CN104861027A - 新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用。该类化合物为齐墩果酸结构式中3位和28位取代基的修饰物,以齐墩果酸为原料,通过化学合成的方法制备,其可以用于治疗癌症、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
Description
技术领域
本发明公开了一类新型齐墩果酸衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
齐墩果酸(Oleanolic acid,OA)主要具有护肝降酶、促进肝细胞再生、抗炎、抗氧化、强心、利尿、抗肿瘤等作用,还具有降血糖、降血脂、镇静的作用,是开发治疗肝病和降血糖等药物有效成分。但齐墩果酸本身水溶性小,生物利用度低。本发明从廉价易得的齐墩果酸为原料,合成了一系列新型齐墩果酸衍生物,提供了有效的合成新型齐墩果酸衍生物的方法,可以用如下通式表示:
通式1:
通式2:
通式3:
通式4:
通式5:
通式6:
通式7:
通式8:
本发明所述的新型齐墩果酸衍生物,具有良好的抗肿瘤和降血糖活性,可以用于治疗癌症、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
发明内容
新型齐墩果酸衍生物,其化学结构由下列通式表示:
所述的衍生物,X为以下基团中的一种:
其中,
R1和R1’可以分别或同时选自以下基团:氢,被R10单取代或多取代的C1-12的烷基,被R10单取代或多取代的C2-12的烯基,被R10单取代或多取代的C2-12的炔基。
R2和R2’可以分别为:氢,被R10单取代或多取代的C1-12的烷基,被R10单取代或多取代的C2-12的烯基,被R10单取代或多取代的C2-12的炔基,被R11单取代或多取代的C6-14的芳基,被R11单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R11单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R11单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R12单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。
R2和R2’可以同时为:被R11单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环。
R3为:被R10单取代或多取代的C1-12的烷基,被R10单取代或多取代的C2-12的烯基,被R10单取代或多取代的C2-12的炔基,被R11单取代或多取代的C6-14的芳基,被R11单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R11单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R11单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R12单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。
R4和R5可以分别是:被R10单取代或多取代的C1-12的烷基,被R10单取代或多取代的C2-12的烯基,被R10单取代或多取代的C2-12的炔基,被R11单取代或多取代的C6-14的芳基,被R11单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R11单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R11单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R12单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。
R10选自:H,C(O),C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷基),-C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍。
R11选自:H,C1-6的烷基,卤代的C1-6的烷基,C2-6的烯基,C2-6的炔基,C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷基),-C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍。
R12选自:H,C(O),C1-6的烷基,卤代的C1-6的烷基,C2-6的烯基,C2-6的炔基,C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷基),-C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍,或者它们药学上可接受的盐。
所述的衍生物,Y为下述基团中的一种:氢,酰基,取代酰基,直链或支链烷基,其中烷基可以被选自O,N,S的杂原子间断。
所述的衍生物,其制备方法包括但不限于如下方法:
通式1:
方法a为羟基的烷基化或酰化,烷基化所用试剂为C1-C10的卤代烷烃、卤代芳烃或杂环卤代物;酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐,羧酸,酰氯,磺酰氯。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。方法b为重排反应,所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。方法c为异氰酸酯水解,所用酸为C1-C6的有机酸,盐酸,硫酸,硝酸。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式2:
方法b为重排反应,所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。方法d为异氰酸酯与胺或醇的反应,所用的醇或胺为C1-C18的脂肪族,芳香族,杂环类醇或胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式3:
方法e为氨基的酰化反应,酰化所用试剂为C1-C8的酸酐,羧酸,酰氯,磺酰氯,如权利要求2-3所述结构。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式4:
上述方法为所用的胺如权利要求2-3所述,所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式5:
上述方法为所用的醇如权利要求2-3所述,所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式6:
