KR20230022164A - 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하여 covid-19를 치료하는 방법 - Google Patents

바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하여 covid-19를 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230022164A
KR20230022164A KR1020227041044A KR20227041044A KR20230022164A KR 20230022164 A KR20230022164 A KR 20230022164A KR 1020227041044 A KR1020227041044 A KR 1020227041044A KR 20227041044 A KR20227041044 A KR 20227041044A KR 20230022164 A KR20230022164 A KR 20230022164A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
patient
compound
groups
alkylamino
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020227041044A
Other languages
English (en)
Inventor
데보라 퍼거슨
더블유. 크리스찬 위글리
콜린 마이어
제이. 워렌 허프
로버트 엠. 주니어 크랠
Original Assignee
리아타 파마슈티컬즈 홀딩스, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리아타 파마슈티컬즈 홀딩스, 엘엘씨 filed Critical 리아타 파마슈티컬즈 홀딩스, 엘엘씨
Publication of KR20230022164A publication Critical patent/KR20230022164A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 코로나바이러스에 감염된 환자들을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하여 치료 또는 예방이 필요한 환자들에서 COVID-19, 또는 이의 증상 또는 합병증을 치료 또는 예방하는 방법, 및/또는 SARS-CoV-2에 감염된 환자들에서 COVID-19의 발병을 예방하는 방법이 제공된다.

