CN106632574B - 一种化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种化合物、其制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106632574B
CN106632574B CN201611115899.7A CN201611115899A CN106632574B CN 106632574 B CN106632574 B CN 106632574B CN 201611115899 A CN201611115899 A CN 201611115899A CN 106632574 B CN106632574 B CN 106632574B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
oah2
formula
added
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611115899.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106632574A (zh
Inventor
王飞
王一飞
袁晓
赵振岭
范建军
李金菊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Tianjian Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Guangdong Tianjian Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Tianjian Biotechnology Co Ltd filed Critical Guangdong Tianjian Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201611115899.7A priority Critical patent/CN106632574B/zh
Publication of CN106632574A publication Critical patent/CN106632574A/zh
Priority to PCT/CN2018/074689 priority patent/WO2018103766A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106632574B publication Critical patent/CN106632574B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种如通式I所示的化合物。此外，本发明还公开了所述化合物的合成方法。另外，本发明还公开了所述化合物在制备抗癌、抗炎和治疗丙肝的药物中的用途。

Description

一种化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种齐墩果型衍生物，尤其涉及一种齐墩果型酰胺类化合物、其制备方法及其用途。
背景技术
齐墩果酸(Oleanolic acid，简称OA)是一种重要的五环三萜化合物，广泛存在于自然界中，女贞子、青叶胆等植物中均富含齐墩果酸。齐墩果酸具有多种重要的生物活性，如保肝、抗炎、抗肿瘤、降血脂、抗溃疡等，但大多数活性较弱而没有实用价值；另外，齐墩果酸的水溶性很差，生物利用度低，这也大大限制了它在临床上的应用；此外，齐墩果酸还以皂苷的形式广泛分布在多种植物中，它的许多皂苷也具有重要的药理作用，如抗肿瘤、降血糖等。
多数中药成分作为抗肿瘤药物的前体化合物，需经过适当的结构修饰才能表现出较强的抗肿瘤活性。目前，发现和引入活性关键基团是中药抗肿瘤有效成分结构修饰的主要途径，也是高效抗肿瘤药物的研发重点。齐墩果酸类化合物具有独特的立体结构和手性刚性骨架，衍生化后往往表现出更为优良的生物活性，并且在脂溶性、识别、跨膜能力等方面具有较强的潜在开发价值，将此类化合物修饰后应用于新型药物分子中必能提高药物的靶向能力和生物利用度。
近几年，以齐墩果酸为基础物质进行结构修饰后形成的一系列衍生物(CDDO-Im、CDDO-Me、AMR、AMR-Me等)受到科研工作者的重视，大量的体内和体外实验表明，它们具有很强的生物学活性，可以通过多种途径抑制肿瘤的生长。但是，却较少有关它们对正常细胞影响的研究。如果此类衍生物能抑制肿瘤的同时对正常细胞产生较小危害，将会大大促进肿瘤治疗学的发展。为了实现这一目的，当前最重要的待解决的问题是设计合成一系列新型的齐墩果酸衍生物，并通过细胞活性测试，以期达到高效、低毒、生物利用度及生物活性更好的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌、抗炎和治疗丙肝活性的齐墩果型酰胺类化合物。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案为：
一种化合物，其化学结构式如式I所示：
其中，所述R1为氢、C1-C12的烷基中任意一种；所述R2为2-甲基-2-羟基丙基、N,N-二甲基胺乙基、R3-(C＝O)-CH2-中任意一种；所述R3选自氨基、C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基、C1-C12的取代或者未取代的芳香胺基、C5-C8的取代或者未取代的氮杂芳基中任意一种。
作为本发明所述化合物的优选实施方式，其中，所述R1为氢、C1-C8的烷基中任意一种；所述R2为2-甲基-2-羟基丙基、N,N-二甲基胺乙基、R3-(C＝O)-CH2-中任意一种。
作为本发明所述化合物的更优选的实施方式，其中，所述R1为氢、C1-C4的烷基中任意一种；所述R2为2-甲基-2-羟基丙基、N,N-二甲基胺乙基、R3-(C＝O)-CH2-中任意一种。
作为本发明所述化合物的更优选的实施方式，其中，所述R1为氢；所述R3选自氨基，C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基、C1-C12的取代或者未取代的芳香胺基、C5-C8的取代或者未取代的氮杂芳基中任意一种。
作为本发明所述化合物的优选实施方式，其中，所述R3选自氨基、C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基中任意一种。
作为本发明所述化合物的更优选的实施方式，其中，所述R3选自氨基、C1-C4的直链、环状和支链的脂肪胺基中任意一种。
作为本发明所述化合物的更优选的实施方式，其中，所述R3选自环丙胺基、异丙胺基、异丁胺基、N,N-二甲基胺基、正丙胺基、正丁胺基、氨基、甲基氨基中任意一种。
在本发明所述化合物的某些实施例中，所述结构式I所示的化合物为下列化合物：
在本发明所述化合物的某些实施例中，所述结构式I所示的化合物为下列化合物：
在本发明所述化合物的某些实施例中，所述结构式I所示的化合物为下列化合物中任意一种：
此外，本发明的目的还在于提供如上所述化合物的合成方法，
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案为：
当所述R2为2-甲基-2-羟基丙基或N,N-二甲基胺乙基时，所述方法包括以下步骤：
(1)0℃下，将CDDO用二氯甲烷溶解，向其中加入草酰氯的二氯甲烷溶液；
(2)减压除去溶剂并除去多余的草酰氯后，加入二氯甲烷溶解，得到CDDO的酰氯溶液；
(3)用二氯甲烷溶解胺类化合物，向其中加入三乙胺，降温至0℃，低温下向其中加入步骤(2)所得到的CDDO的酰氯溶液，常温下反应，即可；
其中，所述胺类化合物与CDDO的摩尔比为3～5:1；草酰氯与CDDO的摩尔比为5～6:1；所述三乙胺与CDDO的摩尔比为2～3:1。
更为优选地，所述胺类化合物与CDDO的摩尔比为3:1；草酰氯与CDDO的摩尔比为5:1；所述三乙胺与CDDO的摩尔比为2:1。
当所述R2为R3-(C＝O)-CH2-时，所述方法包括以下步骤：
(1)0℃下，将如结构式III所示的化合物用二氯甲烷或氯仿溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)后反应1～3小时；
(3)将胺类化合物用二氯甲烷溶解后，加入三乙胺，-1至-5℃下加入步骤(2)所得的反应液中，常温下反应12～18小时，即可制备出入结构式II所示的化合物；
其中，所述胺类化合物与结构式III所示的化合物的摩尔比为3～5:1；N,N'-羰基二咪唑与结构式III所示的化合物的摩尔比为1～2:1；所述三乙胺与结构式III所示的化合物的摩尔比为2～3:1。
更为优选地，所述胺类化合物与结构式III所示的化合物的摩尔比为3:1；N,N'-羰基二咪唑与结构式III所示的化合物的摩尔比为1:1；所述三乙胺与结构式III所示的化合物的摩尔比为2:1。
此外，本发明的目的还在于提供如结构式I所述的化合物的用途。
本发明提供了如结构式I所述化合物在在制备抗癌药物、抗炎症药物中的用途；优选地，所述癌症为肝癌、肺癌、喉癌和食道癌；优选地，所述炎症为诱导型一氧化氮合成酶高表达所引发的炎症。
本发明提供了如结构式I所述化合物在制备治疗丙肝的药物中的用途。
在下文中，为了表述方便，发明人将上述化学结构式I所示的化合物称为“齐墩果型酰胺类化合物”。