上述方法为氨基的烷基化反应,所用的卤代物如权利要求2-3所述结构,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式7:
方法h为羟基的烷基化或酰化,烷基化所用试剂为C1-C10的卤代烷烃、卤代芳烃或杂环卤代物;酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐,羧酸,酰氯,磺酰氯,如权利要求2-3所述结构。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式8:
方法i为氨基的烷基化或酰化,烷基化所用试剂为C1-C10的卤代烷烃、卤代芳烃或杂环卤代物;酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐,羧酸,酰氯,磺酰氯,如权利要求2-3所述结构。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
所述的衍生物,其用于治疗癌症、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。应该理解的是,本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。在不违背本发明的精神和原则的前提下,对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变都属于本发明要求保护的范围。
实施例1:化合物1的制备
将2g齐墩果酸悬浮于20ml甲苯溶液,加入1当量的DPPA(叠氮磷酸二苯酯)和1当量的三乙胺,在氮气流通环境下,回流3小时,降至室温,反应液用20ml饱和碳酸钾洗1次,20ml饱和柠檬酸溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得1.5g化合物1。LC-Ms:ESI:(M+H)457.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(t,1H),3.24(dd,1H),2.39(d,1H),2.05(d,1H),1.91(m4H),1.69-1.53(m,7H),1.52-1.20(m,6H),1.16(s,3H),1.08-1.10(m,1H),1.04(s,1H),1.00(s,3H),0.96(d,J=4.4Hz,1H),0.93(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.83(s,3H),0.79(s,3H),0.70(d,J=8Hz,1H)。
实施例2:OA-1的制备
将异氰酸酯溶于二氯甲烷,加入3当量的三氟乙酸,室温反应3小时,反应液浓缩,得化合物2(OA-1)。LC-Ms:ESI:(M+H)428.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(t,1H),3.28(dd1H),2.42(d,1H),2.10(d,1H),1.92(m4H),1.70-1.54(m,7H),1.50-1.20(m,6H),1.18(s,3H),1.07-1.09(m,1H),1.05(s,1H),1.01(s,3H),0.96(d1H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,3H),0.83(s,3H),0.81(s,3H),0.76(d,J=8Hz,1H)。
实施例3:OA-2的制备
将化合物2的三氟乙酸盐悬浮于二氯甲烷,在0℃下滴加2当量三乙胺,加完后在此温度下滴加1.5当量的乙酰氯二氯甲烷溶液,加完升温至20摄氏度反应3小时。反应液水洗,干燥,减压浓缩,经柱层析纯化得化合物3(OA-2)。LC-Ms:ESI:(M+H)470.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(t,J=3.2Hz,1H),3.26(dd1H),2.40(d,1H),2.10(m,1H),1.95(m4H),1.83(s,3H),1.68-1.52(m,7H),1.50-1.25(m,6H),1.16(s,3H),1.06-1.04(m,1H),1.03(s,1H),1.01(s,3H),0.95(d,J=4.0Hz,1H),0.93(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.81(s,3H),0.77(s,3H),0.74(d,1H)。
实施例4:OA-3的制备
将200mg齐墩果酸悬浮于5ml甲苯溶液,加入1当量的DPPA(叠氮磷酸二苯酯)和1当量的三乙胺,在氮气流通环境下,回流3小时,降至室温,加入1当量的无水哌嗪,继续回流3小时,降至室温,反应液用5ml饱和碳酸钾洗1次,5ml饱和柠檬酸溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物4(OA-3)。LC-Ms:ESI:(M+H)540.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39-5.28(m,1H),4.32(s,1H),3.38-3.29(m,2H),3.29-3.21(m,3H),2.92-2.80(m,4H),2.49-2.39(m,1H),2.19(d,1H),2.16-2.10(m,1H),1.95-1.86(m,3H),1.79(t,J=13.5Hz,1H),1.73-1.55(m,7H),1.55-1.20(m,6H),1.16(s,3H),1.04(d,1H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,3H),0.81(s,3H),0.76(d,J=10.7Hz,1H)。
实施例5:OA-4的制备
将化合物1粗品溶于甲苯,加入2当量的哌啶,回流3小时,降至室温,反应液用5ml饱和碳酸钾洗1次,5ml饱和柠檬酸溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物5(OA-4)。LC-Ms:ESI:(M+H)561.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.25(m,5H),5.27(t,1H),4.38-4.26(m,2H),4.12(s,1H),3.24(dd,1H),2.39(d,1H),2.12(d,1H),2.05(d,1H),1.91(ddd,3.6Hz,4H),1.69-1.53(m,7H),1.52-1.20(m,6H),1.16(s,3H),1.14-1.12(m,1H),1.06(s,1H),1.02(s,3H),0.99(d,1H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.81(s,3H),0.76(d,J=10.6Hz,1H)。
实施例6:OA-5的制备