Description

바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하여 COVID-19를 치료하는 방법
관련된 출원에 대한 참조
본 출원은 2020년 7월 17일 출원된 미국 가출원 번호 63/053,056, 및 2020년 5월 9일 출원된 미국 가출원 번호 63/022,479의 우선권을 주장하고, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 편입된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 의학 및 생물학의 분야에 관련한다. 보다 구체적으로, 일부 양태에서, 바독솔론 메틸 및 이의 유사체를 사용하여 COVID-19 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
배경
WHO는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19) 발병을 팬데믹으로 선언하였다. 이 바이러스는 2002년에 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS-CoV) 및 2012년에 중동 호흡기 증후군 (MERS-CoV)이라는 팬데믹을 일으킨 다른 코로나바이러스와 관련된다. COVID-19를 야기시키는 바이러스가 SARS-CoV-2로 명명되는 것은 SARS-CoV와 게놈의 거의 80%를 이의 공유하기 때문이다.
바독솔론 메틸은 제2형 당뇨병으로 인해 CKD가 있는 환자들에서 추정된 사구체 여과율 (eGFR) 및 측정된 사구체 여과율 (mGFR) 둘 모두를 개선하는 것으로 나타났다. 바독솔론 메틸 및 이의 유사체들의 여럿은 또한 CKD의 여러 모델에서 전-섬유증적 신호전달 경로를 억제시키고 산화 스트레스 및 염증을 축소시키는 것으로 나타났다. 이들 화합물은 또한 전염증성 사이토카인 및 케모카인을 축소시키고, 장기 손상 (폐, 간, 및 췌장)을 예방하고, 전신 염증의 모델에서 생존율을 증가시키는 것으로 나타났다.
COVID-19가 있는 환자들에서, 급성 신장 상해 (AKI)는 최대 28%의 모든 환자들 및 최대 72%의 비-생존자들에서 발생하는 것으로 보고되었다. 불행히도, 코로나바이러스에 대한 특정 약물 또는 백신은 없다. 따라서, COVID-19를 치료하기 위한 새로운 요법이 필요하다.
개요
일 양태에서, 본 발명은 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 코로나바이러스 감염의 증상 또는 합병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은, 본원에 참고로 편입되는, 예를 들어 청구항 섹션을 포함하여, 하기 섹션에서 기재된다.
일부 구현예에서, 화합물은 바독솔론 메틸 (BARD, CDDO-Me 또는 RTA 402)이다. 이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4　°2θ에서 유의미한 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 결정질 형태이다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 도 1a 또는 도 1b에 도시된 바와 같다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 6.2, 12.4, 15.4, 18.6 및 24.9　°2θ에서 유의미한 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 결정질 형태이다. 일부 양태에서, 결정질 형태는 8.6, 13.3, 13.7, 17.1 및 21.7　°2θ로 이루어지는 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 추가의 회절 피크를 추가로 특징으로 한다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 WO 2019/014412의 도 1에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 3.6, 7.1, 10.8, 12.4 및 16.5　°2θ에서 유의미한 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 결정질 형태이다. 일부 양태에서, 결정질 형태는 12.9, 13.9, 14.8, 18.6 및 20.6°2θ로 이루어지는 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 추가의 회절 피크를 추가로 특징으로 한다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 WO 2019/014412의 도 2에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다. 일부 양태에서, 결정질 형태는 2949, 1671, 1618 및 1464 ± 4 cm-1에서 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 추가로 특징으로 한다. 비-제한 예에서, 라만 스펙트럼은 실질적으로 WO 2019/014412의 도 4 및 5에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 9.65, 7.58, 7.18, 6.29, 6.06, 5.47, 5.21, 4.77 및 3.07　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 톨루엔 용매화물 결정질 형태이다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 CN102887936의 도 1에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 10.01, 7.09, 6.84, 6.23, 5.29, 5.20, 5.10, 4.84, 및 4.61　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 세미-디옥산 용매화물 결정질 형태이다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 CN102887936의 도 4에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 10.00, 7.14, 6.80, 6.65, 6.10, 5.62, 5.29, 4.88, 및 4.50　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 세미-테트라하이드로푸란 용매화물 결정질 형태이다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 CN102887936의 도 8에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 8.86, 8.45, 8.17, 7.90, 7.26, 4.67, 6.63, 6.46, 및 3.64　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 메탄올 용매화물 결정질 형태이다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 CN102875634의 도 1에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 12.05, 8.90, 8.49, 8.13, 7.92, 7.29, 6.64, 4.67 및 3.65　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 무수 결정질 형태이다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 CN102875634의 도 2에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 약 8.81, 8.48, 7.91, 7.32, 5.09, 4.24, 3.58, 3.36 및 3.17　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 이수화물 결정질 형태이다. 비-제한 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 CN102875634의 도 3에 도시된 바와 같고, 이는 전체가 본원에 참고로 편입된다.
이들 구현예의 일부에서, 적어도 한 부분의 CDDO-Me는 다형 형태로서 존재하고, 여기서 다형 형태는 실질적으로 도 1c에 도시된 대로 대략 13.5　°2θ에서 할로 피크를 갖는 X-선 회절 패턴 (CuKα), 및 Tg를 갖는 비정질 형태이다. 일부 변형에서, 화합물은 비정질 형태이다. 일부 변형에서, 화합물은 도 1c에 도시된 대로 약 13.5　°2θ에서 할로 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴, 및 Tg를 갖는 CDDO-Me의 유리질 고체 형태이다. 일부 변형에서, Tg 값은 약 120　℃ 내지 약 135　℃의 범위 내에 해당한다. 일부 변형에서, Tg 값은 약 125　℃ 내지 약 130　℃이다.
일부 구현예에서, 화합물은 국소로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 전신으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 경구로, 지방내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피내로, 병변내로, 근육내로, 비강내로, 안구내로, 심낭내로, 복강내로, 흉막강내로, 전립선내로, 직장내로, 척추강내로, 기관내로, 종양내로, 배꼽내로, 질내로, 정맥내로, 방광내로, 유리체내로, 리포솜내로, 국소로, 점막으로, 경구로, 비경구로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국부로, 경협측으로, 경피로, 질로, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척(lavage)을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 국소화된 관류를 통해, 표적 세포 직접 목욕(bathing target cells directly), 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다. 예를 들어, 일부 변형에서, 화합물은 정맥내로, 동맥내로 또는 경구로 투여된다. 예를 들어, 일부 변형에서, 화합물은 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁액, 고체 분산체, 웨이퍼, 또는 엘릭시르로서 제형화된다. 일부 변형에서, 연질 캡슐은 젤라틴 캡슐이다. 변형에서, 화합물은 고체 분산체로서 제형화된다. 일부 변형에서 경질 캡슐, 연질 캡슐, 정제 또는 웨이퍼는 보호 코팅물을 추가로 포함한다. 일부 변형에서, 제형화된 화합물은 흡수를 지연시키는 제제를 포함한다. 일부 변형에서, 제형화된 화합물은 용해도 또는 분산성을 향상시키는 제제를 추가로 포함한다. 일부 변형에서, 화합물은 리포솜, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼에 분산된다.
일부 구현예에서, 약학적 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 화합물의 일일 용량이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 10 mg 내지 약 200 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 25 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 일일 용량은 약 75 mg의 화합물이다. 더욱 다른 변형에서, 일일 용량은 약 150 mg의 화합물이다. 추가 변형에서, 일일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 1 mg 내지 약 15 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 1 mg 내지 약 10 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 1　mg 내지 약 5　mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 2.5 mg 내지 약 30 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 2.5 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 일일 용량은 약 5 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 일일 용량은 약 10 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 일일 용량은 약 15 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 일일 용량은 약 20 mg의 화합물이다. 더욱 다른 변형에서, 일일 용량은 약 30 mg의 화합물이다.
일부 구현예에서, 약학적 유효량은 체중 kg 당 0.01 - 25　mg의 화합물의 일일 용량이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.05 - 20 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.1 - 10 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.1 - 5 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.1 - 2.5 mg의 화합물이다.
일부 구현예에서, 약학적 유효량은 1일 1회 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 유효량은 1일 2회 이상 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 환자는 포유동물 예컨대 영장류이다. 일부 변형에서, 영장류는 인간이다. 다른 변형에서, 환자는 소, 말, 개, 고양이, 돼지, 마우스, 랫트 또는 기니피그이다.
상기 방법의 일부 변형에서, 화합물은 이의 광학 이성질체가 실질적으로 없다. 상기 방법의 일부 변형에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 상기 방법의 다른 변형에서, 화합물은 염이 아니다.
일부 구현예에서, 화합물은 (i) 치료적 유효량의 화합물 및 (ii) (A) 탄수화물, 탄수화물 유도체, 또는 탄수화물 중합체, (B) 합성 유기 중합체, (C) 유기 산 염, (D) 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드, 및 (E) 고분자량 다당류로 이루어지는 군으로부터 선택된 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서 제형화된다. 일부 변형에서, 부형제는 합성 유기 중합체이다. 일부 변형에서, 부형제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌] 또는 이의 공중합체, 및 메타크릴산 - 메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 변형에서, 부형제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 에스테르이다. 일부 변형에서, 부형제는 PVP/VA이다. 일부 변형에서, 부형제는 메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 공중합체이다. 일부 변형에서, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트는 약 1:1의 비율로 존재할 수 있다. 일부 변형에서, 부형제는 코포비돈이다.
본 발명의 일 양태와 관련하여 본원에 논의된 임의의 구현예는 구체적으로 언급되지 않는 한 본 발명의 다른 양태에 또한 적용된다.
본 발명의 추가 양태 및 구현예는, 예를 들어, 본원에 참고로 편입되는 청구항 섹션에서 그리고 실시예 섹션에서 더욱 상세하게 설명된다.
본 개시내용의 다른 목적, 속성 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 하지만, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변화 및 수정이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이므로, 상세한 설명 및 구체적 실시예가, 본 발명의 특정 구현예를 나타내면서, 예시 만의 방식으로 주어지는 것이 이해되어야 한다. 단순히 특정한 화합물이 하나의 특정한 일반 공식에 기인되기 때문에 이것이 또 다른 일반 공식에 또한 속할 수 없다는 것을 의미하지 않음을 유의한다.
하기 도면은 본 명세서의 부분을 형성하고 본 발명의 특정 양태를 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 구체적 구현예의 상세한 설명과 조합으로 이들 도면들 중 하나 이상을 참고하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1a 내지 c - RTA 402의 형태 A 및 B의 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼. 도 1a는 미세화되지 않은 형태 A를 도시하고; 도 1b는 미세화된 형태 A를 도시하고; 도 1c는 형태 B를 도시한다.
도 2 - II상 및 III상에 대한 연구 설계의 개략도.
일 양태에서, 본 발명은, 바독솔론 메틸 및 이의 유사체를 사용하여, COVID-19, 또는 이의 증상 또는 합병증을 치료 또는 예방하는 새로운 방법, 또는 환자들에서 SAR-CoV-2 감염에서 비롯하는 증상의 발병을 예방하는 방법을 제공한다.
바독솔론 메틸 및 유사체는 시험관내 강력한 항-염증성 활성을 나타낸다. 게다가, 바독솔론 및 유사체는 급성 폐 상해의 동물 모델에서 염증 및 조직 손상을 억압하고 전신 염증의 모델에서 사망률을 축소시킨다. 항-염증성 및 조직 보호 효과 이외에, 바독솔론 메틸 및 유사체는 강력한 항바이러스성 활성을 소유하는 것으로 나타났다. AKI는 COVID-19의 심각한 합병증이고 중증 증상이 있는 환자들에서 빈번하게 발생한다. 바독솔론 메틸은 CKD 및 AKI의 여러 동물 모델에서 신장을 보호하고 당뇨병, 알포트 증후군, ADPKD, IgAN, 및 FSGS가 있는 환자들에서 신장 기능을 개선한다. 따라서, 종합적 데이터는 바독솔론 메틸이 사이토카인 및 케모카인의 과도한 생산을 축소시킬 수 있고 COVID-19가 있는 환자들에서 ARDS 및 AKI를 예방할 수 있음을 시사한다.
중등도 내지 중증 COVID-19가 있는 일부 환자들은 심각한 합병증 예컨대 ARDS, AKI, 및 다발성 장기 부전으로 이어지는 증상을 빠르게 발달시킨다. COVID-19의 중증도, 뿐만 아니라 심각한 합병증의 발달은 전-염증성 사이토카인 및 케모카인의 과도한 생산으로 감염에 대한 면역계의 반응에서의 불균형과 연관된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 전-염증성 사이토카인 및/또는 케모카인을 축소시키는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 급성 호흡 곤란 증후군을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 급성 신장 상해를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 다발성 장기 부전을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 아래 더욱 상세히 기재된다.
I. SARS-CoV-2 및 COVID-19
코로나바이러스 감염은 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스 (중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), SARS-CoV-2, 및 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS-CoV) 포함, 감마코로우아바이러스, 및 델타코로나바이러스 속의 바이러스에 감염을 포함한다. 본 개시내용은 코로나바이러스 감염을 치료하기에 유용한 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물 및 바이러스에 감염된 환자에게 화합물을 투여함으로써 이들 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
WHO는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19) 발병을 팬데믹으로 선언하였다. 이 바이러스는 2002년에 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS-CoV) 및 2012년에 중동 호흡기 증후군 (MERS-CoV)이라는 팬데믹을 일으킨 다른 코로나바이러스와 관련된다. COVID-19를 야기시키는 바이러스가 SARS-CoV-2로 명명되는 것은 SARS-CoV와 게놈의 거의 80%를 이의 공유하기 때문이다.
세포의 바이러스성 감염 이후, 바이러스성 RNA는 패턴 인식 수용체 (PRR)에 의해 검출된다. TLR 3, TLR7, TLR8, 및 TLR9는 엔도솜에서 바이러스성 RNA (및 DNA)를 감지한다. RIG-I, MDA5, 및 cGAS는 세포질에서 바이러스성 RNA (및 DNA)를 감지한다. 선천적 면역 반응의 부분으로서, PRR은 TRIF, MAVS, 및 STING을 포함하는 어댑터를 모집하고, NF-κB 및 IRF3을 활성화시켜, I형 인터페론 (IFNα/β) 및 일련의 전-염증성 사이토카인 및 케모카인의 생산을 초래한다. CD8+-특이적 세포독성 T 세포, CD4+ 헬퍼 T 세포, 및 항원-특이적 B-세포를 포함하는 선천적 및 적응 면역 세포는 모집되고 활성화된다. 이 적응 면역 반응은 바이러스성 감염을 제어하고 임상 회복을 결정한다.
SARS-CoV-1과 같이, SARS-CoV-2 (COVID-19) 바이러스는 안지오텐신-전환 효소-2 (ACE-2)를 결합시킴으로써 폐포 상피 세포에 진입하여, 엔도솜의 형성 및 바이러스성 RNA의 방출을 야기시킨다 (Ahmadppor & Rostaing, 2020). I형 인터페론은 바이러스성 복제를 억제시키고 T 세포 자극, 분화, 확장을 촉진시키고, 이는 바이러스-감염 세포의 사멸을 초래한다. 고 병원성 인간 코로나바이러스는 I형 인터페론 생산을 길항하는 능력이 있는 바이러스성 단백질을 종종 인코딩한다 (Fung et al., 2020; Sun et al., 2012; Chen et al., 2014). SARS-CoV-2 (COVID-19)가 숙주 항바이러스성 방어에 대항할 수 있는 정확한 기전은 해명될 것으로 남아있다 (Fung et al., 2020). 신체가 바이러스에 대해 적절한 적응 반응을 생산할 수 없는 경우, 지속적인 선천적-유도 염증은 그 다음 사이토카인 폭풍, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) (Potey et al., 2019; Kellner et al., 2017), 급성 신장 상해 (AKI), 및 다발성 장기 부전 (Sarzi-Puttini, 2020; Huang, 2020; Chen, 2020; Guan,2020)으로 이어질 수 있다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 사이토카인 폭풍을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 급성 호흡 곤란 증후군을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 급성 신장 상해를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 다발성 장기 부전을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
기계적 폐 환기는 ARDS 환자들에 대하여 표준 치료적 방법이다. 하지만, 기계적 환기 자체는 폐 염증을 증가시킬 수 있고 환기-유도 폐 상해 (VILI)로 인한 임상 병태를 악화시킬 수 있다 (Kellner et al., 2017). 기관지 상피에서 기계적 환기의 결과로서 발생하는 순환 스트레치는 반응 산소 종의 생산을 증가시킨다 (Chapman et al., 2005). 염증 및 산화 스트레스의 핵심 조절인자인, Nrf2의 손실, 환기-유발 폐 상해에 대한 증가된 감수성, 및 Nrf2의 활성화는 폐 상해의 많은 모델에서 보호적이다 (Papaiahgari et al., 2017; Zhao et al., 2017). 그러므로, 기계적 폐 환기는, 의학적으로 필요하여도, ARDS의 핵심 속성인 사이토카인 및 반응 산소 종의 생산을 악화시킬 수 있다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 폐 염증을 축소시키는 데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 반응 산소 종의 생산을 축소시키는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 Nrf2의 활성화를 유도하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
다른 장기 침범과 관련하여, SARS-CoV-2 세포성 수용체, 안지오텐신-전환 효소 2 (ACE2)는 심장, 혈관, 신장, 신경 피질, 및 뇌간에서 세포에 또한 존재한다. SARS-CoV-2에 감염된 환자들은 혈전, 심장 마비, 심장 염증, 뇌졸중, 발작, 뇌 염증, 및 급성 신장 상해를 포함하는 신장 손상의 사건을 증가시켰다. 다양한 장기에서 나타난 효과는 SARS-CoV-2에 의한 직접 감염에서 또는 SARS-CoV-2 감염, 예컨대 염증의 전신 합병증에서 비롯할 수 있다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 혈전을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 심장 마비를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 심장 염증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 뇌졸중을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 뇌 염증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 신장 손상 (예를 들면, 급성 신장 상해)을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
감염성 질환의 많은 합병증은 염증성 반응 (예를 들면, 사이토카인 폭풍)의 조절장애를 또한 수반한다. 염증성 반응이 침입하는 병원체를 사멸시킬 수 있어도, 과도한 염증성 반응은 또한 상당히 파괴적일 수 있고 일부 경우에 감염된 조직에서 손상의 주요 공급원일 수 있다. 더욱이, 과도한 염증성 반응은 염증성 사이토카인, 예컨대 TNF-α 및 IL-1의 과잉생산으로 인한 전신 합병증을 또한 유발시킬 수 있다. 사이토카인 폭풍은 전-염증성 사이토카인 및 케모카인의 과도한 생산을 수반하고, 폐 상해와 연관되고, 질환 중증도를 예측한다 (Yang et al., 2020; Liu et al., 2020). 표 1은 COVID-19에서 상승되는 것으로 밝혀진 사이토카인의 요약을 제공한다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 염증성 사이토카인 및/또는 케모카인의 생산을 축소 또는 억압하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
Figure pct00001
Keap1-Nrf2 시스템은 해독, 항산화성, 및 항-염증성 네트워크를 포함하는 세포성 세포보호성 기능을 향상시키는 정교한 유전적 프로그램을 조정함으로써 세포성 스트레스에 신속하게 반응한다 (Dinkova-Kostova, 2015). 바독솔론 메틸 및 관련된 유사체는 Keap1-Nrf2 시스템을 활성화시켜, Nrf2가 항산화성 및 세포보호성 유전자의 발현을 증가시키고 전-염증성 NF-κB 표적 유전자의 발현을 감소시킨다 (Lee, 2009; Dinkova-Kostova, 2005; Rojas-Rivera, 2012; Osburn & Kensler, 2008). 이 활성과 일치하게, 바독솔론 메틸 및 유사체는 다양한 염증성 촉발인자에 반응으로 많은 세포 유형에서 전염증성 사이토카인 및 케모카인을 억압하고 산화 스트레스를 축소시킨다 (Chen 2015; Thimmulappa, 2007; Pei, 2019, Nichols, 2009). 암, 만성 신장 질환 (CKD), 및 폐고혈압 (PH)이 있는 환자들에서 연구를 포함하는 임상 시험에서 대략 3200명의 개체가 바독솔론 메틸에 노출되었다.
배양된 세포에서 바독솔론 메틸의 강력한 항-염증성 효과는 급성 폐 상해 및 염증의 동물 모델에서 광범위한 보호 활성으로 해석하였다 (Nichols, 2009, Chen 2015, Pei, 2019; Reddy, 2009; Zhang, 2019; Nagashima, 2019; Kulkarni, 2013). 바독솔론 메틸 및 유사체는 호중구 및 대식세포 침윤을 유의하게 축소시키고 염증성 자극으로 치료된 마우스의 폐에서 전염증성 사이토카인 및 케모카인 수준을 억압한다 (Nichols, 2009; Chen 2015, Reddy, 2009). 이들 모델에서, 바독솔론 메틸 및 유사체는 또한 폐 부종을 축소시켰고, 폐 상해 점수를 감소시켰고, 섬유증을 예방하였고, 폐 기능을 개선하였다 (Chen 2015; Pei, 2019; Kulkarni, 2013). 바독솔론 메틸 및 유사체는 또한 전염증성 사이토카인 및 케모카인을 축소시키고, 장기 (폐, 간, 및 췌장) 손상을 예방하며, 전신 염증의 모델에서 생존을 증가시킨다 (Thimmulappa, 2006; Auletta, 2010, Osburn, 2008; Keleku-Lukwete, 2015; Robles, 2016). 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 호중구 및/또는 대식세포 침윤을 축소시키는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에서 제공된다.
그들의 항-염증성 및 조직 보호 활성 이외에, 바독솔론 메틸 및 유사체는 바이러스성 복제를 억제하고, 바이러스성 감염을 억압하고, 바이러스성 유전자의 전사를 억제하고, 시험관내 잠복 바이러스성 재활성화를 예방하는 것으로 나타났다 (
Figure pct00002
, 2005; Shao, 2016; Chandra, 2018; Patra, 2019; Nio, 2019; Wyler, 2019; Rothan, 2019). 이들 화합물의 작용 기전과 일치하게, Nrf2 표적 헴 옥시게나제-1 (HO-1)은 유의한 항바이러스성 활성을 보여주는 것으로 나타났다 (Espinoza, 2017). 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 바이러스성 복제를 억제하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 바이러스성 유전자의 전사를 억제하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
마지막으로, 전임상 연구는 바독솔론 메틸 및 유사체가 허혈-재관류-유도 급성 신장 상해 (AKI) (Liu, 2014), 화학적으로 유도된 급성 신장 상해 (AKI) (Tanaka, 2008; Aleksunes, 2010; Wu, 2014), 당뇨병 및/또는 비만과 연관된 CKD (Chin, 2013; Tan, 2014; Camer, 2016), 네프론 손실에 의해 야기된 CKD (Aminzadeh, 2013; Aminzadeh, 2014; Son, 2015), 사구체신염에 의해 야기된 CKD (Nagasu, 2019), 자가면역-연관된 신장 질환 (Wu, 2014), 및 고혈압-연관된 신장 질환 (Hisamichi, 2018)을 포함하는 신장 질환의 많은 상이한 동물 모델에서 신장 조직을 보호하고, 염증을 축소시키고, 섬유증을 예방하고, 신장 기능을 증가시킴을 입증하였다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 신장 조직을 보호하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 신장 기능을 증가시키는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 섬유증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 만성 신장 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
대략 3200명의 개체가 건강한 대상체, 암, 폐고혈압 (PH), 및 다양한 형태의 만성 신장 질환 (CKD)이 있는 환자들에서 연구를 포함하는 임상 시험에서 바독솔론 메틸에 노출되었다. 바독솔론 메틸은 당뇨병, 알포트 증후군, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 (ADPKD), IgA 신병증 (IgAN), 국소 분절 사구체 경화증 (FSGS), 암, 및 폐고혈압 (PH) (Pergola, 2011; Pergola, 2019; de Zeeuw, 2013) (표 2)으로 인해 CKD가 있는 환자들에서 - 측정된 이눌린 청소율, 크레아티닌 청소율, 및 추정된 사구체 여과율을 포함한 다양한 측정을 사용하여 평가된 - 신장 기능을 개선하는 것으로 나타났다. 뚜렷한 병인을 가진 다양한 형태의 CKD에서 바독솔론 메틸의 임상 활성은 바독솔론 메틸의 항-염증성 및 항-섬유증적 효과가 여러 형태의 CKD에서 GFR 손실에 기여하는 공통 최종 경로를 표적함을 시사한다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 측정된 이눌린 청소율을 증가시키는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 혈청 크레아티닌 수준을 축소시키는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 추정된 사구체 여과율을 증가시키는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
바독솔론 메틸은 암 환자들에서 발달에 대하여 원래 고려되었고, 2개의 1상 연구에서, 바독솔론 메틸은 eGFR에서의 증가에 상응하는 혈청 크레아티닌 수준을 축소시키는 것으로 관찰되었다 (Hong, 2012). eGFR에서 혈청 크레아티닌 농도의 축소 및 결과적 증가는 시간-의존적이었고 연구된 환자들의 대다수 (82%)에서 증명되었다. 제2형 당뇨병 및 CKD가 있는 2600명 초과 환자들을 등록한 후속 연구에서, 바독솔론 메틸은 치료된 환자들에서 적어도 1년 동안 지속되는 eGFR에서 임상적으로 및 통계적으로 유의한 개선을 지속적으로 가져오는 것으로 나타났다 (Chin, 2018; Pergola, 2011). 혈청 크레아티닌에서의 변화는 크레아티닌 생성에서의 축소와 관련되지 않았고 (Chertow, 2018); 개선된 신장 기능은 GFR이 이눌린 청소율을 사용하여 측정되었을 뿐만 아니라 종래의 GFR 추정 방정식을 사용하여 추정된 제2형 당뇨병이 있는 일본 환자들의 연구에서 확인되었다 (Nangaku, 2020).
Figure pct00003
Figure pct00004
COVID-19가 있는 환자들에서, AKI는 최대 28%의 모든 환자들 및 최대 72%의 비-생존자들에서 발생하는 것으로 보고되었다 (Fanelli, 2020; Yang, 2020; Zhou, 2020; Naicker, 2020). 바독솔론 메틸 및 유사체는 만성 신장 질환 및 AKI의 동물 모델에서 신장 조직을 보호하고, 염증을 축소시키고, 섬유증을 예방하고, 신장 기능을 증가시킨다 (Chin, 2013; Tanaka, 2008; Wu, 2011; Aminzadeh, 2013).
바독솔론 메틸과 eGFR 증가의 프로파일은 이의 다중 보호성 및 항-염증성 효과를 반영한다. 바독솔론 메틸 치료의 첫 4 주 이내에 명백한 eGFR에서의 조기 개선은 급성, 동적 염증-매개 과정 예컨대 사구체 여과 표면적 증가를 초래하는 메산지움 세포 수축 및 내피 기능장애의 역전에 기인한 것으로 보인다 (Aminzadeh, 2013; Chin, 2018; Ding, 2013; Ferguson, 2010). 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2)에 감염된 환자에서 내피 기능장애 및/또는 내피 기능장애와 연관된 병태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
II. COVID-19, 또는 이의 증상 또는 합병증의 치료, 또는 COVID-19의 증상 또는 합병증의 예방을 위한 화합물
본 개시내용의 일 양태에서, 환자에서 COVID-19의 증상을 치료 또는 축소시키는 방법으로서 치료적 유효량의 바독솔론 메틸, 이의 유사체, 또는 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 바독솔론 메틸의 유사체는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00005
식중:
R1은 -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되, 식중 Ra는 -OH, 알콕시(C1-4), -NH2, 알킬아미노(C1-4), 또는 -NH-S(O)2-알킬(C1-4)이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 메틸이거나 이들 기들 중 어느 한쪽이 기 Rc와 함께 취해졌을 경우 아래 정의된 바와 같고;
Y는
-H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO이거나;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
-알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이되, 식중 Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
-(CH2)mC(O)Rc이되, 식중 m은 0-6이고 Rc는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH, 또는 메르캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
Rc 및 R3은, 함께 취해져, -O- 또는 -NRd-이되, 식중 Rd는 수소 또는 알킬(C≤4)이거나;
Rc 및 R4는, 함께 취해져, -O- 또는 -NRd-이되, 식중 Rd는 수소 또는 알킬(C≤4)이거나;
-NHC(O)Re이되, 식중 Re는
수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전임.
이들 화합물은 항산화성 염증 조절인자로서 알려진다. 이들 화합물은, 하나 이상의 Nrf2 표적 유전자 (예를 들면, NQO1 또는 HO-1; Dinkova-Kostova et al., 2005)의 상승된 발현에 의해 측정된 경우에, Nrf2를 활성화시키는 능력을 보여주었다. 추가로, 이들 화합물은 NF-κB 및 STAT3을 포함하는 전-염증성 전사 인자를 간접 및 직접 억제할 수 있다 (Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008). 일부 양태에서, 예방이 필요한 대상체 또는 환자에서 COVID-19 또는 이의 증상 또는 합병증의 진행을 예방하는 방법으로서 대상체 또는 환자에서 COVID-19 또는 이의 증상 또는 합병증의 진행을 예방하는데 충분한 양으로 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 추가적으로, 본원에 기재된 화합물들 중 하나 이상은 COVID-19의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 COVID-19의 진행을 예방하기 위한 방법에서 사용될 수 있다.
스쿠알렌의 고리화에 의해 식물에서 생합성된 트리테르페노이드는 많은 아시아 국가에서 의약적 목적으로 사용되고; 일부는, 예컨대 우르솔산 및 올레아놀산은 항-염증성 및 항-발암성인 것으로 알려진다 (Huang et al., 1994; Nishino et al., 1988). 하지만, 이들 자연 발생 분자들의 생물학적 활성은 상대적으로 약하고, 그러므로 그들의 효력을 향상시키기 위한 새로운 유사체의 합성은 착수되었다 (Honda et al., 1997; Honda et al., 1998). 올레아놀산 및 우르솔산 유사체의 항-염증성 및 항증식적 활성의 개선을 위해 진행중인 노력은 2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9(11)-디엔-28-오산 (CDDO) 및 관련된 화합물의 발견으로 이어졌다 (Honda et al., 1997, 1998, 1999, 2000a, 2000b, 2002; Suh et al., 1998; 1999; 2003; Place et al., 2003; Liby et al., 2005). 메틸-2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9-디엔-28-오산 (CDDO-Me; RTA 402; 바독솔론 메틸)을 포함하는 올레아놀산의 여러 강력한 유도체가 식별되었다. 항산화성 염증 조절인자 (AIM)인, RTA 402는 활성화된 대식세포에서 여러 중요한 염증성 매개체, 예컨대 iNOS, COX-2, TNFα, 및 IFNγ의 유도를 억압하고, 이에 의해 염증이 생긴 조직에서 산화환원 항상성을 복원시킨다. RTA 402는 여러 항-염증성 및 항산화성 단백질, 예컨대 헴 옥시게나제-1 (HO-1)의 생산을 초래하는 Keap1/Nrf2/ARE 신호전달 경로를 활성화시키는 것으로 또한 보고되었다. 이것은 세포보호성 전사 인자 Nrf2를 유도하고 전-산화성 및 전-염증성 전사 인자 NF-κB 및 STAT3의 활성들을 억압한다. 생체내에서, RTA 402는 시스플라틴 모델에서 콩팥 손상 그리고 허혈-재관류 모델에서 급성 콩팥 상해와 같은 여러 동물 모델의 염증에서 유의한 단일 제제 항-염증성 활성을 입증하였다. 이외에도, 혈청 크레아티닌에서의 유의한 축소가 RTA 402로 치료된 환자들에서 관찰되었다.
따라서, 산화 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화된 산화 스트레스를 수반하는 병리학에서, 치료는 본 발명의 치료적 유효량의 화합물, 예컨대 상기 또는 본 명세서 내에 기재된 것들을 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 치료는 산화 스트레스의 예측가능한 상태 (예를 들면, 암 환자에 대한 장기 이식 또는 요법의 투여)보다 먼저 예방적으로 투여될 수 있거나, 확립된 산화 스트레스 및 염증을 수반한 설정에서 치료적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 트리테르페노이드의 비-제한 예는 여기에 나타난다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
표 3은 RAW264.7 대식세포가 2 시간 동안 다양한 농도 (nM)에서 DMSO 또는 약물로 사전-치료되었고, 그 다음 24 시간 동안 20 ng/mL IFNγ로 치료된 이들 화합물의 여럿에 대한 시험관내 결과를 요약한다. 배지에서 NO 농도는 그리스(Griess) 시약 시스템을 사용하여 결정되었고; 세포 생존력은 WST-1 시약을 사용하여 결정되었다. NQO1 CD는 Hepa1c1c7 쥣과 간암 세포에서 Nrf2-조절 항산화성 효소인, NQO1의 발현에서 2-배 증가를 유도시키는데 필요한 농도를 나타낸다 (Dinkova-Kostova et al., 2005). 모든 이들 결과는, 예를 들어, 모 올레아놀산 분자보다 10배 더 활성이다. 부분적으로 Nrf2 활성화에서 비롯한 항산화성 경로의 유도가 산화 스트레스 및 염증에 대해 중요한 보호 효과를 제공하기 때문에, RTA 402의 유사체는 그러므로 또한 치료 및/또는 COVID-19 또는 이의 증상 또는 합병증에 사용될 수 있거나 COVID-19의 증상의 발병을 예방할 수 있다.
Figure pct00031
이론에 의한 구속됨 없이, 본 발명의 화합물, 예를 들면, RTA 402의 효력은 α,β-불포화 카르보닐 기의 첨가에서 주로 유래된다. 시험관내 검정에서, 화합물의 대부분의 활성은 디티오트레이톨 (DTT), N-아세틸 시스테인 (NAC), 또는 글루타티온 (GSH)의 도입에 의해 폐기될 수 있고; 티올은 α,β-불포화 카르보닐 기와 상호작용하는 모이어티를 함유한다 (Wang et al., 2000; Ikeda et al., 2003; 2004; Shishodia et al., 2006). 생화학적 검정은 RTA 402가 IKKβ (하기 참조)에서 임계적 시스테인 잔기 (C179)와 직접적으로 상호작용하고 이의 활성을 억제시킴을 확립하였다 (Shishodia et al., 2006; Ahmad et al., 2006). IKKβ는 핵에 NF-κB 이량체의 방출을 초래하는 IκB의 인산화-유도 분해를 수반하는 "고전적" 경로를 통해서 NF-κB의 활성화를 통제한다. 대식세포에서, 이 경로는 TNFα 및 다른 전-염증성 자극에 반응으로 많은 전-염증성 분자의 생산을 담당한다.
RTA 402는 또한 여러 수준에서 JAK/STAT 신호전달 경로를 억제시킨다. JAK 단백질은 리간드 예컨대 인터페론 및 인터류킨에 의한 활성화시 막횡단 수용체 (예를 들면, IL-6R)로 모집된다. JAK는 그 다음 STAT 전사 인자의 모집을 야기시키는 수용체의 세포내 부문을 인산화시킨다. STAT는 그 다음 JAK에 의해 인산화되고, 이량체를 형성하고, 이들이 염증에 연루된 여러 유전자의 전사를 활성화시키는 핵에 전좌한다. RTA 402는 구성적 및 IL-6-유도 STAT3 인산화 그리고 이량체 형성을 억제하고 STAT3 (C259)에서 및 JAK1 (C1077)의 키나제 도메인에서 시스테인 잔기에 직접적으로 결합한다. 생화학적 검정은 트리테르페노이드가 Keap1에서 임계적 시스테인 잔기와 직접적으로 상호작용함을 또한 확립하였다 (Dinkova-Kostova et al., 2005). Keap1은 정상 조건 하에 세포질에서 전사 인자 Nrf2를 격리시키는 액틴-테더링된 단백질이다 (Kobayashi 및 Yamamoto, 2005). 산화 스트레스는 Keap1에서 조절성 시스테인 잔기의 산화를 초래하고 Nrf2의 방출을 야기시킨다. Nrf2는 그 다음 핵에 전좌하고 많은 항산화성 및 항-염증성 유전자의 전사적 활성화를 초래하는 항산화성 반응 요소 (ARE)에 결합한다. Keap1/Nrf2/ARE 경로의 또 다른 표적은 헴 옥시게나제 1 (HO-1)이다. HO-1은 빌리루빈 및 일산화탄소로 분해하고 많은 항산화성 및 항-염증성 역할을 한다 (Maines 및 Gibbs, 2005). HO-1은 RTA 402를 포함하는 트리테르페노이드 (Liby et al., 2005)에 의해 강력하게 유도되는 것으로 최근 나타났다. RTA 402 및 많은 구조적 유사체는 또한 다른 2상 단백질의 발현의 강력한 유도제인 것으로 나타났다 (Yates et al., 2007). RTA 402는 NF-κB 활성화의 강력한 억제제이다. 더욱이, RTA 402는 Keap1/Nrf2/ARE 경로를 활성화시키고 HO-1의 발현을 유도한다.