值得注意的是，发明人经过一系列研究后证实，本发明所述的大多数齐墩果型酰胺类化合物在对癌细胞(例如，肝癌、肺癌、喉癌和食道癌等)的细胞毒性测试中，效果比癌症治疗的常用化学药物顺铂效果好。本发明所述的大多数齐墩果型酰胺类化合物对诱导一氧化氮合成酶(iNOS)的抑制效果与现有的抗炎药物地塞米松效果相近，但比CDDO-Me效果更好。本发明所述的大多数齐墩果型酰胺类化合物对HCV-RNA聚合酶、HCV蛋白酶的抑制效果与现有的丙肝治疗药物索非布韦(sofosbuvir)和雷迪帕韦(ledipasvir)相近，但比CDDO-Me效果更好。
此外，发明人还发现本发明所述的大多数齐墩果型酰胺类化合物对于正常肝细胞和肾细胞的毒性与雷迪帕韦(ledipasvir)相近，但比CDDO-Me小。
因此，本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物有望成为新一代的抗癌、抗炎和治疗丙肝的药物。
另外，本发明的目的还在于提供一种含有如结构式I所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益效果：
1、本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物是一系列新型的齐墩果型衍生物，以上化合物骨架未见文献报道。
2、本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物在抗癌、抗炎和治疗丙肝方面具有良好的活性且对正常肝细胞和肾细胞毒性较小，有望成为新一代相关疾病的备选药物。
附图说明：
图1为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH1-1的质谱；
图2为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH1-1的核磁共振氢谱；
图3为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH1-1的核磁共振碳谱；
图4为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH1-2的质谱；
图5为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH1-2的核磁共振氢谱；
图6为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH1-2的核磁共振碳谱；
图7为本发明的化合物OAH2-2的质谱；
图8为本发明的化合物OAH2-2的核磁共振氢谱；
图9为本发明的化合物OAH2-2的核磁共振碳谱；
图10为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-5的质谱；
图11为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-5的核磁共振氢谱；
图12为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-5的核磁共振碳谱；
图13为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-6的质谱；
图14为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-6的核磁共振氢谱；
图15为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-6的核磁共振碳谱；
图16为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-7的质谱；
图17为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-7的核磁共振氢谱；
图18为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-7的核磁共振碳谱；
图19为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-8的质谱；
图20为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-8的核磁共振氢谱；
图21为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-8的核磁共振碳谱；
图22为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-9的质谱；
图23为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-9的核磁共振氢谱；
图24为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-9的核磁共振碳谱；
图25为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-10的质谱；
图26为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-10的核磁共振氢谱；
图27为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-10的核磁共振碳谱；
图28为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-11的质谱；
图29为本发明所述的齐墩果型酰胺类化合物OAH2-12的质谱；
图30为本发明实施例15的测试原理示意图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
在本文中，术语“烷基”应理解为直链、环状、支链的烷基。“C1-C12烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链、环状、支链的烷基。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、环丁基、异丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基或其同分异构体。“C1-C8烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链、环状、支链的烷基。“C1-C4烷基”应理解为表示具有1、2、3或4个碳原子的直链、环状、支链的烷基。
术语“取代的芳香胺基”指指其中的一个氮原子为基团连接部位且其芳基上被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、腈基、羟基、卤素等单取代或者多取代的芳香胺基。例如，苯胺基、萘胺基等。
术语“氮杂芳基”是指其中的一个氮原子为基团连接部位的五元、六元或多元氮杂芳基。例如，咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基等。
一、化合物的合成及表征
实施例1：
OAH1-1的合成
目的：CDDO和2-甲基-2-羟基丙胺(HA)的酰胺化反应
投料：
注：2-甲基-2-羟基丙胺(HA)自己制备
制备过程：0℃下，0.3gCDDO加10mL二氯甲烷溶解，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，低温下反应2h；减压除去溶剂，并除去多余的草酰氯，并用5mL二氯甲烷溶解，得到CDDO的酰氯溶液，备用；2-甲基-2-羟基丙胺(HA)用10mL无水二氯甲烷溶解，向其中加入三乙胺，降温至0℃，低温下将CDDO的酰氯溶液缓慢滴入，常温反应过夜。反应液经TLC检测后，水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱快速柱层析，得到OAH1-1纯品。
化合物OAH1-1表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.42(q,J＝5.7Hz,4H),6.21(s,1H),5.69(s,2H),4.63–4.42(m,4H),3.21–3.01(m,12H),2.87(d,J＝13.9Hz,5H),2.43–2.35(m,3H),2.18(s,2H),1.92(s,4H),1.69(d,J＝14.1Hz,7H),1.64–1.56(m,14H),1.42(d,J＝15.1Hz,8H),1.24(s,8H),1.19–1.12(m,32H),1.10(d,J＝9.2Hz,6H),1.08–1.03(m,35H),0.95(s,10H),0.88(d,J＝13.8Hz,24H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ199.73,177.60,175.98,168.82,124.04,123.92,70.34,50.57,49.21,49.05,48.51,46.72,46.15,46.10,46.07,45.81,45.50,44.84,43.02,42.02,41.73,38.56,36.06,35.91,34.71,33.68,31.69,31.29,30.70,30.67,28.07,28.05,28.00,27.95,27.81,27.56,26.81,26.61,26.38,25.00,24.14,23.62,23.59,22.55,22.46,21.77,21.54,21.49,19.68,18.76,17.92.