将化合物1粗品溶于甲苯,加入4当量的异丙基胺,回流3小时,降至室温,反应液用5ml饱和碳酸钾洗1次,5ml饱和柠檬酸溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物6(OA-5)。LC-Ms:ESI:(M+H)513.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.23(t,J=3.3Hz,1H),4.20(m,1H),3.20(dd,1H),2.40(d,1H),2.12-2.08(m,2H),1.93(m,4H),1.69-1.53(m,6H),1.52-1.20(m,12H),1.16(s,3H),1.14-1.12(m,1H),1.06(s,1H),1.02(s,3H),0.99(d,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.90(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.78(d,J=10.4Hz,1H)。
实施例7:OA-6的制备
将化合物1粗品溶于甲苯,加入4当量的环丙基胺,回流3小时,降至室温,反应液用5ml饱和碳酸钾洗1次,5ml饱和柠檬酸溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物7(OA-6)。LC-Ms:ESI:(M+H)511.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(t,J=3.3Hz,1H),3.16(dd,1H),2.83(m,1H),2.38(d,1H),2.16-2.09(m,2H),1.94-1.90(m,4H),1.70-1.55(m,6H),1.52-1.25(m,6H),1.18(s,3H),1.14-1.12(m,1H),1.07(s,1H),1.02(s,3H),0.99(d,J=4.4Hz,1H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.90(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.83(m,2H)0.78(d,J=10.4Hz,1H).0.61(m,2H)。
实施例8:OA-7的制备
将化合物1的粗品悬浮于甲苯,加入1当量的三乙胺,加入5当量的乙醇,回流8小时,降至室温,减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物8(OA-7)。LC-Ms:ESI:(M+H)500.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(t,1H),4.08(q,2H)3.28(dd,J=11.0,4.6Hz,1H),2.42(d,1H),2.10(d,J=10.0Hz,1H),1.92(m4H),1.70-1.54(m,7H),1.50-1.20(m,9H),1.18(s,3H),1.07-1.09(m,1H),1.05(s,1H),1.01(s,3H),0.96(d,J=4.0Hz,1H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,3H),0.83(s,3H),0.81(s,3H),0.76(d,J=8Hz,1H)。
实施例9:OA-8的制备
将化合物1的粗品悬浮于甲苯,加入1当量的三乙胺,加入2当量的苯甲醇,回流6小时,降至室温,减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物9(OA-8)。LC-Ms:ESI:(M+H)562.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.36(m,5H),5.29(t,J=3.5Hz,1H),5.12-5.05(m,2H),4.14(s,1H),3.28(dd,1H),2.44(d,J=13.5Hz,1H),2.16(d,J=13.6Hz,1H),2.08(d,J=10.2Hz,1H),1.97(m,4H),1.70-1.55(m,7H),1.54-1.28(m,6H),1.19(s,3H),1.18-1.14(m,1H),1.06(s,1H),1.02(s,3H),0.99(d,J=4.4Hz,1H),0.96(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.85(s,3H),0.82(d,J=10.4Hz,1H)。
实施例10:OA-9的制备
将200mg齐墩果酸悬浮于5ml甲苯溶液,加入1当量的DPPA(叠氮磷酸二苯酯)和1当量的二异丙基乙基胺,在氮气流通环境下,回流3小时,降至室温,加入1当量的Boc-乙醇胺,继续回流12小时,降至室温,反应液用5ml饱和碳酸钾洗1次,5ml饱和柠檬酸溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物10(OA-9)。LC-Ms:ESI:(M+H)615.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.22(t,J=3.3Hz,1H),4.35(t,2H),3.32-3.26(m,3H),2.42(d,J=12.4Hz,1H),2.10(d,J=10.0Hz,1H),1.92(m4H),1.70-1.54(m,7H),1.54-1.26(m,15H),1.18(s,3H),1.07-1.09(m,1H),1.05(s,1H),1.01(s,3H),0.96(d,J=4.0Hz,1H),0.93(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H),0.82(s,3H),0.79(s,3H),0.77(d,J=8.2Hz,1H)。
实施例11:OA-10的制备
将300mg齐墩果酸悬浮于5ml乙二醇,加入1当量的DPPA(叠氮磷酸二苯酯)和1当量的二异丙基乙基胺,在氮气流通环境下,150摄氏度反应3小时,降至室温,反应液加入20ml乙酸乙酯和20ml水,分出有机层,用20ml饱和碳酸钾洗1次,20ml饱和柠檬酸溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物11(OA-10)。LC-Ms:ESI:(M+H)516.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(t,J=3.3Hz,1H),4.16(t,2H),3.52(t,2H),3.24(dd,J=11.0,4.6Hz,1H),2.39(d,J=13.7Hz,1H),2.05(d,J=10.0Hz,1H),1.91(m4H),1.69-1.53(m,7H),1.52-1.20(m,6H),1.16(s,3H),1.08-1.10(m,1H),1.04(s,1H),1.03(s,3H),0.96(d,J=4.4Hz,1H),0.93(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H),0.83(s,3H),0.79(s,3H),0.74(d,J=8.2Hz,1H)。
实施例12:OA-11的制备
化合物2三氟乙酸盐溶于DMF,室温加3当量碳酸钾,加完后在此温度下滴加1.1当量的碘甲烷DMF溶液,加完升温至70摄氏度反应5小时。反应液水洗,干燥,减压浓缩,经柱层析纯化得化合物12(OA-11)。LC-Ms:ESI:(M+H)442.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(t,1H),3.26(dd,1H),2.56(s,3H),2.42(d,J=12.4Hz,1H),2.10(d,J=10.0Hz,1H),1.92(m,4H),1.76-1.60(m,7H),1.54-1.22(m,6H),1.21(s,3H),1.09-1.06(m,1H),1.05(s,1H),1.01(s,3H),0.98(d,J=4.0Hz,1H),0.96(s,3H),0.90(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.81(s,3H),0.78(d,1H)。
实施例13:OA-12的制备
化合物12溶于DMF,室温加2当量碳酸钾,加完后在此温度下滴加1.1当量的碘甲烷DMF溶液,加完升温至70摄氏度反应10小时。反应液水洗,干燥,减压浓缩,经柱层析纯化得化合物13(OA-12)。LC-Ms:ESI:(M+H)456.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.23(t,1H),3.20(dd,1H),2.33(s,6H),2.40(d,1H),2.08(d,1H),1.90(m,4H),1.70-1.58(m,7H),1.50-1.23(m,6H),1.19(s,3H),1.07-1.03(m,1H),1.01(s,1H),0.98(s,3H),0.96(d,1H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.84(s,3H),0.82(s,3H),0.79(s,3H),0.74(d,J=8.2Hz,1H)。
实施例14:OA-13的制备
化合物13溶于三氯甲烷,室温加2当量吡啶,加完后在此温度下滴加1.1当量的乙酸酐,加完升温至60摄氏度反应16小时。降至室温,反应液水洗,干燥,减压浓缩,经柱层析纯化得化合物14(OA-13)。LC-Ms:ESI:(M+H)498.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.26(t,J=3.2Hz,1H),3.24(dd,1H),2.25(m,9H),2.44(d,J=12.2Hz,1H),2.10(d,1H),1.96(m,4H),1.75-1.65(m,7H),1.55-1.29(m,6H),1.23(s,3H),1.10-1.07(m,1H),1.03(s,1H),1.00(s,3H),0.98(d,J=4.2Hz,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H),0.85(s,3H),0.81(s,3H),0.79(d,J=8.2Hz,1H)。
实施例15:OA-14的制备
化合物2的三氟乙酸盐溶于DMF,室温加2当量碳酸钾,加完后在此温度下滴加1.1当量的溴乙烷,加完升温至70摄氏度反应16小时。降至室温,反应液水洗,干燥,减压浓缩,经柱层析纯化得化合物15(OA-14)。LC-Ms:ESI:(M+H)456.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(t,1H),3.24(dd,1H),2.42(d,1H),2.22(q,2H),2.12(d,1H),1.94(m,4H),1.76-1.60(m,7H),1.54-1.22(m,6H),1.21(s,3H),1.10-1.06(m,1H),1.05(s,1H),1.03(m,6H),0.98(d,1H),0.96(s,3H),0.92(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H),0.82(s,3H),0.77(d,1H)。
实施例16:抗肿瘤活性试验
齐墩果酸(OA)和上述衍生物采用肿瘤细胞株进行活性试验,结果显示衍生物的活性强于齐墩果酸(见表1)。癌细胞株,C1:宫颈癌Hela细胞,C2:白血病HL-60细胞,C3:胃癌BGC-823细胞,C4:肝癌Bel-7402,C5:膀胱癌NTUB1细胞,C6:胰腺癌Panc-1细胞,C7:前列腺癌PC-3,C8:乳腺癌MCF-7细胞,C9:肺癌A549细胞,C10:结肠癌HCT-15细胞。
表1 抗肿瘤活性试验结果(IC50,μmol/L)
C1 | C2 | C3 | C4 | C5 | C6 | C7 | C8 | C9 | C10 | |
OA | 32.2 | 54.6 | 38.5 | 56.7 | 31.8 | 40.1 | 45.6 | 15.3 | 40.7 | 31.2 |
OA-1 | 27.8 | 48.3 | 32.4 | 50.3 | 28.5 | 35.0 | 31.2 | 8.5 | 26.2 | 26.5 |
OA-2 | 21.6 | 50.1 | 34.5 | 48.1 | 28.7 | 31.3 | 30.7 | 7.8 | 27.8 | 21.6 |
OA-3 | 26.5 | 38.6 | 31.7 | 47.2 | 28.2 | 30.6 | 31.5 | 10.1 | 30.4 | 19.7 |
OA-4 | 22.7 | 41.2 | 32.9 | 45.6 | 26.4 | 31.7 | 30.2 | 8.4 | 31.1 | 23.2 |
OA-5 | 25.4 | 40.7 | 34.2 | 41.8 | 27.1 | 28.8 | 28.6 | 10.7 | 26.3 | 15.8 |
OA-6 | 21.8 | 35.8 | 32.1 | 45.0 | 22.3 | 27.2 | 32.1 | 9.0 | 22.5 | 23.3 |
OA-7 | 24.3 | 36.4 | 30.6 | 43.5 | 25.6 | 30.5 | 30.4 | 8.6 | 20.6 | 20.1 |
OA-8 | 29.1 | 39.5 | 34.0 | 46.9 | 29.4 | 25.4 | 29.3 | 7.2 | 28.0 | 18.4 |
OA-9 | 20.5 | 35.2 | 33.8 | 43.4 | 20.3 | 30.1 | 32.0 | 10.3 | 24.9 | 23.0 |
OA-10 | 26.2 | 33.0 | 34.3 | 39.7 | 27.3 | 28.3 | 35.8 | 11.2 | 23.8 | 14.6 |
OA-11 | 18.3 | 35.7 | 29.6 | 42.3 | 26.2 | 27.7 | 36.4 | 10.8 | 30.6 | 13.5 |
OA-12 | 16.5 | 33.1 | 32.5 | 42.6 | 25.3 | 27.6 | 32.7 | 9.5 | 25.2 | 16.2 |
OA-13 | 19.2 | 35.6 | 31.7 | 40.2 | 21.4 | 31.8 | 31.0 | 7.4 | 20.7 | 15.3 |
OA-14 | 18.3 | 32.7 | 36.2 | 38.4 | 20.5 | 26.0 | 29.1 | 8.2 | 21.6 | 17.8 |
实施例17:降血糖活性试验
齐墩果酸(OA)和上述衍生物采用糖原磷酸化酶(E1)、α-葡萄糖苷酶(E2)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(E3)进行活性试验,结果显示衍生物的活性强于齐墩果酸(见表2)。
表2 降血糖活性试验结果(IC50,μmol/L)
E1 | E2 | E3 | |
OA | 17.12 | 14.31 | 4.97 |
OA-1 | 6.30 | 7.42 | 2.15 |
OA-2 | 4.52 | 8.17 | 1.87 |
OA-3 | 7.81 | 7.63 | 1.36 |
OA-4 | 3.26 | 10.72 | 1.52 |
OA-5 | 5.47 | 9.41 | 1.28 |
OA-6 | 3.63 | 10.28 | 1.09 |
OA-7 | 3.15 | 9.53 | 0.94 |
OA-8 | 2.74 | 8.72 | 0.85 |
OA-9 | 2.08 | 7.30 | 1.03 |
OA-10 | 4.90 | 10.61 | 1.10 |
OA-11 | 2.27 | 7.95 | 0.97 |
OA-12 | 3.34 | 8.34 | 1.42 |
OA-13 | 3.12 | 7.48 | 1.21 |
OA-14 | 2.81 | 6.83 | 1.36 |
实施例18:抗病毒活性试验
齐墩果酸(OA)和上述衍生物采用艾滋病毒HIV-1蛋白酶(V1)、乙型肝炎病毒HBV(V2)和丙型肝炎病毒HCV(V3)进行活性试验,结果显示衍生物的活性强于齐墩果酸(见表3)。
表3 抗病毒活性试验结果(IC50,μmol/L)
V1 | V2 | V3 | |
OA | 8.26 | 121.32 | 7.16 |
OA-1 | 4.97 | 93.13 | 4.23 |
OA-2 | 3.83 | 73.26 | 4.71 |
OA-3 | 4.12 | 76.57 | 3.26 |
OA-4 | 3.74 | 68.21 | 5.17 |
OA-5 | 4.58 | 81.64 | 3.10 |
OA-6 | 3.20 | 65.30 | 2.92 |
OA-7 | 3.16 | 58.15 | 2.08 |
OA-8 | 4.85 | 60.28 | 1.57 |
OA-9 | 4.92 | 63.17 | 2.24 |
OA-10 | 5.13 | 61.45 | 2.58 |
OA-11 | 4.27 | 65.23 | 4.25 |
OA-12 | 3.49 | 70.19 | 3.09 |
OA-13 | 3.72 | 59.64 | 2.15 |
OA-14 | 3.46 | 56.47 | 2.38 |
Claims (5)
1.新型齐墩果酸衍生物,其化学结构由下列通式表示:
。
2.如权利要求1所述的衍生物,X为以下基团中的一种:
其中,
R1和R1’可以分别或同时选自以下基团:氢,被R10单取代或多取代的C1-12的烷基,被R10单取代或多取代的C2-12的烯基,被R10单取代或多取代的C2-12的炔基。
R2和R2’可以分别为:氢,被R10单取代或多取代的C1-12的烷基,被R10单取代或多取代的C2-12的烯基,被R10单取代或多取代的C2-12的炔基,被R11单取代或多取代的C6-14的芳基,被R11单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R11单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R11单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R12单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。
R2和R2’可以同时为:被R11单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环。
R3为:被R10单取代或多取代的C1-12的烷基,被R10单取代或多取代的C2-12的烯基,被R10单取代或多取代的C2-12的炔基,被R11单取代或多取代的C6-14的芳基,被R11单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R11单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R11单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R12单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。
R4和R5可以分别是:被R10单取代或多取代的C1-12的烷基,被R10单取代或多取代的C2-12的烯基,被R10单取代或多取代的C2-12的炔基,被R11单取代或多取代的C6-14的芳基,被R11单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R11单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R11单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R12单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R12单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。
R10选自:H,C(O),C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷基),-C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍。
R11选自:H,C1-6的烷基,卤代的C1-6的烷基,C2-6的烯基,C2-6的炔基,C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷基),-C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍。
R12选自:H,C(O),C1-6的烷基,卤代的C1-6的烷基,C2-6的烯基,C2-6的炔基,C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷基),-C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍,或者它们药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的衍生物,Y为下述基团中的一种:氢,酰基,取代酰基,直链或支链烷基,其中烷基可以被选自O,N,S的杂原子间断。
4.如权利要求1所述的衍生物,其制备方法包括但不限于如下方法:
通式1:
方法a为羟基的烷基化或酰化,烷基化所用试剂为C1-C10的卤代烷烃、卤代芳烃或杂环卤代物;酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐,羧酸,酰氯,磺酰氯。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。方法b为重排反应,所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。方法c为异氰酸酯水解,所用酸为C1-C6的有机酸,盐酸,硫酸,硝酸。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式2:
方法b为重排反应,所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯,所用碱为C2-C12 的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。方法d为异氰酸酯与胺或醇的反应,所用的醇或胺为C1-C18的脂肪族,芳香族,杂环类醇或胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式3:
方法e为氨基的酰化反应,酰化所用试剂为C1-C8的酸酐,羧酸,酰氯,磺酰氯,如权利要求2-3所述结构。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式4:
上述方法为所用的胺如权利要求2-3所述,所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式5:
上述方法为所用的醇如权利要求2-3所述,所用试剂为NaN3,叠氮磷酸二苯酯,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式6:
上述方法为氨基的烷基化反应,所用的卤代物如权利要求2-3所述结构,所用碱为C2-C12的有机碱,如三乙胺,二异丙基乙基胺。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式7:
方法h为羟基的烷基化或酰化,烷基化所用试剂为C1-C10的卤代烷烃、卤代芳烃或杂环卤代物;酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐,羧酸,酰氯, 磺酰氯,如权利要求2-3所述结构。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
通式8:
方法i为氨基的烷基化或酰化,烷基化所用试剂为C1-C10的卤代烷烃、卤代芳烃或杂环卤代物;酰基化所用试剂为C1-C8的酸酐,羧酸,酰氯,磺酰氯,如权利要求2-3所述结构。反应溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃,甲苯中的一种或混合。反应时间为5分钟至30小时,反应温度为零下20摄氏度至溶剂回流温度。
5.权利要求1所述的衍生物,其用于治疗包括但不限于癌症、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
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Cited By (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106632574A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-10 | 广东天键生物科技有限公司 | 一种化合物、其制备方法及用途 |
CN107022569A (zh) * | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 华东师范大学 | 一种基因环路诱导表达调控系统、微胶囊及其应用 |
CN107022546A (zh) * | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 华东师范大学 | 一种基因环路诱导表达调控方法 |
CN108003042A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-08 | 山东新华制药股份有限公司 | 伏格列波糖杂质n‐甲基井岗酶醇胺的制备工艺 |
CN108129543A (zh) * | 2018-02-01 | 2018-06-08 | 广东工业大学 | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN108530508A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-09-14 | 西北大学 | 齐墩果烷型氮糖苷化合物及其在制备治疗抗糖尿病药物中的应用 |
CN111759848A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-13 | 大理大学 | 3-羰基齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝药物的用途 |
CN111759847A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-13 | 大理大学 | 共轭双烯齐墩果酸甲酯用于制备抗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111759846A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-13 | 大理大学 | A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途 |
CN111789855A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 3β-甲磺酰氧基齐墩果酸用于制备抗病毒性乙肝的医药用途 |
CN111789849A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 脱水烯酮齐墩果酸用于制备抗病毒药物的用途 |
CN111789850A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 双羟基烯酮齐墩果酸用于制备抗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111789858A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | A环双键齐墩果酸甲酯在制备抗病毒性乙肝药物中的应用 |
CN111789856A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 甲磺酰12-酮齐墩果酸甲酯在制备抗病毒性乙肝药物中的用途 |
CN111789853A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 甲磺酰双烯齐墩果酸甲酯用于制备防治病毒性乙肝药物的用途 |
CN111789857A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 三烯齐墩果酸甲酯用于制备防治病毒性乙肝药物的用途 |
CN111870604A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-03 | 大理大学 | 异环烯酮齐墩果酸甲酯用于制备防治病毒性乙肝的药物用途 |
CN111870605A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-03 | 大理大学 | 3β,28-齐墩果烷二醇用于制备抗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111888363A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-06 | 大理大学 | 二羟基烯酮齐墩果酸甲酯的制备及其抗病毒用途 |
CN111888366A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-06 | 大理大学 | 12-酮齐墩果酸甲酯用于制备抗病毒性乙肝的药物用途 |
CN111888364A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-06 | 大理大学 | 异环双烯羟甲基齐墩果烷用于制备抗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111888365A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-06 | 大理大学 | 双羟基烯酮齐墩果酸甲酯用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111904964A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-10 | 大理大学 | 双烯甲磺酰氧基齐墩果烷醇的制备及其抗乙肝的医药用途 |
CN113214346A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-06 | 籍建亚 | 一种降血脂的熊果酸衍生物及其制备方法 |
US11584775B2 (en) | 2015-09-23 | 2023-02-21 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of IL-17 and other uses |
WO2023213264A1 (zh) * | 2022-05-05 | 2023-11-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 酰胺化合物的合成及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101367861A (zh) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 中国药科大学 | 2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途 |
CN102083442A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-06-01 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:在c-17具有氨基和其它修饰的齐墩果酸衍生物 |
WO2012125488A1 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof |
WO2013079024A1 (zh) * | 2011-12-01 | 2013-06-06 | 杭州本生药业有限公司 | 齐墩果酸酰胺化衍生物、及其制备方法和应用 |
-
2014
- 2014-02-24 CN CN201410062133.1A patent/CN104861027A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101367861A (zh) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 中国药科大学 | 2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途 |
CN102083442A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-06-01 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:在c-17具有氨基和其它修饰的齐墩果酸衍生物 |
WO2012125488A1 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof |
WO2013079024A1 (zh) * | 2011-12-01 | 2013-06-06 | 杭州本生药业有限公司 | 齐墩果酸酰胺化衍生物、及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
孟艳秋 等: "齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究", 《药学学报》 * |
Cited By (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11584775B2 (en) | 2015-09-23 | 2023-02-21 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of IL-17 and other uses |
CN107022569A (zh) * | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 华东师范大学 | 一种基因环路诱导表达调控系统、微胶囊及其应用 |
CN107022546A (zh) * | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 华东师范大学 | 一种基因环路诱导表达调控方法 |
CN107022569B (zh) * | 2016-02-01 | 2020-08-25 | 华东师范大学 | 一种基因环路诱导表达调控系统、微胶囊及其应用 |
CN106632574A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-10 | 广东天键生物科技有限公司 | 一种化合物、其制备方法及用途 |
CN106632574B (zh) * | 2016-12-07 | 2018-05-29 | 广东天键生物科技有限公司 | 一种化合物、其制备方法及用途 |
CN108003042A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-08 | 山东新华制药股份有限公司 | 伏格列波糖杂质n‐甲基井岗酶醇胺的制备工艺 |
CN108003042B (zh) * | 2017-12-29 | 2020-08-14 | 山东新华制药股份有限公司 | 伏格列波糖杂质n‐甲基井岗酶醇胺的制备工艺 |
CN108129543A (zh) * | 2018-02-01 | 2018-06-08 | 广东工业大学 | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN108129543B (zh) * | 2018-02-01 | 2020-08-11 | 广东工业大学 | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN108530508A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-09-14 | 西北大学 | 齐墩果烷型氮糖苷化合物及其在制备治疗抗糖尿病药物中的应用 |
CN108530508B (zh) * | 2018-06-11 | 2020-01-03 | 西北大学 | 齐墩果烷型氮糖苷化合物及其在制备治疗抗糖尿病药物中的应用 |
CN111789855A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 3β-甲磺酰氧基齐墩果酸用于制备抗病毒性乙肝的医药用途 |
CN111870604A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-03 | 大理大学 | 异环烯酮齐墩果酸甲酯用于制备防治病毒性乙肝的药物用途 |
CN111759847A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-13 | 大理大学 | 共轭双烯齐墩果酸甲酯用于制备抗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111789849A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 脱水烯酮齐墩果酸用于制备抗病毒药物的用途 |
CN111789850A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 双羟基烯酮齐墩果酸用于制备抗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111789858A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | A环双键齐墩果酸甲酯在制备抗病毒性乙肝药物中的应用 |
CN111789856A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 甲磺酰12-酮齐墩果酸甲酯在制备抗病毒性乙肝药物中的用途 |
CN111789853A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 甲磺酰双烯齐墩果酸甲酯用于制备防治病毒性乙肝药物的用途 |
CN111789857A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-20 | 大理大学 | 三烯齐墩果酸甲酯用于制备防治病毒性乙肝药物的用途 |
CN111759846A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-13 | 大理大学 | A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途 |
CN111870605A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-03 | 大理大学 | 3β,28-齐墩果烷二醇用于制备抗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111888363A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-06 | 大理大学 | 二羟基烯酮齐墩果酸甲酯的制备及其抗病毒用途 |
CN111888366A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-06 | 大理大学 | 12-酮齐墩果酸甲酯用于制备抗病毒性乙肝的药物用途 |
CN111888364A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-06 | 大理大学 | 异环双烯羟甲基齐墩果烷用于制备抗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111888365A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-06 | 大理大学 | 双羟基烯酮齐墩果酸甲酯用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111904964A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-10 | 大理大学 | 双烯甲磺酰氧基齐墩果烷醇的制备及其抗乙肝的医药用途 |
CN111759848A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-10-13 | 大理大学 | 3-羰基齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝药物的用途 |
CN113214346A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-06 | 籍建亚 | 一种降血脂的熊果酸衍生物及其制备方法 |
WO2023213264A1 (zh) * | 2022-05-05 | 2023-11-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 酰胺化合物的合成及其用途 |
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