이용된 화합물은 Honda et al.. (2000a); Honda et al.. (2000b); Honda et al.. (2002); 및 U.S. 특허 출원 공개 2009/0326063, 2010/0056777, 2010/0048892, 2010/0048911, 2010/0041904, 2003/0232786, 2008/0261985 및 2010/0048887에 의해 기재된 방법을 사용하여 만들어질 수 있고, 이들 모두는 본원에 참고로 편입된다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용된 경우에 유기 화학의 원리 및 기술을 사용하여 추가로 수정 및 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은, 예를 들어, 참고로 본원에 편입되는 Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013)에서 교시된다. 이외에도, 합성 방법은 당업자에 의해 적용된 경우에 공정 화학의 원리 및 기술을 사용하여 연속의 어느 한쪽 배치의 예비, 파일럿- 또는 대-규모 생산을 위하여 추가로 수정 및 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은, 예를 들어, 참고로 본원에 편입되는 Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)에서 교시된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로-치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있고, 광학적으로 활성 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있다. 그래서, 특정 입체화학 또는 이성질체적 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체적, 라세믹 형태, 에피머적 형태, 및 화학식의 모든 기하 이성질체적 형태가 의도된다. 화합물은 라세미체 및 라세믹 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체적 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 부분입체이성질체가 수득된다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는데 사용된 화학식은 전형적으로 가능한 여러 상이한 호변이성질체들 중 하나를 나타낼 뿐이다. 예를 들어, 많은 유형의 케톤 기는 상응하는 에놀 기와 평형상태로 실재하는 것으로 알려진다. 유사하게, 많은 유형의 이민 기는 엔아민 기와 평형상태로 실재한다. 어떤 호변이성질체가 주어진 화합물에 대하여 묘사되는지 관계없이, 그리고 어느 것이 가장 널리 퍼져있는지 관계없이, 주어진 화학식의 모든 호변이성질체가 의도된다.
이외에도, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자들의 모든 동위원소성 형태를 포함하도록 의도된다. 동위원소는, 본원에 사용된 경우에, 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 발명의 화합물의 다형 형태, 예를 들면, CDDO-Me의 형태 A, B, C, D, 및 I-VI은 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있다. 형태 B는 형태 A의 것보다 놀랍게도 더 나은 생체이용률을 나타낸다. 구체적으로, 형태 B의 생체이용률은 원숭이가 젤라틴 캡슐에서 두 가지 형태의 등가 투약량을 경구로 받았을 때 원숭이에서 형태 A CDDO-Me의 생체이용률보다 더 높았다. 이 전체가 참고로 본원에 편입되는, 미국 특허 출원 공개 2009/0048204, PCT 공개 WO 2019014412, 중국 특허 공개 CN 102887936, 및 중국 특허 공개 CN 102875634를 참조한다.
CDDO-Me (RTA 402)의 "형태 A"는 미용매화(비-수성)되고 a = 14.2 Å, b = 14.2 Å 및 c = 81.6 Å의 P43　212 (no. 96) 단위 셀 치수의 공간 그룹을 가진 독특한 결정 구조, 그리고 패킹 구조를 특징으로 할 수 있고, 이에 의해 3개 분자는 결정학적 b 축 아래로 나선식으로 패킹된다. 일부 구현예에서, 형태 A는 약 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4 °θ에서 유의미한 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (CuKα)을 또한 특징으로 할 수 있다. 일부 변형에서, 형태 A의 X-선 분말 회절은 실질적으로 도 1a 또는 도 1b에 도시된 바와 같다.
형태 A와 달리, CDDO-Me의 "형태 B"는 단일 상이지만 이러한 정의된 결정 구조가 부족하다. 형태 B의 샘플은 장거리 분자 상관관계, 즉, 대략 20 Å 초과를 나타내지 않는다. 게다가, 형태 B 샘플의 열 분석은 약 120℃ 내지 약 130℃ 범위에서 유리 전이 온도 (Tg)를 드러낸다. 대조적으로, 무질서한 나노결정질 물질은 Tg를 나타내지 않고 대신 용융 온도 (Tm)만을 나타내고, 그 위에서 결정성 구조는 액체가 된다. 형태 B는 형태 A (도 1a 또는 도 1b)의 것과 상이한 XRPD 스펙트럼 (도 1c)으로 전형화된다. 정의된 결정 구조가 없으므로, 형태 B는 아마 뚜렷한 XRPD 피크, 예컨대 형태 A를 전형화하는 것들이 부족하고, 대신 일반적인 "할로" XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특히, 비-결정질 형태 B는 이의 XRPD 패턴이 3개 이하의 1차 회절 할로를 나타내기 때문에 "X선 비정질" 고체의 범주에 속한다. 이 범주 내에서, 형태 B는 "유리질" 재료이다.
CDDO-Me의 형태 A 및 형태 B는 화합물의 다양한 용액으로부터 용이하게 제조된다. 예를 들어, 형태 B는 MTBE, THF, 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트에서 빠른 증발 또는 느린 증발에 의해 제조될 수 있다. 형태 A는 빠른 증발, 느린 증발, 또는 에탄올 또는 메탄올 중 CDDO-Me 용액의 느린 냉각을 통해 포함하는 여러 방식으로 제조될 수 있다. 아세톤에서 CDDO-Me의 제조는 빠른 증발을 사용하여 형태 A, 또는 느린 증발을 사용하여 형태 B를 생산할 수 있다.
특징규명의 다양한 수단들은 형태 A 및 형태 B CDDO-Me를 서로와 그리고 다른 형태의 CDDO-Me와 구별하는데 함께 사용될 수 있다. 이 목적에 적합한 기술의 예시는 고체 상태 핵 자기 공명 (NMR), X-선 분말 회절 (도 1a & b를 도 1c와 비교), X-선 결정학, 시차 주사 열량계 (DSC), 동적 증기 흡착/탈착 (DVS), 칼 피셔 분석 (KF), 핫 스테이지 현미경검사, 변조 시차 주사 열량계, FT-IR, 및 라만 분광법이다. 특히, XRPD 및 DSC 데이터의 분석은 형태 A, 형태 B, 및 CDDO-Me의 헤미벤제네이트 형태를 구별할 수 있다. 이 전체가 참고로 본원에 편입되는 미국 특허 출원 공개 2009/0048204를 참조한다.
CDDO-Me의 다형 형태에 관한 추가의 상세한 내용은 그들 전체가 본원에 참고로 편입되는 미국 특허 출원 공개 2009/0048204, PCT 공개 WO 2009/023232, PCT 공개 WO 2010/093944, PCT 공개 WO 2019014412, 중국 특허 공개 CN 102887936, 및 중국 특허 공개 CN 102875634에서 기재된다.
본원에 개시된 화합물의 비-제한 특이적 제형은 CDDO-Me 중합체 분산액을 포함한다. 예를 들어, 이 전체가 본원에 참고로 편입되는 PCT 공개 WO 2010/093944를 참조한다. 거기에 보고된 제형들의 일부는 어느 한쪽 미세화된 형태 A 또는 나노결정질 형태 A 제형보다 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 추가적으로, 중합체 분산액계 제형은 미세화된 형태 B 제형에 비해 경구 생체이용률에서 추가로 놀라운 개선을 입증한다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 유형 C 및 HPMC-P 제형은 대상체 원숭이에서 가장 큰 생체이용률을 나타냈다.
본 발명의 방법에서 이용된 화합물은 전구약물 형태로 또한 실재할 수 있다. 전구약물이 약제의 수많은 바람직한 품질, 예를 들면, 용해도, 생체이용률, 제조 등을 향상시키므로, 본 발명의 일부 방법에서 이용된 화합물은, 원하는 경우, 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 그래서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물 뿐만 아니라 전구약물을 전달하는 방법을 고려한다. 본 발명에서 이용된 화합물의 전구약물은 변형이 어느 한쪽 통상적인 조작에서 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 기가 대상체 또는 환자에게 투여되는 때 절단하여 하이드록시, 아미노, 또는 카르복실 산, 각각을 형성하는 임의의 기에 결합되는 본원에 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온이, 염이 전체적으로 약학적으로 허용가능한 한, 임계적이지 않음이 인식되어야 한다. 약학적으로 허용가능한 염 및 그들의 제조 및 사용 방법의 예는 본원에 참고로 편입되는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)에 제시된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 기재된 방법에서 이용된 화합물은 이들이, 본원에 또는 다른 곳에 명시된 표시에서 사용을 위한 것이든, 선행 기술에 알려진 화합물보다 더욱 효과적일 수 있고, 덜 독성일 수 있고, 더욱 오래 작용할 수 있고, 더욱 강력할 수 있고, 더욱 적은 부작용을 가져올 수 있고, 더욱 쉽게 흡수될 수 있고/있거나, 더 나은 약동학적 프로파일 (예를 들면, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소율)을 가질 수 있고/있거나, 그보다 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 갖는다.
III. 약학적 제형 및 투여의 루트
환자에게 본 발명의 화합물의 투여는, 존재하는 경우, 약물의 독성을 고려하여 약제의 투여를 위한 일반 프로토콜을 따를 것이다. 치료 주기가 필요에 따라 반복될 것이 예상된다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로, 예를 들면, 경구로 또는 (예를 들면, 피하, 정맥내, 복강내, 등) 주사로 투여될 수 있다. 투여의 루트에 따라, 활성 화합물은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 다른 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질로 코팅될 수 있다. 이들은 질환 또는 상처 부위의 연속 관류/주입에 의해 또한 투여될 수 있다. 개선된 경구 생체이용률을 나타냈던 CDDO-Me의 중합체계 분산액을 포함하는 제형의 특정 예는 이 전체가 본원에 참고로 편입되는 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0048204에서 제공된다. 다른 제조 방법이 동등한 특성 및 유용성을 가진 본 발명의 분산액을 생산하는데 사용될 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다 (Repka et al., 2002 및 거기에 인용된 참고문헌, 참조). 그러한 대안적 방법은 비제한적으로 용매 증발, 압출, 예컨대 핫 멜트 압출, 및 기타 기술을 포함한다.
비경구 투여 이외로 활성 화합물을 투여하기 위해, 이의 불활성화를 예방하기 위한 물질로 화합물을 코팅하는 것, 또는 상기 물질과 화합물을 공-투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 적절한 담체, 예를 들어, 리포솜, 또는 희석제에서 환자에게 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제는 염수 및 수성 완충액을 포함한다. 리포솜은 수중유중수 CGF 에멀젼 뿐만 아니라 종래 리포솜을 포함한다.
치료적 화합물은 비경구로, 복강내, 척수내로, 또는 뇌내로 또한 투여될 수 있다. 분산액은, 예를 들면, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이의 혼합물에서, 및 오일에서 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 일상적 조건 하에, 이들 제조물은 미생물의 성장을 예방하기 위한 방부제를 함유할 수 있다.
주사가능한 용도에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액 (수 가용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 주사가능성이 실재하는 정도로 유체이어야 한다. 제조 및 보관의 조건 하에 안정해야 하며 미생물 예컨대 박테리아 및 곰팡이의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 등등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅물 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균성 및 항진균성제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 및 기타 등등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 다가알코올 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 조성물에서 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에서 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함함으로써 야기될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은, 필요에 따라, 상기 열거된 구성성분들 중 하나 또는 조합과 적절한 용매에서 필요한 양으로 치료적 화합물을 편입시키고, 이어서 여과된 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 보통, 분산액은 기본적 분산 매질 그리고 상기 열거된 것들로부터 필요한 기타 구성성분을 함유하는 멸균 담체에 치료적 화합물을 편입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 구성성분 (즉, 치료적 화합물) 더하기 임의의 추가의 원하는 구성성분의 분말을 산출하는 진공 건조 및 냉동-건조이다.
치료적 화합물은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 경구로 투여될 수 있다. 치료적 화합물 및 기타 구성성분은 또한 경질- 또는 연질 젤라틴 캡슐에 동봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 대상체의 또는 환자의 식단에 직접적으로 편입될 수 있다. 경구 치료적 투여의 경우, 치료적 화합물은 부형제와 편입될 수 있고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 및 기타 등등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제조물에서 치료적 화합물의 백분율은, 물론, 다양해질 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 치료적 화합물의 양은 적합한 투약량이 수득될 정도이다.
투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위하여 비경구 조성물을 투약 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 경우에 투약 단위 형태는 치료될 대상체 또는 환자에 대하여 단일 투약량으로서 적합화된 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 연관되어 원하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 치료적 화합물의 미리결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 사양은 (a) 치료적 화합물의 독특한 특징들 및 달성될 특정 치료적 효과, 및 (b) 환자에서 선택된 병태의 치료를 위한 이러한 치료적 화합물 배합하기의 기술 분야에 고유한 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
치료적 화합물은 피부, 눈, 또는 점막에 국부적으로 또한 투여될 수 있다. 대안적으로, 폐에 국소 전달이 원해지면 치료적 화합물은 건조-분말 또는 에어로졸 제형으로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
치료적 화합물은 약물-용리 스텐트에서 사용을 위한 생체적합성 매트릭스에서 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료적 화합물에 대하여 효과적 용량 범위는 다양한 상이한 동물에 대한 동물 연구에서 결정된 효과적 용량들로부터 외삽될 수 있다. 일반적으로 mg/kg으로 인간 등가 용량 (HED)은 하기 공식에 따라 계산될 수 있다 (예를 들면, 본원에 참고로 편입되는 Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008, 참조):
HED (mg/kg) = 동물 용량 (mg/kg) × (동물 Km/인간 Km)
전환으로 Km 인자의 사용은 체질량만이 아닌 오히려 체표면적 (BSA)에 기초하는 더욱 정확한 HED 값들을 초래한다. 인간 및 다양한 동물에 대한 Km 값들은 잘 알려진다. 예를 들어, (1.6 m2의 BSA가 있는) 평균 60 kg 인간에 대한 Km은 37이고, 반면 20 kg 어린이 (BSA 0.8 m2)는 25의 Km을 가질 것이다. 3의 마우스 Km (0.02 kg의 중량 및 0.007의 BSA 감안); 5의 햄스터 Km (0.08 kg의 중량 및 0.02의 BSA 감안); 6의 랫트 Km (0.15 kg의 중량 및 0.025의 BSA 감안) 및 12의 원숭이 Km (3 kg의 중량 및 0.24의 BSA 감안)을 포함하는 일부 관련한 동물 모델에 대한 Km은 또한 잘 알려진다.
치료적 조성물의 정밀한 양은 의사의 판단에 의존하고 각 개체에 고유하다. 그럼에도 불구하고, 계산된 HED 용량은 일반 지침을 제공한다. 용량에 영향을 미치는 다른 인자는 환자의 신체적 및 임상적 상태, 투여의 경로, 의도된 치료 목표 및 특정 치료적 제형의 효력, 안정성 및 독성을 포함한다.
대상체 또는 환자에게 투여된 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투약 양은 신체적 및 생리학적 인자 예컨대 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료 중인 질환의 유형, 이전 또는 동시 치료적 개입, 대상체 또는 환자의 특발성에 의해 그리고 투여의 경로에서 결정될 수 있다. 이들 인자는 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 전형적으로 개별 대상체 또는 환자에 대한 조성물 및 적절한 용량(들)의 활성 구성성분(들)의 농도를 결정할 것이다. 투약량은 임의의 합병증의 이벤트에서 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 화합물의 일일 용량이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 10 mg 내지 약 200 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 25 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 일일 용량은 약 75 mg의 화합물이다. 더욱 다른 변형에서, 일일 용량은 약 150 mg의 화합물이다. 추가 변형에서, 일일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 1 mg 내지 약 15 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 1 mg 내지 약 10 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 약 1 mg 내지 약 5 mg의 화합물이다.
일부 구현예에서, 약학적 유효량은 체중 kg 당 0.01 - 25 mg의 화합물의 일일 용량이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.05 - 20 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.1 - 10 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.1 - 5 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.1 - 2.5 mg의 화합물이다.
일부 구현예에서, 약학적 유효량은 체중 kg 당 0.1 - 1000 mg의 화합물의 일일 용량이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.15 - 20 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.20 - 10 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.40 - 3 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.50 - 9 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.60 - 8 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.70 - 7 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.80 - 6 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 0.90 - 5 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일일 용량은 체중 kg 당 약 1 mg 내지 약 5 mg의 화합물이다.
유효량은 전형적으로 (물론, 투여의 모드 및 상기 논의된 인자에 따라) 약 0.001 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 또는 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg으로 1 일 또는 수일 동안 일일 1회 이상의 용량 투여로 다양할 것이다. 다른 적합한 용량 범위는 하루 당 1 mg 내지 10,000 mg, 하루 당 100 mg 내지 10,000 mg, 하루 당 500 mg 내지 10,000 mg, 및 하루 당 500 mg 내지 1,000 mg을 포함한다. 일부 특정한 구현예에서, 양은 하루 당 10,000 mg 미만이고, 예를 들어, 하루 당 750 mg 내지 9,000 mg의 범위이다.
유효량은 1 mg/kg/일 미만, 500 mg/kg/일 미만, 250 mg/kg/일 미만, 100 mg/kg/일 미만, 50 mg/kg/일 미만, 25 mg/kg/일 미만, 10 mg/kg/일 미만, 또는 5 mg/kg/일 미만일 수 있다. 대안적으로 1 mg/kg/일 내지 200 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, COVID-19가 있는 환자들의 치료에 관하여, 단위 투약량은 미치료된 대상체 또는 환자와 비교된 경우에 적어도 40%만큼 요단백 농도를 축소시키는 양일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 단위 투약량은 건강한 대상체 또는 환자의 요단백 수준의 ±10% 이내인 수준까지 요단백 농도를 축소시키는 양이다.
다른 비-제한 예에서, 용량은 투여당 약 1 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중, 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 200 마이크로그램/kg/체중, 약 350 마이크로그램/kg/체중, 약 500 마이크로그램/kg/체중, 약 1 밀리그램/kg/체중, 약 5 밀리그램/kg/체중, 약 10 밀리그램/kg/체중, 약 50 밀리그램/kg/체중, 약 100 밀리그램/kg/체중, 약 200 밀리그램/kg/체중, 약 350 밀리그램/kg/체중, 약 500 밀리그램/kg/체중 내지 약 1000 mg/kg/체중 그 이상, 및 거기에 유래가능한 임의의 범위를 또한 포함할 수 있다. 본원에 열거된 숫자들로부터 유래가능한 범위의 비-제한 예에서, 상기 기재된 수치를 기준으로 약 1 mg/kg/체중 내지 약 5 mg/kg/체중의 범위, 약 5 mg/kg/체중 내지 약 100 mg/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 500 밀리그램/kg/체중, 등의 범위가 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 약 0.1%의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 단위체의 중량의 약 2% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%, 및 거기에 유래가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다.
제제들의 단일 또는 다중 용량들이 고려된다. 다중 용량들의 전달을 위한 원하는 시간 간격은 일상적 실험방법만을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예로서, 대상체들 또는 환자들은 대략 12-시간 간격으로 일일 2회 용량들이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제는 1일 1회 투여된다.
제제(들)는 일상적 일정으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 경우에 일상적 일정은 미리결정된 지정된 기간의 시간을 지칭한다. 일상적 일정은, 일정이 미리결정되는 한, 기간이 동일하거나 상이한 기간의 시간을 포괄할 수 있다. 가령, 일상적 일정은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 주 단위, 월 단위, 또는 그 안에서 수일 또는 수주의 임의의 설정된 숫자 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리결정된 일상적 일정은 첫 주 동안 일일 2회, 이어서 수개월 동안 일 단위로 투여, 등을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명은 제제(들)가 경구로 복용될 수 있음을 그리고 이의 타이밍이 음식 섭취에 의존하거나 의존하지 않음을 제공한다. 그래서, 예를 들어, 대상체 또는 환자가 언제 먹었는지 또는 먹을 것인지에 관계없이, 제제는 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용될 수 있다.
비-제한 특정 제형은 CDDO-Me 중합체 분산액 (본원에 참고로 편입되는, 2008년 8월 13일 출원된, 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0048204 참조)을 포함한다. 거기에 보고된 제형들의 일부는 어느 한쪽 미세화된 형태 A 또는 나노결정질 형태 A 제형보다 더 높은 생체이용률을 나타냈다. 추가적으로, 중합체 분산액계 제형은 미세화된 형태 B 제형에 비해 경구 생체이용률에서 추가로 놀라운 개선을 입증하였다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 유형 C 및 HPMC-P 제형은 원숭이 대상체에서 최대 생체이용률을 나타냈다.
IV. 조합 요법
단일요법으로서 사용됨 이외에, 본 발명의 화합물은 조합 요법에서 또한 사용할 수 있다. 효과적 조합 요법은, 제제 둘 모두를 포함하는 단일 조성물 또는 약학적 제형, 또는 동시에 투여된 2개의 별개 조성물 또는 제형으로 달성될 수 있고, 여기서 하나의 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 하나는 제2 제제(들)를 포함한다. 대안적으로, 요법은 수분 내지 수개월 범위의 간격으로 다른 제제 치료를 선행하거나 후속할 수 있다.
다양한 조합은 이용될 수 있고, 예컨대 본 발명의 화합물이 "A"이고 "B"가 2차 제제를 나타내는 경우, 이의 비-제한 예는 아래 기재된다:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
다른 치료적 제제가 본 발명의 치료와 공동으로 사용될 수 있음이 고려된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 항-바이러스성 제제, 항-혈소판 약물, 항-응고제, 또는 스테로이드의 용도를 포함하는 COVID-19의 치료를 위한 하나 이상의 다른 요법의 용도를 고려한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 프로테아제 억제제, 항-혈소판 약물, 항-응고제, 인간 I형 인터페론, 코르티코스테로이드, 또는 렘데시비르의 용도를 포함하는 COVID-19의 치료를 위한 하나 이상의 다른 요법의 용도를 고려한다.
일부 구현예에서, 항-바이러스성 약물은 발록사비르, 클로로퀸 포스페이트, 파비피라비르, 바이러스성 프로테아제 억제제 (예를 들면, 로피나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 넬피나비르, 티로나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르), 하이드록시클로로퀸, 뉴라미니다제 억제제 (예를 들면, 오셀타미비르), 렘데시비르, GS-441524, GS-443902, SARS-CoV-2-특이적 단클론성 항체 (예를 들면, 카시리비맙 (REGN10933), 임데비맙 (REGN10987), 밤라니비맙 (LY-CoV555), 에테세비맙 (LY-CoV016), VIR-7831 (GSK4182136), AZD7442, COVID-GUARD (STI-1499), COVI-AMG (STI-2020)), 또는 우미페노비르이다.
일부 구현예에서, 항-혈소판 약물은 아스피린, ADP 수용체 길항제 (예를 들면, 티클로피딘, 클로피도그렐, 칸그렐로르, 프라수그렐, 티카그렐로르, 티에노피리딘), 또는 당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제제 (예를 들면, 압식시맙, 엡티피바티드, 티코피반)이다.
일부 구현예에서, 항-응고제는 리바록사반, 아픽사반, 디피리다몰, 실로스타졸, 아트로멘틴, 에독사반, 폰다프리눅스, 베트릭사반, 레탁사반, 에리박사반, 히루딘, 트롬빈 억제제 (예를 들면, 레피루딘, 데시루딘, 다비가트란, 비발리루딘, 자이멜라가트란), 아르가트로반, 바트록소빈, 헤멘틴, 저분자량 헤파린, 미분획된 헤파린, 비타민 E, 또는 비타민 K 길항제 (예를 들면, 와파린 (코우마딘), 아세노코우마롤, 펜프로코우몬, 페닌디온)이다.
인간 I형 인터페론 (IFN)은 면역계의 활성 조절을 돕는 인터페론 단백질의 큰 하위그룹이다. 포유류 유형들은 IFN-α (알파), IFN-β (베타), IFN-κ (카파), IFN-δ (델타), IFN-ε (엡실론), IFN-τ (타우), IFN-ω (오메가), 및 IFN-ζ (제타, 리미틴으로서 또한 알려짐)로 지정된다. I형 인터페론은 지카 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 플라비바이러스, 및 간염 C 바이러스 포함된, 다양한 바이러스의 복제에 대해 효능을 보여주었다. "인터페론 화합물"은 인터페론-알파, 인터페론-알파 유사체, 인터페론-알파 유도체, 인터페론-알파 접합체, 인터페론 베타, 인터페론-베타 유사체, 인터페론-베타 유도체, 인터페론-베타 접합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 전체 단백질 또는 이의 단편은 다른 펩티드 및 단백질 예컨대 면역글로불린 및 다른 사이토카인과 융합될 수 있다. 인터페론-알파 및 인터페론-베타 접합체는, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 모이어티를 포함하는 비-자연 발생 중합체에 커플링된 인터페론-베타를 포함하는 조성물을 나타낼 수 있다. 바람직한 인터페론 화합물은 Roferon®, Intron®, Alferon®, Infergen®, Omniferon®, Alfacon-1, 인터페론-알파, 인터페론-알파 유사체, 페길화된 인터페론-알파, 중합체화된 인터페론-알파, 이량체화된 인터페론-알파, 담체에 접합된 인터페론-알파, 경구 흡입제로서 인터페론-알파, 주사가능한 조성물로서 인터페론-알파, 국부 조성물로서 인터페론-알파, Roferon® 유사체, Intron® 유사체, Alferon® 유사체, 및 Infergen® 유사체, Omniferon® 유사체, Alfacon-1 유사체, 인터페론 베타, Avonex™, Betaseron™, Betaferon™, Rebif™, 인터페론-베타 유사체, 페길화된 인터페론-베타, 중합체화된 인터페론-베타, 이량체화된 인터페론-베타, 담체에 접합된 인터페론-베타, 경구 흡입제로서 인터페론-베타, 주사가능한 조성물로서 인터페론-베타, 국부 조성물로서 인터페론-베타, Avonex™ 유사체, Betaseron™, Betaferon™ 유사체, 및 Rebif™ 유사체를 포함한다. 대안적으로, 인터페론-알파 또는 인터페론-베타 생산을 유도하거나 인터페론-알파 또는 인터페론-베타의 작용을 모방하는 제제는 또한 이용될 수 있다. 인터페론 유도제는 틸로론, 폴리(I)-폴리(C), 이미퀴모드, 크리다니모드, 브로피리민을 포함한다.
다른 제제가 치료의 치료적 효능을 개선하기 위해 본 발명의 특정 양태와 조합으로 사용될 수 있음이 고려된다. 이들 추가의 제제는 항-바이러스성, 코르티코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 부데소니드), 항-류마티스 약물 (예를 들면, 아나킨라, 바리시티닙, 사릴루맙, 토실리주맙), 클로로퀸, 데시타빈, 하이드록시클로로퀸, 렘데시비르, 파비피라비르, 로피나비르, 리토나비르, 아스코르브산, 마크로라이드 항생제 (예를 들면, 아지트로마이신, 콜히친, 프로스타사이클린 (예를 들면, 에포프로스테놀. 일로프로스트), 인터페론 (예를 들면, IFN 베타-1a, IFN 베타-1b, 페그인터페론 베타-1a, IFN 알파, 초기 IFN 알파-2b), 산화질소, 항신생물성 제제 (예를 들면, 실툭시맙, 룩솔리티닙), 시롤리무스, 비타민 D, 아연, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 항응고제, 파모티딘, 플루복사민, HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들면, 스타틴), 면역 글로불린 (예를 들면, 성인 혈액으로부터 풀링된 혈장, COVID-19에서 회복된 개인으로부터 풀링된 혈장), 구충제 (예를 들면, 이버멕틴, 니클로사미드), 니타족사니드, 비스테로이드성 항-염증성 제제 (예를 들면, 이부프로펜, 인도메타신), 및 혈전용해성 제제 (예를 들면, t-PA)를 포함한다.
V. 바독솔론 메틸을 이용한 치료로부터 제외될 수 있는 환자들의 특징들
여러 임상 연구는 바독솔론 메틸을 이용한 치료가 콩팥 기능 (추정된 사구체 여과율, 또는 eGFR 포함), 인슐린 저항성, 및 내피 기능장애의 마커들을 개선시켰음을 보여주었다 (Pergola et al., 2011). 이들 관찰은 4기 CKD 및 제2형 당뇨병이 있는 환자들에서 바독솔론 메틸의 큰 3상 시험 (BEACON)의 시작으로 이어졌다. BEACON 시험에서 1차 평가변수는 말기 콩팥 질환 (ESRD)으로의 진행 및 모든-원인 사망률의 복합물이었다. 이 시험은 바독솔론 메틸로 치료된 환자들의 그룹에서 과도한 중증 이상반응 및 사망률로 인해 종료되었다.
아래 논의된 대로, BEACON 시험으로부터 데이터의 후속 분석은 대부분의 중증 이상반응 및 사망률이 심부전에 관여하였고 (a) B형 나트륨이뇨 펩티드의 상승된 기준선 수준 (BNP; 예를 들면, >200 pg/mL); (b) 기준선 eGFR <20; (c) 좌측 심장 질환의 병력; (d) 높은 기준선 알부민-대-크레아티닌 비율 (ACR; 예를 들면, 3+의 딥스틱 단백뇨증에 의해 정의된 경우에 >300 mg/g); 및 (e) 고령 (예를 들면, >75 세)을 포함하는 하나 이상의 위험 인자의 존재와 고도로 상관관계가 있었음을 보여주었다. 분석은 심부전 이벤트가 바독솔론 메틸 치료의 첫 3 내지 4 주에서 급성 체액 과부하의 발달과 관련될 것 같음을 그리고 이것이 잠재적으로 신장에서 엔도텔린-1 신호전달의 억제로 인한 것임을 나타냈다. 4기 CKD 환자들에서 엔도텔린 수용체 길항제의 이전 시험은 BEACON 시험에서 발견된 것과 매우 유사한 이상반응 및 사망률의 패턴으로 인해 종료되었다. 후속 비-임상 연구는 바독솔론 메틸이, 생리학적으로 관련한 농도에서, 콩팥 근위 세뇨관 상피 세포에서 엔도텔린-1 발현을 억제시키고 인간 메산지움 및 내피 세포에서 엔도텔린 수용체 발현을 억제시킴을 확인하였다. 따라서, 엔도텔린 신호전달의 억제로부터 이상반응의 위험에 처한 환자들은 바독솔론 메틸의 미래 임상 사용에서 제외될 수 있다.
본 발명은 유의미한 기여 인자로서 사구체 기저 막의 변형을 포함하는 COVID-19 증상 및 합병증을 치료하는 새로운 방법에 관한 것이다. 이는 또한 이러한 장애의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 치료를 위한 환자들은 여러 기준에 기초하여 선택된다: (1) 유의미한 기여 인자로서 내피 기능장애를 포함하는 장애의 진단; (2) B형 나트륨이뇨 펩티드의 상승된 수준의 부족 (BNP; 예를 들면, BNP 역가는 <200 pg/mL이어야 함); (3) 만성 신장 질환의 부족 (예를 들면, eGFR > 60) 또는 진행성 만성 신장 질환의 부족 (예를 들면, eGFR > 45); (4) 좌측 심근 질환의 병력의 부족; 및 (5) 높은 ACR의 부족 (예를 들면, 300 mg/g 미만 ACR). 본 발명의 일부 구현예에서, 제2형 당뇨병의 진단이 있는 환자들은 제외된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 암의 진단이 있는 환자들은 제외된다. 일부 구현예에서, 고령 (예를 들면, >75 세)의 환자들은 제외된다. 일부 구현예에서, 환자들은 체액 과부하를 시사하는 급격한 체중 증가에 대하여 면밀히 모니터링된다. 예를 들어, 환자들은 치료의 첫 4주 동안 매일 스스로 체중을 측정하고 5파운드 초과의 증가가 관찰되면 처방 의사에게 연락하도록 지시받을 수 있다.
상승되지 않은 (예를 들면, 200 pg/mL 이하인) 기준선 BNP 수준을 갖는 환자에서, 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2) 감염을 치료하는데, 뿐만 아니라 이의 증상 또는 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 20 초과, 25 초과, 30 초과, 35 초과, 40 초과, 45 초과, 50 초과, 55 초과, 또는 60 mL/분/1.73 m2 초과의 기준선 eGFR을 갖는 환자에서, 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2) 감염을 치료하는데, 뿐만 아니라 이의 증상 또는 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 높지 않은 (예를 들면, 300 mg/g 이하인) 기준선 알부민-대-크레아티닌 비율을 갖는 환자에서, 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2) 감염을 치료하는데, 뿐만 아니라 이의 증상 또는 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 좌측 심근 질환의 병력이 없는 환자에서, 코로나바이러스 (예를 들면, 베타-코로나바이러스; 예를 들면, SARS-CoV-2) 감염을 치료하는데, 뿐만 아니라 이의 증상 또는 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물이 본원에 제공된다.
A. BEACON 연구
1. 연구의 설계
"만성 신장 질환 및 제2형 당뇨병이 있는 환자들에서 바독솔론 메틸 평가: 콩팥 이벤트의 발생" (BEACON) 표제된, 연구 402-C-0903은 4기 만성 신장 질환 및 제2형 당뇨병이 있는 환자들에서 바독솔론 메틸 (BARD)의 효능 및 안전성을 위약 (PBO)과 비교하기 위해 설계된 3상, 랜덤화된, 이중-맹검, 위약-통제된, 병행군, 다국적, 다기관 연구이었다. 총 2,185명 환자들은 바독솔론 메틸 (20 mg) 또는 위약의 1일-1회 투여에 1:1 랜덤화되었다. 연구의 1차 효능 평가변수는 말기 콩팥 질환 (ESRD; 만성 투석, 콩팥 이식, 또는 콩팥 사망(renal death)에 필요) 또는 심혈관 (CV) 사망으로서 정의된 복합 평가변수에서 최초 이벤트까지의 시간이었다. 연구는 다음과 같은 3개의 2차 효능 평가변수가 있었다: (1) 추정된 사구체 여과율 (eGFR)에서의 변화; (2) 심부전으로 인한 사망 또는 심부전으로 최초 입원까지의 시간; 및 (3) 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 뇌졸중, 심부전으로 입원, 또는 심혈관 사망으로 이루어지는 복합 평가변수의 최초 이벤트까지의 시간.
BEACON 환자들의 서브세트는 활동 혈압 모니터링 (ABPM) 및 24-시간 소변 수집을 포함하는 추가의 24-시간 사정에 동의하였다. 연구 치료 배정에 맹검된, 독립적 이벤트 판정 위원회 (EAC)는 콩팥 이벤트, 심혈관 이벤트, 및 신경학적 이벤트가 1차 및 2차 평가변수의 사전-특정된 정의를 충족시켰는지를 평가하였다. 독립적 통계 그룹에 의해 지원된 외부 임상 전문가들로 이루어진 IDMC는 연구 전반에 걸쳐 비맹검된 안전성 데이터를 검토하고 적절한 경우 권장하였다.
2. 모집단의 인구통계 및 기준선 특징들
표 4는 BEACON에 등록된 환자들의 선택 인구통계 및 기준선 특징들에 관한 요약 통계를 제시한다. 인구통계 특징들은 2개 치료 그룹에 걸쳐서 필적하였다. 조합된 모든 치료 그룹에서, 평균 연령은 68.5 세이었고 환자들의 57%는 남성이었다. 바독솔론 메틸 아암은 위약 아암보다 ≥75 세 하위그룹 연령에서 약간 더 많은 환자들이 있었다 (바독솔론 메틸 아암에서 27% 대 위약 아암에서 24%). 양쪽 치료 그룹들에 걸쳐서 평균 중량 및 BMI는 95.2 kg 및 33.8 kg/m2, 각각이었다. 기준선 신장 기능은 2개 치료 그룹에서 보통 유사하였고; 평균 기준선 eGFR은, 4-변수 콩팥 질환에서 수정된 식단 (MDRD) 방정식에 의해 측정된 경우에, 22.5 mL/분/1.73 m2이었고 기하 평균 알부민/크레아티닌 비율 (ACR)은 조합된 치료 그룹에 대하여 215.5 mg/g이었다.
Figure pct00032
B. BEACON 결과
1. eGFR에 관한 바독솔론 메틸의 효과
평균적으로, 바독솔론 메틸 환자들은 치료의 4 주차까지 발생하였고 48 주차까지 기준선보다 높게 유지되었던 eGFR에서의 증가를 예상하였다. 대조적으로, 위약-치료 환자들은 평균적으로 기준선에서 변하지 않았거나 약간 감소하였다. eGFR 저하가 있는 환자들의 비율은 위약-치료 환자에 비해 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 현저히 축소되었다. 1년의 치료 후 BEACON에서 관찰된 eGFR 궤적 및 저하자의 비율은 BEAM 연구 (RTA402-C-0804)로부터 모델링된 기대치 및 결과와 일치하였다. 표 5에 나타난 대로, 콩팥 및 비뇨기 장애 심각한 이상반응 (SAE)을 경험한 환자들의 수는 위약 그룹보다 바독솔론 메틸 그룹에서 더 낮았다 (각각 52명 대 71명). 추가적으로, 그리고 하기 섹션에서 논의된 대로, 약간 더 적은 ESRD 이벤트는 위약 그룹보다 바독솔론 메틸 그룹에서 관찰되었다. 종합적으로, 이들 데이터는 바독솔론 메틸 치료가 콩팥 상태를 급격하게 또는 시간이 지남에 따라 악화시키지 않았음을 시사한다.
Figure pct00033
Figure pct00034
2. BEACON에서 1차 복합 결과
표 6은 연구 종료일 (2012년 10월 18일) 또는 그 전에 발생한 판정된 1차 평가변수의 요약을 제공한다. 바독솔론 메틸 대 위약 치료 그룹에서 ESRD 이벤트의 수에서 약간 축소에도 불구하고, 복합 1차 평가변수의 수는, 최초 복합 1차 이벤트 분석까지의 시간의 플롯에서 묘사된 대로, 심혈관 사망 이벤트에서 약간 증가로 인해 2개 치료 그룹 (HR = 0.98)에서 동등하였다.
Figure pct00035
C. 심부전 및 혈압에 관한 바독솔론 메틸의 효과
1. BEACON에서 판정된 심부전
표 7에서의 데이터는 치료 그룹 및 판정된 심부전 이벤트의 발생에 의해 계층화된 BEACON 환자들의 인구통계 및 선택 실험실 매개변수의 사후 분석을 제시한다. 심부전이 있는 환자들의 수는 접촉 (ITT 모집단)의 마지막 날까지 모든 이벤트를 포함한다.
판정된 심부전 이벤트가 있는 환자들의 기준선 특징들의 비교는 심부전이 있는 양쪽 바독솔론 메틸-치료 및 위약-치료 환자들이 심혈관 질환 및 심부전의 이전 병력을 가질 가능성이 더 높았고 B형 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 및 프레데리시아 보정이 있는 QTc 간격 (QTcF)에 대하여 더 높은 기준선 값들을 가졌음을 밝혀냈다. 심부전에 대한 위험이 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 더욱 높았어도, 이들 데이터는 양쪽 그룹에서 심부전의 발병이 심부전에 대하여 전통적 위험 인자와 연관되는 것으로 나타났음을 시사한다. 기준선 ACR은 없는 것들보다 심부전 이벤트가 있는 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 유의미하게 더 높았다. 또한 특히, 치료 그룹 둘 모두에서 심부전을 경험한 환자들에서 BNP의 평균 기준선 수준은 의미 있게 상승되었고 이들 환자들이 랜덤화에 앞서 체액을 보유하고 무증상 심부전에 있을 가능성이 있음을 시사하였다.
Figure pct00036
2. BNP 증가와 연관된 임상 매개변수의 사정