实施例2
OAH1-2的合成
投料：
制备过程：
0℃下，0.3gCDDO加10mL二氯甲烷溶解，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，低温下反应2h；减压除去溶剂，并除去多余的草酰氯，并用5mL二氯甲烷溶解，得到CDDO的酰氯溶液，备用；N,N-二甲基乙二胺用10mL无水二氯甲烷溶解，向其中加入三乙胺，降温至0℃，低温下将CDDO的酰氯溶液缓慢滴入，常温反应过夜。反应液经TLC检测后，水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱快速柱层析，得到OAH1-2纯品。
化合物OAH1-2表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝5.7Hz,1H),5.68(s,1H),3.39–3.27(m,2H),3.10(dd,J＝13.0,6.4Hz,2H),2.85(d,J＝13.5Hz,2H),2.44–2.31(m,4H),2.21(d,J＝5.1Hz,8H),1.90(d,J＝10.4Hz,2H),1.76–1.54(m,9H),1.42(d,J＝18.3Hz,3H),1.33–1.24(m,5H),1.23–1.17(m,5H),1.14(d,J＝10.2Hz,7H),1.09–1.01(m,6H),0.96(s,2H),0.94(s,3H),0.87(d,J＝15.2Hz,9H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ176.97,175.94,123.97,78.14,58.74,49.00,48.49,45.91,45.49,45.46,45.43,41.72,38.56,37.15,35.99,34.67,33.73,33.61,31.22,30.73,27.88,27.55,24.12,23.61,23.33,22.40,21.56,19.68,18.79.
实施例3
CDDO-甘氨酸酰胺类的化合物OAH2-5～OAH2-12的合成
通用合成路线：
实施例4
OAH2-2的合成：CDDO和甘氨酸甲酯的酰胺化
投料：
制备过程：0℃下，100mL单口瓶中加入3g CDDO,用30mL二氯甲烷溶解，加入0.9gCDI反应2h；甘氨酸甲酯盐酸盐用20mL无水二氯甲烷溶解，加入三乙胺，-1至-5℃下滴入到CDDO的反应溶液中，滴加完毕后常温反应12～18h。反应液经TLC检测后，水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱快速柱层析，得到OAH2-2纯品。
化合物OAH2-2表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.16(t,J＝5.8Hz,1H),6.20(s,1H),3.90(dd,J＝17.0,5.9Hz,1H),3.74(dd,J＝17.0,5.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.33(s,2H),3.07(d,J＝4.7Hz,1H),2.86(dt,J＝13.9,4.2Hz,1H),2.51(t,J＝1.9Hz,2H),2.30–2.11(m,2H),1.98–1.79(m,5H),1.65(p,J＝13.7,13.2Hz,6H),1.42(d,J＝17.5Hz,9H),1.35(d,J＝10.2Hz,2H),1.27(d,J＝14.2Hz,7H),1.18(s,7H),1.08(s,6H),0.95(s,4H),0.88(d,J＝16.6Hz,9H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ199.68,197.77,177.74,171.07,169.80,168.85,123.79,115.56,113.27,52.06,49.14,46.73,45.88,45.83,44.85,43.03,42.08,41.36,35.82,34.62,33.68,33.58,31.72,31.28,30.68,27.57,26.82,26.61,26.37,25.01,23.59,22.49,21.78,21.61,17.94.
实施例5
OAH2-4的合成：CDDO-甘氨酸甲酯的酰胺化
投料：
制备过程：100mL单口瓶中加入3g OAH2-2，用25mL甲醇溶解，将0.43g NaOH,用3mL水溶解，加入到OAH2-2的甲醇溶液中，室温下反应2h。经TLC检测反应完毕后，水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱快速柱层析，得到OAH2-4纯品。
实施例6
OAH2-5～OAH2-12系列化合物的合成：OAH2-4和胺类化合物的酰胺化
投料：
OAH2-5～OAH2-10系列化合物的通用制备过程：
0℃下，50mL单口瓶中加入0.3g OAH2-4,用10mL二氯甲烷溶解，加入0.09gCDI反应2h；amine用5mL无水二氯甲烷溶解，加入三乙胺，-1至-5℃下滴入到OAH2-4的反应溶液中，滴加完毕后常温反应12～18h。反应液经TLC检测后，水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱快速柱层析，得到OAH2系列化合物纯品。
实施例7
OAH2-5的合成：OAH2-4和环丙胺的酰胺化
投料：
制备过程：
②0℃，OAH2-4加10mL二氯甲烷溶解，加CDI反应2h；
②环丙胺用15mL无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入三乙胺，-1至-5℃下将①中溶液缓慢滴入，常温反应过夜。
化合物OAH2-5表征数据：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),6.87(t,J＝5.3Hz,1H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),5.91(s,1H),3.82(dd,J＝8.7,5.1Hz,3H),3.41(s,2H),3.07(s,1H),2.99(d,J＝4.7Hz,1H),2.93(s,2H),2.65–2.57(m,1H),1.97(s,2H),1.70(d,J＝2.0Hz,6H),1.51(dd,J＝22.7,10.2Hz,6H),1.41(s,5H),1.27(d,J＝13.6Hz,8H),1.18(s,9H),1.15(d,J＝7.4Hz,3H),1.09(s,4H),1.05(d,J＝1.5Hz,1H),1.01(s,1H),0.94(d,J＝8.2Hz,4H),0.91(s,4H),0.83(s,6H),0.70–0.65(m,3H),0.44(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ199.04,196.63,178.20,170.63,168.65,165.93,143.84,124.00,114.50,114.42,106.58,49.43,47.70,46.52,45.87,45.01,43.32,42.56,42.12,39.58,35.92,34.61,34.08,33.24,31.63,31.55,30.60,29.68,27.75,26.97,26.60,24.73,23.08,22.54,21.66,21.55,18.22,7.22,6.42,6.39.
实施例8
OAH2-6的合成：OAH2-4和一异丙胺的酰胺化
投料：
制备过程：
②0℃，OAH2-4加10mL二氯甲烷溶解，加CDI反应2h；
②一异丙胺用15mL无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入三乙胺，-1至-5℃下将①中溶液缓慢滴入，常温反应过夜。
化合物OAH2-6表征数据：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),5.92(s,1H),4.04(d,J＝47.2Hz,3H),2.96(d,J＝12.3Hz,2H),1.99(d,J＝19.0Hz,1H),1.67(d,J＝40.8Hz,7H),1.52(d,J＝13.5Hz,3H),1.41(s,3H),1.36(s,1H),1.28(s,1H),1.27–1.21(m,4H),1.17(d,J＝15.1Hz,13H),1.10(s,4H),1.04–0.97(m,1H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.84(s,4H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ198.91,196.55,168.63,165.74,124.08,114.58,114.39,49.46,47.72,46.71,45.85,45.02,42.56,42.09,35.79,34.60,33.98,33.19,31.66,31.36,30.55,27.88,26.99,23.05,22.93,22.11,21.61,21.56,18.23.
实施例9
OAH2-7的合成：OAH2-4和一异丁胺酰胺化
投料：
制备过程：
②0℃，OAH2-4加10mL二氯甲烷溶解，加CDI反应2h；
②一异丁胺用15mL无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入三乙胺，-1至-5℃下将①中溶液缓慢滴入，常温反应过夜。
化合物OAH2-7表征数据：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),3.07(d,J＝84.9Hz,4H),2.05(s,2H),1.74(s,8H),1.59–1.39(m,5H),1.38–1.25(m,4H),1.20(d,J＝13.2Hz,7H),1.14–1.05(m,4H),1.05–0.88(m,10H),0.83(d,J＝15.3Hz,8H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ196.58,166.17,114.66,114.42,48.04,46.69,45.91,45.03,42.75,42.73,42.72,42.28,35.96,34.65,34.43,33.26,32.11,31.65,30.63,29.69,29.65,28.79,28.31,28.24,27.09,23.45,23.18,22.01,21.70,21.08,18.37.
实施例10
OAH2-8的合成：OAH2-4和二甲胺的酰胺化
投料：
制备过程：
②0℃，OAH2-4加10mL二氯甲烷溶解，加CDI反应2h；
②二甲胺用15mL无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入三乙胺，-1至-5℃下将①中溶液缓慢滴入，常温反应过夜。
化合物OAH2-8表征数据：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.07(s,1H),5.97(s,1H),4.12(q,J＝21.3,19.6Hz,2H),3.22–2.91(m,8H),2.06(dd,J＝27.3,14.1Hz,1H),1.84(td,J＝13.6,4.5Hz,2H),1.77(s,3H),1.70(dd,J＝14.5,6.4Hz,1H),1.61(t,J＝11.1Hz,3H),1.53(d,J＝12.4Hz,2H),1.48(s,3H),1.31(s,5H),1.28(s,1H),1.25(d,J＝2.8Hz,5H),1.23(s,2H),1.18(s,1H),1.16(d,J＝1.8Hz,3H),1.08(dd,J＝20.3,11.9Hz,1H),1.01(d,J＝8.6Hz,6H),0.90(s,4H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ198.96,196.64,168.25,165.95,124.03,114.41,49.34,47.70,46.46,45.82,44.99,42.52,42.14,40.91,35.89,34.65,34.04,33.25,31.62,31.46,30.59,29.67,27.81,26.97,26.59,24.72,23.24,23.09,21.61,21.55,18.23.
实施例11
OAH2-9的合成：OAH2-4和一正丙胺的酰胺化
投料：
制备过程：
②0℃，OAH2-4加10mL二氯甲烷溶解，加CDI反应2h；
②一正丙胺用15mL无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入三乙胺，-1至-5℃下将①中溶液缓慢滴入，常温反应过夜。
化合物OAH2-9表征数据：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.07(s,1H),6.05(s,1H),3.33(s,3H),3.05(s,2H),2.08(d,J＝21.2Hz,2H),1.80(s,8H),1.73(d,J＝7.5Hz,3H),1.66(s,5H),1.60(d,J＝12.4Hz,10H),1.44(s,4H),1.38(s,3H),1.35(s,2H),1.28(d,J＝6.3Hz,16H),1.20(d,J＝8.9Hz,8H),1.13(s,3H),1.05(s,4H),0.97(d,J＝21.1Hz,10H),0.94–0.81(m,10H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ199.00,196.55,168.88,165.84,114.61,114.40,47.78,46.77,45.95,45.02,42.61,42.10,35.79,34.59,34.04,33.19,31.76,31.41,30.55,29.69,28.00,27.03,26.91,23.07,22.95,22.38,21.70,21.61,18.27,11.63.
实施例12
OAH2-10的合成：OAH2-4和一正丁胺的酰胺化
投料：
制备过程：
②0℃，OAH2-4加10mL二氯甲烷溶解，加CDI反应2h；
②一正丁胺用15mL无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入三乙胺，-1至-5℃下将①中溶液缓慢滴入，常温反应过夜。
化合物OAH2-10表征数据：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.00(s,1H),5.92(s,1H),4.21–3.95(m,2H),3.22(d,J＝14.5Hz,2H),2.96(d,J＝10.3Hz,2H),1.99(d,J＝16.4Hz,1H),1.71(s,5H),1.67–1.57(m,3H),1.56–1.44(m,6H),1.42(s,3H),1.36(s,1H),1.29(s,3H),1.26(s,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H),1.19(s,9H),1.12(s,1H),1.10(s,3H),1.08–0.99(m,2H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.84(d,J＝8.8Hz,8H),0.79–0.74(m,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ196.55,168.59,165.75,124.06,114.57,114.40,49.46,47.70,46.69,45.83,45.01,43.32,42.55,42.07,40.40,35.78,34.60,33.97,33.18,31.65,31.39,31.00,30.54,29.69,27.86,26.99,24.72,23.03,22.92,21.60,21.56,20.03,18.22,13.69.
实施例13
OAH2-11的合成：OAH2-4和一正丁胺的酰胺化
投料：
制备过程：
②0℃，OAH2-4加10mL二氯甲烷溶解，加CDI反应2h；
②足量NH3通入到15mL无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入三乙胺，-1至-5℃下将①中溶液缓慢滴入，常温反应过夜。
实施例14
OAH2-12的合成：OAH2-4和一正丁胺的酰胺化
投料：
制备过程：
②0℃，OAH2-4加10mL二氯甲烷溶解，加CDI反应2h；
②足量CH3NH2通入到15mL无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入三乙胺，-1至-5℃下将①中溶液缓慢滴入，常温反应过夜。
二、化合物的生物活性测试
实施例15
抑制诱导一氧化氮合成酶(iNOS)活性检测，抗炎活性测试：
表1：对诱导一氧化碳合成酶(iNOS)半数抑制率IC50的结果
实验原理：
应用双抗体夹心法测定标本中一氧化氮合成酶(iNOS)水平。用纯化的一氧化氮合成酶(NOS)抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中依次加入一氧化氮合成酶(NOS)，再与HRP标记的一氧化氮合成酶(NOS)抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物TMB显色。TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的一氧化氮合成酶(NOS)呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，通过标准曲线计算样品中人一氧化氮合成酶(NOS)浓度。
试剂及材料:
小鼠Raw-264.7细胞株；细胞消化液(胰酶0.25％；EDTA 0.02％)；LPS(10ug/mL)；10％的胎牛血清；1％双抗(青霉素、链霉素)的DMEM(Gbico)培养基；测试化合物；地塞米松；96孔板；多功能酶标仪；细胞培养箱；柏奥莱博小鼠iNOS酶联免疫分析(ELISA)检测试剂盒。
实验步骤：
(1)、取处于对数生长期的Raw-264.7细胞用细胞消化液进行消化、离心，重悬后按照每孔100μL,细胞数6×104接种于96孔板中，37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。留3孔作为没有细胞的空白对照；
(2)、培养12～48h至细胞为80～90％满后吸除原培养液，加入不含血清的DMEM培养基90μL，再加入LPS(10ug/mL)10μL，即最终浓度为1μg/mL，然后放入培养箱中37℃继续培养24h；
(3)、用少量DMSO溶解的测试化合物、CDDO-Me、地塞米松样品(储存液浓度10mM/L)样品加无血清培养基序列稀释9个浓度梯度100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39μM/L，每孔100μL加入到前述培养液中继续培养4～6h；
(4)、标准品的稀释与加样：在酶标包被板上设标准品孔10孔，每孔加样量都为50μL，浓度分别为60U/L，40U/L，20U/L，10U/L，5U/L，2个复孔；
(5)、加样：分别设空白对照孔(空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同)、待测样品孔。在酶标包被板上待测样品孔中先加样品稀释液40μL，然后再加待测样品液10μL(样品最终稀释度为5倍)；
(6)、温育：用封板膜封板后置37℃温育30分钟；
(7)、配液：将30(48T的20倍)倍浓缩洗涤液用蒸馏水30倍稀释后制成洗涤液备用；
(8)、洗涤：小心揭掉封板膜，弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，静置30秒后弃去，如此重复5次，拍干；
(9)、加酶：每孔加入酶标试剂50μL，空白孔除外；
(10)、温育：操作同(3)；洗涤：操作同(5)；
(11)、显色：每孔先加入显色剂A 50μL，再加入显色剂B 50μL，轻轻震荡混匀，37℃避光显色15分钟；
(12)、终止：每孔加终止液50μL，终止反应(此时蓝色立转黄色)；
(13)、测定：以空白空调零，450nm波长依序测量各孔的吸光度(OD值)。测定应在加终止液后15min以内进行。
实施例16
测试齐墩果型酰胺类化合物和sofosbuvir(阳性对照物)的HCV-RNA聚合酶IC50，结果如下表2：
表2
测试原理：
RNA多聚化合成过程中，焦磷酸(PPi)被释放出来：(RNA)n+NTP→(RNA)n+1+PPi。在焦磷酸酶的催化作用下，PPi被转化成Pi。Pi和MESG酶促反应后产物在360nm处具有最大吸收峰。
试剂及材料:
HCV-RNA聚合酶NS5B(Prospec Cat#HCV-269)；焦磷酸盐活性检测试剂盒(AnaSpecCat#E-6645)；sofosbuvir(Gilead Cat#HY-15005)；测试化合物；CDDO-Me
实验步骤：
(1)、加入20mL去离子水至MESG酶底物(Component A)中，制成1mM的储存液，分装后储存于-20℃冰箱中；用前将分装好冻存的MESG酶底物储存液放入37℃快速溶解(不超过5min)，涡旋震荡，放于冰上。
(2)、加入0.2mL去离子水至无机焦磷酸酶(Component E)中，制成30U/mL的储存液,4℃保存。
(3)、加入0.5mL去离子水至嘌呤核酸磷酸化酶(Component B)中，制成100U/mL的储存液,4℃保存。
(4)、添加100μL RNA聚合反应缓冲液(20mM Hepes,pH 7.1,7.5mM DTT,60mMNacl,100μg/mL BSA,20U/mL RNAsin,50μg/mL Poly C,5μg/mL Oligo G12,10μM GTP)和HCV-RNA聚合酶NS5B(500μg/mL)，30℃孵育1h。
(5)、添加23μL去离子水至新的96孔板中，然后依次加入5μL 20×反应缓冲液(Component C)，20μL MESG酶底物储存液,1μL嘌呤核酸磷酸化酶储存液，1μL无机焦磷酸酶储存液，22℃孵育10min。
(6)、吸取步骤4反应液50μL添加至步骤5的96孔板中，混合均匀后22℃孵育30～60min。
(7)、在酶标仪上读取360nm吸光值。
实施例17
测试齐墩果型酰胺类化合物和ledipasvir(阳性对照)的HCV蛋白酶体的IC50，结果如下表3：
表3
测试原理：
HCV NS3-4A蛋白酶可以在多个位点如NS3-4A，NS4A-4B,NS4B-5A和NS5A-5B处切割病毒的非结构多肽产物，而这些切割对于丙肝病毒蛋白的成熟是必不可少的。荧光能量共振转移(FRET)肽序列含有NS4A-4B切割位点。在HCV NS3-4A蛋白酶作用下，FRET肽被切为EDANS/DABCYL两段,致使被DABCYL淬火的EDANS荧光得以恢复(参见图30)。通过检测ex/em＝340nm/490nm荧光强度的变化，可以检测HCV NS3-4A蛋白酶活性。
试剂及材料:
HCV NS3-4A蛋白酶(AnaSpec Cat#61017)；HCV蛋白酶活性检测试剂盒(AnaSpecCat#AS-72087)；ledipasvir(Gilead Cat#HY-15602)；测试化合物；CDDO-Me
实验步骤：
(1)、制备分析缓冲液：添加5mL 2×分析缓冲液(Component C)和300μL DTT(Component E)至4.7mL去离子水，制成10mL 1×分析缓冲液。
(2)、添加100μL HCV NS3-4A蛋白酶底物(50×,ComponentA)至4.9mL1×分析缓冲液中，制成5mL HCV NS3-4A蛋白酶底物溶解液。
(3)、用DMSO溶解的测试化合物、CDDO-Me、ledipasvir(储存液浓度10mM/L)加无血清培养基序列稀释9个浓度梯度100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39uM/L，每孔40μL加入到96孔板，再加入10μL HCV NS3-4A蛋白酶至上述稀释液中，使其终浓度为20ng/孔，37℃孵育10～15min；同时设置HCV NS3-4A蛋白酶阳性对照、HCV NS3-4A蛋白酶底物对照。
(4)、加入50μL HCV NS3-4A蛋白酶底物溶解液至前述稀释液中，室温下轻轻震荡30～60min混匀。
(5)、避光加入50μL终止液(Component D)后，用荧光酶标仪检测ex/em＝340nm/490nm荧光强度的变化。
实施例18
测试齐墩果型酰胺类化合物和顺铂(阳性对照)对癌细胞IC50
肝癌(HepG-2/Huh7)，肺癌(A549)，喉癌(Hep2)，食道癌(Eca-109/K450/510/TE-1)
表4
实验原理：
MTT广泛应用于细胞增殖和细胞毒性的检测。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的燃料，可以被线粒体内的一些脱氢酶还原成结晶状的深紫色产物formazan，在特定溶剂存在的情况下，可以被完全溶解。该产物在570nm处具有最大吸收峰。细胞增殖越多越快，则吸光度越高；细胞毒性越大，则吸光度越低。
测试材料：
肝癌(HepG-2/Huh7)，肺癌(A549)，喉癌(Hep2)，食道癌(Eca-109/K450/510/TE-1)等呼吸和消化系统癌为主的癌细胞细胞株；10％的胎牛血清；1％双抗(青霉素、链霉素)的DMEM(Gbico)培养基；细胞消化液(胰酶0.25％；EDTA0.02％)；1％双抗(青霉素、链霉素)的DMEM(Gbico)培养基；测试化合物(A1/A4/OAH2-1/OAH2-1-C/OAH2-2/OAH2-2-C)；CDDO-Me；ledipasvir(Gilead Cat#HY-15602)；96孔板；多功能酶标仪；细胞培养箱。
实验步骤：
(1)铺板：培养瓶内生长良好的肝癌，肺癌，胃癌，食道癌等呼吸和消化系统癌为主的癌细胞细胞株长至80％左右时用细胞消化液消化，细胞以6000个/孔、100μL/孔铺于96孔板，放置于37℃、5％CO2培养箱培养过夜至贴壁。
(2)加药。用少量DMSO溶解的测试化合物/B类化合物、CDDO-Me、地塞米松样品(储存液浓度10mM/L)样品加无血清培养基序列稀释9个浓度梯度，加药浓度分别为100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39uM/L，设置一组DMSO、细胞以及空白对照组，每组5个复孔。将96孔板原培养基弃去，加入不同浓度梯度的测试化合物，DMSO以及空白培养基。放置于培养箱培养过夜。
(3)加MTT。加药24小时后，96孔板每孔加10μL MTT(5mg/mL)。后用锡箔纸包好放培养箱培养4小时。
(4)加DMSO。加MTT4小时后，将96孔板中培养基小心吸出弃去，后每孔加入100μLDMSO。加完DMSO后，将96孔板包好放于摇床摇10分钟左右后于酶标仪570-630nm波长进行测板。
(5)空白组只含有培养基，对照组是正常培养的细胞组。抑制率＝(实验组A570nm-空白组A570nm)/(对照A570nm-空白组A570nm)。
实施例19
测试齐墩果型酰胺类化合物和Ledipasvir(阳性对照)对肝细胞株(LO-2/HL-7702)和肾细胞株(293T/HK-2)IC50。
表5
实验原理：
MTT广泛应用于细胞增殖和细胞毒性的检测。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的燃料，可以被线粒体内的一些脱氢酶还原成结晶状的深紫色产物formazan，在特定溶剂存在的情况下，可以被完全溶解。该产物在570nm处具有最大吸收峰。细胞增殖越多越快，则吸光度越高；细胞毒性越大，则吸光度越低。
试剂及材料:
肝细胞(LO-2/HL-7702)和肾细胞株(293T/HK-2)；10％的南美/胎牛血清；细胞消化液(胰酶0.25％；EDTA0.02％)；1％双抗(青霉素、链霉素)的1640/DMEM(Gbico)培养基；测试化合物；CDDO-Me；ledipasvir(Gilead Cat#HY-15602)；96孔板；多功能酶标仪；细胞培养箱。
实验步骤：
(1)铺板：培养瓶内生长良好的肝或肾细胞长至80％左右时用细胞消化液消化，细胞以4000个/孔、200μL/孔铺于96孔板，放置于37℃、5％CO2培养箱培养过夜至贴壁。
(2)加药。用少量DMSO溶解的测试化合物、CDDO-Me、地塞米松样品(储存液浓度10mM/L)样品加无血清培养基序列稀释10个浓度梯度，加药浓度分别为200、100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39μM/L，设置一组乙酸乙酯组(浓度为20μL/mL)以及空白对照组，每组四个复孔。将96孔板原培养基弃去，加入不同浓度梯度的测试化合物，乙酸乙酯以及空白培养基。放置于培养箱培养过夜。
(3)加MTT。加药24小时后，96孔板每孔加10μL MTT。后用锡箔纸包好放培养箱培养4小时。
(4)加DMSO。加MTT 4小时后，将96孔板中培养基小心吸出弃去，后每孔加入100μLDMSO。加完DMSO后，将96孔板包好放于摇床摇10分钟左右后于酶标仪570nm波长进行测板。
(5)空白组只含有培养基，对照组是正常培养的细胞组。抑制率＝(实验组A570nm-空白组A570nm)/(对照A570nm-空白组A570nm)
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，其化学结构式如式I所示：
其中，所述R1为氢；
所述R2为2-甲基-2-羟基丙基、N,N-二甲基胺乙基、R3-(C＝O)-CH2-中任意一种；所述R3选自环丙胺基、异丙胺基、异丁胺基、N,N-二甲基胺基、正丙胺基、正丁胺基、氨基、甲基氨基中任意一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物中任意一种：
3.一种合成权利要求1或2所述的化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)0℃下，将如结构式III所示的化合物用二氯甲烷或氯仿溶解；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入N,N'-羰基二咪唑后反应1-3小时；
(3)将胺类化合物用二氯甲烷溶解后，加入三乙胺，-1至-5℃下加入步骤(2)所得的反应液中，常温下反应12～18小时，即可制备出结构式II所示的化合物；
其中，所述胺类化合物与结构式III所示的化合物的摩尔比为3～5:1；N,N'-羰基二咪唑与结构式III所示的化合物的摩尔比为1～2:1；所述三乙胺与结构式III所示的化合物的摩尔比为2～3:1。
4.一种权利要求1或2所述的化合物在制备抗癌药物、抗炎症药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的化合物在制备抗癌药物、抗炎症药物中的用途，其特征在于，所述癌症为肝癌、肺癌、喉癌和食道癌。
6.根据权利要求4所述的化合物在制备抗癌药物、抗炎症药物中的用途，其特征在于，所述炎症为诱导型一氧化氮合成酶高表达所引发的炎症。
7.一种权利要求1或2所述的化合物在制备治疗丙肝的药物中的用途。
8.一种含有权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
CN201611115899.7A 2016-12-07 2016-12-07 一种化合物、其制备方法及用途 Active CN106632574B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611115899.7A CN106632574B (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种化合物、其制备方法及用途
PCT/CN2018/074689 WO2018103766A1 (zh) 2016-12-07 2018-01-31 一种化合物、其制备方法及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611115899.7A CN106632574B (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种化合物、其制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106632574A CN106632574A (zh) 2017-05-10
CN106632574B true CN106632574B (zh) 2018-05-29

Family

ID=58819007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611115899.7A Active CN106632574B (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种化合物、其制备方法及用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN106632574B (zh)
WO (1) WO2018103766A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632574B (zh) * 2016-12-07 2018-05-29 广东天键生物科技有限公司 一种化合物、其制备方法及用途
CN107540722A (zh) * 2017-09-29 2018-01-05 广东天键生物科技有限公司 一种c13‑c18位双键齐墩果酸型化合物、其制备方法及其用途
CN107674109A (zh) * 2017-09-29 2018-02-09 广东天键生物科技有限公司 一种c13位羟基或甲氧基齐墩果型类化合物、制备方法及其用途
CN113135976A (zh) * 2021-04-22 2021-07-20 中国药科大学 Cddo衍生物及其制备方法与医药用途
CN113234053B (zh) * 2021-05-30 2022-12-20 吉林农业大学 裂环羽扇豆烷衍生物及在制备ask1抑制剂中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009146216A2 (en) * 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
CN102872025A (zh) * 2012-10-26 2013-01-16 江西农业大学 齐墩果酸在制备抗丙型肝炎病毒药物和试剂中的应用
CN103788166A (zh) * 2012-10-30 2014-05-14 中国药科大学 △13（18）-cddo衍生物、其制备方法与在制药中的用途
CN104861027A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 上海兰蒂斯生物医药科技有限公司 新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140088163A1 (en) * 2012-09-10 2014-03-27 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
KR102322057B1 (ko) * 2013-08-23 2021-11-05 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용한 내피 기능장애의 치료 및 예방 방법
US9290455B2 (en) * 2014-02-11 2016-03-22 Trustees Of Dartmouth College CDDO-Me amino acid conjugates and methods of use
CN106632574B (zh) * 2016-12-07 2018-05-29 广东天键生物科技有限公司 一种化合物、其制备方法及用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009146216A2 (en) * 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
CN102872025A (zh) * 2012-10-26 2013-01-16 江西农业大学 齐墩果酸在制备抗丙型肝炎病毒药物和试剂中的应用
CN103788166A (zh) * 2012-10-30 2014-05-14 中国药科大学 △13（18）-cddo衍生物、其制备方法与在制药中的用途
CN104861027A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 上海兰蒂斯生物医药科技有限公司 新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-氰基-3，12 -二氧代齐墩果烷-1，9( 11) -二烯-28-;艾勇等;《中国药物化学杂志》;20150228;第25卷(第1期);第24-28页 *
A Novel Dicyanotriterpenoid, 2-Cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-onitrile, Active at Picomolar Concentrations for inhibition of Nitric Oxide Production;Tadashi Honda等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20021231;第12卷;第1027-1030页 *
Synthesis of CDDO−Amino Acid−Nitric Oxide Donor Trihybrids as Potential Antitumor Agents against Both Drug-Sensitive and Drug-Resistant Colon Cancer;Yong Ai等;《J. Med. Chem.》;20150212;第58卷;第2452-2464页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106632574A (zh) 2017-05-10
WO2018103766A1 (zh) 2018-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106632574B (zh) 一种化合物、其制备方法及用途
CN106220641B (zh) 含愈创兰烃薁结构的吲哚螺环类化合物及其制备方法与应用
CN107915770A (zh) 一种抗体药物偶联物中间体及其制备方法
CN107827949B (zh) 一种薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物及其合成方法
CN105503627B (zh) 一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用
CN104557887B (zh) 一种1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN104826544B (zh) 含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂及其合成方法
CN103724392A (zh) 一种氨基酸植物甾醇酯盐酸盐的制备方法
CN108484632A (zh) 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
CN109776384B (zh) 3-芳基-3’-氨基双季碳双氧化吲哚化合物及其合成方法和应用
CN110283223A (zh) 一种阳离子脂质分子及其在核酸递送中的应用
CN108558986B (zh) 含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途
Xu et al. Total synthesis of hirsutellide A
CN107698648B (zh) 含胆甾醇的萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用
CN107540722A (zh) 一种c13‑c18位双键齐墩果酸型化合物、其制备方法及其用途
CN107674109A (zh) 一种c13位羟基或甲氧基齐墩果型类化合物、制备方法及其用途
CN106632405B (zh) 一种鬼臼毒素与去甲斑蝥素的拼合物及其制备与应用
CN105949139A (zh) 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用
CN103864642A (zh) 大黄酸衍生物及其合成方法和用途
Chakraborty et al. Conformational studies of the linear homooligomers of a glucose-derived furanoid sugar amino acid
Chakraborty et al. Synthesis and conformational studies of peptidomimetics containing a carbocyclic 1, 3-diacid
CN110804039A (zh) 一类含邻苯二甲酰亚胺的1，8-萘酐类衍生物，其药学可接受的盐及其抗肿瘤药物应用
CN107365352A (zh) 一种新型含9‑腺嘌呤丙氨酸的三肽化合物及其制备方法和应用
Bollu et al. Unnatural Amino Acid: 4-Aminopyrazolonyl Amino Acid Comprising Tri-Peptides Forms Organogel With Co-Solvent (EtOAc: Hexane)
CN104803878B (zh) 一种o‑苯甲酰‑(4‑三氟甲基)水杨酰胺类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant