悪化。
安全性: 有害事象および重篤有害事象の頻度、強度、および試験薬との関連、併用医薬、ならびに以下の評価のベースラインからの変化: 理学的検査、バイタルサイン測定、24時間自由行動下血圧測定(ABPM)、12誘導心電図(ECG)、臨床検査測定、および体重。
薬物動態: 各分析物のバルドキソロンメチル血漿中濃度-時間データ、代謝物濃度-時間データ、および推定薬物動態パラメータ。
内皮機能障害を処置または予防することを必要とし、以下の特徴:
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む、方法:
式中、
R 1 は-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1〜4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1〜4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1〜4) であり;
R 2 は水素またはメチルであり;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、-OC(O)CH 2 NHC(O)O-t-ブチル、-OCH 2 -アルキルチオ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NHC(NOH)-アルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R c およびR 3 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) であり; または
R c およびR 4 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である; あるいは
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1002]
患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは肺動脈性肺高血圧症の1つもしくは複数の症状を示す、本発明1001の方法。
[本発明1003]
患者が前記特徴のうち少なくとも2つを有さないと同定されている、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
患者が前記特徴のうち少なくとも3つを有さないと同定されている、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
患者が前記特徴のうち4つすべてを有さないと同定されている、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
患者が左側心筋症の病歴を有さない、本発明1001〜1004および1006〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
患者が左側心筋症の病歴を有する、本発明1001〜1004および1006〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
患者が心不全の病歴を有さない、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
患者が心不全の病歴を有する、本発明1001〜1004および1006〜1007のいずれかの方法。
[本発明1012]
心不全が左心不全である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
心不全が右心不全である、本発明1011の方法。
[本発明1014]
患者が高いBNPレベルを有さない、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1015]
患者が高いBNPレベルを有する、本発明1001〜1004および1006〜1011のいずれかの方法。
[本発明1016]
高いBNPレベルが200pg/mL超である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
患者が高いACRを有さない、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
患者が高いACRを有する、本発明1001〜1004および1006〜1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
高いACRが300mg/g超である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m 2 以上である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m 2 以上である、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m 2 未満である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1023]
患者が75歳未満である、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
患者が70歳未満である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
患者が65歳未満である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
患者が60歳未満である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
患者が55歳未満である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
患者がCOPDを有さないと同定されている、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1030]
患者が喫煙者である、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1031]
患者が喫煙者ではない、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1032]
患者が腎疾患に罹患している、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
患者が腎疾患に罹患していない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1034]
患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1035]
患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1036]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1034および1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1034および1035のいずれかの方法。
[本発明1038]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1034および1035のいずれかの方法。
[本発明1039]
患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1040]
患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
患者がCKDを有さない、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
患者がCKDの任意の症状を示さない、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1043]
患者がCKDを有すると同定されている、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1044]
患者がCKDを有さないと同定されている、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1045]
患者がステージ4のCKDを有さない、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1046]
患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、本発明1045の方法。
[本発明1047]
患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、本発明1046の方法。
[本発明1048]
患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
マーカーが血清クレアチニンレベルである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、本発明1050の方法。
[本発明1052]
患者ががんを有すると同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
患者ががんを有さないと同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
患者が2型糖尿病を有すると同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1055]
患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1056]
患者が心血管疾患を有すると同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1057]
患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1056の方法。
[本発明1058]
患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1059]
患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1060]
患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1061]
患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1062]
患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1063]
肺動脈性肺高血圧症を処置または予防することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法:
式中、
R 1 は-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1〜4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1〜4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1〜4) であり;
R 2 は水素またはメチルであり;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、-OC(O)CH 2 NHC(O)O-t-ブチル、-OCH 2 -アルキルチオ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NHC(NOH)-アルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R c およびR 3 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) であり; または
R c およびR 4 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である; あるいは
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1064]
患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1063の方法。
[本発明1065]
患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
患者が左側心筋症の病歴を有さない、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
患者が左側心筋症の病歴を有する、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1068]
患者が左心不全の病歴を有さない、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1069]
患者が左心不全の病歴を有する、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1070]
患者が高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルを有さない、本発明1063〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
患者が高いBNPレベルを有する、本発明1063〜1069のいずれかの方法。
[本発明1072]
高いBNPレベルが200pg/mL超である、本発明1071の方法。
[本発明1073]
患者が高いアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、本発明1063〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
患者が高いACRを有する、本発明1063〜1072のいずれかの方法。
[本発明1075]
高いACRが300mg/g超である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m 2 以上である、本発明1063〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m 2 以上である、本発明1063〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m 2 未満である、本発明1063〜1075のいずれかの方法。
[本発明1079]
患者が75歳未満である、本発明1063〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
患者が70歳未満である、本発明1079の方法。
[本発明1081]
患者が65歳未満である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
患者が60歳未満である、本発明1081の方法。
[本発明1083]
患者が55歳未満である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
患者がCOPDを有さないと同定されている、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1086]
患者が喫煙者である、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1087]
患者が喫煙者ではない、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1088]
患者が腎疾患に罹患している、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
患者が腎疾患に罹患していない、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1090]
患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1091]
患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、本発明1063〜1089のいずれかの方法。
[本発明1092]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1090および1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1090および1091のいずれかの方法。
[本発明1094]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1090および1091のいずれかの方法。
[本発明1095]
患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1096]
患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
患者がCKDを有さない、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1098]
患者がCKDの任意の症状を示さない、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1099]
患者がCKDを有すると同定されている、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1100]
患者がCKDを有さないと同定されている、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1101]
患者がステージ4のCKDを有さない、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1102]
患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、本発明1101の方法。
[本発明1103]
患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、本発明1102の方法。
[本発明1104]
患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1063〜1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
マーカーが血清クレアチニンレベルである、本発明1104の方法。
[本発明1106]
患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1105の方法。
[本発明1107]
投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、本発明1106の方法。
[本発明1108]
患者ががんを有すると同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
患者ががんを有さないと同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1110]
患者が2型糖尿病を有すると同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1111]
患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1112]
患者が心血管疾患を有すると同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1113]
患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1112の方法。
[本発明1114]
患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1113の方法。
[本発明1115]
患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1113の方法。
[本発明1116]
患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1113の方法。
[本発明1117]
患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1113の方法。
[本発明1118]
肺動脈性肺高血圧症を有すると同定されている患者の肺動脈の血圧を減少させる方法であって、該患者に下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を、該患者の肺動脈の血圧を減少させるために十分な量で投与する段階を含む方法:
式中、
R 1 は-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1〜4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1〜4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1〜4) であり;
R 2 は水素またはメチルであり;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、-OC(O)CH 2 NHC(O)O-t-ブチル、-OCH 2 -アルキルチオ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NHC(NOH)-アルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R c およびR 3 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) であり; または
R c およびR 4 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である; あるいは
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1119]
患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1118の方法。
[本発明1120]
患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、本発明1119の方法。
[本発明1121]
患者が左側心筋症の病歴を有さない、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
患者が左側心筋症の病歴を有する、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1123]
患者が左心不全の病歴を有さない、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1124]
患者が左心不全の病歴を有する、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1125]
患者が高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルを有さない、本発明1118〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
患者が高いBNPレベルを有する、本発明1118〜1124のいずれかの方法。
[本発明1127]
高いBNPレベルが200pg/mL超である、本発明1126の方法。
[本発明1128]
患者が高いアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、本発明1118〜1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
患者が高いACRを有する、本発明1118〜1127のいずれかの方法。
[本発明1130]
高いACRが300mg/g超である、本発明1129の方法。
[本発明1131]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m 2 以上である、本発明1118〜1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が60mL/分/1.73m 2 以上である、本発明1118〜1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が60mL/分/1.73m 2 未満である、本発明1118〜1130のいずれかの方法。
[本発明1134]
患者が75歳未満である、本発明1118〜1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
患者が70歳未満である、本発明1134の方法。
[本発明1136]
患者が65歳未満である、本発明1135の方法。
[本発明1137]
患者が60歳未満である、本発明1136の方法。
[本発明1138]
患者が55歳未満である、本発明1137の方法。
[本発明1139]
患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、本発明1118〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
患者がCOPDを有さないと同定されている、本発明1118〜1138のいずれかの方法。
[本発明1141]
患者が喫煙者である、本発明1118〜1138のいずれかの方法。
[本発明1142]
患者が喫煙者ではない、本発明1118〜1138のいずれかの方法。
[本発明1143]
患者が腎疾患に罹患している、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
患者が腎疾患に罹患していない、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1145]
患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1146]
患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1147]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1145および1146のいずれかの方法。
[本発明1148]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1145および1146のいずれかの方法。
[本発明1149]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1145および1146のいずれかの方法。
[本発明1150]
患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1151]
患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1152]
患者がCKDを有さない、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1153]
患者がCKDの任意の症状を示さない、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1154]
患者がCKDを有すると同定されている、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1155]
患者がCKDを有さないと同定されている、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1156]
患者がステージ4のCKDを有さない、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1157]
患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、本発明1156の方法。
[本発明1158]
患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、本発明1157の方法。
[本発明1159]
患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1118〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
マーカーが血清クレアチニンレベルである、本発明1159の方法。
[本発明1161]
患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1160の方法。
[本発明1162]
投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、本発明1161の方法。
[本発明1163]
患者ががんを有すると同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
患者ががんを有さないと同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1165]
患者が2型糖尿病を有すると同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1166]
患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1167]
患者が心血管疾患を有すると同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1168]
患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1167の方法。
[本発明1169]
患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1168の方法。
[本発明1170]
患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1168の方法。
[本発明1171]
患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1168の方法。
[本発明1172]
患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1168の方法。
[本発明1173]
心血管疾患を処置または予防することを必要とし、以下の特徴:
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法:
式中、
R 1 は-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1〜4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1〜4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1〜4) であり;
R 2 は水素またはメチルであり;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、-OC(O)CH 2 NHC(O)O-t-ブチル、-OCH 2 -アルキルチオ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NHC(NOH)-アルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R c およびR 3 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) であり; または
R c およびR 4 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である; あるいは
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1174]
患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1173の方法。
[本発明1175]
患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1176]
患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1177]
患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1178]
患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1179]
患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1180]
患者が前記特徴のうち少なくとも2つを有さないと同定されている、本発明1173〜1179のいずれかの方法。
[本発明1181]
患者が前記特徴のうち少なくとも3つを有さないと同定されている、本発明1173〜1179のいずれかの方法。
[本発明1182]
患者が前記特徴のうち4つすべてを有さないと同定されている、本発明1173〜1179のいずれかの方法。
[本発明1183]
患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1173〜1182のいずれかの方法。
[本発明1184]
患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、本発明1183の方法。
[本発明1185]
患者が左側心筋症の病歴を有さない、本発明1173〜1184のいずれかの方法。
[本発明1186]
患者が左側心筋症の病歴を有する、本発明1173〜1184のいずれかの方法。
[本発明1187]
患者が左心不全の病歴を有さない、本発明1173〜1184のいずれかの方法。
[本発明1188]
患者が左心不全の病歴を有する、本発明1173〜1181および1183〜1184のいずれかの方法。
[本発明1189]
患者が高いBNPレベルを有さない、本発明1173〜1188のいずれかの方法。
[本発明1190]
患者が高いBNPレベルを有する、本発明1173〜1181および1183〜1188のいずれかの方法。
[本発明1191]
高いBNPレベルが200pg/mL超である、本発明1190の方法。
[本発明1192]
患者が高いACRを有さない、本発明1173〜1191のいずれかの方法。
[本発明1193]
患者が高いACRを有する、本発明1173〜1181および1183〜1191のいずれかの方法。
[本発明1194]
高いACRが300mg/g超である、本発明1193の方法。
[本発明1195]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m 2 以上である、本発明1173〜1194のいずれかの方法。
[本発明1196]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m 2 以上である、本発明1173〜1195のいずれかの方法。
[本発明1197]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m 2 未満である、本発明1173〜1194のいずれかの方法。
[本発明1198]
患者が75歳未満である、本発明1173〜1197のいずれかの方法。
[本発明1199]
患者が70歳未満である、本発明1198の方法。
[本発明1200]
患者が65歳未満である、本発明1199の方法。
[本発明1201]
患者が60歳未満である、本発明1200の方法。
[本発明1202]
患者が55歳未満である、本発明1201の方法。
[本発明1203]
患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、本発明1173〜1202のいずれかの方法。
[本発明1204]
患者がCOPDを有さないと同定されている、本発明1173〜1202のいずれかの方法。
[本発明1205]
患者が喫煙者である、本発明1173〜1202のいずれかの方法。
[本発明1206]
患者が喫煙者ではない、本発明1173〜1202のいずれかの方法。
[本発明1207]
患者が腎疾患に罹患している、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1208]
患者が腎疾患に罹患していない、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1209]
患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1210]
患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1211]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1209および1210のいずれかの方法。
[本発明1212]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1209および1210のいずれかの方法。
[本発明1213]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1209および1210のいずれかの方法。
[本発明1214]
患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1215]
患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1216]
患者がCKDを有さない、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1217]
患者がCKDの任意の症状を示さない、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1218]
患者がCKDを有すると同定されている、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1219]
患者がCKDを有さないと同定されている、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1220]
患者がステージ4のCKDを有さない、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1221]
患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、本発明1220の方法。
[本発明1222]
患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、本発明1221の方法。
[本発明1223]
患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1173〜1222のいずれかの方法。
[本発明1224]
マーカーが血清クレアチニンレベルである、本発明1223の方法。
[本発明1225]
患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1224の方法。
[本発明1226]
投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、本発明1225の方法。
[本発明1227]
患者ががんを有すると同定されている、本発明1173〜1226のいずれかの方法。
[本発明1228]
患者ががんを有さないと同定されている、本発明1173〜1226のいずれかの方法。
[本発明1229]
患者が2型糖尿病を有すると同定されている、本発明1173〜1226のいずれかの方法。
[本発明1230]
患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、本発明1173〜1226のいずれかの方法。
[本発明1231]
患者がヒト患者である、本発明1001〜1230のいずれかの方法。
[本発明1232]
化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体としてさらに定義される、本発明1001〜1231のいずれかの方法:
式中、
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、-OC(O)CH 2 NHC(O)O-t-ブチル、-OCH 2 -アルキルチオ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NHC(NOH)-アルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1233]
化合物が下記式:
としてさらに定義される、本発明1232の方法。
[本発明1234]
化合物の少なくとも一部分が、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°に2θの有意な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形として存在する、本発明1233の方法。
[本発明1235]
X線回折パターン(CuKα)が実質的に図1Aまたは図1Bに示す通りである、本発明1234の方法。
[本発明1236]
化合物の少なくとも一部分が、約13.5°に2θのハローピークを有する実質的に図1Cに示す通りのX線回折パターン(CuKα)、およびガラス転移温度(T g )を有する非晶形として存在する、本発明1233の方法。
[本発明1237]
T g 値が約120℃〜約135℃の範囲である、本発明1236の方法。
[本発明1238]
T g 値が約125℃〜約130℃の範囲である、本発明1237の方法。
[本発明1239]
薬学的有効量が化合物約0.1mg〜約300mgの一日量である、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1240]
一日量が化合物約0.5mg〜約200mgである、本発明1239の方法。
[本発明1241]
一日量が化合物約1mg〜約150mgである、本発明1240の方法。
[本発明1242]
一日量が化合物約1mg〜約75mgである、本発明1241の方法。
[本発明1243]
一日量が化合物約1mg〜約20mgである、本発明1242の方法。
[本発明1244]
一日量が化合物約2.5mg〜約30mgである、本発明1239の方法。
[本発明1245]
一日量が化合物約2.5mgである、本発明1244の方法。
[本発明1246]
一日量が化合物約5mgである、本発明1244の方法。
[本発明1247]
一日量が化合物約10mgである、本発明1244の方法。
[本発明1248]
一日量が化合物約20mgである、本発明1244の方法。
[本発明1249]
一日量が化合物約30mgである、本発明1244の方法。
[本発明1250]
薬学的有効量が体重1kg当たり化合物0.01〜100mgの一日量である、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1251]
一日量が体重1kg当たり化合物0.05〜30mgである、本発明1250の方法。
[本発明1252]
一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜10mgである、本発明1251の方法。
[本発明1253]
一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜5mgである、本発明1252の方法。
[本発明1254]
一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜2.5mgである、本発明1253の方法。
[本発明1255]
薬学的有効量が1日当たり単一用量で投与される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1256]
薬学的有効量が1日当たり複数用量で投与される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1257]
化合物が経口、動脈内、または静脈内投与される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1258]
化合物が硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤または錠剤として製剤化される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1259]
化合物が、(i)該化合物および(ii)賦形剤を含む固体分散液剤として製剤化される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1260]
賦形剤がメタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体である、本発明1259の方法。
[本発明1261]
共重合体がメタクリル酸およびアクリル酸エチルを1:1の比で含む、本発明1260の方法。
[本発明1262]
第2の治療をさらに含む、本発明1001〜1261のいずれかの方法。
[本発明1263]
第2の治療が、前記患者に薬学的有効量の第2の薬物を投与する段階を含む、本発明1262の方法。
[本発明1264]
第2の薬物が、Rhoキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、エポプロステノール誘導体、セロトニン受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、または一酸化窒素である、本発明1263の方法。
[本発明1265]
Rhoキナーゼ阻害剤がHA-1077、HA-1152P、またはY-27632である、本発明1264の方法。
[本発明1266]
チロシンキナーゼ阻害剤がグリベックである、本発明1264の方法。
[本発明1267]
エポプロステノール誘導体がトレプロスチニル、ベラプロスト、またはイロプロストである、本発明1264の方法。
[本発明1268]
セロトニン受容体アンタゴニストがサルポグレラートである、本発明1264の方法。
[本発明1269]
エンドセリン受容体アンタゴニストが、ボセンタン、シタクスセンタン、アンブリセンタン、TBC3711、またはマシテンタンである、本発明1264の方法。
[本発明1270]
PDE阻害剤が、アムリノン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、エノキシモン、ウデナフィル、またはミルリノンである、本発明1264の方法。
[本発明1271]
カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミルである、本発明1264の方法。
[本発明1272]
可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬がリオシグアトである、本発明1264の方法。
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の真意および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本発明の特定の態様を示す詳細な説明および具体例は例示のみを目的として示されると理解すべきである。特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することだけで、該化合物が別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。
Claims (272)
- 内皮機能障害を処置または予防することを必要とし、以下の特徴:
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む、方法:
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。 - 患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは肺動脈性肺高血圧症の1つもしくは複数の症状を示す、請求項1記載の方法。
- 患者が前記特徴のうち少なくとも2つを有さないと同定されている、請求項1または2記載の方法。
- 患者が前記特徴のうち少なくとも3つを有さないと同定されている、請求項1または2記載の方法。
- 患者が前記特徴のうち4つすべてを有さないと同定されている、請求項1または2記載の方法。
- 患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、請求項6記載の方法。
- 患者が左側心筋症の病歴を有さない、請求項1〜4および6〜7のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左側心筋症の病歴を有する、請求項1〜4および6〜7のいずれか一項記載の方法。
- 患者が心不全の病歴を有さない、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 患者が心不全の病歴を有する、請求項1〜4および6〜7のいずれか一項記載の方法。
- 心不全が左心不全である、請求項11記載の方法。
- 心不全が右心不全である、請求項11記載の方法。
- 患者が高いBNPレベルを有さない、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いBNPレベルを有する、請求項1〜4および6〜11のいずれか一項記載の方法。
- 高いBNPレベルが200pg/mL超である、請求項15記載の方法。
- 患者が高いACRを有さない、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いACRを有する、請求項1〜4および6〜16のいずれか一項記載の方法。
- 高いACRが300mg/g超である、請求項18記載の方法。
- 患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m2以上である、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 患者のeGFRが60mL/分/1.73m2以上である、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 患者のeGFRが60mL/分/1.73m2未満である、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 患者が75歳未満である、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
- 患者が70歳未満である、請求項23記載の方法。
- 患者が65歳未満である、請求項24記載の方法。
- 患者が60歳未満である、請求項25記載の方法。
- 患者が55歳未満である、請求項26記載の方法。
- 患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCOPDを有さないと同定されている、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- 患者が喫煙者である、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- 患者が喫煙者ではない、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に罹患している、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に罹患していない、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーが血清クレアチニンである、請求項34および35のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーがシスタチンCである、請求項34および35のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーが尿酸である、請求項34および35のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
- 患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有さない、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDの任意の症状を示さない、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有すると同定されている、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有さないと同定されている、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- 患者がステージ4のCKDを有さない、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- 患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、請求項45記載の方法。
- 患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、請求項46記載の方法。
- 患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項1〜47のいずれか一項記載の方法。
- マーカーが血清クレアチニンレベルである、請求項48記載の方法。
- 患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項49記載の方法。
- 投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、請求項50記載の方法。
- 患者ががんを有すると同定されている、請求項1〜51のいずれか一項記載の方法。
- 患者ががんを有さないと同定されている、請求項1〜51のいずれか一項記載の方法。
- 患者が2型糖尿病を有すると同定されている、請求項1〜51のいずれか一項記載の方法。
- 患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、請求項1〜51のいずれか一項記載の方法。
- 患者が心血管疾患を有すると同定されている、請求項1〜51のいずれか一項記載の方法。
- 患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項56記載の方法。
- 患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項57記載の方法。
- 患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項57記載の方法。
- 患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項57記載の方法。
- 患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項57記載の方法。
- 患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項57記載の方法。
- 肺動脈性肺高血圧症を処置または予防することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法:
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。 - 患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項63記載の方法。
- 患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、請求項64記載の方法。
- 患者が左側心筋症の病歴を有さない、請求項63〜65のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左側心筋症の病歴を有する、請求項63〜65のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左心不全の病歴を有さない、請求項63〜65のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左心不全の病歴を有する、請求項63〜65のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルを有さない、請求項63〜69のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いBNPレベルを有する、請求項63〜69のいずれか一項記載の方法。
- 高いBNPレベルが200pg/mL超である、請求項71記載の方法。
- 患者が高いアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、請求項63〜72のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いACRを有する、請求項63〜72のいずれか一項記載の方法。
- 高いACRが300mg/g超である、請求項74記載の方法。
- 患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m2以上である、請求項63〜75のいずれか一項記載の方法。
- 患者のeGFRが60mL/分/1.73m2以上である、請求項63〜76のいずれか一項記載の方法。
- 患者のeGFRが60mL/分/1.73m2未満である、請求項63〜75のいずれか一項記載の方法。
- 患者が75歳未満である、請求項63〜78のいずれか一項記載の方法。
- 患者が70歳未満である、請求項79記載の方法。
- 患者が65歳未満である、請求項80記載の方法。
- 患者が60歳未満である、請求項81記載の方法。
- 患者が55歳未満である、請求項82記載の方法。
- 患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、請求項63〜83のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCOPDを有さないと同定されている、請求項63〜83のいずれか一項記載の方法。
- 患者が喫煙者である、請求項63〜83のいずれか一項記載の方法。
- 患者が喫煙者ではない、請求項63〜83のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に罹患している、請求項63〜87のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に罹患していない、請求項63〜87のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、請求項63〜87のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、請求項63〜89のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーが血清クレアチニンである、請求項90および91のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーがシスタチンCである、請求項90および91のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーが尿酸である、請求項90および91のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、請求項63〜87のいずれか一項記載の方法。
- 患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、請求項63〜95のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有さない、請求項63〜95のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDの任意の症状を示さない、請求項63〜95のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有すると同定されている、請求項63〜95のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有さないと同定されている、請求項63〜95のいずれか一項記載の方法。
- 患者がステージ4のCKDを有さない、請求項63〜95のいずれか一項記載の方法。
- 患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、請求項101記載の方法。
- 患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、請求項102記載の方法。
- 患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項63〜103のいずれか一項記載の方法。
- マーカーが血清クレアチニンレベルである、請求項104記載の方法。
- 患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項105記載の方法。
- 投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、請求項106記載の方法。
- 患者ががんを有すると同定されている、請求項63〜107のいずれか一項記載の方法。
- 患者ががんを有さないと同定されている、請求項63〜107のいずれか一項記載の方法。
- 患者が2型糖尿病を有すると同定されている、請求項63〜107のいずれか一項記載の方法。
- 患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、請求項63〜107のいずれか一項記載の方法。
- 患者が心血管疾患を有すると同定されている、請求項63〜107のいずれか一項記載の方法。
- 患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項112記載の方法。
- 患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項113記載の方法。
- 患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項113記載の方法。
- 患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項113記載の方法。
- 患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項113記載の方法。
- 肺動脈性肺高血圧症を有すると同定されている患者の肺動脈の血圧を減少させる方法であって、該患者に下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を、該患者の肺動脈の血圧を減少させるために十分な量で投与する段階を含む方法:
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。 - 患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項118記載の方法。
- 患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、請求項119記載の方法。
- 患者が左側心筋症の病歴を有さない、請求項118〜120のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左側心筋症の病歴を有する、請求項118〜120のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左心不全の病歴を有さない、請求項118〜120のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左心不全の病歴を有する、請求項118〜120のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルを有さない、請求項118〜124のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いBNPレベルを有する、請求項118〜124のいずれか一項記載の方法。
- 高いBNPレベルが200pg/mL超である、請求項126記載の方法。
- 患者が高いアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、請求項118〜127のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いACRを有する、請求項118〜127のいずれか一項記載の方法。
- 高いACRが300mg/g超である、請求項129記載の方法。
- 患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m2以上である、請求項118〜130のいずれか一項記載の方法。
- 患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が60mL/分/1.73m2以上である、請求項118〜131のいずれか一項記載の方法。
- 患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が60mL/分/1.73m2未満である、請求項118〜130のいずれか一項記載の方法。
- 患者が75歳未満である、請求項118〜133のいずれか一項記載の方法。
- 患者が70歳未満である、請求項134記載の方法。
- 患者が65歳未満である、請求項135記載の方法。
- 患者が60歳未満である、請求項136記載の方法。
- 患者が55歳未満である、請求項137記載の方法。
- 患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、請求項118〜138のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCOPDを有さないと同定されている、請求項118〜138のいずれか一項記載の方法。
- 患者が喫煙者である、請求項118〜138のいずれか一項記載の方法。
- 患者が喫煙者ではない、請求項118〜138のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に罹患している、請求項118〜142のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に罹患していない、請求項118〜142のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、請求項118〜142のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、請求項118〜142のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーが血清クレアチニンである、請求項145および146のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーがシスタチンCである、請求項145および146のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーが尿酸である、請求項145および146のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、請求項118〜142のいずれか一項記載の方法。
- 患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、請求項118〜150のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有さない、請求項118〜150のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDの任意の症状を示さない、請求項118〜150のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有すると同定されている、請求項118〜150のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有さないと同定されている、請求項118〜150のいずれか一項記載の方法。
- 患者がステージ4のCKDを有さない、請求項118〜150のいずれか一項記載の方法。
- 患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、請求項156記載の方法。
- 患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、請求項157記載の方法。
- 患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項118〜158のいずれか一項記載の方法。
- マーカーが血清クレアチニンレベルである、請求項159記載の方法。
- 患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項160記載の方法。
- 投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、請求項161記載の方法。
- 患者ががんを有すると同定されている、請求項118〜162のいずれか一項記載の方法。
- 患者ががんを有さないと同定されている、請求項118〜162のいずれか一項記載の方法。
- 患者が2型糖尿病を有すると同定されている、請求項118〜162のいずれか一項記載の方法。
- 患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、請求項118〜162のいずれか一項記載の方法。
- 患者が心血管疾患を有すると同定されている、請求項118〜162のいずれか一項記載の方法。
- 患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項167記載の方法。
- 患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項168記載の方法。
- 患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項168記載の方法。
- 患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項168記載の方法。
- 患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項168記載の方法。
- 心血管疾患を処置または予防することを必要とし、以下の特徴:
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法:
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。 - 患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項173記載の方法。
- 患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項174記載の方法。
- 患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項174記載の方法。
- 患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項174記載の方法。
- 患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項174記載の方法。
- 患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、請求項174記載の方法。
- 患者が前記特徴のうち少なくとも2つを有さないと同定されている、請求項173〜179のいずれか一項記載の方法。
- 患者が前記特徴のうち少なくとも3つを有さないと同定されている、請求項173〜179のいずれか一項記載の方法。
- 患者が前記特徴のうち4つすべてを有さないと同定されている、請求項173〜179のいずれか一項記載の方法。
- 患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項173〜182のいずれか一項記載の方法。
- 患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、請求項183記載の方法。
- 患者が左側心筋症の病歴を有さない、請求項173〜184のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左側心筋症の病歴を有する、請求項173〜184のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左心不全の病歴を有さない、請求項173〜184のいずれか一項記載の方法。
- 患者が左心不全の病歴を有する、請求項173〜181および183〜184のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いBNPレベルを有さない、請求項173〜188のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いBNPレベルを有する、請求項173〜181および183〜188のいずれか一項記載の方法。
- 高いBNPレベルが200pg/mL超である、請求項190記載の方法。
- 患者が高いACRを有さない、請求項173〜191のいずれか一項記載の方法。
- 患者が高いACRを有する、請求項173〜181および183〜191のいずれか一項記載の方法。
- 高いACRが300mg/g超である、請求項193記載の方法。
- 患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m2以上である、請求項173〜194のいずれか一項記載の方法。
- 患者のeGFRが60mL/分/1.73m2以上である、請求項173〜195のいずれか一項記載の方法。
- 患者のeGFRが60mL/分/1.73m2未満である、請求項173〜194のいずれか一項記載の方法。
- 患者が75歳未満である、請求項173〜197のいずれか一項記載の方法。
- 患者が70歳未満である、請求項198記載の方法。
- 患者が65歳未満である、請求項199記載の方法。
- 患者が60歳未満である、請求項200記載の方法。
- 患者が55歳未満である、請求項201記載の方法。
- 患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、請求項173〜202のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCOPDを有さないと同定されている、請求項173〜202のいずれか一項記載の方法。
- 患者が喫煙者である、請求項173〜202のいずれか一項記載の方法。
- 患者が喫煙者ではない、請求項173〜202のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に罹患している、請求項173〜206のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に罹患していない、請求項173〜206のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、請求項173〜206のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、請求項173〜206のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーが血清クレアチニンである、請求項209および210のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーがシスタチンCである、請求項209および210のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーが尿酸である、請求項209および210のいずれか一項記載の方法。
- 患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、請求項173〜206のいずれか一項記載の方法。
- 患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、請求項173〜214のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有さない、請求項173〜214のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDの任意の症状を示さない、請求項173〜214のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有すると同定されている、請求項173〜214のいずれか一項記載の方法。
- 患者がCKDを有さないと同定されている、請求項173〜214のいずれか一項記載の方法。
- 患者がステージ4のCKDを有さない、請求項173〜214のいずれか一項記載の方法。
- 患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、請求項220記載の方法。
- 患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、請求項221記載の方法。
- 患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項173〜222のいずれか一項記載の方法。
- マーカーが血清クレアチニンレベルである、請求項223記載の方法。
- 患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、請求項224記載の方法。
- 投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、請求項225記載の方法。
- 患者ががんを有すると同定されている、請求項173〜226のいずれか一項記載の方法。
- 患者ががんを有さないと同定されている、請求項173〜226のいずれか一項記載の方法。
- 患者が2型糖尿病を有すると同定されている、請求項173〜226のいずれか一項記載の方法。
- 患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、請求項173〜226のいずれか一項記載の方法。
- 患者がヒト患者である、請求項1〜230のいずれか一項記載の方法。
- 化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体としてさらに定義される、請求項1〜231のいずれか一項記載の方法:
式中、
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。 - 化合物の少なくとも一部分が、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°に2θの有意な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形として存在する、請求項233記載の方法。
- X線回折パターン(CuKα)が実質的に図1Aまたは図1Bに示す通りである、請求項234記載の方法。
- 化合物の少なくとも一部分が、約13.5°に2θのハローピークを有する実質的に図1Cに示す通りのX線回折パターン(CuKα)、およびガラス転移温度(Tg)を有する非晶形として存在する、請求項233記載の方法。
- Tg値が約120℃〜約135℃の範囲である、請求項236記載の方法。
- Tg値が約125℃〜約130℃の範囲である、請求項237記載の方法。
- 薬学的有効量が化合物約0.1mg〜約300mgの一日量である、請求項1〜238のいずれか一項記載の方法。
- 一日量が化合物約0.5mg〜約200mgである、請求項239記載の方法。
- 一日量が化合物約1mg〜約150mgである、請求項240記載の方法。
- 一日量が化合物約1mg〜約75mgである、請求項241記載の方法。
- 一日量が化合物約1mg〜約20mgである、請求項242記載の方法。
- 一日量が化合物約2.5mg〜約30mgである、請求項239記載の方法。
- 一日量が化合物約2.5mgである、請求項244記載の方法。
- 一日量が化合物約5mgである、請求項244記載の方法。
- 一日量が化合物約10mgである、請求項244記載の方法。
- 一日量が化合物約20mgである、請求項244記載の方法。
- 一日量が化合物約30mgである、請求項244記載の方法。
- 薬学的有効量が体重1kg当たり化合物0.01〜100mgの一日量である、請求項1〜238のいずれか一項記載の方法。
- 一日量が体重1kg当たり化合物0.05〜30mgである、請求項250記載の方法。
- 一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜10mgである、請求項251記載の方法。
- 一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜5mgである、請求項252記載の方法。
- 一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜2.5mgである、請求項253記載の方法。
- 薬学的有効量が1日当たり単一用量で投与される、請求項1〜238のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的有効量が1日当たり複数用量で投与される、請求項1〜238のいずれか一項記載の方法。
- 化合物が経口、動脈内、または静脈内投与される、請求項1〜238のいずれか一項記載の方法。
- 化合物が硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤または錠剤として製剤化される、請求項1〜238のいずれか一項記載の方法。
- 化合物が、(i)該化合物および(ii)賦形剤を含む固体分散液剤として製剤化される、請求項1〜238のいずれか一項記載の方法。
- 賦形剤がメタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体である、請求項259記載の方法。
- 共重合体がメタクリル酸およびアクリル酸エチルを1:1の比で含む、請求項260記載の方法。
- 第2の治療をさらに含む、請求項1〜261のいずれか一項記載の方法。
- 第2の治療が、前記患者に薬学的有効量の第2の薬物を投与する段階を含む、請求項262記載の方法。
- 第2の薬物が、Rhoキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、エポプロステノール誘導体、セロトニン受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、または一酸化窒素である、請求項263記載の方法。
- Rhoキナーゼ阻害剤がHA-1077、HA-1152P、またはY-27632である、請求項264記載の方法。
- チロシンキナーゼ阻害剤がグリベックである、請求項264記載の方法。
- エポプロステノール誘導体がトレプロスチニル、ベラプロスト、またはイロプロストである、請求項264記載の方法。
- セロトニン受容体アンタゴニストがサルポグレラートである、請求項264記載の方法。
- エンドセリン受容体アンタゴニストが、ボセンタン、シタクスセンタン、アンブリセンタン、TBC3711、またはマシテンタンである、請求項264記載の方法。
- PDE阻害剤が、アムリノン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、エノキシモン、ウデナフィル、またはミルリノンである、請求項264記載の方法。
- カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミルである、請求項264記載の方法。
- 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬がリオシグアトである、請求項264記載の方法。
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