체액 저류의 대리로서, 사후 분석은 BNP 데이터가 기준선 및 24 주차에 이용가능한 환자들의 서브세트에서 수행되었다. 바독솔론 메틸 아암에서의 환자들은 위약 아암에서의 환자들보다 BNP에서 유의미하게 더 큰 증가를 경험하였다 (평균 ± SD: 225 ± 598 대 34 ± 209 pg/mL, p < 0.01). 24 주차에 BNP에서 증가로 바독솔론 메틸- 대 위약-치료 환자들의 더 높은 비율이 또한 주목되었다 (표 8).
24 주차에 BNP 증가는 기준선 BNP, 기준선 eGFR, eGFR에서의 변화, 또는 ACR에서의 변화와 관련되는 것처럼 보이지 않았다. 하지만, 바독솔론 메틸-치료 환자들에서만, 기준선 ACR은 BNP에서 기준선으로부터 24 주차 변화와 유의미하게 상관계가 있어, 체액 저류에 대한 성향이, 알부민뇨증 상태에 의해 정의된 경우에, 콩팥 기능장애의 기준선 중증도와 연관될 수 있고, eGFR에 의해 사정된 경우에, 콩팥 기능에서 일반적인 변화와 연관되지 않을 수 있음을 시사하였다 (표 9).
추가로, 이들 데이터는 나트륨 및 수분 조절이 콩팥 세뇨관에서 발생하기 때문에, 기원이 사구체인 eGFR에서의 증가가 해부학적으로 뚜렷함을 시사한다.
Figure pct00037
Figure pct00038
3. 혈청 전해질
임상적으로 의미 있는 변화는 24-시간 소변 수집으로 환자들의 서브세트에 대하여 혈청 칼륨 또는 혈청 나트륨에서 주목되지 않았다 (표 10). 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 혈청 마그네슘 수준에서의 변화는 이전 연구에서 관찰된 변화와 일치하였다.
Figure pct00039
4. 24-시간 소변 수집
환자들의 서브세트는 선택된 방문에 활동 혈압 모니터링 (ABPM) 및 24-시간 소변 수집의 추가의 24-시간 사정 (하위-연구)에 동의하였다. BEACON 하위-연구 환자들로부터 뇨중 나트륨 배설 데이터는 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 기준선에 비해 4 주차에 소변 부피 및 나트륨의 배설에서 임상적으로 의미 있는 축소를 밝혀냈다 (표 11). 이들 감소는 위약-치료 환자들에서 관찰된 소변 부피 및 뇨중 나트륨에서 4 주차 변화와 유의미하게 상이하였다. 또한 특히, 혈청 마그네슘에서의 축소는 마그네슘의 콩팥 손실과 연관되지 않았다.
추가적으로, 8 주 동안 제2형 당뇨병 및 3b/4기 CKD 투여된 바독솔론 메틸이 있는 환자들에서의 약동학적 연구(402-C-1102)에서, 4기 CKD가 있는 환자들은 3b기 CKD 환자들보다 뇨중 나트륨 및 수분 배출에 있어 유의적으로 더욱 큰 축소가 있었다 (표 12).
Figure pct00040
Figure pct00041
5. EAC 판정 패킷으로부터의 병원 기록
BEACON에서 최초 예정된 기준선후 사정은 4 주차이었다. 많은 심부전 이벤트가 4 주차에 앞서 발생하였으므로, 임상 데이터베이스는 제한된 정보를 제공하여 이들 환자들을 특징규명하였다. 4 주차에 앞서 발생한 심부전 사례에 대하여 EAC 사례 패킷의 사후 검토를 최초 심부전 이벤트의 시간에 수집된 임상, 활력, 실험실, 및 영상 데이터를 사정하기 위해 수행하였다 (표 13 및 14).
이들 기록의 조사는 랜덤화 직후 급속한 체중 증가, 호흡곤란 및 기좌호흡, 말초 부종, 이미징 상 중추/폐 부종, 상승된 혈압 및 심박수, 및 보존된 박출 계수의 일반적인 보고를 밝혀냈다. 데이터는 심부전이 보존된 박출 계수 및 상승된 혈압과 동시에 신속한 체액 저류에 의해 야기되었음을 시사한다. 보존된 박출 계수는 심실 경직 및 손상된 확장기 이완으로 인한 확장기 기능장애에 의해 야기된 심부전의 임상적 특징들과 일치한다. 징후들 및 증상들의 이 집합은, 약화된 심장 펌프 기능 또는 수축 장애 때문에 발생하는, 축소된 박출 계수를 동반한 심부전과 임상적 특징들에서 상이하다 (Vasan et al., 1999). 그러므로, 폐색 심실 및 최소 콩팥 예비력이 있는 환자들에서의 신속한 체액 축적은 폐로의 증가된 체액 정체 그리고 언급된 임상적 표출로 이어질 가능성이 있었다.
임상 데이터베이스로부터 기준선 중앙 실험실 값들은 EAC 패킷에서 포함되었던 심부전에 대하여 입원시 수득된 현지 실험실 값들과 비교되었다. 랜덤화후 첫 4 주 이내 발생한 심부전 이벤트가 있는 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 미변화된 혈청 크레아티닌, 나트륨, 및 칼륨 농도 (표 14)는 심부전이 급성 콩팥 기능 저하 또는 급성 신장 상해와 연관되지 않았음을 시사한다. 전반적으로, 임상 데이터는 심부전의 병인이 직접적인 콩팥 또는 심장 독성 효과에 의해 야기되지 않지만, 나트륨 및 체액 저류로 인한 것일 가능성이 더 크다는 것을 시사한다.
Figure pct00042
Figure pct00043
6. BEACON에서 혈압
각 방문에서 수집된 3중의 표준화된 혈압 커프 측정값의 평균을 기반으로 하여, 바독솔론 메틸-치료 및 위약-치료 환자에 대하여 수축기 및 확장기 혈압에서 기준선으로부터의 평균 변화를 나타내었다. 혈압은, 4 주차까지 바독솔론 메틸 그룹에서 기록된 수축기 혈압으로 1.9 mmHg, 이완기 혈압으로 1.4 mmHg의 평균 증가로 (최초 랜덤화후 사정), 위약 그룹에 비해 바독솔론 메틸 그룹에서 증가되었다. 수축기 혈압 (SBP)에서의 증가는 32 주차까지 감소하는 것으로 나타났지만, 확장기 혈압 (DBP) 증가는 지속되었다.
위약-치료 환자들에 비해 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 4 주차 SBP 및 DBP 증가는 ABPM 측정치에서 더욱 명백하였다. 이러한 크기에서 이 차이는 사용된 상이한 기술 때문일 수 있거나 ABPM 하위-연구 환자들에서 기준선 특징들에서의 차이 때문일 수 있다. ABPM 하위-연구에서의 환자들은 전체 모집단보다 더 높은 기준선 ACR을 가졌다. 그럼에도 불구하고, 데이터는 바독솔론 메틸이 BEACON 환자 모집단에서 혈압을 증가시켰음을 입증한다.
7. 선행 CKD 연구에서 혈압 변화
3b-4기 CKD (402-C-0902)가 있는 제2형 당뇨병성 환자들에서 공개 라벨, 용량-범위화 연구에서, 혈압 변화의 용량-관련 경향 또는 임의의 개별 용량 수준에서의 변화는 2.5 내지 30 mg 범위의 바독솔론 메틸 (BEACON에서 사용된 경우에, 무정형 분산 제형) 용량들로 연속하는 85 일의 치료 이후 기록되지 않았다. CKD기에 의해 계층화된 혈압 데이터의 사후 분석은 4기 CKD가 있는 바독솔론 메틸-치료 환자들이 기준선 수준에 비해 혈압이 증가하는 경향이 있었고, 그 효과가 3개의 가장 높은 용량 그룹에서 대부분 인지할 수 있었던 반면, 3b기 CKD가 있는 바독솔론 메틸-치료 환자들은 명백한 변화가 없었음을 시사한다 (표 15). CKD기에 의해 계층화된 용량 그룹에서 샘플 크기가 작아도, 이들 데이터는 혈압에 관한 바독솔론 메틸 치료의 효과가 CKD기와 관련될 수 있음을 시사한다.
약물의 초기 결정질 제형을 사용하였고 적정 설계를 이용하였던, 바독솔론 메틸 (BEAM, 402-C-0804)을 이용한 2b상 연구로부터 혈압 값들은 매우 가변적이었고 일부 바독솔론 메틸 치료 그룹에서 현저한 증가에도 불구하고, 명확한 용량-관련 경향은 혈압에서 관찰되지 않았다.
Figure pct00044
8. 건강한 지원자에서 혈압 및 QTcF
집중 혈압 모니터링은, 건강한 지원자들에서 실행된, 별도 철저한 QT 연구에서 이용되었다. BEACON에서 또한 연구된 치료적 용량인 20 mg이 주어진 그룹에서, 80 mg의 권장량 이상의 용량이 주어진 그룹의 둘 모두의 바독솔론 메틸-치료 그룹들에서, 혈압의 변화가 일일 1회 투여의 6 일 후 위약-치료 환자들에서 관찰된 변화와 상이하지 않았다. 바독솔론 메틸은 20 또는 80 mg으로 6 일의 치료후 위약-보정 QTcF 변화 (ΔΔQTcF)에 의해 사정된 경우에 QTcF를 증가시키지 않았다.
바독솔론 메틸은 또한 비-CKD 질환 설정에서 테스트되었다. 종양과 환자들에서의 바독솔론 메틸의 초기 임상 연구(RTA 402-C-0501, RTA 402-C-0702)에서, 5 내지 1300 mg/일 (결정질 제형) 범위의 용량들로 연속 21 일의 치료후, 혈압에서의 평균 변화는 모든 치료 그룹에 걸쳐서 관찰되지 않았다. 유사하게, 간 기능장애가 있는 환자들에서 랜덤화된, 위약-제어된 연구(RTA 402-C-0701)에서, 5 및 25 mg/일 (결정질 제형)의 용량들로 연속 14 일의 바독솔론 메틸 치료는 수축기 및 확장기 혈압에서 평균 감소를 초래하였다 (표 16).
종합적으로, 이들 데이터는 바독솔론 메틸이 QT 간격을 연장하지 않고 기준선 심혈관 이환율 또는 4기 CKD가 없는 환자들에서 혈압 증가를 야기하지 않음을 시사한다.
Figure pct00045
9. 심부전의 요약 및 분석
심부전 이벤트가 있는 환자들의 기준선 특징들의 비교는 심부전에 대한 위험이 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 더 높았던 한편, 심부전이 있는 바독솔론 메틸-치료 및 위약-치료 환자들 둘 모두가 심혈관 질환 및 심부전의 이전 병력을 가졌을 가능성이 더 높고, 평균적으로 더 높은 기준선 ACR, BNP, 및 QTcF가 있음을 밝혀냈다. 그래서, 이들 환자들에서 심부전의 발병은 심부전에 대하여 전통적 위험 인자와 연관될 가능성이 있다. 추가적으로, 심부전이 있는 많은 환자들은 그들의 높은 기준선 BNP 수준에 의해 표시된 경우에, 랜덤화에 앞서 무증상 심부전이었다.
랜덤화후 체액 저류의 대리로서, 사후 분석은 BNP 데이터가 이용가능하였던 환자들의 서브세트에서 수행되었고, 증가는 24 주차에 바독솔론 메틸-치료 환자들 대 위약-치료 환자들에서 유의미하게 더 컸고, 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 BNP 증가는 기준선 ACR와 직접적으로 상관관계가 있었다. BEACON ABPM 하위-연구 환자들로부터 뇨중 나트륨 배설 데이터는 바독솔론 메틸-치료 환자들 단독에서 기준선에 비해 4 주차에 나트륨의 배출 및 소변 부피에서 임상적으로 의미 있는 축소를 밝혀냈다. 또 다른 연구에서, 뇨중 나트륨 수준 및 수분 배출은 3b기 CKD 환자들이 아닌 4기 CKD 환자들에서 축소되었다. 일괄하여, 이들 데이터는 바독솔론 메틸이 나트륨 및 수분 처리에 차등적으로 영향을 미치고, 이들의 저류가 4기 CKD가 있는 환자들에서 더욱 두드러졌음을 시사한다.
체액 저류의 이러한 표현형과 일치하게, 조사자들로부터 일화적인 보고서와 함께, 병원 입원 기록에 제공된 심부전 이벤트에 대한 서술적 설명의 사후 검토는 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 심부전 이벤트에 앞서 종종 신속한 체액 중량 증가가 선행되었고 신장 또는 심장의 급성 대상부전과 연관되지 않았음을 나타낸다.
전반적 부피 상태를 나타내는 혈압 변화는 BEACON에서 표준화된 혈압 커프 모니터링에 의해 측정된 경우에 위약 그룹에 비해 바독솔론 메틸 그룹에서 또한 증가되었다. 건강한 지원자 연구에서 사전-특정된 혈압 분석은 수축기 또는 확장기 혈압 중 어느 하나에서 변화가 없음을 입증하였다. 바독솔론 메틸로 실행된 2상 CKD 연구의 치료의도 (ITT) 분석이 혈압에서 분명한 변화 없음을 보여주었던 반면, 이들 연구의 사후 분석은 수축기 및 확장기 혈압 둘 모두에서의 증가가 CKD 병기에 의존적임을 시사한다. 종합하면, 이들 데이터는 혈압에 관한 바독솔론 메틸 치료의 효과가 CKD 질환 중증도와 연관될 수 있음을 시사한다.
그래서, 뇨중 전해질, BNP, 및 혈압 데이터는 종합적으로 바독솔론 메틸 치료가 부피 상태에 차등적으로 영향을 미칠 수 있으며, 건강한 지원자 또는 초기 CKD 환자에서는 임상적으로 검출가능한 효과를 가지지 않고, 이에 반하여 더욱 진행된 신장 기능 장애를 가지고 기준선에서 심부전과 연관된 전통적 위험 인자를 갖는 환자에서는 체액 저류를 촉진할 가능성이 있다는 점을 뒷받침한다. eGFR의 증가는 사구체 효과로 인한 것 같지만, 나트륨 및 수분 조절에 관한 효과는 요세관으로 인한 것이다. eGFR 변화는 심부전과 상관관계가 없었기 때문에, 데이터는 eGFR 그리고 나트륨 및 수분 조절에 관한 효과가 해부학적으로 및 약학적으로 뚜렷함을 시사한다.
바독솔론 메틸 치료에 관하여 심부전 및 관련된 이상반응에 대한 증가된 위험은 이전 연구에서 관찰되지 않았다 (표 17). 하지만, 바독솔론 메틸의 이전 연구가 10-배 더 적은 환자들을 등록하였으므로, 증가된 위험이 존재할 지라도, 미검출될 수 있다. 게다가, 3b기 CKD가 있는 환자들에 비해 심혈관 이벤트에 대하여 더 높은 위험에 처한 것으로 알려진 모집단인, 4기 CKD가 있는 환자들의 등록으로 BEACON을 제한하였다. 그래서, BEACON 모집단의 콩팥 질환의 진행된 성질 및 유의미한 심혈관 위험 부담(다른 마커들 중에, 낮은 기준선 eGFR, 높은 기준선 ACR, 및 높은 기준선 BNP 수준에 의해 명시됨)은 심혈관 이벤트의 관찰된 패턴에서 중요한 인자일 가능성이 있었다.
BEACON에서 핵심 평가변수 간의 추가적인 관계 및 체액 과부하의 전통적 위험 인자의 임상적으로 의미있는 역치를 검사하기 위해, 추가의 사후 분석이 수행되었다. 이들 위험 인자에 관련된 다양한 적격성 기준은 가장 위험에 처한 환자들을 제외하고 BEACON으로부터 생성된 결과를 탐구하도록 적용되었다. 20 mL/분/1.73 m2 이하의 eGFR, 현저히 상승된 수준의 단백뇨증, 및 75 세 초과 연령 또는 200 pg/mL 초과 BNP 어느 한쪽이 있는 환자들의 제외를 포함한 선택 기준의 조합은 관찰된 불균형을 폐기시킨다 (표 18). SAE에 이들 동일한 기준 적용하는 것은 기록된 불균형을 또한 현저히 개선하거나 폐기시킨다 (표 19). 종합하면, 이들 발견은 바독솔론 메틸을 이용한 임상 연구에 대하여 앞으로의 선택 기준에서 이들 그리고 다른 콩팥 및 심혈관 위험 마커들의 유용성을 시사한다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
D. BEACON에서 체액 과부하의 잠재적 기전
이전 섹션에서 제시된 데이터는 바독솔론 메틸이 약물 투여와 무관하게 심부전을 발달시킬 가장 위험이 있는 환자들의 서브세트에서 체액 저류를 촉진시킨다는 점을 시사한다. 데이터는 효과가 급성 또는 만성 콩팥 또는 심장 독성과 연관되지 않음을 시사한다. 그러므로, 부피 상태에 영향을 미치는 잘-확립된 콩팥 기전의 포괄적 목록 (표 20)은 병인들의 임의의 것이 바독솔론 메틸로 관찰된 임상 표현형과 매칭하였는지를 결정하기 위해 탐구되었다.
초기 조사는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 가능한 활성화에 집중하였다. 이 경로의 활성화는 증가된 콩팥 배출로 인해 혈청 칼륨을 축소시킨다. 하지만, 바독솔론 메틸은 혈청 칼륨에 영향을 미치지 않았고 BEACON 하위-연구에서 뇨중 칼륨을 약간 축소시켰다 (표 10).
조사된 또 다른 잠재적 기전은, 바독솔론 메틸이 혈청 마그네슘 및 다른 전해질에 영향을 미치므로, 경세뇨관 이온 구배 변화가 나트륨 및 결과적 수분 재흡수를 초래했을 수 있는지 여부이었다. 하지만, 이 기전은 또한 칼륨 조절을 수반하고, 기준선 혈청 마그네슘은 체액 저류 또는 심부전 입원과 연관된 것으로 보이지 않았다.
다른 병인이 표 19에 열거된 이유로 제외된 후, 엔도텔린 신호전달의 억압은 BEACON에서 바독솔론 메틸 치료 효과와 일치하였던 부피 조절의 1차 잔류 잠재적 기전이었다. 그러므로, BEACON 연구에서 관찰된 체액 저류에 대한 잠재적 설명으로서 엔도텔린 경로의 조절의 광범위한 조사는 실행되었다.
Figure pct00051
Figure pct00052
1. 엔도텔린 시스템의 조절
BEACON 연구에 대한 알려진 엔도텔린 경로 조절제의 효과의 비교를 위한 가장 직접적으로 유사한 임상 데이터는 엔도텔린 수용체 길항제 (ERA) 아보센탄을 이용한 것들이다. 아보센탄은 혈청 크레아티닌, ESRD, 또는 사망의 최초 배가 증가까지의 시간을 사정하기 위한 대규모 성과 연구인, ASCEND 연구에서 당뇨병성 신증이 있는 3-4기 CKD 환자들에서 연구되었다 (Mann et al., 2010). 이 연구에서 기준선 eGFR이 BEACON에서 평균 기준선 eGFR보다 약간 위에 있었지만, ASCEND 연구에서 환자들은 BEACON보다 대략 7-배 더 높았던 평균 ACR를 가졌다 (표 21). 그러므로, 전반적 심혈관 위험 프로파일은 2개 연구 사이에 유사하였을 것이다.
BEACON에서와 같이, ASCEND 연구는 심부전 입원 및 체액 과부하 이벤트에서 초기 불균형으로 인해 조기에 종료되었다. 중요하게, 심각한 및 비-심각한을 포함하는, 아보센탄-유발 체액 과부하-관련 이상반응은 치료의 첫 1개월 내에서만 증가되었다.
ASCEND 연구에서 핵심 평가변수의 검사는 사망에서의 완만하고, 비-유의미한 증가를 갖는 울혈성 심부전 (CHF)의 위험의 대략 3-배 증가를 밝혀낸다. 추가적으로, ESRD 이벤트의 작은, 수치적 축소는 또한 관찰되었다. BEACON 연구는 심부전 이벤트의 더 낮은 발생률에도 불구하고, 유사한 결과를 입증하였다. 그럼에도 불구하고, 2개 연구는 심부전의 타이밍 및 임상 표현, 뿐만 아니라 다른 핵심 평가변수에 관한 영향에서 현저한 유사성을 보여주었다 (표 22).
Figure pct00053
Figure pct00054
2. 엔도텔린 수용체 길항제-유발 체액 과부하의 기전
체액 과부하에서 엔도텔린의 역할은 광범위하게 조사되었다. 마우스에서 녹-아웃 모델을 사용하여, 조사자는 엔도텔린 경로의 급성 분열 이어서 염 투여(salt challenge)가 체액 과부하를 촉진시킨다는 것을 입증하였다. 엔도텔린-1 (ET-1), 엔도텔린 수용체 유형 A (ETA), 엔도텔린 수용체 유형 B (ETB), 또는 ETA 및 ETB의 조합의 특이적인 녹-아웃이 환자들에서 ERA-매개 체액 과부하와 일치하는 임상 표현형이 있는 동물에서 체액 과부하를 촉진시키는 것으로 모두 나타났다. 이들 효과는 나트륨을 재흡수하고 체액 저류를 촉진시키는, 신장의 집합관에서 발현되는, 상피 나트륨 채널 (ENaC)의 급성 활성화에 의해 야기된다 (Vachiery 및 Davenport, 2009).
3. 인간에서 혈장과 뇨중 엔도텔린-1 사이 관계
5기 CKD 내지 초-정상 범위의 eGFR 값들 (8 내지 131 mL/분/1.73 m2)을 가진 인간에서 엔도텔린-1 (ET-1)의 혈장 및 비뇨기 수준의 사정은 이전에 보고되었다 (Dhaun et al., 2009). 혈장 수준은 eGFR과 유의미하게 그리고 역으로 상관관계가 있었지만, 곡선의 완만한 기울기로 인해, ET-1의 의미있는 차이는 사정된 큰 eGFR 범위에 걸쳐서 용이하게 분명하지 않았다. 대부분의 ET-1이 생산되는 장기인, ET-1의 신장 생산을 위한 대리로서, ET-1의 분획적 배출은 ET-1의 혈장 및 비뇨기 수준을 사정함으로써 계산되었다. eGFR >100에서 대략 30　mL/분/1.73　m2까지, 비뇨기 수준은 상대적으로 변화되지 않았다. 하지만, ET-1 수준은 4기 및 5기 CKD가 있는 환자들에서 eGFR이 감소함에 따라 기하급수적으로 증가하는 것처럼 보인다. 이들 데이터는 콩팥 ET-1이 진행성 (4기 및 5기) CKD가 있는 환자들에서 주로 조절장애를 일으키는 것을 시사한다. 이들 공개된 데이터에 기초하여, 본 발명자들은 바독솔론 메틸에 의한 체액 취급에 관한 차등적 효과가, 엔도텔린 조절로 인한 경우, 4기 및 5기 CKD 환자들에서 의미 있게 증가되는, 신장에서 ET-1의 잡다한 내인성 생산 때문일 수 있음을 가정하였다.
4. 바독솔론 메틸은 엔도텔린 신호전달을 조절한다
상기 기재된 대로, 바독솔론 메틸은 신장에서 발견된 메산지움 세포 뿐만 아니라 내피 세포를 포함하는, 인간 세포주에서 ET-1 발현을 축소시킨다. 더욱이, 시험관내 및 생체내 데이터는 바독솔론 메틸 및 유사체가 혈관수축성 ETA 수용체를 억압하고 혈관확장성 ETB 수용체의 정상 수준을 복원시킴으로써 혈관확장성 표현형을 촉진하기 위해 엔도텔린 경로를 조절함을 시사한다. 그래서, 바독솔론 메틸을 이용한 Nrf2-관련 유전자의 강력한 활성화는 병리학적 엔도텔린 신호전달의 억압과 연관되며 ET 수용체의 발현을 조절함으로써 혈관확장을 촉진시킨다.
E. BEACON 종료에 대한 근거
1. 판정된 심부전
심부전 또는 심부전으로 인한 사망으로 입원은 EAC에 의해 판정된 심혈관 이벤트 중에 있었다. 판정된 심부전 및 관련된 이벤트에서 불균형은 BEACON의 이른 종료에 기여한 주요 발견이었다. 추가적으로, 심부전-관련 AE, 예컨대 부종은 예상된 것보다 더 높은 중단 비율에 기여하였다. 최초 판정된 심부전까지의 시간에서 전반적 불균형은 치료의 개시후 첫 3 내지 4주 이내 발생하는 이벤트의 큰 기여에서 비롯하는 것으로 나타났다. 카플란-마이어 분석은 이 초기 기간 후 치료 아암들 사이 이벤트 비율이 평행 궤적을 유지하는 것으로 나타남을 보여준다. 패턴은 누적 독성 효과에 대하여 심부전으로 입원을 재촉한 급성 생리학적 효과를 반영하였다.
2. 사망률
연구의 종료 시점에, 더 많은 사망이 위약 그룹보다 바독솔론 메틸 그룹에서 발생하였고, 사망률과 심부전 사이 관계는 불분명하였다. 임상 데이터베이스 잠금 (2013년 3월 4일)에 앞서 발생하는 치명적인 결과 (사망 75건 중 49건)의 대부분은 사실상 심혈관인 것으로 확인되었다 (29명 바독솔론 메틸 환자들 대 20명 위약 환자들). 대부분의 심혈관 사망은 BEACON EAC 헌장에서 개괄된 미리지정된 정의에 기반된 "심장 사망 - 달리 명시되지 않음"으로서 분류되었다. 최종 분석에서, 전반적 생존에 대한 카플란-마이어 분석은 대략 24 주차까지 명백한 분리를 나타내지 않았다. 3건의 치명적 심부전 이벤트가 있었으며, 이는 모두 바독솔론 메틸-치료 환자에서였다. 이외에도, 표 16에 반영된 대로, 75세 초과인 환자들에서 발생하는 사망의 백분율은 위약-치료 환자들에 비교하여 바독솔론 메틸-치료 환자에서 더 높았다. 특히, 75세 초과의 환자들이 제외되면, 위약 아암에 비교하여 바독솔론 메틸 아암에서 치명적 이벤트의 수는 각각 20건 및 23건이다.
3. BEACON으로부터 다른 안전성 데이터의 요약
eGFR 및 콩팥 SAE에 관한 바독솔론 메틸 치료의 효과 이외에, 간담도 SAE의 수는 위약 그룹에 비해 바독솔론 메틸 그룹에서 축소되었고 (각각 4 대 8; 표 5), Hy 법칙 사례는 관찰되지 않았다. 신생물-관련 SAE의 수가 또한 둘 모두의 그룹에 걸쳐 균형화되었다. 마지막으로, 바독솔론 메틸 치료는, 24 주차에서의 ECG 사정에 의해 사정된 바와 같이, QTc 연장과 연관되지 않았다 (표 23).
Figure pct00055
F. BEACON 결론
요약하면, 바독솔론 메틸로 실행된 연구로부터 데이터의 심문은 약물이, 건강한 지원자 또는 초기 단계 CKD 환자들에서 임상적으로 검출가능한 효과 없이 체액 저류를 차등적으로 조절할 수 있으나, 진행성 콩팥 기능장애가 있는 환자들에서 체액 저류를 약리학적으로 촉진할 가능성이 있음을 밝혀냈다. 바독솔론 메틸- 및 위약-치료 환자들 둘 모두에서 심부전의 발달이 심부전에 대한 전통적 위험 인자와 연관되었으므로, 기준선 심장 기능장애가 있는 환자들에서 이 약리학적 효과는 BEACON에서 바독솔론 메틸 치료 시 심부전에 대하여 증가된 위험을 설명할 수 있다. 이들 데이터는 심부전에 대한 기준선 위험이 더 낮은 환자 모집단을 선택함으로써 앞으로의 임상 연구에서 심부전에 대한 전반적 위험을 감소시키는 것이 바독솔론 메틸 치료와 연관된 심부전에서의 증가를 피할 수 있음을 시사한다. 중요하게는, 이용가능한 데이터는 BEACON에서의 체액 과부하가 직접적인 콩팥 또는 심장 독성에 의해 야기되지 않았음을 보여준다. 체액 과부하의 임상 표현형은 진행성 CKD 환자들에서 ERA로 관찰된 것과 유사하며, 전임상 데이터는 바독솔론 메틸이 엔도텔린 경로를 조절함을 입증한다. 진행성 CKD 환자들에서 엔도텔린 경로의 급성 분열이 급성 나트륨 및 부피 저류를 촉진할 수 있는 특이적 나트륨 채널 (ENaC)을 활성화시키는 것으로 알려지기 때문에 (Schneider, 2007), 이들 기계적 데이터는, 심부전이 있는 바독솔론 메틸 환자들의 임상 프로파일과 함께, BEACON에서 체액 저류의 기전에 대한 합리적인 가설을 제공한다. 손상된 콩팥 기능이 단기 체액 과부하를 보상하는 환자의 무능력에 기여하는 중요한 인자일 수 있고, 초기의 CKD가 있는 환자들의 상대적으로 제한된 수가 현재까지 치료되어 왔기 때문에, BARD 및 기타 AIM을 이용한 치료로부터 CKD가 있는 환자들 (예를 들면, eGFR < 60인 환자들)의 제외는 신중할 수 있고 본 발명의 요소로서 포함될 수 있다.
VI. 진단 테스트
A. B형 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 수준의 측정
B형 나트륨이뇨 펩티드 (BNP)는 심실 심근에서 합성되고 심실 팽창 및 압력 과부하에 반응하여 순환계로 방출되는 32-아미노산 신경호르몬이다. BNP의 기능은 나트륨이뇨, 혈관확장, 레닌-안지오텐신-알도스테론 축의 억제, 및 교감 신경 활성의 억제를 포함한다. BNP의 혈장 농도는 울혈성 심부전 (CHF)이 있는 환자들 중에서 상승되고, 좌심실 기능장애의 정도 및 CHF 증상의 중증도에 비례하여 증가한다.
수많은 방법 및 장치는 혈청 및 혈장을 포함하는, 환자 샘플에서 BNP 수준을 측정하기 위하여 숙련된 기술자에게 잘 알려진다. 폴리펩티드, 예컨대 BNP와 관련하여, 면역검정 장치 및 방법은 종종 사용된다. 예를 들면, 미국 특허 6,143,576; 6,113,855; 6,019,944; 5,985,579; 5,947,124; 5,939,272; 5,922,615; 5,885,527; 5,851,776; 5,824,799; 5,679,526; 5,525,524; 및 5,480,792를 참조한다. 이들 장치 및 방법은 관심 분석물의 존재 또는 양과 관련되는 신호를 생성하기 위해 다양한 샌드위치, 경쟁적, 또는 비-경쟁적 검정 형식으로 표지된 분자를 활용할 수 있다. 추가적으로, 특정 방법 및 장치, 예컨대 바이오센서 및 광학 면역검정은 표지된 분자에 대한 필요성 없이 분석물의 존재 또는 양을 결정하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 5,631,170 및 5,955,377을 참조한다. 특정 예에서, B형 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 수준은 하기 방법(들)으로 결정될 수 있다: 미국 특허 공개 2011/0201130에 기재된 대로 단백질 면역검정, 이는 전체가 본원에 참고로 편입됨. 더욱이, 다수의 상업적으로 이용가능한 방법이 실재한다 (예를 들면, Rawlins et al., 2005, 이 전체가 본원에 참고로 편입됨).
B. 알부민/크레아티닌 비율 (ACR)의 측정
통상적으로, 단백뇨증은 간단한 딥스틱 테스트에 의해 진단된다. 전통적으로, 딥스틱 단백질 테스트는 24-시간 소변 체취 테스트에서 단백질의 총량을 측정함으로써 정량화된다.
대안적으로 소변 내 단백질의 농도는 소량 소변 샘플에서 크레아티닌 수준과 비교될 수 있다. 이것은 단백질/크레아티닌 비율 (PCR)로 명명된다. 영국 만성 신장 질환 지침 (2005; 이 전체가 본원에 참고로 편입됨)은 PCR이 24-시간 뇨중 단백질 측정보다 양호한 테스트임을 명시한다. 단백뇨증은 PCR의 경우 100 mg/mmol 초과인 매우 높은 수준의 단백뇨증을 갖는 45 mg/mmol 초과(이는 30 mg/mmol 초과의 알부민/크레아티닌 비율 또는 3+의 딥스틱 단백뇨증에 의해 정의된 대략 300 mg/g와 등가임)인 단백질/크레아티닌 비율로서 정의된다.
단백질 딥스틱 측정은, mg/dL로 단백질에 대한 값들을 나타내는 소변 단백질 딥스틱 값들에 대하여 mg/일로 소변 중 단백질에 대한 값들을 나타내는, 미세알부민뇨증에 대한 테스트에서 검출된 단백질의 양과 혼동되지 않아야 한다. 즉, 비-병리학적으로 간주되는 30 mg/일 아래에서 발생할 수 있는 단백뇨증의 기저 수준이 있다. 30-300 mg/일의 값들은 병리학적으로 간주되는 미세알부민뇨증으로 명명된다. >30 mg/일의 미세알부민에 대한 소변 단백질 실험실 값들은 소변 딥스틱 단백질 검정의 "미량" 내지 "1+" 범위 내에서 검출 수준에 상응한다. 그러므로, 소변 딥스틱 검정에서 검출된 임의의 단백질의 양성 표시는 미세알부민뇨증에 대한 상한이 이미 초과되었기 때문에 소변 미세알부민 테스트를 수행할 임의의 필요성을 없앤다.
C. 추정된 사구체 여과율 (eGFR)의 측정
다수의 공식들은 혈청 크레아티닌 수준에 기초하여 GFR 값들을 추정하도록 고안되었다. 크레아티닌 청소율 (eCCr)의 추정에 대하여 흔히 사용된 대리 마커는, mL/분으로 GFR을 차례로 추정하는, 콕크로프트-골트 (CG) 공식이다. 이는 혈청 크레아티닌 측정치 및 환자의 체중을 이용하여 크레아티닌 청소율을 예측한다. 최초 공개된 바와 같은 공식은 다음과 같다:
Figure pct00056
이 공식은, 미국에서 표준인 것처럼, 중량이 킬로그램으로 측정되고 크레아티닌이 mg/dL로 측정되는 것으로 예상한다. 생성된 값은 환자가 여성인 경우 0.85의 상수에 의해 곱해진다. 이 공식은 계산이 단순하기 때문에 유용하고 종종 계산기의 도움 없이 수행될 수 있기 때문에 유용하다.
혈청 크레아티닌이 μmol/L로 측정되는 경우, 다음과 같다:
Figure pct00057
식중 상수는 남성의 경우 1.23이고 여성의 경우 1.04이다.
콕크로프트 및 골트 방정식의 하나의 흥미로운 특성은 이것이 CCr의 추정이 연령에 기초하여 얼마나 의존적인지를 보여준다는 것이다. 연령 기간은 (140 - 연령)이다. 이것은 20세의 사람 (140-20 = 120)이 동일한 수준의 혈청 크레아티닌의 경우 80세의 사람 (140-80 = 60)보다 두 배의 크레아티닌 청소율을 갖는다는 것을 의미한다. CG 방정식은 여성이 혈청 크레아티닌의 동일한 수준에서 남성보다 15% 더 낮은 크레아티닌 청소율을 가질 것이라고 가정한다.
대안적으로, eGFR 값들은 콩팥 질환의 변형된 식단 (MDRD) 식을 사용하여 계산될 수 있다. 4-변수 공식은 다음과 같다:
eGFR = 175 × 표준화된 혈청 크레아티닌 -1.154×연령-0.203×C
식중 C는 환자가 흑인 남성인 경우 1.212이고, 환자가 흑인 여성인 경우 0.899이며, 환자가 비-흑인 여성인 경우 0.742이다. 혈청 크레아티닌 값들은 IDMS-추적가능한 크레아티닌 결정을 기반으로 한다 (아래 참조).
만성 신장 질환은 3 개월 이상 동안 존재하는 60 mL/분/1.73 m2 미만의 GFR로서 정의된다.
D. 혈청 크레아티닌 수준의 측정
혈청 크레아티닌 테스트는 혈액에서 크레아티닌의 수준을 측정하고 추정 사구체 여과율을 제공한다. BEACON 및 BEAM 시험에서 혈청 크레아티닌 값들은 동위원소 희석 질량 분석법 (IDMS)-추적가능한 크레아티닌 결정에 기반되었다. 다른 일반적으로 사용된 크레아티닌 검정 방법론은 (1) 알칼리성 피크레이트 방법 (예를 들면, 자페 방법 [고전] 및 보상된 [변형된] 자페 방법), (2) 효소적 방법, (3) 고성능 액체 크로마토그래피, (4) 기체 크로마토그래피, 및 (5) 액체 크로마토그래피를 포함한다. IDMS 방법은 가장 정확한 검정인 것으로 널리 간주된다 (Peake 및 Whiting, 2006, 이 전체가 본원에 참고로 편입됨).
VII. 정의
화학 기의 맥락에서 사용된 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카르보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카르복시"는 -C(=O)OH (또한 -COOH 또는 -CO2H로서 쓰여짐)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "니트로"는 -NO2를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아네이트"는 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N3를 의미하고; 1가 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; 2가 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; "메르캅토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "술포닐"은 -S(O)2-를 의미하고; "술피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식들의 맥락에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"은 삼중 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00058
"는 임의적 결합을 나타내며, 여기서 존재하는 경우 단일 또는 이중 중 어느 하나이다. 기호 "
Figure pct00059
"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 그래서, 화학식
Figure pct00060
은, 예를 들어,
Figure pct00061
Figure pct00062
및
Figure pct00063
을 포함한다. 그리고 그러한 고리 원자가 하나 초과 이중 결합의 부분을 형성하지 않음이 이해된다. 더욱이, 공유 결합 기호 "-"는, 1개 또는 2개의 입체발생적 원자를 연결하는 경우, 임의의 바람직한 입체화학을 나타내지 않음이 주목된다. 대신에, 모든 입체이성질체 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다. 기호 "
Figure pct00064
"는, 결합을 가로질러 수직으로 작도된 경우 (예를 들면, 메틸의 경우
Figure pct00065
), 기의 부착의 지점을 나타낸다. 부착의 지점이 독자가 부착의 지점을 명확하게 식별하는데 도움을 주기 위해 더 큰 기에 대하여 이 방식으로 전형적으로 단지 식별되는 것이 주목된다. 기호 "
Figure pct00066
"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 기가 "페이지의 밖으로" 있는 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00067
"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 기가 "페이지의 안으로" 있는 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00068
"는 이중 결합 주변의 기하적 배열(예를 들면, E 또는 Z)이 정의되지 않은 단일 결합을 의미한다. 따라서 둘 모두의 옵션 뿐만 아니라 이들의 조합이 의도된다. 본원에 나타난 구조의 원자에서 임의의 정의되지 않은 원자가는 암시적으로 그 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 탄소 원자 상의 굵은 점은 그 탄소에 부착된 수소가 페이퍼의 평면 밖으로 배향됨을 나타낸다.
예를 들어, 하기 화학식에서 "R" 기와 같이 변수가 고리 시스템에서 "부동 기"로 묘사된 경우,
Figure pct00069
,
변수는, 안정한 구조가 형성되는 한, 묘사된, 암시된, 또는 명시적으로 정의된 수소를 포함하여, 고리 원자들의 임의의 것에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식에서 "R" 기와 같이 변수가 융합된 고리 시스템에서 "부동 기"로 묘사된 경우,
Figure pct00070
,
변수는 달리 특정되지 않는 한 융합된 고리의 어느 한쪽의 고리 원자들의 임의의 것에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 대체가능한 수소는, 안정한 구조가 형성되는 한, 묘사된 수소 (예를 들면, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소 (예를 들면, 표시되지 않지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소), 명시적으로 정의된 수소, 및 이의 존재가 고리 원자의 정체성에 의존하는 임의적 수소 (예를 들면, X가 -CH-인 때, X 기에 부착된 수소)를 포함한다. 묘사된 예에서, R은 융합된 고리 시스템의 5-원 또는 6-원 고리 중 어느 하나 상에 상주할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호로 묶인 R 바로 뒤따르는 아래 첨자 "y"는 수치 변수를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 이 변수는, 고리 또는 고리 시스템의 대체가능한 수소 원자의 최대 수에 의해 단지 제한된, 0, 1, 2, 또는 2 초과 임의의 정수일 수 있다.
화학 기 및 화합물 부류의 경우, 기 또는 부류에서 탄소 원자의 수는 다음과 같이 표시된다: "Cn"은 기/부류에서 탄소 원자의 정확한 수 (n)를 정의한다. "C≤n"은, 당해 기/부류에 대하여 가능한 한 작은 최소 수로, 기/부류에서 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 수 (n)를 정의한다. 예를 들어, "알킬(C≤8)", "사이클로알칸디일(C≤8)", "헤테로아릴(C≤8)", 및 "아실(C≤8)" 기들에서 탄소 원자의 최소 수가 1이고, "알케닐(C≤8)", "알키닐(C≤8)", 및 "헤테로사이클로알킬(C≤8)" 기들에서 탄소 원자의 최소 수가 2이고, "사이클로알킬(C≤8)" 기에서 탄소 원자의 최소 수가 3이고, "아릴(C≤8)" 및 "아렌디일(C≤8)" 기들에서 탄소 원자의 최소 수가 6인 것이 이해된다. "Cn-n'"는 기에서 탄소 원자의 최소 (n) 및 최대 수 (n') 둘 모두를 정의한다. 그래서, "알킬(C2-10)"은 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지정한다. 이들 탄소 수 지표는 이것이 변형하는 화학 기 또는 부류를 선행 또는 후행할 수 있고 의미에서의 임의의 변화 표명 없이, 괄호로 묶여질 수 있거나 아닐 수 있다. 그래서, 용어들 "C5 올레핀", "C5-올레핀", "올레핀(C5)", 및 "올레핀C5"는 모두 동의어이다. 본원에 정의된 화학 기들 또는 화합물 부류들의 임의의 것이 용어 "치환된"에 의해 수식되는 경우, 수소 원자를 대체하는 모이어티에서 임의의 탄소 원자는 계수되지 않는다. 그래서 총 7개의 탄소 원자를 갖는 메톡시헥실은 치환된 알킬(C1-6)의 예이다. 달리 특정되지 않는 한, 탄소 원자 제한 없이 청구항 세트에서 열거된 임의의 화학 기 또는 화합물 부류는 12개 이하의 탄소 원자 제한을 갖는다.
화합물 또는 화학 기를 수식하는데 사용된 경우 용어 "포화된"은 아래 언급된 경우를 제외하고, 화합물 또는 화학 기가 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않음을 의미한다. 용어가 원자를 수식하는데 사용된 경우, 이는 원자가 임의의 이중 또는 삼중 결합의 부분이 아님을 의미한다. 포화된 기의 치환된 버전의 경우에서, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합은 존재할 수 있다. 그리고 그러한 결합이 존재하는 경우, 케토-에놀 호변이성질현상 또는 이민/엔아민 호변이성질현상의 부분으로서 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합은 배제되지 않는다. 용어 "포화된"이 물질의 용액을 수식하는데 사용되는 경우, 이는 더 이상 그 물질이 그 용액에 용해할 수 없음을 의미한다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "지방족"은 그렇게 수식된 화합물 또는 화학 기가 비환식 또는 환식이나, 비-방향족 탄화수소 화합물 또는 기인 것을 의미한다. 지방족 화합물/기에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄, 또는 비-방향족 고리 (지환식)으로 함께 결합될 수 있다. 지방족 화합물/기는 포화될 수 있고, 즉 단일 탄소-탄소 결합 (알칸/알킬)에 의해 결합되거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (알켄/알케닐)으로 또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (알킨/알키닐)으로 불포화될 수 있다.
화합물 또는 화학 기를 수식하는데 사용된 경우 용어 "방향족"은 완전 공액 환식 π 시스템에서 4n +2개의 전자를 가진 원자들의 평면 불포화된 고리를 지칭한다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알킬"은 부착의 지점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 갖고, 탄소 및 수소 이외 원자가 없는 1가 포화된 지방족 기를 지칭한다. -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2 (i-Pr, i Pr 또는 이소프로필), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-부틸), -CH2CH(CH3)2 (이소부틸), -C(CH3)3 (tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 t Bu), 및 -CH2C(CH3)3 (neo-펜틸) 기들은 알킬 기의 비-제한 예이다. "치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알칸디일"은 부착의 지점(들)으로서 1개 또는 2개 포화된 탄소 원자(들), 선형 또는 분지형 비환식 구조를 갖지만, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소 이외 원자가 없는 2가 포화된 지방족 기를 지칭한다. -CH2- (메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, 및 -CH2CH2CH2- 기들은 알칸디일 기의 비-제한 예이다. "치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알킬리덴"은 R 및 R'가 독립적으로 수소 또는 알킬인 2가 기 =CRR'를 지칭한다. 알킬리덴 기의 비-제한 예는 =CH2, =CH(CH2CH3), 및 =C(CH3)2를 포함한다. "알칸"은, 이 용어가 상기 정의되는 바와 같이 R이 알킬인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. 하기 기는 치환된 알킬 기의 비-제한 예이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2CH2Cl. 용어 "할로알킬"은, 탄소, 수소 및 할로겐 이외의 다른 원자가 존재하지 않도록 수소 원자 대체가 할로 (즉 -F, -Cl, -Br, 또는 -I)로 제한되는, 치환된 알킬의 서브세트이다. 기, -CH2Cl은 할로알킬의 비-제한 예이다. 용어 "플루오로알킬"은, 탄소, 수소 및 불소 이외의 다른 원자가 존재하지 않도록 수소 원자 대체가 플루오로로 제한되는, 치환된 알킬의 서브세트이다. -CH2F, -CF3, 및 -CH2CF3 기들은 플루오로알킬 기의 비-제한 예이다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "사이클로알킬"은 부착의 지점으로서 탄소 원자이되, 하나 이상의 비-방향족 고리 구조의 부분을 형성하는 상기 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소 이외 원자가 없는 1가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 비-제한 예는 -CH(CH2)2 (사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 (Cy)을 포함한다. 본원에 사용된 경우에, 용어는 비-방향족 고리 구조의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. "치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "사이클로알칸디일"은 부착의 지점으로서 2개 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소 이외 원자가 없는 2가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 기
Figure pct00071
는 사이클로알칸디일 기의 비-제한 예이다. "사이클로알칸"은, 이 용어가 상기 정의되는 바와 같이 R이 사이클로알킬인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알케닐"은 부착의 지점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형, 비환식 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소 이외 원자가 없는 1가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 비-제한 예는 -CH=CH2 (비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (알릴), -CH2CH=CHCH3, 및 -CH=CHCH=CH2를 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알켄디일"은 부착의 지점으로서 2개 탄소 원자, 선형 또는 분지형, 선형 또는 분지형 비환식 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소 이외 원자가 없는 2가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, 및 -CH2CH=CHCH2- 기들은 알켄디일 기의 비-제한 예이다. 알켄디일 기가 지방족인 한편, 양쪽 말단에 일단 연결되면, 이 기는 방향족 구조의 부분 형성하기로부터 배제되지 않음이 주목된다. 용어들 "알켄" 및 "올레핀"은 동의어이고, 이 용어가 상기 정의되는 바와 같이 R이 알케닐인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 유사하게, 용어 "말단 알켄" 및 "α-올레핀"은 동의어이고 단 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 지칭하고, 여기서 그 결합은 분자의 한 말단에서 비닐 기의 부분이다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr 기들은 치환된 알케닐 기의 비-제한 예이다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알키닐"은 부착의 지점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환식 구조, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 탄소 및 수소 이외 원자가 없는 1가 불포화된 지방족 기를 지칭하다. 본원에 사용된 경우에, 용어 알키닐은 하나 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. -C≡CH, -C≡CCH3, 및 -CH2C≡CCH3 기들은 알키닐 기의 비-제한 예이다. "알킨"은 R이 알키닐인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "아릴"은 부착의 지점으로서 방향족 탄소 원자이되, 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하는 상기 탄소 원자를 갖고, 모두 탄소인 6개 고리 원자를 각각 가지며, 기가 탄소 및 수소 이외 원자로 이루어지지 않는 1가 불포화된 방향족 기를 지칭한다. 하나 초과 고리가 존재하면, 고리는 융합 또는 미융합될 수 있다. 미융합된 고리는 공유 결합으로 연결된다. 본원에 사용된 경우에, 용어 아릴은 최초 방향족 고리 또는 존재한 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴 기의 비-제한 예는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C6H4CH2CH3 (에틸페닐), 나프틸, 및 비페닐에서 파생된 1가 기 (예를 들면, 4-페닐페닐)를 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "아렌디일"은 부착의 지점으로서 2개 방향족 탄소 원자이되, 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 부분을 형성하는 상기 탄소 원자를 갖고, 모두 탄소인 6개 고리 원자를 각각 가지며, 2가 기가 탄소 및 수소 이외 원자로 이루어지지 않는 2가 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 경우에, 용어 아렌디일은 최초 방향족 고리 또는 존재한 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 하나 초과 고리가 존재하면, 고리는 융합 또는 미융합될 수 있다. 미융합된 고리는 공유 결합으로 연결된다. 아렌디일 기의 비-제한 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00072
및
Figure pct00073
.
"아렌"은, 이 용어가 상기 정의되는 바와 같이 R이 아릴인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비-제한 예이다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "아르알킬"은 1가 기 -알칸디일-아릴을 지칭하고, 여기에서 용어 알칸디일 및 아릴은 상기 제공된 정의와 일치하는 방식으로 각각 사용된다. 비-제한 예는 페닐메틸 (벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다. 용어 아르알킬이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우 알칸디일 및/또는 아릴 기로부터 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. 치환된 아르알킬의 비-제한 예는 (3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "헤테로아릴"은 부착의 지점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자이되, 3 내지 8개의 고리 원자를 각각 갖는, 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하는 상기 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 고리 원자들 중 적어도 하나가 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로아릴 기가 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외 원자로 이루어지지 않는 1가 방향족 기를 지칭한다. 하나 초과 고리가 존재하면, 고리는 융합 또는 미융합될 수 있다. 미융합된 고리는 공유 결합으로 연결된다. 본원에 사용된 경우에, 용어 헤테로아릴은 방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아릴 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴 기의 비-제한 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 (Im), 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐 (피리딜), 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 및 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착의 지점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. "헤테로아렌"은 R이 헤테로아릴인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비-제한 예이다. 이들 용어들이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "헤테로사이클로알킬"은 부착의 지점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자이되, 3 내지 8개 고리 원자를 각각 갖는, 하나 이상의 비-방향족 고리 구조의 부분을 형성하는 상기 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 고리 원자들 중 적어도 하나가 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로사이클로알킬 기가 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외 원자로 이루어지지 않는 1가 비-방향족 기를 지칭한다. 하나 초과 고리가 존재하면, 고리는 융합 또는 미융합될 수 있다. 본원에 사용된 경우에, 용어는 고리 또는 고리 시스템에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 용어는 고리 또는 고리 시스템에서 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않고, 다만 생성된 기는 비-방향족으로 남아 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 비-제한 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 옥시라닐, 및 옥세타닐을 포함한다. 용어 "N-헤테로사이클로알킬"은 부착의 지점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. N-피롤리디닐은 그러한 기의 예이다. 이들 용어들이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "아실"은, 이들 용어들이 상기 정의되는 바와 같이 R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴인, -C(O)R 기를 지칭한다. 기들, -CHO, -C(O)CH3 (아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, 및 -C(O)C6H4CH3은 아실 기의 비-제한 예이다. "티오아실"은 -C(O)R 기의 산소 원자가 황 원자로 대체된 것, -C(S)R을 제외하고, 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는 -CHO 기에 부착된, 상기 정의된 대로, 알킬 기에 상응한다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자 (있다면, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소 원자에 직접적으로 부착된 수소 원자 포함)는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. 기들, -C(O)CH2CF3, -CO2H (카르복실), -CO2CH3 (메틸카르복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (카르바모일), 및 -CON(CH3)2는 치환된 아실 기의 비-제한 예이다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알콕시"는, 그 용어가 상기 정의되는 바와 같이 R이 알킬인, -OR 기를 지칭한다. 비-제한 예는 -OCH3 (메톡시), -OCH2CH3 (에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (이소프로폭시), 또는 -OC(CH3)3 (tert-부톡시)를 포함한다. 용어들 "사이클로알콕시", "알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시", 및 "아실옥시"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, R이 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아실, 각각인 -OR로서 정의된 기를 지칭한다. "치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는 R이 알킬 및 아실, 각각인 -SR 기를 지칭한다. 용어 "알코올"은, 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 기에 의해 대체된, 상기 정의된 대로, 알칸에 상응한다. 용어 "에테르"는, 수소 원자들 중 적어도 하나가 알콕시 기에 의해 대체된, 상기 정의된 대로, 알칸에 상응한다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "알킬아미노"는, 그 용어가 상기 정의되는 바와 같이 R이 알킬인, -NHR 기를 지칭한다. 비-제한 예는 -NHCH3 및 -NHCH2CH3을 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어 "디알킬아미노"는, R 및 R'가 동일하거나 상이한 알킬 기일 수 있는, -NRR' 기를 지칭한다. 디알킬아미노 기의 비-제한 예는 -N(CH3)2 및 -N(CH3)(CH2CH3)을 포함한다. "치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어들 "사이클로알킬아미노", "알케닐아미노", "알킬닐아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노", "알콕시아미노", "알킬술포닐아미노", 또는 "사이클로알킬술포닐아미노"는, R이 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 및 사이클로알킬술포닐, 각각인, -NHR로서 정의된 기들을 지칭한다. 아릴아미노 기의 비-제한 예는 -NHC6H5이다. 용어 "아미도" (아실아미노)는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 그 용어가 상기 정의되는 바와 같이 R이 아실인, -NHR 기를 지칭한다. 아미도 기의 비-제한 예는 -NHC(O)CH3이다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다. -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3 기들은 치환된 아미도 기의 비-제한 예이다.
"치환된" 수식어 없이 사용된 경우 용어들 "알킬술포닐" 및 "알킬술피닐"은, 그 용어가 상기 정의되는 바와 같이 R이 알킬인, -S(O)2R 및 -S(O)R 기들, 각각을 지칭한다. 용어들 "사이클로알킬술포닐", "알케닐술포닐", "알키닐술포닐", "아릴술포닐", "아르알킬술포닐", "헤테로아릴술포닐", 및 "헤테로사이클로알킬술포닐"은 유사한 방식으로 정의된다. 이들 용어들의 임의의 것이 "치환된" 수식어와 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해 독립적으로 대체되었다.
청구항 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용된 경우, 단어 "a" 또는 "an"의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 이는 또한 "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 일치한다.
본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 장치에 대한 오차의 내재적 변동, 값을 결정하기 위해 이용되는 방법, 또는 연구 대상체들 또는 환자들 중에서 실재하는 변동을 포함함을 나타내는데 사용된다. X-선 분말 회절의 맥락에서 사용된 경우, 용어 "약"은 보고된 값으로부터 ±0.2 o2θ의 값, 바람직하게는 보고된 값으로부터 ±0.1 o2θ의 값을 나타내는데 사용된다. 시차 주사 열량계 또는 유리 전이 온도의 맥락에서 사용된 경우, 용어 "약" 피크의 최대치에 비해 ±10　℃의 값, 바람직하게는 피크의 최대치에 비해 ±2　℃의 값을 나타내는데 사용된다. 다른 맥락에서 사용된 경우, 용어 "약"은 보고된 값의 ±10%의 값, 바람직하게는 보고된 값의 ±5%의 값을 나타내는데 사용된다. 용어 "약"이 사용되는 때마다, 표시된 정확한 숫자 값에 대한 특정 참조가 또한 포함됨이 이해되어야 한다.
"활성 구성성분" (AI) (또한 활성 화합물, 활성 물질, 활성제, 약학적 제제, 제제, 생물학적 활성 분자, 또는 치료적 화합물로서 지칭됨)은 생물학적으로 활성인 약학적 약물 또는 살충제의 구성성분이다. 유사한 용어들 활성 약학적 구성성분 (API) 및 벌크 활성물질은 의학계에서 또한 사용되고, 용어 활성 물질은 살충제 제형에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와같이, 평균 분자량은 정적 광 산란에 의해 결정된 중량 평균 분자량 (Mw)을 지칭한다.
용어들 "포함하다(comprise)", "가지다" 및 "포함하다(include)"는 개방형 연결 동사이다. 이들 동사들의 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제, 예컨대 "포함하는(comprises)", "포함하는(comprising)", "갖는(has)", "갖는(having)", "포함하는(includes)" 및 "포함하는(including)"은 또한 개방형이다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는(comprises)", "갖는" 또는 "포함하는(includes)" 임의의 방법은 하나 이상의 단계들만을 소유하는 것으로 제한되지 않으며 열거되지 않은 다른 단계들을 또한 포함한다.
용어 "효과적인"은, 그 용어가 명세서 및/또는 청구항에서 사용되는 바와 같이, 원하는, 예상된, 또는 의도된 결과를 성취하는데 적절함을 의미한다. "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"이 화합물을 사용하여 환자 또는 대상체를 치료하는 맥락에서 사용되는 경우, 질환을 치료 또는 예방하기 위해 환자 또는 대상체에게 투여되는 상기 화합물의 양이 상기 질환의 이러한 치료 또는 예방에 효과적이기에 충분하다는 것을 의미한다. 특정한 구현예에서, 효과적 치료의 척도는 300 mg/dL 미만까지 소변 중에 단백질의 농도에서의 축소이다. 바람직한 구현예에서, 요법은 100 mg/dL 미만 또는 더욱 바람직한 구현예, 30 mg/dL 미만까지 소변 중에 단백질의 농도를 축소시키는데 충분하다. 혈액의 존재가 치료적 유효성의 마커로서 사용되는 경우, 효과적 요법은 소변에서 거시적 혈액의 부재를 초래하고 반면 미시적 혈액은 여전히 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 효과적 요법은 현미경을 사용하거나 소변검사에서 가시적일 뿐인 미시적 혈액을 포함하는 임의의 혈액의 부재를 초래한다. 마지막으로, 효과적 요법은 사구체 여과율에서 개선을 초래할 것이다. 사구체 여과율은 콕크로프트-골트 공식, 콩팥 질환내 식단의 수정 (MDRD) 공식, 만성 신장 질환 역학 협력 (CKD-EPI) 공식, 마요 콰드라틱 (Mayo Quadratic) 공식, 또는 슈바르츠 공식을 포함하여 크레아티닌을 사용하는 다양한 상이한 방법을 사용하여 추정될 수 있다. 일반적으로, 슈바르츠 공식은 12세 미만 어린이에 사용될 수 있다. 이들 방법은 상기 섹션에서 그리고 아래 실시예에서 추가로 설명된다. 예를 들어, 효과적 치료는 60 mL/분/1.73 m2 초과의 사구체 여과율 (또는 추정된 사구체 여과율)을 초래할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 효과적 치료는 90 mL/분/1.73 m2 초과의 사구체 여과율을 초래할 수 있다.
"부형제"는 약제, 약학적 조성물, 제형, 또는 약물 전달 시스템의 활성 구성성분(들)과 함께 제형화된 약학적으로 허용가능한 물질이다. 부형제는, 예를 들어, 조성물을 안정화시키는데, 조성물을 벌크업하는데 (그래서 이 목적으로 사용된 경우 "벌크화제", "충전제", 또는 "희석제"로서 종종 지칭됨), 또는 최종 투약 형태에서 활성 구성성분에 치료적 향상을 부여하는데, 예컨대 약물 흡수 촉진, 점도 감소, 또는 용해도 향상에 사용될 수 있다. 부형제는 점착방지제, 결합제, 코팅제, 색소, 붕해제, 향료, 활택제, 윤활제, 방부제, 흡착제, 감미제, 및 비히클의 약학적으로 허용가능한 버전을 포함한다. 활성 구성성분을 수송하기 위한 매개체의 역할을 하는 주요 부형제는 보통 비히클이라고 한다. 부형제는 제조 과정에서, 예를 들어, 활성 물질의 취급을 돕기 위해, 예컨대 분말 유동성 또는 비-점착 특성을 촉진시킴으로써, 시험관내 안정성 예컨대 예상 저장 수명 동안 변성 또는 응집의 방지 돕기 이외에 또한 사용될 수 있다. 부형제의 적합성은 전형적으로 투여의 루트, 투약 형태, 활성 구성성분, 뿐만 아니라 기타 인자에 따라 다양할 것이다.
화합물에 대한 수식어로서 사용된 경우 용어 "수화물"은 화합물이 각 화합물 분자와, 예컨대 화합물의 고체 형태로 연관된 1개 미만 (예를 들면, 반수화물), 1개 (예를 들면, 1수화물), 또는 1개 초과 (예를 들면, 2수화물) 물 분자를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "IC50"은 수득된 최대 반응의 50%인 억제성 용량을 지칭한다. 이 정량적 척도는 얼마나 많은 특정한 약물 또는 기타 물질 (억제제)이 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 공정 (또는 공정의 구성요소, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반으로 억제시키는데 필요한지를 나타낸다.
제1 화합물의 "이성질체"는 각 분자가 제1 화합물과 동일한 구성 원자를 함유하지만, 3차원에서 그들 원자의 배열이 상이한 별도 화합물이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 살아있는 포유동물 유기체, 예컨대 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니 피그, 또는 이들의 트랜스제닉 종을 지칭한다. 특정 구현예에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 인간 환자들의 비-제한 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.
본원에 보통 사용된 경우에 "약학적으로 허용가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 장기, 및/또는 체액과 접촉하여 사용에 적합한 그들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 상기 정의된 대로, 약학적으로 허용가능한, 그리고 원하는 약학적 활성을 소유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염의 비-제한 예는 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산; 또는 유기 산 예컨대 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 아세트산 산, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산 , 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠술폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3차부틸아세트산, 및 트리메틸아세트산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 존재한 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 때 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기의 비-제한 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 N-메틸글루타민을 포함한다. 염이 전체적으로 약학적으로 허용가능한 한, 본 발명의 임의의 염의 부분을 형성하는 특정한 음이온 또는 양이온이 임계적이지 않음이 인식되어야 한다. 약학적으로 허용가능한 염 그리고 그들의 제조 및 사용 방법의 추가의 예는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)에서 제시된다.
"약학적으로 허용가능한 담체", "약물 담체", 또는 간단히 "담체"는 화학적 제제를 운반, 전달 및/또는 수송하는데 관여되는 활성 구성성분 약제와 함께 제형화된 약학적으로 허용가능한 물질이다. 약물 담체는, 예를 들어, 약물 생체이용률을 조정, 약물 대사를 감소, 및/또는 약물 독성을 축소시키기 위한 통제된-방출 기술을 포함하는, 약물의 전달 및 유효성을 개선하는데 사용될 수 있다. 일부 약물 담체는 특정 표적 부위에 약물 전달의 유효성을 증가시킬 수 있다. 담체의 예는 리포솜, 미소구체 (예를 들면, 폴리(락트-코-글리콜) 산으로 만들어짐), 알부민 미소구체, 합성 중합체, 나노섬유, 단백질-DNA 복합체, 단백질 접합체, 적혈구, 비로좀, 및 덴드리머를 포함한다.
"약학적 약물" (또한 약학물질, 약학적 제제, 약학적 제조물, 약학적 조성물, 약학적 제형, 약학적 생성물, 의학 생성물, 의약품, 약제, 의약, 또는 간단히 약물로서 지칭됨)은 질환을 진단, 치유, 치료, 또는 예방하는데 사용된 약물이다. (상기 정의된) 활성 구성성분 (AI)은 생물학적으로 활성인 약학적 약물 또는 살충제에서 구성성분이다. 유사한 용어들 활성 약학적 구성성분 (API) 및 벌크 활성물질은 의약품에서 또한 사용되고, 용어 활성 물질은 살충제 제형에 사용될 수 있다. 일부 약제 및 살충제 제품은 하나 초과 활성 구성성분을 함유할 수 있다. 활성 구성성분과 대조적으로, 비활성 구성성분은 보통 약학적 맥락에서 (상기 정의된) 부형제라고 한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 (1) 질환의 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상의 임의의 또는 모든 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 발병 억제, 및/또는 (2) 질환의 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상의 임의의 또는 모든 것을 경험하거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 병리 또는 증상의 개시를 늦추는 것을 포함한다.
"전구약물"은 본 발명에 따른 억제제로 대사적으로 생체내 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구약물 자체는 주어진 표적 단백질에 관하여 활성을 또한 가질 수 있거나 아닐 수 있다. 예를 들어, 하이드록시 기를 포함하는 화합물은 하이드록시 화합물로 생체내 가수분해에 의해 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 하이드록시 화합물로 생체내 전환될 수 있는 적합한 에스테르의 비-제한 예는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 사이클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 및 아미노 산의 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아민 기를 포함하는 화합물은 아민 화합물로 생체내 가수분해에 의해 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되지만, 3차원으로 그들 원자의 배열이 상이한 주어진 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는 왼손과 오른손처럼 서로의 거울상인 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 키랄 분자는, 반드시 원자일 필요는 없지만, 임의의 2개 기들의 상호교환이 입체이성질체로 이어지도록 분자 보유 기들에서 임의의 지점인, 입체중심 또는 입체발생적 중심으로서 또한 지칭된, 키랄 중심을 함유한다. 유기 화합물에서, 다른 원자가 유기 및 무기 화합물에서 입체중심이 또한 될 수 있어도, 키랄 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이다. 분자는 여러 입체중심을 가질 수 있어서, 많은 입체이성질체를 제공한다. 입체이성질이 사면체 입체발생적 중심 (예를 들면, 사면체 탄소)으로 인한 화합물에서, 가상으로 가능한 입체이성질체의 총 수는 2n을 초과하지 않을 것이고, 여기에서 n은 사면체 입체중심의 수이다. 대칭이 있는 분자는 입체이성질체의 최대 가능한 수보다 소수를 빈번하게 갖는다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물로서 지칭된다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 하나의 거울상이성질체가 50% 초과 양으로 존재하도록 거울상이성질체적으로 풍부화될 수 있다. 전형적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당업계에서 알려진 기술을 사용하여 분해 또는 분리될 수 있다. 입체화학이 정의되지 않은 임의의 입체중심 또는 키랄성의 축에 대하여, 그 입체중심 또는 키랄성의 축이, 라세믹 및 비-라세믹 혼합물을 포함하는, R 형태, S 형태, 또는 R 및 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있음이 고려된다. 본원에 사용된 경우에, 어구 "실질적으로 다른 입체이성질체가 없는"은 조성물이 ≤　15%, 더욱 바람직하게는 ≤　10%, 더더욱 바람직하게는 ≤　5%, 또는 가장 바람직하게는 ≤　1%의 또 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환 억제하는 것 (예를 들면, 병리 및/또는 총체적 증상의 추가 발달을 저지하는 것), (2) 질환의 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 호전시키는 것 (예를 들면, 병리 및/또는 총체적 증상을 반전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 총체적 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환에서의 임의의 측정가능한 감소에 영향을 주는 것을 포함한다.
상기 정의는 본원에 참고로 편입되는 임의의 참고문헌의 상충되는 정의를 대체한다. 그러나, 특정 용어가 정의되는 사실이, 정의되지 않은 임의의 용어가 불명확함을 나타내는 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 사용된 모든 용어는 당업자가 본 발명의 범위를 인식하고 실시할 수 있는 용어로 본 발명을 설명하는 것으로 여겨진다.
VIII. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 후술하는 실시예에서 개시된 기술이 본 발명의 실시에서 양호하게 기능하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 그래서 이의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하도록 간주될 수 있음이 당업자에 의해 인식되어야 한다. 하지만, 당업자는, 본 개시내용에 비추어, 많은 변화가 개시되는 특정 구현예에서 이루어질 수 있고 여전히 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1 - SARS-코로나 바이러스-2 (COVID-19)에 감염된 환자들에서 바독솔론 메틸의 효과의 II/III 상, 랜덤화된, 이중-맹검, 위약-통제된 시험
이 다기관, 이중-맹검, 위약-통제된, 랜덤화된 2/3 상 시험은 확인된 COVID-19로 입원된 대략 400-440명 환자들에서 바독솔론 메틸의 안전성, 내약성, 및 효능을 연구할 것이다. 바독솔론 메틸 또는 위약은 최대 29 일 동안 (회복까지) 입원의 기간 동안 투여될 것이다. 최종 추적검사 방문은 랜덤화후 60 일에 발생할 것이다. 연구 참가의 총 지속기간은 대략 2 개월로 추정된다.
환자들은 바독솔론 메틸 (20 mg) 또는 매칭하는 위약의 어느 한쪽 1일-1회 투여에 1:1 방식으로 교체된 블록 랜덤화를 사용하여 랜덤화될 수 있다. 일부 경우에, 환자들은 용량 적정을 사용하여 치료될 수 있다. 용량 적정은, 예를 들어, 5 내지 10 내지 20 내지 30 mg 또는 10 내지 20 내지 30 mg일 수 있다. 어떤 경우든, 용량 적정은 20mg으로 캡핑될 수 있다. 환자들은 연령 (≤ 50, 50 내지 70, 또는 ≥ 70 세)으로 계층화될 수 있다. 랜덤화는 기준선 (유 또는 무)에서 연구 센터 및 침습적 기계적 환기 (즉, 기관내 삽관을 통한 기계적 환기) 사용에 의해 계층화될 것이다. 랜덤화는 대화식 웹 응답 시스템 (IWRS)을 사용하여 수행될 것이다. 1 일차에서 랜덤화 이후, 환자들은 3, 5, 8, 11, 15, 22, 및 29 일차에서 입원된 동안 사정될 것이다. 사정은 임상 상태 사정, 활력 징후 측정, 임상 화학 수집, 및 이상반응 수집을 포함할 것이다. 29 일차에 앞서 회복하는 환자들은 치료의종료 방문을 완료할 것이다. 환자들은, 29 일차에 앞서 치료 순응도 및 회복 상태와 관계없이, 29 일차에서 대면 추적검사, 그리고 임상 상태 사정, 활력 징후 측정, 임상 화학 수집, 및 이상반응 수집에 대하여 랜덤화후 60 일 안전성 추적검사를 받을 것이다. 추적검사 대면 방문은 바람직하지만 검역 및 기타 인자를 인식하면 대상체가 방문을 위해 현장으로 돌아가는 능력이 제한될 수 있다. 이 경우, 방문은 전화로 수행될 수 있다.
≥70 세 환자들의 등록은 DSMB 및 집행 위원회에 의한 안전성 검토 중 제한될 수 있다 (예를 들면, 모든 랜덤화된 환자들의 10% 이하를 포함할 수 있다). 치료는, 10 일의 예상 지속기간으로, (회복까지) 입원의 지속기간 동안 투여될 것이다. 10 일 초과 동안 여전히 입원 중인 환자들의 경우, 치료는 29 일의 최대 치료 지속기간 동안 계속될 수 있다. (10 mg까지) 용량 단계적 축소는 임상적으로 지시된 경우 연구 동안 허용된다. 일단 환자의 용량이 감소되었다면, 더 높은 용량으로 다시 용량 단계적 상승은 허용된다.
시험의 2상 부문은 대략 40명 환자들을 포함할 것이고 매칭하는 위약과 비교된 경우 COVID-19 환자들에서 바독솔론 메틸의 안전성의 초기 사정 (예를 들면, 심각한 이상반응 [예기치 않은 사망 포함]의 연구 약물에 대한 빈도, 강도, 및 관계, 활력 징후에서 기준선으로부터의 변화 그리고 실험실 사정)을 제공하도록 주로 설계된다. 2상 1차 평가변수는, 입원된 동안 및 15 일차까지로서 정의된, 치료 단계 동안 사정될 것이다.
3상 코호트의 등록은 안전성 및 개념 증명이 2상 코호트에서 확인된 후에 개시할 것이다. 시험의 3상 부문은 대략 360-400명 추가의 환자들을 포함할 것이고, (1) COVID-19 환자들에서 바독솔론 메틸이 매칭하는 위약과 비교된 경우 29 일 이내 회복의 확률을 증가시키는지 여부 (살아 있음, 호흡부전 [예를 들면, 비-침습적 또는 침습적 기계 환기, 고유량 산소 또는 ECMO에 대한 필요성] 없음, 그리고 콩팥 대체 요법 [RRT] 없음으로서 정의됨) (WHO 서수 척도 점수 ≤ 5 및 RRT 없음)를 결정하도록 그리고 (2) 매칭하는 위약과 비교된 경우 COVID-19 환자들에서 바독솔론 메틸의 안전성을 사정하도록 주로 설계된다. 3상 1차 평가변수는, 입원된 동안 및 29 일차까지로서 정의된, 치료 단계 동안 사정될 것이다. 2차 목적은, 매칭하는 위약과 비교된 경우, 29 일차까지 입원된 동안 콩팥 기능 (예를 들면, 29 일차 (또는 치료의 끝)까지 eGFR에서 기준선으로부터 변화) 및 기계적 환기가 없는 일수를 포함하는, 다른 평가변수에 관한 바독솔론 메틸의 효과를 사정하는 것이다.
추가의 탐구 효능 평가변수는 다음을 포함한다:
● 29 일차까지 입원된 동안 콩팥 대체 요법 (RRT) 없는 일수
● 29 일차까지 회복 시간
● 29 일차에 회복
● 60 일차에 회복
● 11-범주 서수 척도를 사용하는 임상 상태에서 (어느 것이 먼저든) (1-점 악화로서 정의된 대로) 기준선부터 치료 종료 또는 29 일차까지 저하를 경험하는 대상체의 비율:
o 0 - 미감염됨; 바이러스성 RNA 검출되지 않음
o 1 - 무증상적; 바이러스성 RNA 검출됨
o 2 - 증상적; 독립적임
o 3 - 증상적; 도움 필요함
o 4 - 입원됨; 산소 요법 없음
o 5 - 입원됨; 마스크 또는 비강 캐뉼라에 의한 산소
o 6 - 입원됨; NIV 또는 고유량에 의한 산소
o 7 - 삽관 & 기계적 환기; pO2/FIO2 >/= 150 또는 SpO2/FIO2 >/=200
o 8 - 기계적 환기 pO2/FIO2 < 150 (SpO2/FIO2 <200) 또는 승압제
o 9 - 기계적 환기 pO2/FIO2 < 150 및 승압제, 투석 또는 ECMO
o 10 - 사망
● 모든-원인 사망률
● PaO2/ FiO2에서 기준선으로부터의 변화 (5, 8, 15 일차에 입원된 동안, 및 치료의 끝에)
● D-이량체, C-반응성 단백질 (CRP), LDH, 트로포닌 및 사이토카인 수준에서 기준선으로부터의 변화 (5, 8, 15 일차에 입원된 동안, 및 치료 종료에서)
투약: 바독솔론 메틸로 실행된 여러 용량-범위화 연구는 eGFR에서 변화가 용량-의존적임을 입증하였다. 본 연구에서 사용된 20 mg 바독솔론 메틸 용량은 거의-최적 약학적 활성 및 효능을 제공하면서 또한 잠재적 내약성 이슈를 최소화한다. 더욱이, 바독솔론 메틸에 대한 이용가능한 임상 안전성 및 효능 데이터의 대부분은 20mg 용량으로 수집되었다.
환자들은 환자가 입원되어 있는 동안 1 일차에서 시작하는 하루에 1회 경구로 연구 약물이 투여될 것이다. 연구 약물의 각 용량은 매일 대략 같은 시간에, 바람직하게는 아침에 투여되어야 한다. 연구 약물은 표 24에 열거된 시점에 투여될 것이다. (예를 들면, 삽관 및/또는 기계적 환기로 인해) 경구 약제를 받을 수 없는 환자들은 물로 씻은 코위관 또는 입위관을 통해서 캡슐의 내용물을 받을 수 있다. 구토된 용량은 대체되지 않아야 한다. 이중 용량 (예를 들면, 전날의 누락된 용량 및 당일 용량)은 복용되지 않아야 한다.
연구를 위한 환자 포함 기준과 관련하여, 개체는 하기 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 결정된 경우에 실험실-확인 COVID-19 감염
2. 하기 조건들 중 하나를 충족하는 입원된 환자들:
(i) 영상화 (흉부 x-선, CT 스캔, 등)에 의한 방사선 침윤물; 또는
(ii) 휴식시, 혈액 산소 포화도 ≤ 94%; 또는
(iii) 보충적 산소 필요; 또는
(iv) 비-침습적 환기 필요; 또는
(v) 최대 2 일 동안 기계적 환기 필요.
3. 연령 ≥ 18 세. ≥70 세의 환자들의 등록은 제한될 수 있음 (예를 들면, 모든 랜덤화된 환자들의 10% 이하를 포함함).
4. 참가자 또는 법적으로 권한받은 대리인은 사전동의서를 제공할 의향이 있다.
연구를 위한 환자 배제 기준과 관련하여, 하기 조건들 또는 특징들 중 임의의 것을 가진 모든 환자들은 연구에서 제외될 것이다:
1. 랜덤화 당시에 3 일 이상 동안 삽관되고 기계적 환기 (침습적)
2. 알려진 좌심실 박출 계수 (LVEF) <40% 또는 심부전으로 사전 입원
3. 심정지
4. 쇼크
5. 미통제된 박테리아성, 진균성, 또는 비-COVID 바이러스성 감염
6. eGFR <15 ml/분/1.73 m2의 병력 또는 투석 필요
7. ALT 또는 AST > 5X ULN
8. 간경변, 만성 활동성 간염 또는 중증 간 질환의 병력
9. 임산부 또는 수유부
10. 시험 주임 연구원에 의해 승인되지 않는 한, 미승인된 요법의 다른 시험에 등록됨. 일반적으로, 공동-등록은 안전성 문제, 기계적 비호환성 또는 심각한 이상반응을 판단할 수 없는 경우가 아니면 허용될 것임. 강한 CYP3A4 억제제와의 병용은 금지됨. 강한 CYP3A4 억제제가 의학적으로 필요한 경우, 연구 약물은 일시적으로 중단되어야 함. 중등도 CYP3A4 억제제와의 병용 연구 약물 사용은 가능한 한 회피되어야 하고, 대체 제제로의 변환이 고려되어야 함.
11. 임상 팀의 의견으로, 사망으로의 진행이, 치료의 제공 여부와 관계없이, 향후 24 시간 이내에 급박하고 불가피한 경우
안전성 평가변수와 관련하여, 하기 안전성 평가변수는 연구 동안 사정될 것이다: (1) 심각하고, 예상하지 못하며, 연구 약물과 관련되었을 합리적인 가능성이 있는 모든 이상반응; 및 (2) 모든 예상치 못한 사망.
이상반응 (AE)은 연구의 과정 동안 중증도가 발생하거나 악화하는 임의의 증상, 징후, 병 또는 경험이다. 병발하는 병 또는 상해는 이상반응으로서 간주되어야 한다. 진단 절차의 비정상적 결과는 이상성이 연구 철회를 초래하거나; 심각한 이상반응과 연관되거나; 임상 징후 또는 증상과 연관되거나; 추가의 치료 또는 추가 진단 테스트로 이어지거나; 연구자에 의해 임상적으로 중요한 것으로 간주되면 이상반응으로 간주된다.
이상반응은 심각한 또는 비-심각한 것으로서 분류된다. 심각한 이상 반응 은 치명적이거나; 생명-위협적이거나; 입원 기간을 요구 또는 연장하거나; 지속적이거나 유의한 장애 또는 불능; 선천적 기형 또는 선천성 결함; 또는 중요한 의료 이벤트를 초래하는 임의의 AE이다. 중요한 의료 이벤트는 즉각적으로 생명을 위협하지는 않을 수 있지만, 분명히 중요한 임상적 의미가 있는 것들이다. 이들은 대상을 위험에 빠뜨릴 수 있고, 상기 언급된 다른 심각한 결과들 중 하나를 방지하기 위해 개입을 요구할 수 있다. 예를 들어, 약물 과다복용 또는 남용, 환자 입원으로 이어지지 않은 발작, 또는 응급실에서 기관지경련의 집중 치료는 전형적으로 심각한 것으로 간주될 것이다. 심각한 것에 대한 기준의 임의의 것을 충족하지 않는 모든 이상반응은 비-심각한 이상반응으로 간주되어야 한다.
각 이상반응에 대한 중증도는 NCI 이상반응에 대한 공통 용어 기준 (CTCAE) 시스템을 사용하여 등급화될 것이다. 모든 이상반응은 기록될 것이다:
● 1 등급: 경증; 무증상 또는 가벼운 증상; 임상적 또는 진단적 관찰만을 요함; 개입 표시되지 않음.
● 2 등급: 중등도; 최소한, 국소적, 또는 비침습적 개입 표시됨; 연령-적절한 일상 생활의 도구적 활동 제한.
● 3 등급: 중증 또는 의학적으로 유의하지만 즉시 생명을 위협하지 않음; 입원 또는 입원의 연장 표시됨; 장애; 일상 생활의 자기 관리 활동 제한.
● 4 등급: 생명-위협 결과; 긴급 개입 표시됨.
● 5 등급: AE와 관련된 사망.
모든 수집된 AE의 경우, 참가자를 검사하고 평가하는 임상의는 시간적 관계 및 그의/그녀의 임상적 판단을 기반으로 AE의 인과관계를 결정할 것이다. 인과관계에 대한 확실성의 정도는 아래 범주를 사용하여 등급화될 것이다.
● 명확하게 관련됨 - 이벤트는 (a) 연구 약물 또는 연구 절차로부터 합리적이고, 일시적인 순서를 따르고; (b) 참가자의 임상 상태 또는 다른 요법의 알려진 특징들에 의해 설명될 수 없고; (c) 참가자의 임상 상태의 평가는 경험이 연구 절차와 명확하게 관련됨을 조사자에게 표시한다.
● 아마도 관련됨 - 이벤트는 "명확하게 관련됨"에 대하여 같은 기준을 따라 사정되어야 한다. 조사자의 옵션에서 기준들의 적어도 하나 이상이 존재하지 않으면, "아마도" 관련됨으로서 사정될 수 있다.
● 혹시 관련됨 - 이벤트는 "명확하게 관련됨"에 대하여 같은 기준을 따라 사정되어야 한다. 조사자의 옵션에서 기준들의 적어도 하나 이상이 존재하지 않으면, "혹시" 관련됨으로서 사정될 수 있다.
● 혹시 관련되지 않음 - 이벤트는 참가자가 연구 약물/개입을 받고 있거나 연구 절차를 진행하고 있는 동안 발생하였지만 참가자의 임상 상태 또는 다른 요법의 알려진 특징들에 의해 합리적으로 설명될 수 있다.
● 명확하게 관련되지 않음 - 이벤트는 참가자의 임상 상태에 의해 또는 참가자에게 투여된 다른 요법에 의해 명확하게 생산된다.
● 불확실한 관계 - 이벤트는 이전에 개괄된 기준의 임의의 것을 충족하지 않는다.
각 현지 현장에 책임지는 조사자는 AE가 예상되는지 예상치 못한지를 결정할 책임이 있을 것이다. AE는 이벤트의 성격, 중증도, 또는 빈도가 연구 제제에 대하여 이전에 기재된 위험 정보와 일치하지 않으면 예상치 못한 것으로 간주될 것이다.
사망을 포함하여, 약물의 사용이 아니고 COVID-19 감염과 관련될 예상된 다량의 이상반응이 있다. 예상된 COVID-19 관련된 AE의 일부 예는 (비제한적으로) 사망, 삽관, 프레서의 필요성, 기계적 순환 지원, 소생된 심정지, 급성 신장 상해, 감염 (비 COVID-19), LFT >5x ULN, 파종성 혈관내 응고, 및 증상적 정맥 혈전색전증을 포함한다.
교체된 블록 랜덤화 (~200 바독솔론 메틸; ~200 위약)를 사용하여 1:1 랜덤화된 대략 400명 참가자 (3상과 조합된 2상, 또는 3상 단독)의 총 샘플 크기는 다음을 가정하여, 회복의 확률에서의 28% 증가에 상응하는, 1.28의 위험 비율을 검출하기 위해 일반화된 선형 모델 분석을 사용하여 양측 0.05 유의 수준에서 대략 80% 검정력을 제공할 것으로 예상된다:
● 랜덤화후 28 일 동안 (29 일차까지) 이벤트에 대한 추적검사
● 각 그룹에서 환자들의 2%는 회복에 앞서 탈락함
● 28%만큼 회복의 확률에서의 증가는 바독솔론 메틸에 랜덤화된 환자들의 64%에 비해 위약에 랜덤화된 50% 환자들에 대하여 회복에 상응함.
COVID-19 환자들에 대하여 회복된 비율에 입각하여 불확실성 때문에, 프로토콜은 시험 동안 샘플 크기의 재계산을 허용한다. 시험 동안 지정된 시간에 (계획된 샘플 크기의 ~70%가 축적하였다) 중간 분석은 효능, 안전성, 무익 및 가능한 샘플 크기 재계산을 위하여 수행될 것이다. 시뮬레이션 연구는 경쟁하는 사망 이벤트를 설명하는 1차 분석 방법을 기반으로 검정력을 추정하는데 사용될 것이다. 샘플 크기는 원하는 검정력을 유지하기 위해, 필요한 경우, 조정될 것이다. 샘플 크기 재계산의 세부사항은 통계 분석 계획에서 명시될 것이다. 이들 분석이 풀링된, 맹검된 데이터를 기반으로 하기 때문에, 재계산은 유형 1 오류율에 영향을 미치지 않을 것이고, 연구의 데이터 무결성도 영향이 미치지 않을 것이다.
분석은 29 일 이내 회복의 확률을 비교하기 위해 일반화된 선형 모델 분석을 사용하여 치료 의도에 기반될 것이다. 안전성에 대한 2상 분석은 1차 평가변수를 사정하지 않을 것이고 시험의 전반적 유형 I 오차율에 영향을 주지 않을 것이다. DSMB가 시험이 3상 부분으로 계속되어야 한다고 결론을 내리면, 2상 환자들은 연구의 3상 부문에 포함될 것이다 (2상이 미맹검되지 않는 한).
eGFR 측정. eGFR 값은 만성 신장 질환 역학 협력 (CKD-EPI) 방정식을 사용하여 계산된다:
eGFR (mL/분/1.73 m2) = 141 × min (Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)-1.209 × 0.993연령 × 1.018 [여성인 경우] × 1.159 [흑인인 경우]
식중 동의 당시에 환자의 연령은 사용되고, Scr은 혈청 크레아티닌 (mg/dL)이고, κ는 여성의 경우 0.7 또는 남성의 경우 0.9이고, α는 여성의 경우 -0.329 또는 남성의 경우 -0.411이다. Min은 Scr/κ의 최소치 또는 1을 나타내고 max는 Scr/κ의 최대치 또는 1을 나타낸다.
PaO 2 /FiO 2 비율. PaO2/FiO2 비율은 동맥 혈액 기체로부터 PaO2를 사용하고 그 다음 그 산소 전달 방법에 대하여 추정된 FiO2로 나눗셈함으로써 계산될 것이다 (실내 공기의 경우 0.21, 비강 캐뉼라의 경우 0.21 + (산소 유량 * 0.03), 비-재호흡기 마스크의 경우 0.80 또는 비-침습적 또는 침습적 환기의 경우 기록된 FiO2) (Brown et al., 2016).
체액 과부하. 진행된 울혈성 심부전에서 보센탄 및 진행성 CKD에서 아보센탄을 포함하여, 특정 환자 모집단에서 엔도텔린 수용체 길항제 (ERA)와 유사하게, 바독솔론 메틸 치료는, 4기 CKD (eGFR　15 내지 29 mL/분/1.73 m2) 및 제2형 당뇨병 (Chin, 2014)이 있는 환자들을 등록한, BEACON 시험에서 체액 과부하 및 심부전 입원에 대하여 증가된 위험과 연관되는 것으로 밝혀졌다. 바독솔론 메틸로 체액 과부하 및 심부전 이벤트에 대하여 전반적 증가된 위험은 치료의 개시후 첫 3 내지 4 주로 제한되는 것으로 나타났다. 정맥내 이뇨제로 치료된 체액 과부하 이벤트가 있는 환자들은 보통 그들의 증상을 해결하였다. 상승된 BNP 및 심부전에 대한 사전 입원은 이들 이벤트에 대하여 증가된 위험에 기여한 위험 인자로서 식별되었다. 이들 기준선 특징들이 없는 환자들의 경우, 바독솔론 메틸- 및 위약- 치료된 환자들 중에서 심부전 이벤트에 대한 위험은 유사하였다 (2%) (Chin, 2014). 바독솔론 메틸 치료로부터 이들 이벤트에 대한 증가된 위험은, 3b기 CKD (30 내지 44　mL/분/1.73　m2의 eGFR)가 있는 환자들, 간 기능장애가 있는 환자들, 암 환자들, 또는 건강한 지원자에서 주로 실행된, 6개 이전의 CKD 연구에서 또한 관찰되지 않았다.
1500명 넘는 환자들을 등록하는, 후속 연구는 바독솔론 메틸-유발 체액 과부하에 대한 잠재성을 축소시키기 위한 위험 완화 절차를 이용하였다. 이들 절차는 식별된 위험 인자가 있는 환자들을 제외하였고 치료의 첫 달 내에서 체액 저류에 대하여 면밀한 모니터링을 보장하였다. 이들 제외가 적용되었으므로, 바독솔론 메틸로 급성 체액 과부하 AE에 대하여 증가된 위험은 관찰되지 않았다.
체액 상태 관리하기와 관련하여, 특정 위험 완화 절차는 바독솔론 메틸-유발 체액 과부하에 대한 잠재성을 축소시키기 위해 이용될 것이다. 이들은 < 15 mL/분/1.73 m2의 eGFR 값으로서 정의된, 중증 신장 질환이 있는 환자들 또는 투석이 필요한 이들의 제외를 포함한다. 유의한 심장 기능장애가 있는 환자들을 제외하기 위해, 연구는 알려진 좌심실 박출 계수 (LVEF) < 40% 또는 심부전으로 사전 입원이 있는 환자들을 제외할 것이다.
트랜스아미나제 및 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT) 상승. 바독솔론 메틸의 임상 연구에서, 거의 모든 환자들은, 일관된 패턴을 따랐던, 치료의 개시시 기준선 이상으로 트랜스아미나제 효소의 증가를 가졌다. 이들 증가는 빌리루빈 또는 간 독성의 다른 징후에서 상승과 연관되지 않았다. BEACON에서, 더 적은 간담도 SAE는 위약 아암보다 바독솔론 메틸 아암에서 관찰되었다. 상승은 치료의 개시 또는 용량에서의 증가 직후 시작하고; 이들은 대략 2 내지 4 주 후에 절정이다. 대부분의 환자들에서, 트랜스아미나제 상승은 약했지만, 환자들의 대략 4% 내지 11%는 ULN 3X보다 더 큰 상승을 경험하였다. 상승은, 환자들이 연구 약물을 계속 복용하는 동안 피크 값들 후 2 주 이내에, 상승이 있는 대부분의 모든 환자에서 ULN보다 더 적은 수준으로 해결하였다. ULN 3X보다 더 크게 상승을 경험한 환자들은 때때로 해결하기 위한 추가의 시간이 필요하였다. 일부 환자들이 ULN 3X 이상으로 상승을 가졌던 반면, ULN 3X 이상으로 지속적인 상승은 관찰되지 않았고, 상승은, 다른 인자에 의해 야기되지 않는 한, 일단 해결되면 재발하지 않았다.
바독솔론 메틸은 알려진 Nrf2 표적 유전자인 GGT를 조절한다. 임상 연구에서, 치료 동안 낮은 수준 GGT 상승은 흔하고, 경미하였으며, 전형적으로 ALT/AST 상승보다 더 오래 지속되었다. 바독솔론 메틸을 이용한 치료로 인한 트랜스아미나제 또는 GGT 상승을 경험하는 환자들에서 빌리루빈 수준은 기준선 수준에 남아 있거나 감소하였다. ALT, AST, 및 GGT 상승은 연구 약물로 치료를 계속한 환자들에서 보통 자가-제한이었다.
이 시험에서 상승된 트랜스아미나제 수준 (ALT 및/또는 AST)의 관리와 관련하여, 바독솔론 메틸 치료로 인한 상승된 트랜스아미나제의 거의 모든 사례는 무증상인 것으로 예상된다. ALT 또는 AST 수준이 ULN보다 5 배 초과 더 큰 것으로 밝혀지면, 트랜스아미나제 수준 (뿐만 아니라 총 빌리루빈 (TBL), GGT, 알칼리성 포스파타제 (ALP), 및 국제 표준화 비율 (INR))은 48 내지 72 시간 이내 체크될 것이다. 반복 검사는 적어도 1 주 동안 또는 환자가 동의를 철회하는 때까지 트랜스아미나제 수준이 정상 상한치 (ULN) 5X 미만이 될 때까지 72 내지 96 시간마다 수행될 것이다.
근육 경련. 근육 경련은 제2형 당뇨병을 또한 동반한 CKD가 있는 환자들에서 바독솔론 메틸의 임상 시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응이었다. 근육 경련은 치료의 첫 2개월에서 가장 종종 나타났고 자발적으로 또는 경험적 치료로 해결하였다. 이들은 주로 밤에, 하지에서 발생하였고, 보통 중증도로 경증 내지 중등도이었다. 근육 경련은 골격근 세포에서 개선된 인슐린 민감성 및 글루코스 흡수에서 비롯할 수 있다. 글루코스 흡수에서의 증가는, 고인슐린혈증-정상혈당 클램프 절차에 의해 사정된 경우에, 2a상 연구에 등록된 환자들의 정의된 서브세트에서 바독솔론 메틸에 대한 반응으로 관찰되었다. 근육 경련의 보고와 연관된 임상 징후 및 실험실 결과는 근육 독성과 일치하지 않았다. 바독솔론 메틸 대상체는, 크레아티닌, 크레아틴 키나제, 락테이트 탈수소효소 (LDH), BUN, 요산, 인, 및 칼륨을 포함한, 근육 독성과 연관된 두드러진 실험실 결과에서 증가, 예컨대 혈청 마커들의 증가된 수준을 보여주지 않았다.
이 시험에서 근육 경련 관리하기와 관련하여, 기본적인 증상적 완화는 걷기, 적절한 수분공급, 양말 착용, 및 취침 전 스트레칭을 포함하는, 근육 경련 관리하기의 첫 번째 단계이다. 전해질 예컨대 마그네슘, 칼슘, 및 칼륨의 수준의 사정은 대체의 필요성을 나타낼 수 있다. 비타민 D 수준이 낮으면, 보충이 필요할 수 있다. 근육 이완제는 또한 증상 완화에 도움이 될 수 있다.
Figure pct00074
Figure pct00075
a 1 일차는 첫 용량의 투여일이다.
b 회복에 앞서 또는 29 일차에 앞서 연구 약물을 중단하는 환자들은 랜덤화 후 60 일에 안전성 사정이 있을 것이다. 이것은 가능한 경우 직접 방문 또는 전화 추적검사일 것이다.
c 랜덤화와 같은 날 (1 일차)에 실행된 선별검사 사정은 반복되지 않아야 한다.
d 1 일차에서 수행된 사전-용량.
e 혈청 임신 검사는 WOCBP에 대한 선별검사 방문 시 또는 임신이 의심되는 경우 언제든지 수행될 것이다. 추가의 임신 사정은 현지 법률에 의해 요구되거나 현지 규제 당국 또는 IRB/EC에 의해 요청되는 경우 더욱 빈번하게 수행될 것이다.
f 1 일차에서 AE 사정은 연구 약물 투여 이후 수행되어야 한다. 심각하고 연구 약물에 관련됨의 합리적인 가능성이 있는 AE만이 수집될 것이다.
g 15 일차 또는 치료 종료 중 빠른 날짜에 수행됨.
h 치료 표준에 따라 수행된 검사로부터 이용가능한 결과는 적격성에 대하여 검토될 수 있다. 이용가능하지 않거나 완료되지 않으면, 수행될 필요가 없다.
i 선별검사 시, 이 검사는 수행될 필요가 없다. 양성 검사가 연구의 포함 기준을 충족하는데 이용가능함을 확인하기만 하면 된다.
j 치료 종료 방문은 29 일차 또는 그 이전에 발생할 수 있다. 치료 종료 방문이 29 일차이면, 치료 종료 방문에 대한 사정의 일정을 따른다.
k 모든 환자들은, 29 일차에 앞서 순응도 및 회복 상태에 관계없이, 29 일차에 추적검사 방문이 있을 것이다. 이것은 가능한 경우 직접 방문 또는 전화 추적검사일 것이다.
실시예 2 - II상 시험의 결과
시험의 2상 부문은 40명 환자들을 포함하였고 매칭하는 위약과 비교된 경우 COVID-19 환자들에서 바독솔론 메틸의 안전성의 초기 사정을 제공하도록 주로 설계되었다. 환자는 실험실-확인 COVID-19로 모두 입원되었고, 하기 기준 중 적어도 하나를 충족하였다: (a) 영상화에 의한 방사선 침윤물; (b) 휴식시, 혈액 산소 포화도 ≤ 94%; (c) 보충적 산소 필요; (d) 비-침습적 환기 필요; 및 (e) 최대 2 일 동안 침습적 기계적 환기 필요. 삽관되었고 3 일 이상 동안 침습적 기계적 환기에 있었던 환자들은 제외되었다. 인구통계 및 기준선 특징들은 위약과 바독솔론 메틸 치료 그룹 사이 유사하였다 (표 25). 치료 그룹들 사이 COVID-19 관련된 또는 현재 치료 표준 요법에서 의미 있는 차이는 없었다 (표 26).
Figure pct00076
Figure pct00077
40명 환자들은 연구에서 등록되었고 어느 한쪽 위약 또는 바독솔론 메틸 치료 그룹으로 1:1 랜덤화되었다. 위약으로 랜덤화된 2명 환자들은 연구 약물을 받지 않았고 mITT 및 안전 모집단으로부터 제외되었다. 환자 조치는 표 27에 나타난다.
Figure pct00078
효능 평가변수: 바독솔론 메틸로 치료된 더 적은 환자들은 모든-원인 사망률에 대하여 0.19의 교차비로 사망하였다 (표 28). 마찬가지로, 더 많은 바독솔론 메틸-치료 환자들은 0.17의 교차비로 29 일차에 회복되었다 (표 29). 랜덤화부터 퇴원까지 중위 일수는 위약 환자들에서 8 일부터 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 5 일까지 축소되었다 (표 30). 평균 및 중위 WHO 점수는 29 일차에 바독솔론 메틸-치료 그룹에서 더 낮았다 (표 31). 바독솔론 메틸 치료는 위약에 비해 eGFR을 증가시켰다 (표 32).
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
안전성 평가변수: 더 낮은 백분율의 바독솔론 메틸 (24%) 대 위약 (35%) 환자들은 AE를 경험하였다 (표 33). 마찬가지로, 더 낮은 백분율의 바독솔론 메틸 (19%) 대 위약 (35%) 환자들은 SAE를 경험하였다 (표 33). 심혈관 SAE는 바독솔론 메틸-치료 환자들에서 발생하지 않았다 (표 34). SAE는 연구 약물과 관련되지 않았다. 다른 안전성 결과 또는 불리한 실험실 경향은 관찰되지 않았다.
Figure pct00084
Figure pct00085
* * *
본원에 개시되고 청구된 모든 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험방법 없이 만들어지고 실시될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 구현예의 관점에서 기재되었지만, 변형이 본 발명의 개념, 정신 및 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 방법에 그리고 방법의 단계에서 또는 단계의 순서에서 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 동일하거나 유사한 결과가 달성되는 동안 양쪽 화학적으로 및 생리학적으로 관련되는 특정 제제가 본원에 기재된 제제에 대하여 치환될 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 모든 이러한 유사한 대체물 및 수정물은 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참고문헌
하기 참고문헌은, 본 명세서에 제시된 내용을 보충하는 예시적인 절차적 또는 기타 세부 사항을 제공하는 정도로, 본원에 참고로 구체적으로 편입된다.
미국 특허 번호 5,480,792
미국 특허 번호 5,525,524
미국 특허 번호 5,631,170
미국 특허 번호 5,679,526
미국 특허 번호 5,824,799
미국 특허 번호 5,851,776
미국 특허 번호 5,885,527
미국 특허 번호 5,922,615
미국 특허 번호 5,939,272
미국 특허 번호 5,947,124
미국 특허 번호 5,955,377
미국 특허 번호 5,985,579
미국 특허 번호 6,019,944
미국 특허 번호 6,025,395
미국 특허 번호 6,113,855
미국 특허 번호 6,143,576
미국 특허 공개 2003/0232786
미국 특허 공개 2008/0261985
미국 특허 공개 2009/0048204
미국 특허 공개 2009/0326063
미국 특허 공개 2010/0041904
미국 특허 공개 2010/0048887
미국 특허 공개 2010/0048892
미국 특허 공개 2010/0048911
미국 특허 공개 2010/0056777
미국 특허 공개 2011/0201130
PCT 공개 WO 2009/023232
PCT 공개 WO 2009/048204
PCT 공개 WO 2010/093944
PCT 공개 WO 2019/014412
CN 102875634
CN 102887936
Ahmad et al., "Triterpenoid CDDO-Me blocks the NF-κB pathway by direct inhibition of IKKβ on Cys-179", J. Biol. Chem., 281:35764-35769, 2006.
Ahmad et al., "Triterpenoid CDDO-Methyl Ester Inhibits the Janus-Activated Kinase-1 (JAK1)→Signal Transducer and Activator of Transciption-3 (STAT3) Pathway by Direct Inhibition of JAK1 and STAT3", Cancer Res., 68(8):2920-2926, 2008.
Ahmadppor & Rostaing, "Why the immune system fails to mount an adaptive immune response to a COVID-19 infection." Transpl. Int., Apr. 1, 2020, doi: 10.111/tri.13611.
Aleksunes et al., "Transcriptional regulation of renal cytoprotective genes by Nrf2 and its potential use as a therapeutic target to mitigate cisplatin-induced nephrotoxicity", J. Pharmacol. Exp. Ther., 335(1):2-12, 2010.
Aminzadeh et al., "The synthetic triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) restores endothelial function impaired by reduced Nrf2 activity in chronic kidney disease", Redox Biol., 1:527-531, 2013.
Aminzadeh et al., "The synthetic triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) restores Nrf2 activity and attenuates oxidative stress, inflammation, and fibrosis in rats with chronic kidney disease", Xenobiotica, 44(6):570-578, 2014.
Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists, 2nd ed., Academic Press, New York, 2012.
Auletta et al., "The synthetic triterpenoid, CDDO-Me, modulates the proinflammatory response to in vivo lipopolysaccharide challenge", J. Interferon Cytokine Res., 30:497-508, 2010.
Brown et al., "Nonlinear imputation of Pao2/Fio2 from Spo2/Fio2 among patients with acute respiratory distress syndrome", Chest, 150(2):307-313, 2016.
Camer et al., "Bardoxolone methyl prevents the development and progression of cardiac and renal pathophysiologies in mice fed a high-fat diet", Chem. Biol. Interact., 243:10-18, 2016.
Chandra et al., "Mesenchymal stem cells are attracted to latent HIV-1-infected cells and enable virus reactivation via a non-canonical PI3K-NFκB signaling pathway", Sci. Rep., 8:14702, 2018.
Chapman et al., "Cyclic mechanical strain increases reactive oxygen species production in pulmonary epithelial cells", Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 289:L834-841, 2005.
Chen et al., "The protective effect of CDDO-Me on lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice", Int. Immunopharmacol., 25:55-64, 2015.
Chen et al., "Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study", The Lancet, 395:507-513, 2020.
Chen et al., "Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019", J. Clin. Invest., Mar. 27, 2020, doi: 10.1172/JCI137244.
Chen et al., "SARS coronavirus papain-like protease inhibits the type I interferon signaling pathway through interaction with the STING-TRAF3-TBK1 complex", Protein Cell, 5:369-381, 2014.
Chertow et al., "Effects of Bardoxolone Methyl on Body Weight, Waist Circumference and Glycemic Control in Obese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Stage 4 Chronic Kidney Disease", J. Diabetes Complications, 32(12):1113-1117, 2018.
Chin et al., "Bardoxolone Methyl Improves Kidney Function in Patients with Chronic Kidney Disease Stage 4 and Type 2 Diabetes: Post-Hoc Analyses from Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Study", Am. J. Nephrol., 47:40-47, 2018.
Chin et al., "Bardoxolone methyl analogs RTA 405 and dh404 are well tolerated and exhibit efficacy in rodent models of Type 2 diabetes and obesity", Am. J. Physiol. Renal Physiol., 304:F1438-F46, 2013.
Chin et al., "Mechanisms contributing to adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stage 4 chronic kidney disease treated with bardoxolone methyl", Am. J. Nephrol., 39:499-508, 2014.
de Zeeuw et al., "Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease. N. Engl. J. Med., 369:2492-2503, 2013.
Dhaun et al., "Urinary endothelin-1 in chronic kidney disease and as a marker of disease activity in lupus nephritis", American Journal of Physiology - Renal Physiology, 296:F1477-F1483, 2009.
Diao et al., "Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)", Feb. 20, 2020, medRxiv, doi:10.1101/2020.02.18.20024364.
Ding et al., "The synthetic triterpenoid, RTA 405, increases the glomerular filtration rate and reduces angiotensin II-induced contraction of glomerular mesangial cells", Kidney Int., 83:845-854, 2013.
Dinkova-Kostova et al., "The spatiotemporal regulation of the Keap1-Nrf2 pathway and its importance in cellular bioenergetics", Biochem. Soc. Trans., 43:602-610, 2015.
Dinkova-Kostova et al., "Extremely Potent Triterpenoid Inducers of the Phase 2 Response: Correlations of Protection Against Oxidant and Inflammatory Stress", Proc. Natl. Acad. Sci., 102:4584-4589, 2005.
Espinoza et al., "Modulation of Antiviral Immunity by Heme Oxygenase-1", Am. J. Pathol., 187:487-493, 2017.
Fanelli et al., "Acute kidney injury in SARS-CoV-2 infected patients", Crit. Care, 24:155, 2020.
Ferguson et al., "Bardoxolone Methyl (BARD) Improves Markers of Endothelial Function in Cultured Cells", Poster American Society of Nephrology (ASN) 2010.
Fung et al., "A tug-of-war between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 and host antiviral defence: lessons from other pathogenic viruses", Emerg. Microbes Infect., 9:558-570, 2020.
Guan et al., "Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China", N. Engl. J. Med., 382:1708-1720, 2020.
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, Stahl and Wermuth Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.
Hisamichi et al., "Role of bardoxolone methyl, a nuclear factor erythroid 2-related factor 2 activator, in aldosterone- and salt-induced renal injury", Hypertens. Res., 41(1):8-17, 2018.
Honda et al., "New Enone Derivativas of Oleanolic Acid and Ursolic Acid as Inhibitors of Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages", 1997.
Honda et al., "Design and Synthesis of 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid, a Novel and Highly Active Inhibitor of Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages", Bioorg. Med. Chem. Lett., 8(19):2711-2714, 1998.
Honda et al., "Novel Synthetic Oleanane Triterpenoids: A Series of Highly Active Inhibitors of Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages", Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(24):3429-3434, 1999.
Honda et al., "Novel Synthetic Oleanane and Ursane Triterpenoids with Various Enone Functionalities in Ring A as Inhibitors of Nitric Oxide Production in Mouse Macropahges", J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000a.
Honda et al., "Synthetic Oleanane and Ursane Triterpenoids with Modified Rings A and C: A Series of Highly Active Inhibitors of Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages", J. Med. Chem., 43:4233-4246, 2000b.
Honda et al., "A novel dicyanotriterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-onitrile, active at picomolar concentrations for Inhibition of Nitric Oxide Production", Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1027-1030, 2002.
Hong et al., "A phase I first-in-human trial of bardoxolone methyl in patients with advanced solid tumors and lymphomas", Clin. Cancer Res., 18:3396-3406, 2012.
Huang et al., "Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China", Lancet, 395:497-506, 2020.
Huang et al., "Inhibition of Skin Tumorigenesis by Rosemary and its Constituents Carnosol and Ursolic Acid", Cancer Res., 54:701-708, 1994.
Ikeda et al., "The Novel Triterpenoid CDDO and its Derivatives Induce Apoptosis by Disruption of Intracellular Redox Balance", Cancer Res., 63:5551-5558, 2003.
Ikeda et al., "Induction of Redox Imbalance and Apoptosis in Multiple Myeloma Cells by the Novel Triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid", Mol. Cancer Ther., 3:39-45, 2004.
Joint Specialty Committee on Renal Medicine of the Royal College of Physicians and the Renal Association, and the Royal College of General Practitioners. Chronic kidney disease in adults: UK guidelines for identification, management and referral. London: Royal College of Physicians, 2006.
Keleku-Lukwete et al., "Amelioration of inflammation and tissue damage in sickle cell model mice by Nrf2 activation", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112:12169-12174, 2015.
Kellner et al., "ROS Signaling in the Pathogenesis of Acute Lung Injury (ALI) and Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)", Adv. Exp. Med. Biol., 967:105-137, 2017.
Kellner et al., In: Wang Y-X, ed. Pulmonary Vasculature Redox Signaling in Health and Disease. Cham: Springer International Publishing; pp. 105-137, 2017.
Kobayashi & Yamamoto, "Molecular Mechanism Activating the Nrf2-Keap 1 Pathway of Antioxidant Gene Regulation", Antioxid. Redox. Signal., 7:385-394, 2005.
Kulkarni et al., "The triterpenoid CDDO-Me inhibits bleomycin-induced lung inflammation and fibrosis", PLoS One, 8:e63798, 2013.
Lee et al., "KEAP1 E3 ligase-mediated downregulation of NF-kB signaling by targeting IKKß", Molecular Cell, 36:131-140, 2009.
Liby et al., "The Synthetic Triterpenoids, CDDO and CDDO-imidazolide, are Potent Inducers of Heme Oxygenase-1 and Nrf2/ARE signaling", Cancer Res., 65:4789-4798, 2005.
Liu et al., "The Nrf2 triterpenoid activator, CDDO-imidazolide, protects kidneys from ischemia-reperfusion injury in mice", Kidney Int., 85(1):134-141, 2014.
Liu et al., "2019-novel coronavirus (2019-nCoV) infections trigger an exaggerated cytokine response aggravating lung injury", Feb. 12, 2020, chinaXiv, doi:10/12074/202002.00018/
Maines & Gibbs, "30 Some Years of Heme Oxygenase: From a 'molecular wrecking ball' to a 'mesmerizing' Trigger of Cellular Events", Biochem. Biophys. Res. Commun., 338:568-577, 2005.
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2007.
Nagashima et al., "Nrf2 Suppresses Allergic Lung Inflammation by Attenuating the Type 2 Innate Lymphoid Cell Response", J. Immunol., 202:1331-1339, 2019.
Nagasu et al., "Bardoxolone methyl analog attenuates proteinuria-induced tubular damage by modulating mitochondrial function", FASEB J., 33(11):12253-12263, 2019.
Naicker et al., "The Novel Coronavirus 2019 epidemic and kidneys", Kidney Int., 97:824-828, 2020.
Nangaku et al., "Effect of bardoxolone methyl on glomerular filtration rate in diabetic kidney disease patients (TSUBAKI study): a randomized clinical trial. Kidney International Reports. 2020; In press.
Nichols et al., "The triterpenoid CDDO limits inflammation in preclinical models of cystic fibrosis lung disease", Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 297:L828-836, 2009.
Nio et al., "Bardoxolone methyl as a novel potent antiviral agent against hepatitis B and C viruses in human hepatocyte cell culture systems", Antiviral Res., 169:104537, 2019.
Nishino et al., "Inhibition of the Tumor-Promoting Action of 12-O tetradecanoylphorbol-13-acetate by some Oleanane-type Triterpenoid Compounds", Cancer Res., 48:5210-5215, 1988
Osburn & Kensler, "Nrf2 signaling: An adaptive response pathway for protection against environmental toxic insults", Mutat. Res., 669:31 9, 2008.
Osburn et al., "Genetic or pharmacologic amplification of nrf2 signaling inhibits acute inflammatory liver injury in mice", Toxicol. Sci., 104:218-227, 2008.
Papaiahgari et al., "Genetic and Pharmacologic Evidence Links Oxidative Stress to Ventilator-induced Lung Injury in Mice", Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176:1222-1235, 2007.
Patra et al., "RA-839, a selective agonist of Nrf2/ARE pathway, exerts potent anti-rotaviral efficacy in vitro", Antiviral Res., 161:53-62, 2019.
Peake & Whiting, "Measurement of Serum Creatinine-Current Status and Future Goals", Clin. Biochem. Rev., 27:173-184, 2006.
Pei et al., "Bardoxolone treatment alleviates lipopolysaccharide (LPS)-induced acute lung injury through suppressing inflammation and oxidative stress regulated by Nrf2 signaling", Biochem. Biophys. Res. Commun., 516:270-277, 2019.
Pergola et al., "Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes", New Engl. J. Med., 365, 327-336, 2011.
Pergola et al., "Safety and efficacy of bardoxolone methyl in patients with rare chronic kidney dsieases", Poster European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), 2019.
Place et al., "The Novel Synthetic Triterpenoid, CDDO-Imidazolide, Inhibits Inflammatory Response and Tumor Growth In Vivo", Clin. Cancer Res., 9:2798-2806, 2003.
Potey et al., "Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential", J. Pathol., 247:672-685, 2019.
Qin et al., "Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China", Clin. Infect. Dis., Mar. 12, 2020, doi:10.1093/cid/ciaa248.
Rawlins et al., "Performance Characteristics of Four Automated Natriuretic Peptide Assays", Am. J. Clin. Pathol., 123:439-445, 2005.
Reagan-Shaw et al., "Dose Translation From Animal to Human Studies Revisited", FASEB J., 22(3):659-661, 2008.
Reddy et al., "The triterpenoid CDDO-imidazolide confers potent protection against hyperoxic acute lung injury in mice", Am. J. Respir. Crit. Care Med., 180:867-874, 2009.
Repka et al., "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", New York:Marcel Dekker, 2002.
Robles et al., "Synthetic Triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) Ameliorates Acute Pancreatitis", Pancreas, 45:720-729, 2016.
Rojas-Rivera et al., "Antioxidants in kidney diseases: The impact of bardoxolone methyl. Int J Nephrol 2012;2012:1-11.
Rothan HA, Zhong Y, Sanborn MA, Teoh TC, Ruan J, Yusof R, et al. Small molecule grp94 inhibitors block dengue and Zika virus replication. Antiviral Res. 2019;171:104590.
Sarzi-Puttini P, Giorgi V, Sirotti S, Marotto D, Ardizzone S, Rizzardini G, et al. COVID-19, cytokines and immunosuppression: what can we learn from severe acute respiratory syndrome? Clin Exp Rheumatol. 2020;38(2):337-42.
Schneider et al., "Contrasting actions of endothelin ETA and ETB receptors in cardiovascular disease", Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 47:731-759, 2007.
Shao J, Huang J, Guo Y, Li L, Liu X, Chen X, et al. Up-regulation of nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) represses the replication of SVCV. Fish & Shellfish Immunology. 2016;58:474-82.
Shishodia et al., "A Synthetic Triterpenoid, CDDO-Me, Inhibits IκBα Kinase and Enhances Apoptosis Induced by TNF and Chemotherapeutic Agents Through Down-Regulation of Expression of Nuclear Factor κB-Regulated Gene Products in Human Leukemic Cells", Clin. Cancer Res., 12(6):1828-1838, 2006.
Son et al., "Activation of Nrf2 Restores Klotho Expression and Attenuates Oxidative Stress and Inflammation in CKD", J. Appl. Health Sci. Int., 2:22-34, 2015.
Suh et al., "Novel Triterpenoids Suppress Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) and Inducible Cyclooxygenase (COX-2) in Mouse Macrophages", Cancer Res., 58:717-723, 1998.
Suh et al., "A Novel Synthetic Oleanane Triterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid, with potent differentiating, antiproliferative, and anti-inflammatory activity", Cancer Res., 59(2):336-341, 1999.
Suh et al., "Synthetic Triterpenoids Enhance Transforming Growth Factor β/Smad Signaling", Cancer Res., 63:1371-1376, 2003.
Sun et al., "Coronavirus Papain-like Proteases Negatively Regulate Antiviral Innate Immune Response through Disruption of STING-Mediated Signaling", PLoS One, 7:e30802, 2012.
Tan et al., "Derivative of bardoxolone methyl, dh404, in an inverse dose-dependent manner lessens diabetes-associated atherosclerosis and improves diabetic kidney disease", Diabetes, 63(9):3091-3103, 2014.
Tanaka et al., "Coordinated induction of Nrf2 target genes protects against iron nitrilotriacetate (FeNTA)-induced nephrotoxicity", Toxicol. Appl. Pharmacol., 231:364-373, 2008.
Thimmulappa et al., "Preclinical evaluation of targeting the Nrf2 pathway by triterpenoids (CDDO-Im and CDDO-Me) for protection from LPS-induced inflammatory response and reactive oxygen species in human peripheral blood mononuclear cells and neutrophils", Antioxid. Redox Signal., 9:1963-1970, 2007.
Thimmulappa et al., "Nrf2-dependent protection from LPS induced inflammatory response and mortality by CDDO-Imidazolide", Biochem. Biophys. Res. Commun., 351:883-889, 2006.
Vachiery & Davenport, "The endothelin system in pulmonary and renal vasculopathy: les liaisons dangereuses", European Respiratory Review, 18:260-271, 2009.
Vasan et al., "Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction: Prevalence and mortality in a population-based cohort", Journal of the American College of Cardiology, 33:1948-1955, 1999.
Vazquez et al., "Human immunodeficiency virus type 1-induced macrophage gene expression includes the p21 gene, a target for viral regulation", J. Virol., 79:4479-4491, 2005.
Wang et al., "A Synthetic Triterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oic acid (CDDO), is a Ligand for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ", Mol. Endocrin., 14(10):1550-1556, 2000.
Wu et al., "Bardoxolone methyl (BARD) ameliorates ischemic AKI and increases expression of protective genes Nrf2, PPARgamma, and HO-1", Am. J. Physiol. Renal Physiol., 300:F1180-F1192, 2011.
Wu et al., "Bardoxolone methyl (BARD) ameliorates aristolochic acid (AA)-induced acute kidney injury through Nrf2 pathway", Toxicology, 318:22-31, 2014.
Wu et al., "Prevention of murine lupus nephritis by targeting multiple signaling axes and oxidative stress using a synthetic triterpenoid", Arthritis Rheumatol., 66(11):3129-3139, 2014.
Wyler et al., "Single-cell RNA-sequencing of herpes simplex virus 1-infected cells connects NRF2 activation to an antiviral program", Nat. Commun., 10:4878, 2019.
Yang et al., "Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study", Lancet Respir. Med., 8:475-481, 2020.
Yang et al., "Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome", Mar. 6, 2020, medRxiv, doi:10.1101/2020.03.02.20029975.
Yates et al., "Pharmacodynamic Characterization of Chemopreventive Triterpenoids as Exceptionally Potent Inducers of Nrf2-regulated Genes", Mol. Cancer. Ther., 6:154-162, 2007.
Zhang et al., "Nrf2 Activator RTA-408 Protects Against Ozone-Induced Acute Asthma Exacerbation by Suppressing ROS and γδT17 Cells", Inflammation, 42:1843-1856, 2019.
Zhou et al., "Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study", Lancet, 395:1054-1062, 2020.
Zhao et al., "The role of nuclear factor-erythroid 2 related factor 2 (Nrf-2) in the protection against lung injury", Am. J. Physiol Lung Cell. Mol. Physiol., 312:L155-162, 2017.

Claims (185)

  1. SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00086

    식중:
    R1은 -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되, 식중 Ra는 -OH, 알콕시(C1-4), -NH2, 알킬아미노(C1-4), 또는 -NH-S(O)2-알킬(C1-4)이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 메틸이거나 이들 기들 중 어느 한쪽이 기 Rc와 함께 취해졌을 경우 아래 정의된 바와 같고;
    Y는
    -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO이거나;
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이되, 식중 Rb는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -(CH2)mC(O)Rc이되, 식중 m은 0-6이고 Rc는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH, 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    Rc 및 R3은, 함께 취해져, -O- 또는 -NRd-이되, 식중 Rd는 수소 또는 알킬(C≤4)이거나;
    Rc 및 R4는, 함께 취해져, -O- 또는 -NRd-이되, 식중 Rd는 수소 또는 알킬(C≤4)이거나;
    -NHC(O)Re이되, 식중 Re는
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전임.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 환자가 좌측 심부전의 병력이 없는 것으로 식별되거나 상기 환자가 좌심실 기능장애의 증거를 나타내지 않는, 방법.
  3. 코로나바이러스에 감염된 환자를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 화합물이
    Figure pct00087
    이 아닌, 방법:
    Figure pct00088
    .
    식중:
    R1은 -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되, 식중 Ra는 -OH, 알콕시(C1-4), -NH2, 알킬아미노(C1-4), 또는 -NH-S(O)2-알킬(C1-4)이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 메틸이거나 이들 기들 중 어느 한쪽이 기 Rc와 함께 취해졌을 경우 아래 정의된 바와 같고;
    Y는
    -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO이거나;
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이되, 식중 Rb는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -(CH2)mC(O)Rc이되, 식중 m은 0-6이고 Rc는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH, 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    Rc 및 R3은, 함께 취해져, -O- 또는 -NRd-이되, 식중 Rd는 수소 또는 알킬(C≤4)이거나;
    Rc 및 R4는, 함께 취해져, -O- 또는 -NRd-이되, 식중 Rd는 수소 또는 알킬(C≤4)이거나;
    -NHC(O)Re이되, 식중 Re는
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전임.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 환자가 좌측 심부전의 병력이 없는 것으로 식별되거나 상기 환자가 좌심실 기능장애의 증거를 나타내지 않는, 방법.
  5. 코로나바이러스에 감염된 환자를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 좌측 심부전의 병력이 없는 것으로 식별되거나 상기 환자가 좌심실 기능장애의 증거를 나타내지 않는, 방법:
    Figure pct00089

    식중:
    R1은 -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되, 식중 Ra는 -OH, 알콕시(C1-4), -NH2, 알킬아미노(C1-4), 또는 -NH-S(O)2-알킬(C1-4)이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 메틸이거나 이들 기들 중 어느 한쪽이 기 Rc와 합쳐지는 때 아래 정의된 바와 같고;
    Y는
    -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO이거나;
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이되, 식중 Rb는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -(CH2)mC(O)Rc이되, 식중 m은 0-6이고 Rc는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH, 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    Rc 및 R3은, 함께 취해져, -O- 또는 -NRd-이되, 식중 Rd는 수소 또는 알킬(C≤4)이거나;
    Rc 및 R4는, 함께 취해져, -O- 또는 -NRd-이되, 식중 Rd는 수소 또는 알킬(C≤4)이거나;
    -NHC(O)Re이되, 식중 Re는
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전임.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 추가로 정의되는, 방법:
    Figure pct00090

    식중:
    R1은 -CN, 할로, -CF3, 또는 -C(O)Ra이되, 식중 Ra는 -OH, 알콕시(C1-4), -NH2, 알킬아미노(C1-4), 또는 -NH-S(O)2-알킬(C1-4)이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    Y는
    -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO이거나;
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이되, 식중 Rb는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -(CH2)mC(O)Rc이되, 식중 m은 0-6이고 Rc는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH, 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -NHC(O)Re이되, 식중 Re는
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전임.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 추가로 정의되는, 방법:
    Figure pct00091

    식중:
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    Y는
    -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO;
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이되, 식중 Rb는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -(CH2)mC(O)Rc이되, 식중 m은 0-6이고 Rc는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH, 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -NHC(O)Re이되, 식중 Re는
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전임.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 추가로 정의되는, 방법:
    Figure pct00092

    식중:
    Y는
    -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO이거나;
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이되, 식중 Rb는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -(CH2)mC(O)Rc이되, 식중 m은 0-6이고 Rc는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH, 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -NHC(O)Re이되, 식중 Re는
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전임.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 추가로 정의되는, 방법:
    Figure pct00093

    식중:
    Y는
    -H, -OH, -SH, -CN, -F, -CF3, -NH2 또는 -NCO이거나;
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬티오(C≤8), 아실티오(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -알칸디일(C≤8)-Rb, -알켄디일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이되, 식중 Rb는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 메르캅토; 또는
    헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -(CH2)mC(O)Rc이되, 식중 m은 0-6이고 Rc는
    수소, 하이드록시, 할로, 아미노, -NHOH, 또는 메르캅토; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬술포닐아미노(C≤8), 사이클로알킬술포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -NH-알콕시(C≤8), -NH-헤테로사이클로알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전이거나;
    -NHC(O)Re이되, 식중 Re는
    수소, 하이드록시, 아미노; 또는
    알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알케닐(C≤8), 알키닐(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 사이클로알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기들 중 임의의 것의 치환된 버전임.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로서 추가로 정의되는, 방법:
    Figure pct00094
    .
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식이 아닌, 방법:
    Figure pct00095
    .
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 심혈관 질환이 없는, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 심혈관 질환이 있는, 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 좌측 심근 질환인, 방법.
  15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 죽상경화증인, 방법.
  16. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 재협착증인, 방법.
  17. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 혈전증인, 방법.
  18. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 폐고혈압인, 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 폐고혈압이 세계보건기구 (WHO) 클래스 I 폐고혈압 (폐동맥 고혈압 또는 PAH)인, 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 폐고혈압이 결합 조직 질환과 연관된 폐동맥 고혈압인, 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 폐고혈압이 특발성 폐동맥 고혈압인, 방법.
  22. 제 18 항에 있어서, 상기 폐고혈압이 WHO 클래스 II 폐고혈압인, 방법.
  23. 제 18 항에 있어서, 상기 폐고혈압이 WHO 클래스 III 폐고혈압인, 방법.
  24. 제 18 항에 있어서, 상기 폐고혈압이 WHO 클래스 IV 폐고혈압인, 방법.
  25. 제 18 항에 있어서, 상기 폐고혈압이 WHO 클래스 V 폐고혈압인, 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 내피 기능장애가 없는, 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 내피 기능장애가 있는, 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 4기 이상의 만성 신장 질환이 없는, 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 45 mL/분/1.73 m2 미만 추정된 사구체 여과율 (eGFR)을 갖지 않는, 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 2000 mg/g 초과인 상승된 알부민/크레아티닌 비율 (ACR)을 갖지 않는, 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 당뇨병이 없는, 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 당뇨병이 있는, 방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 상기 당뇨병이 제2형 당뇨병인, 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 당뇨병과 연관된 합병증이 없는, 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 당뇨병과 연관된 합병증이 있는, 방법.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 상기 당뇨병과 연관된 합병증이 당뇨병성 신증인, 방법.
  37. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 상기 합병증이 비만, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 신경병증, 근괴사, 망막증 및 대사 증후군 (증후군 X)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인슐린 저항성이 없는, 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인슐린 저항성이 있는, 방법.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 지방 간 질환이 없는, 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 지방 간 질환이 있는, 방법.
  42. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 간 손상이 없는, 방법.
  43. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 간 손상이 있는, 방법.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 과체중이 아닌, 방법.
  45. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 과체중인, 방법.
  46. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서, 상기 환자가 비만인, 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 비만이 클래스 I인, 방법.
  48. 제 46 항에 있어서, 상기 비만이 클래스 II인, 방법.
  49. 제 46 항에 있어서, 상기 비만이 클래스 III인, 방법.
  50. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 상기 환자의 체질량지수 (BMI)가 25 kg/m2 내지 30 kg/m2인, 방법.
  51. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 상기 환자의 BMI가 30 kg/m2 내지 35 kg/m2인, 방법.
  52. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 상기 환자의 BMI가 35 kg/m2 내지 40 kg/m2인, 방법.
  53. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 상기 환자의 BMI가 40 kg/m2 내지 80 kg/m2인, 방법.
  54. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 암에 걸린, 방법.
  55. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 암에 걸리지 않은, 방법.
  56. 제 54 항 또는 제 55 항에 있어서, 상기 암이 진행성 고형 종양 또는 림프성 악성종양인, 방법.
  57. 제 54 항 또는 제 55 항에 있어서, 상기 암이 유방암, 전립선암, 결장암, 뇌암, 흑색종, 췌장암, 난소암, 백혈병, 또는 골암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 암이 진행성 악성 흑색종인, 방법.
  59. 제 57 항에 있어서, 상기 암이 췌장암인, 방법.
  60. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 걸리지 않은, 방법.
  61. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 걸린, 방법.
  62. 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 흡연가인, 방법.
  63. 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 흡연가가 아닌, 방법.
  64. 제 1 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 손상된 콩팥 기능을 갖는, 방법.
  65. 제 1 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 콩팥 질환과 연관된 적어도 하나의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는, 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 바이오마커가 혈청 크레아티닌인, 방법.
  67. 제 65 항에 있어서, 상기 바이오마커가 시스타틴 C인, 방법.
  68. 제 65 항에 있어서, 상기 바이오마커가 요산인, 방법.
  69. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료에 앞서 영상화에 의한 방사선학적 침윤물을 갖는, 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 영상화가 흉부 X-선 또는 CT 스캔인, 방법.
  71. 제 1 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서, 휴식시 상기 환자의 혈액 산소 포화도가 치료에 앞서 최대 94%인, 방법.
  72. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료에 앞서 보충적 산소를 필요로 하는, 방법.
  73. 제 1 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료에 앞서 비-침습적 환기를 필요로 하는, 방법.
  74. 제 1 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료에 앞서 최대 2 일 동안 기계적 환기를 필요로 하는, 방법.
  75. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 COVID-19를 치료 또는 예방하는 방법인, 방법.
  76. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스가 베타코로나바이러스인, 방법.
  77. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군-관련 (SARS) 코로나바이러스인, 방법.
  78. 제 1 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스가 SARS-CoV-2인, 방법.
  79. 제 1 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제시키는, 방법.
  80. 제 1 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 전신 염증을 억압 또는 예방하는, 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 사이토카인 폭풍을 억압 또는 예방하는, 방법.
  82. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 폐 염증을 억압 또는 예방하는, 방법.
  83. 제 1 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 염증-유도성 간 손상을 치료 또는 예방하는, 방법.
  84. 제 1 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 급성 폐 상해를 치료 또는 예방하는, 방법.
  85. 제 1 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 신장 손상을 치료 또는 예방하는, 방법.
  86. 제 1 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 급성 신장 상해를 치료 또는 예방하는, 방법.
  87. 제 1 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 신장 기능을 개선하는, 방법.
  88. 제 1 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자의 추정된 사구체 여과율 (eGFR)을 증가시키는, 방법.
  89. 제 1 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 급성 호흡 곤란 증후군을 치료 또는 예방하는, 방법.
  90. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는, 방법.
  91. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자에서 뇌 염증을 치료 또는 예방하는, 방법.
  92. 제 1 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자의 입원 시간을 축소시키는, 방법.
  93. 제 1 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 중환자실에서 보내는 시간을 축소시키는, 방법.
  94. 제 1 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자의 입원에 대한 필요성을 지연시키는, 방법.
  95. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자의 생존의 확률을 증가시키는, 방법.
  96. 제 1 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 비-침습적 기계적 환기에 대한 필요성을 예방하는, 방법.
  97. 제 1 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 침습적 기계적 환기에 대한 필요성을 예방하는, 방법.
  98. 제 1 항 내지 제 97 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 호흡부전을 예방하는, 방법.
  99. 제 1 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 환자의 WHO 점수를 낮추는, 방법.
  100. 제 1 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 콩팥 대체 요법에 대한 필요성을 예방하는, 방법.
  101. 제 1 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 미세혈뇨증을 나타내는, 방법.
  102. 제 101 항에 있어서, 상기 환자가 혈뇨증을 나타내는, 방법.
  103. 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 미세알부민뇨증을 추가로 나타내는, 방법.
  104. 제 103 항에 있어서, 상기 환자가 알부민뇨증을 나타내는, 방법.
  105. 제 103 항 또는 제 104 항에 있어서, 소변에서 상기 알부민의 농도가 mg 당 30 μg의 크레아티닌 내지 mg 당 300 μg의 크레아티닌인, 방법.
  106. 제 103 항 또는 제 104 항에 있어서, 소변에서 상기 알부민의 농도가 mg 당 300 μg 초과의 크레아티닌인, 방법.
  107. 제 1 항 내지 제 106 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 단백뇨증을 추가로 나타내는, 방법.
  108. 제 107 항에 있어서, 상기 환자가 현성 단백뇨증(overt proteinuria)을 나타내는, 방법.
  109. 제 107 항 또는 제 108 항에 있어서, 상기 환자의 소변이 여러 단백질의 존재를 나타내는, 방법.
  110. 제 107 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 소변이 0.2 mg/g 초과의 단백질 대 크레아티닌 비율을 나타내는, 방법.
  111. 제 110 항에 있어서, 상기 환자의 소변이 1.0 mg/g 초과의 단백질 대 크레아티닌 비율을 나타내는, 방법.
  112. 제 1 항 내지 제 111 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 45 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR을 갖는, 방법.
  113. 제 112 항에 있어서, 상기 환자가 2000 mg/g 미만의 ACR를 나타내는, 방법.
  114. 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 75 세 미만인, 방법.
  115. 제 114 항에 있어서, 상기 환자가 70 세 미만인, 방법.
  116. 제 114 항에 있어서, 상기 환자가 60 세 미만인, 방법.
  117. 제 116 항에 있어서, 상기 환자가 40 세 미만인, 방법.
  118. 제 117 항에 있어서, 상기 환자가 30 세 미만인, 방법.
  119. 제 118 항에 있어서, 상기 환자가 25 세 미만인, 방법.
  120. 제 1 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 하기 특징들 중 적어도 하나를 갖지 않는, 방법:
    (A) 심혈관 질환;
    (B) 상승된 기준선 B형 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 수준;
    (C) 추정된 사구체 여과율 (eGFR) < 45 mL/분/1.73 m2; 및
    (D) 상승된 알부민/크레아티닌 비율 (ACR) > 2000 mg/g.
  121. 제 120 항에 있어서, 상기 환자가 상기 특징들 중 2개를 갖지 않는, 방법.
  122. 제 120 항에 있어서, 상기 환자가 상기 특징들 중 3개를 갖지 않는, 방법.
  123. 제 122 항에 있어서, 상기 환자가 상기 특징들 중 임의의 것을 갖지 않는, 방법.
  124. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료 당시 3 일 이상 동안 삽관되지 않는, 방법.
  125. 제 1 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료 당시 3 일 이상 동안 기계적 환기를 받지 않는, 방법.
  126. 제 1 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료 당시 3 일 이상 동안 침습적 기계적 환기를 받지 않는, 방법.
  127. 제 1 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 치료 당시 3 일 이상 동안 삽관되지 않는, 방법.
  128. 제 1 항 내지 제 127 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 손상된 좌심실 박출 계수를 갖는 것으로 알려지지 않고, 바람직하게는 상기 환자가 40% 미만의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 갖는 것으로 알려지지 않는, 방법.
  129. 제 1 항 내지 제 128 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 심부전으로 이전에 입원되지 않는, 방법.
  130. 제 1 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 심정지를 이전에 경험하지 않는, 방법.
  131. 제 1 항 내지 제 130 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 쇼크를 이전에 경험하지 않는, 방법.
  132. 제 1 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 미제어된 박테리아성 감염이 없는, 방법.
  133. 제 1 항 내지 제 132 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 미제어된 진균성 감염이 없는, 방법.
  134. 제 1 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 SARS-CoV-2 감염 이외에 또 다른 미제어된 바이러스성 감염이 없는, 방법.
  135. 제 1 항 내지 제 134 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 간경변, 만성 활동성 간염, 또는 중증 간 질환의 병력이 없는, 방법.
  136. 제 1 항 내지 제 135 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 < 15 mL/분/1.73 m2 추정된 사구체 여과율 (eGFR)의 병력이 없는, 방법.
  137. 제 1 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 투석을 필요로 하는 병력이 없는, 방법.
  138. 제 1 항 내지 제 137 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ULN보다 5 배 초과 더 큰 ALT 수준 또는 AST 수준을 갖지 않는, 방법.
  139. 제 1 항 내지 제 138 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인간인, 방법.
  140. 제 1 항 내지 제 139 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 남성인, 방법.
  141. 제 1 항 내지 제 139 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 여성인, 방법.
  142. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4　°2θ에서 유의미한 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  143. 제 142 항에 있어서, 상기 X-선 회절 패턴 (CuKα)이 실질적으로 도 1a 또는 도 1b에 도시된 바와 같은, 방법.
  144. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이, 실질적으로 도 1c에 도시된 대로, 대략 13.5 °2θ에서 피크가 있는 X-선 회절 패턴 (CuKα), 및 전이 유리 온도 (Tg)를 갖는 비정질 형태로서 존재하는, 방법.
  145. 제 144 항에 있어서, 상기 Tg 값이 약 120　℃ 내지 약 135　℃의 범위인, 방법.
  146. 제 145 항에 있어서, 상기 Tg 값이 약 125　℃ 내지 약 130　℃의 범위인, 방법.
  147. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 6.2, 12.4, 15.4, 18.6 및 24.9　°2θ에서 유의미한 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  148. 제 147 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 8.6, 13.3, 13.7, 17.1 및 21.7　°2θ로 이루어지는 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 추가의 회절 피크를 추가로 특징으로 하는, 방법.
  149. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 3.6, 7.1, 10.8, 12.4 및 16.5　°2θ에서 유의미한 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  150. 제 149 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 12.9, 13.9, 14.8, 18.6 및 20.6°2θ로 이루어지는 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 추가의 회절 피크를 추가로 특징으로 하는, 방법.
  151. 제 149 항 또는 제 150 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 2949, 1671, 1618 및 1464 ± 4 cm-1에서 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는, 방법.
  152. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 9.65, 7.58, 7.18, 6.29, 6.06, 5.47, 5.21, 4.77 및 3.07　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 톨루엔 용매화물 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  153. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 10.01, 7.09, 6.84, 6.23, 5.29, 5.20, 5.10, 4.84, 및 4.61　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 세미-디옥산 용매화물 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  154. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 10.00, 7.14, 6.80, 6.65, 6.10, 5.62, 5.29, 4.88, 및 4.50　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 세미-테트라하이드로푸란 용매화물 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  155. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 8.86, 8.45, 8.17, 7.90, 7.26, 4.67, 6.63, 6.46, 및 3.64　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 메탄올 용매화물 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  156. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 12.05, 8.90, 8.49, 8.13, 7.92, 7.29, 6.64, 4.67 및 3.65　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 무수 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  157. 제 10 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 부분의 화합물이 약 8.81, 8.48, 7.91, 7.32, 5.09, 4.24, 3.58, 3.36 및 3.17　°2θ에서 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 이수화물 결정질 형태로서 존재하는, 방법.
  158. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 0.1 mg 내지 약 300 mg의 화합물의 일일 용량인, 방법.
  159. 제 158 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 0.5 mg 내지 약 200 mg의 화합물인, 방법.
  160. 제 159 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 1 mg 내지 약 150 mg의 화합물인, 방법.
  161. 제 160 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 1 mg 내지 약 75 mg의 화합물인, 방법.
  162. 제 161 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 1 mg 내지 약 20 mg의 화합물인, 방법.
  163. 제 158 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 2.5 mg 내지 약 30 mg의 화합물인, 방법.
  164. 제 163 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 2.5 mg의 화합물인, 방법.
  165. 제 163 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 5 mg의 화합물인, 방법.
  166. 제 163 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 10 mg의 화합물인, 방법.
  167. 제 163 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 15 mg의 화합물인, 방법.
  168. 제 163 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 20 mg의 화합물인, 방법.
  169. 제 163 항에 있어서, 상기 일일 용량이 약 30 mg의 화합물인, 방법.
  170. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 체중 kg 당 0.01 - 100 mg의 화합물의 일일 용량인, 방법.
  171. 제 170 항에 있어서, 상기 일일 용량이 체중 kg 당 0.05 - 30 mg의 화합물인, 방법.
  172. 제 171 항에 있어서, 상기 일일 용량이 체중 kg 당 0.1 - 10 mg의 화합물인, 방법.
  173. 제 172 항에 있어서, 상기 일일 용량이 체중 kg 당 0.1 - 5 mg의 화합물인, 방법.
  174. 제 173 항에 있어서, 상기 일일 용량이 체중 kg 당 0.1 - 2.5 mg의 화합물인, 방법.
  175. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 환자에게 1일 1회 용량으로 투여되는, 방법.
  176. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 환자에게 1일 1회 2회 이상 용량으로 투여되는, 방법.
  177. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 경구로, 동맥내로 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
  178. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 경질 또는 연질 캡슐 또는 정제로서 제형화되는, 방법.
  179. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 (i) 상기 화합물 및 (ii) 부형제를 포함하는 고체 분산체로서 제형화되는, 방법.
  180. 제 179 항에 있어서, 상기 부형제가 메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 공중합체인, 방법.
  181. 제 180 항에 있어서, 상기 공중합체가 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트를 1:1 비율로 포함하는, 방법.
  182. 제 1 항 내지 제 181 항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 요법을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  183. 제 182 항에 있어서, 상기 제2 요법이 상기 환자에게 치료적 유효량의 제2 약물 또는 회복기 혈장을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  184. 제 183 항에 있어서, 상기 제2 약물이 항-혈소판 약물, 항-응고제, 항-바이러스성 약물, 코르티코스테로이드, 또는 인간 I형 IFN인, 방법.
  185. 제 183 항에 있어서, 상기 제2 약물이 렘데시비르 또는 토실리주맙인, 방법.
KR1020227041044A 2020-05-09 2021-05-07 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하여 covid-19를 치료하는 방법 KR20230022164A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063022479P 2020-05-09 2020-05-09
US63/022,479 2020-05-09
US202063053056P 2020-07-17 2020-07-17
US63/053,056 2020-07-17
PCT/US2021/031282 WO2021231208A1 (en) 2020-05-09 2021-05-07 Methods of treating covid-19 using bardoxolone methyl or analogs thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230022164A true KR20230022164A (ko) 2023-02-14

Family

ID=76197607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227041044A KR20230022164A (ko) 2020-05-09 2021-05-07 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하여 covid-19를 치료하는 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230255982A1 (ko)
EP (1) EP4146226A1 (ko)
JP (1) JP2023526567A (ko)
KR (1) KR20230022164A (ko)
CN (1) CN115803059A (ko)
AU (1) AU2021273460A1 (ko)
BR (1) BR112022022599A2 (ko)
CA (1) CA3177913A1 (ko)
IL (1) IL298008A (ko)
MX (1) MX2022014034A (ko)
WO (1) WO2021231208A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112870202A (zh) * 2013-08-23 2021-06-01 里亚塔医药公司 使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防肾病的方法
CA3240963A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Steven Laplante Drug combinations for inhibiting coronavirus replication
WO2023170187A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Technische Universität München INHIBITION OF INTRACELLULAR PATHOGEN UPTAKE BY INHIBITORS OF THE IKK-α/NIK COMPLEX
CN116509874A (zh) * 2023-02-01 2023-08-01 潍坊医学院附属医院 甲基巴多索隆在制备改善病毒性心肌炎或病毒性心肌损伤的药物中的用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939272A (en) 1989-01-10 1999-08-17 Biosite Diagnostics Incorporated Non-competitive threshold ligand-receptor assays
US5028535A (en) 1989-01-10 1991-07-02 Biosite Diagnostics, Inc. Threshold ligand-receptor assay
US5922615A (en) 1990-03-12 1999-07-13 Biosite Diagnostics Incorporated Assay devices comprising a porous capture membrane in fluid-withdrawing contact with a nonabsorbent capillary network
JPH05504841A (ja) 1990-09-14 1993-07-22 バイオサイト・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスに対する抗体及びリガンド―レセプターアッセーでのそれらの用途
US5955377A (en) 1991-02-11 1999-09-21 Biostar, Inc. Methods and kits for the amplification of thin film based assays
EP0585310B1 (en) 1991-04-10 1999-03-17 Biosite Diagnostics Inc. Crosstalk inhibitors and their uses
JP3290988B2 (ja) 1991-04-11 2002-06-10 バイオサイト・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 多重リガンドを同時検出する新規接合体及び検定法
US5885527A (en) 1992-05-21 1999-03-23 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances
US6143576A (en) 1992-05-21 2000-11-07 Biosite Diagnostics, Inc. Non-porous diagnostic devices for the controlled movement of reagents
GB9212302D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Applied Research Systems Method for improving measurement precision in evanescent wave optical biosensor assays
US5824799A (en) 1993-09-24 1998-10-20 Biosite Diagnostics Incorporated Hybrid phthalocyanine derivatives and their uses
US6025395A (en) 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
US6113855A (en) 1996-11-15 2000-09-05 Biosite Diagnostics, Inc. Devices comprising multiple capillarity inducing surfaces
US5947124A (en) 1997-03-11 1999-09-07 Biosite Diagnostics Incorporated Diagnostic for determining the time of a heart attack
WO2003059339A1 (en) 2002-01-15 2003-07-24 Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
JP2010510243A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ 三環系−ビス−エノン（ｔｂｅ）の合成および生物学的活性
EP2150811B1 (en) 2007-05-08 2013-01-16 Abbott Laboratories Human b-type natriuretic peptide assay having reduced cross-reactivity with other peptide forms
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
KR100905466B1 (ko) 2007-10-08 2009-07-02 한국과학기술원 차세대 셀룰라 통신시스템에서의 중계 통신방법
ES2718047T3 (es) 2008-01-11 2019-06-27 Reata Pharmaceuticals Inc Triterpenoides sintéticos y métodos de uso en el tratamiento de la enfermedad
HUE033288T2 (en) 2008-04-18 2017-11-28 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleic acid derivatives
EA022588B1 (ru) 2008-04-18 2016-01-29 Ритэ Фамэсутикл, Инк. Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в с-кольце
TWI453023B (zh) 2008-04-18 2014-09-21 Reata Pharmaceuticals Inc 抗氧化發炎調節劑：在ｃ－１７處具有胺基及其他修飾之齊墩果酸衍生物
US8071632B2 (en) 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
JP5564490B2 (ja) 2008-04-18 2014-07-30 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法
DK3254675T3 (da) 2009-02-13 2019-06-24 Reata Pharmaceuticals Inc Orale doseringssammensætninger med forsinket frigivelse, der indeholder amorf cddo-me
CN102875634B (zh) 2012-10-24 2014-08-20 苏州晶云药物科技有限公司 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯的几种晶型
CN102887936A (zh) 2012-10-24 2013-01-23 苏州晶云药物科技有限公司 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯晶型
CN112870202A (zh) * 2013-08-23 2021-06-01 里亚塔医药公司 使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防肾病的方法
CN110198718B (zh) * 2016-11-08 2023-01-10 里亚塔医药控股有限责任公司 使用甲基巴多索隆或其类似物治疗阿尔波特综合征的方法
WO2019014412A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Pliva Hrvatska D.O.O. NOVEL CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORMS OF METHYL BARDOXOLONE

Also Published As

Publication number Publication date
CA3177913A1 (en) 2021-11-18
EP4146226A1 (en) 2023-03-15
JP2023526567A (ja) 2023-06-21
WO2021231208A1 (en) 2021-11-18
IL298008A (en) 2023-01-01
AU2021273460A1 (en) 2022-12-08
US20230255982A1 (en) 2023-08-17
BR112022022599A2 (pt) 2023-03-21
CN115803059A (zh) 2023-03-14
MX2022014034A (es) 2023-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230022164A (ko) 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하여 covid-19를 치료하는 방법
AU2020203510B2 (en) Methods of treating and preventing endothelial dysfunction using bardoxolone methyl or analogs thereof
KR102486434B1 (ko) 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하는 알포트 증후군의 치료 방법
EP3307262B1 (en) Compounds for use in treating neuromuscular disorders
EP4146202A1 (en) Method of treating a patient infected with a coronavirus with nezulcitinib
WO2022271604A1 (en) Method of treating a patient infected with a coronavirus and having a baseline level of crp below 150 mg/l
KR20170034438A (ko) 통증 치료에서의 cyp2j2 길항제
JP7224303B2 (ja) 薬剤、組成物、及びそれに関連する方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination