ES2904298T3 - Métodos para la preparación de ribósidos - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de Fórmula VIII: **(Ver fórmula)** el método comprendiendo: formar una mezcla de la reacción que incluye un agente de acoplamiento, una base no nucleófila, un compuesto de Fórmula IX-a: **(Ver fórmula)** y un compuesto de Fórmula X: **(Ver fórmula)** bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula VIII, en donde cada Ra es terc-butildimetilsilil (TBS), o ambos grupos Ra se combinan para formar -C(R19)2-; cada R35 es terc-butildimetilsilil (TBS), o ambos grupos R35 se combinan para formar -C(R19)2-; Re1 y Re2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o bencilo; Rf es H, alquilo C1-C8, bencilo, cicloalquilo C3-C6, o -CH2-cicloalquilo C3-C6; R19 es H, alquilo C1-C8, fenilo o fenilo sustituido; y LG es un grupo saliente, en donde el grupo saliente es 4-nitrofenoxi o pentafluorofenoxi. opcionalmente en donde: cada R35 se combina para formar -C(R19)2-; Rf es alquilo C1-C8; y R19 es alquilo C1-C8.

Description

DESC Métodos para la preparación de ribósidos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere de manera general a Filoviridae, en particular métodos y nucleósidos para trat ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los filovirus (por ejemplo, el virus del Ébola (EB virus más letales y destructivos. Provocan fiebres hem primates no humanos (por ejemplo, monos, gorilas y chi como posibles armas biológicas, ya que tienen el potenci El período de incubación de la infección por Fi abrupto y se caracteriza por fiebre alta, dolores de ca fatiga, diarrea, vómitos y dolor de estómago. En alguno de los ojos, hipo y hemorragia interna y externa. En el pl mayoría de los pacientes experimentan dolores en el p Algunos pacientes también experimentan ceguera y sang Los Filoviridae son una familia de virus de ARN. EBOV y MARV. Se han identificado dos tipos patógenos variante identificada de MARV y cinco especies identif EBOV), Sudán, Tai Forest, Bundibugyo y Reston. Se d natural de los Filoviridae. Sin embargo, en base a la postula que los Filoviridae son zoonóticos (es decir, tran hospedador animal que es nativo del continente africano.
Durante más de 30 años, los ebolavirus se han África Central que producen una enfermedad grave en brotes han variado del 50% para las especies de ebolavir ebolavirus de Zaire (EBOV, ZEBOV) (Sanchez et al., Filo Knipe, D.M. & Howley, P.M.) 1409-1448 (Lippincott Willia por una especie aparentemente nueva de ebolavirus e aproximadamente el 25% (Towner et al., PLoS Patho poblaciones de simios salvajes en esta misma región de La prevención y el tratamiento de las infeccion presentan muchos desafíos. De hecho, no existen vacun disponibles para prevenir o controlar las infecciones por es decir, equilibrio de electrolitos y fluidos, oxígeno, mant infección secundaria.
En vista de la importancia de nuevas terapias p nuevos métodos eficaces para producir ribósidos, ribósid Los métodos para producir compuestos del 2012/012776 A1, la WO 2012/012465 A1 y de Cho et al ("Discovery of the First C-Nucleoside HCV Polymerase I HCV Infected Patients").
CIÓN
étodos y compuestos para tratar infecciones por virus l virus del Ébola, el virus de Marburg y el virus Cueva.
) y el virus de Marburg (MARV)) se encuentran entre los gicas virales graves, a menudo fatales, en humanos y ncés). Los filovirus son motivo de especial preocupación e diseminarse por aerosoles y convertirse en armas.
irus varía de 2 a 21 días. El inicio de la enfermedad es a, dolores articulares y musculares, dolor de garganta, acientes pueden observarse erupciones, enrojecimiento de una semana desde haberse infectado con el virus, la ho y fallo orgánico múltiple, entran en shock y mueren. o abundante antes de morir.
e han identificado dos miembros de la familia Filoviridae: ve de la familia Filoviridae: Ebolavirus y MARV. Hay una das de ebolavirus: Zaire (es decir, el virus del Ébola, onocen el origen exacto, las localizaciones y el hábitat dencia disponible y la naturaleza de virus similares, se itidos por animales) y normalmente se mantienen en un
ciado con episodios periódicos de fiebre hemorrágica en s pacientes infectados. Las tasas de mortalidad en los de Sudán (SEBOV) y hasta el 90% para las especies de dae: Marburg and Ebola Viruses, en Fields Virology (eds.
& Wilkins, Filadelfia)). Un brote a fines de 2007 causado Uganda dio como resultado una tasa de mortalidad de 4:e1000212 (2008)). El ZEBOV también ha diezmado ica (Walsh et al., Nature,422:611-614 (2003)).
por filovirus, incluyendo los ebolavirus (es decir, EBOV) o modalidades de tratamiento posteriores a la exposición OV. En cambio, los pacientes reciben terapia de apoyo, imiento de la presión arterial y tratamiento para cualquier
el tratamiento de infecciones por filoviridae, se necesitan fosfatos y profármacos.
o divulgado en la presente se conocen de la WO J. Med. Chem., 57, 5, 13 de marzo de 2014, 1812-1825 bitor (GS-6620) with Demonstrated Antiviral Response in La presente invención proporciona un método para prep r un compuesto de Fórmula VIII:
Figure imgf000004_0001
en donde el método comprende formar una mezcla de la no nucleófila, un compuesto de Fórmula IX-a:
acción que incluye un agente de acoplamiento, una base
Figure imgf000004_0002
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto d dos Ra en carbonos adyacentes se combinan para forma R35 en carbonos adyacentes se combinan para f independientemente H, alquilo C1-C6 o bencilo, Rf es H, C3-C6, R19 es H, alquilo C1-C8 , fenilo o fenilo sustituido, nitrofenoxi o pentafluorofenoxi.
En una realización, el compuesto de Fórmula X además la resolución dinámica inducia por cristalizació (2S)-2-etilbutilo (Fórmula X-a):
órmula VIII, en donde Ra es terc-butildimetilsilil (TBS), o grupo -C (R19)2-, R35 es terc-butildimetilsilil (TBS), o dos ar un grupo -C(R19)2-, Re1 y Re2 son cada uno uilo C1-C8, bencilo, cicloalquilo C3-C6 , o -CH2-cicloalquilo G es un grupo saliente, en donde el grupo saliente es 4-
un compuesto de Fórmula X-b, y el método comprende e 2-(((4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de
Figure imgf000004_0003
Formula X-a
(mexcla de diastereomeros)
para proporcionan la (Fórmula X-b).
La presente invención también proporciona un Formu a X-b
(diastereomericamente pura)
odo para preparar un compuesto de Fórmula VIII-1:
Figure imgf000005_0001
en la que Ra es H y Re1, Re2 y Rf son cada uno como h el método de la presente invención para preparar un c reacción que comprende un agente de desprotección y para formar el compuesto de Fórmula VIII-1.
La presente invención también proporciona un finido anteriormente, el método comprendiendo realizar esto de Fórmula VIII, y luego formar una mezcla de la ompuesto de Fórmula VIII, bajo condiciones adecuadas
uesto de la fórmula
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. DEFINICIONES
A menos que se indique lo contrario, se preten la presente, tengan los siguientes significados:
Cuando se usan nombres comerciales e independientemente el producto con el nombre comer producto con el nombre comercial.
Como se usa en la presente, "un compuesto compuesto de Fórmula V o una sal o cocristal farmac "un compuesto de la invención" o "un compuesto de farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera si "un compuesto de Fórmula (número)" significa
farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas r la frase "un compuesto de Fórmula (número)" signific aceptables del mismo.
"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene áto Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 át de carbono (es decir, alquilo C1-C8) o de 1 a 6 átomos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metil CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -bu i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH( pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH( (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3 CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2C (CH2)7CH3).
e los siguientes términos y frases, tal como se usan en
presente, los solicitantes pretenden que incluyan el ingrediente o ingredientes farmacéuticos activos del
invención" o "un compuesto de Fórmula V" significa un mente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la V" significa un compuesto de Fórmula V o una sal con respecto a productos intermedios aislables, la frase ompuesto de esa fórmula y sales o cocristales ciones, con respecto a productos intermedios aislables, compuesto de esa fórmula y sales farmacéuticamente
e carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 8 átomos rbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos , -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, --Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, H2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo -metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-H2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), ntilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 , y octilo (-"Alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmu definido anteriormente, está unido a la molécula original grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono decir, alcoxi C1-C12) o de 1 a 6 átomos de carbono (es d incluyen, pero no se limitan a, metoxi (-O-CH3 o -OMe) similares.
"Haloalquilo" es un grupo alquilo, como se h hidrógeno del grupo alquilo están reemplazados por haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (e decir, haloalquilo C1-C12) o de 1 a 6 átomos de carbono adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -“Alquenilo” es un hidrocarburo que contiene áto con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (e decir, alquenilo C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono ( adecuados incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene áto con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, u alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es d alquino C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (-C=CH), prop "Alquileno" se refiere a un radical hidrocarbona dos centros radicales monovalentes derivados de la e átomos de carbono diferentes de un alcano original. Por de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(C propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-"Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbo tiene dos centros radicales monovalentes derivados de l átomos de carbono diferentes de un alqueno original. átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbo tiene dos centros radicales monovalentes derivados de l átomos de carbono diferentes de un alquino original. átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-C=C-), proparg "Amino" se refiere de manera general a un ra amoníaco, que tiene la fórmula -N(X)2 , donde cada "X" carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sust aproximadamente sp3. Los tipos no limitativos de amino NH(carbociclilo), -N(heterociclilo)2 , -NH(heterociclilo), -N N(carbociclil)(heterociclilo), -N(aril)(heteroarilo), -N(alquil grupo amino sustituido con por lo menos un grupo alqu NH2 , -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH Alquilamino sustituido se refiere de manera general a gr que por lo menos un alquilo sustituido, como se define Los ejemplos no limitativos de alquilamino sustituido incl N(alquilen-C(O)-OH)2, -N(alquilen-C(O)-O-alquilo)2 , etc.
"Arilo" significa un radical hidrocarbonado aro de un solo átomo de carbono de un sistema de anillos a 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbo incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de b antraceno, bifenilo y similares. Grupos arilo adicionales tí “Arilalquilo” se refiere a un radical alquilo acícl -O-alquilo, en el que un grupo alquilo, es como se ha través de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un decir, alcoxi C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es , alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados toxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-O-C(CH3)3 o -OtBu) y
efinido anteriormente, en el que uno o más átomos de átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo cir, haloalquilo C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos haloalquilo 2, -CH2CF3 y similares.
s de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos lace sp2 doble carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo ecir, alquenilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es ecir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo H=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-
s de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos nlace sp triple carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo , alquinilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, inilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados lo (-CH2C=CH) y similares.
aturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico que tiene inación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos mplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos os de carbono. Los radicales alquileno típicos incluyen, -), 1,2-etiol (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-lo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
o insaturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico que liminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos r ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos
o insaturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico que liminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinileno típicos (-CH2=C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2=C-).
l de nitrógeno que puede considerarse un derivado del independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, do o no sustituido, etc. La hibridación del nitrógeno es cluyen -NH2 , -N(alquilo)2, -NH(alquilo), -N(carbociclilo)2, -ilo)2 , -NH(arilo), -N(alquil)(arilo), -N(alquil)(heterociclilo), -eteroarilo)), etc. El término "alquilamino" se refiere a un Los ejemplos no limitativos de grupos amino incluyen --NH(fenilo), -N(fenil)2 , -NH(bencilo), -N(bencil)2, etc. s alquilamino, como se ha definido anteriormente, en los la presente, está unido al átomo de nitrógeno de amino. n -NH(alquilen-C(O)-OH), -NH(alquilen-C(O)-O-alquilo), -
co derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno ático original. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos eno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, os incluyen, pero no se limitan a, fenilo.
en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono ter arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo pued fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y la fra
“Arilalquenilo” se refiere a un radical alquenilo un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbon reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilal arilo divulgados en la presente, y la porción alquenilo d grupos alquenilo divulgados en la presente. El grupo aril por ejemplo, la fracción alquenilo tiene de 2 a 6 átomo carbono.
“Arilalquinilo” se refiere a un radical alquinilo ací átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono t reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilal arilo divulgados en la presente, y la porción alquinilo d grupos alquinilo divulgados en la presente. El grupo aril por ejemplo, la fracción alquinilo tiene de 2 a 6 átomo carbono.
El término "sustituido" en referencia a alquilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, "alquilo sustituido", "alq "heterociclilo sustituido" y "carbociclilo sustituido" signific respectivamente, en los que uno o más átomos de hidr sustituyente que no es hidrógeno. El término "fenilo s hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente típicos incluyen, pero no se limitan a -X, -Rb, -O-, =O, -O -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2 , -N3, -NHC(=O)Rb, -OC OS(=O )2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C( C(=NRb)NRb2, donde cada X es independientemente un alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo o un grupo p alquenileno y alquinileno también pueden estar sustituid cuando se usa el término "sustituido" junto con grupos c sustitución, los sustituyentes pueden unirse a la fracción
El término "profármaco", como se usa en la administra a un sistema biológico genera la sustancia f de una reacción o reacciones químicas espontáneas, fotólisis, y/o reacción o reacciones químicas metabóli covalentemente o una forma latente de un compuesto ter
Un experto en la técnica reconocerá que los su I-IV deben seleccionarse para proporcionar un compue compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse Se contempla que los compuestos de Fórmula I-IV que t presente invención.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo do por un heteroátomo, como O, N o S. Por ejemplo, si molécula original se reemplaza con un heteroátomo (por respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de c molécula original se reemplaza con un heteroátomo (p son, respectivamente, un alquiléter (por ejemplo, -CH2C -CH2N(CH3)2, etc.), o un tioalquiléter (por ejemplo, -CH2 se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo,
respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -o un grupo alquiltiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un gru de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 át grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbon
"Heterociclo" o "heterociclilo", como se usa en l heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles l o sp3, es reemplazado con un radical arilo. Los grupos eniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, omprender de 7 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la n arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono.
lico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a minal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, se nilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos rilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los enilo puede comprender de 8 a 20 átomos de carbono, carbono y la fracción arilo tiene de 6 a 14 átomos de
o en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un inal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, se ilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos rilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los inilo puede comprender de 8 a 20 átomos de carbono, carbono y la fracción arilo tiene de 6 a 14 átomos de
uileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, no sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", uilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo o se reemplazan cada uno independientemente con un uido" significa fenilo, en el que uno o más átomos de un sustituyente que no es hidrógeno. Los sustituyentes SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, )Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -=O)(ORb)2, -P(=O)(O' )2 , -P(=O)(OH)2 , -P(O) (ORb)(O‘ ), -b, -C(O)SRb, -C(S)SRb, - C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -geno: F, Cl, Br o I; y cada Rb es independientemente H, ctor o fracción de profármaco. Los grupos alquileno, e manera similar. A menos que se indique lo contrario, arilalquilo, que tienen dos o más fracciones capaces de , a la fracción alquilo o a ambas.
ente, se refiere a cualquier compuesto que cuando se céutica, es decir, el ingrediente activo, como resultado cción o reacciones químicas catalizadas por enzimas, Por tanto, un profármaco es un análogo modificado uticamente activo.
yentes y otras fracciones de los compuestos de Fórmula que sea suficientemente estable para proporcionar un una composición farmacéutica aceptablemente estable. n tal estabilidad se encuentren dentro del alcance de la
uno o más átomos de carbono han sido reemplazados omo de carbono del grupo alquilo que está unido a la plo, O, N o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, , una amina (por ejemplo, -NHCH3 , -N(CH3)2, etc.), o un no no terminal del grupo alquilo que no está unido a la jemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes -CH3, etc.), una alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH 3, H3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, H2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), eteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos s de carbono. Un grupo heteroalquilo C1-C6 significa un
esente, incluye a modo de ejemplo y no de limitación los odern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 h y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una re "carbociclo" como se define en la presente, en el que sido reemplazados por un heteroátomo (por ejemplo, anillos saturados, anillos parcialmente insaturados, y heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos divulgados en la presente, incluyendo los grupos carbo carbonilo es:
e Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of actualidad), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 ión específica de la invención, "heterociclo" incluye un más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono han S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen s aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los cíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes n ejemplo no limitativo de un heterociclilo sustituido con
Figure imgf000008_0001
Los ejemplos de heterociclos incluyen, a m tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, b isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidon tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidro 1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tia fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pira indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridi carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, a furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imida indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, o benzoxazolinilo, isatinoilo y bis-tetrahidrofuranilo:
e ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidropiridilo, hidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, ranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, irrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, linilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-o, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-ilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, inilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo,
Figure imgf000008_0002
A modo de ejemplo y no de limitación, los posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posición 3, pirimidina, la posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, la tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posición 2, 4 o 5 de u pirazol o isotiazol, la posición 2 o 3 de una aziridina, la 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de con enlaces de carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinil pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo y no de limitación, los h posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-piraz posición 2 de un isoindol o isoindolina, la posición 4 d Aún más típicamente, los heterociclos con enlaces imidazolilo, 1 -pirazolilo y 1 -piperidinilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alqu a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carb (es decir, una fracción heterociclilo-alquileno-). Los gru heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ilo, y similares, grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluye Chemistry. Un experto en la técnica también entender del heterociclil alquilo por medio de un enlace carbono de que el grupo resultante sea químicamente estable. carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo a heterociclilo tiene de 2 a 14 átomos de carbono. Los ej ciclos con enlaces de carbono están enlazados en la o 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5 o 6 de una n 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, ol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, n 2, 3 o 4 de una azetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u isoquinolina. Todavía más típicamente, los heterociclos ilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-
iclos con enlaces de nitrógeno están enlazados en la olina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la morfolina y la posición 9 de un carbazol o p-carbolina. trógeno incluyen 1 -aziridilo, 1-azetedilo, 1 -pirrolilo, 1-
íclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos rminal o sp3 , se reemplaza con un radical heterociclilo eterociclilo alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, que la porción "heterociclilo" incluye cualquiera de los s descritos en P Principles of Modern Heterocyclic el grupo heterociclilo puede unirse a la porción alquilo no o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición po heterociclil alquilo comprende de 3 a 20 átomos de ilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y la fracción s de heterociclilalquilos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, heterociclos que contienen azufre, ox tiazoliletan-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiaz contienen oxígeno y/o nitrógeno como piperidinilmetilo, p pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.
"Heterociclilalquenilo" se refiere a un radical al unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de sp2 , se reemplaza con un radical heterociclilo (es heterociclilo del grupo heterociclil alquenilo incluye cual incluyendo los descritos en Principles of Modern Hetero alquenilo incluye cualquiera de los grupos alquenilo div entenderá que el grupo heterociclilo puede unirse a la enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroá químicamente estable. El grupo heterociclil alquenilo c porción alquenilo del grupo heterociclil alquenilo tiene de 2 a 14 átomos de carbono.
"Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical al unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de sp, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, u del grupo heterociclil alquinilo incluye cualquiera de los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistr cualquiera de los grupos alquinilo divulgados en la pre grupo heterociclilo puede unirse a la porción alquinilo carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condic grupo heterociclil alquinilo comprende de 4 a 20 átom heterociclil alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono y l
"Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromát ejemplos no limitativos de heteroátomos adecuados qu azufre y nitrógeno. Los ejemplos no limitativos de enumerados en la definición de "heterociclilo", incluyen furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazoli quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
"Carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anil (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) o ar monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un bicicl policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 7 á anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 áto biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos del anill espiro-fusionados. Los ejemplos no limitativos de c ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ci enilo, 1-ciclohex-3-enilo y fenilo. Los ejemplos no limitati y decalina.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo un átomo de carbono se reemplaza con un radical ca típicos, pero no limitativos, de grupos carbociclilalquil ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
"Arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquil hidrógeno (que puede estar unido o a un átomo de car arilo como se define en la presente. Los grupos arilo heteroalquilo, o a un heteroátomo del grupo hetero proporcione una fracción químicamente estable. Por ej generales -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-ar alquileno-S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Adem generales anteriores puede sustituirse adicionalmente c en la presente.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquil hidrógeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo c heteroarilalquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-ben no y/o nitrógeno de 5 miembros como tiazolilmetilo, 2-metilo, etc., azufre de 6 miembros, heterociclos que razinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo,
nilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno rbono terminal o sp3 , pero también un átomo de carbono cir, una fracción heterociclil-alquenileno-). La porción era de los grupos heterociclilo descritos en la presente, lic Chemistry, y la porción alquenilo del grupo heterociclil ados en la presente. Un experto en la técnica también ción alquenilo del heterociclil alquenilo por medio de un o, con la condición de que el grupo resultante sea prende de 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la a 6 átomos de carbono y la fracción heterociclilo tiene de
nilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno rbono terminal o sp3 , pero también un átomo de carbono fracción heterociclil-alquinileno-). La porción heterociclilo pos heterociclilo descritos en la presente, incluyendo los la porción alquinilo del grupo heterociclil alquinilo incluye te. Un experto en la técnica también entenderá que el l heterociclil alquinilo por medio de un enlace carbonode que el grupo resultante sea químicamente estable. El de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo del grupo acción heterociclilo tiene de 2 a 14 átomos de carbono.
que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo. Los ueden incluirse en el anillo aromático incluyen oxígeno, illos heteroarilo incluyen todos los anillos aromáticos piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo., pirazolilo, isotiazolilo,
saturado (es decir, cicloalquilo), parcialmente insaturado ático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un os en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos en el en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema ispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6, 6], o anillos ociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, pent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-de biciclocarbociclos incluyen naftilo, tetrahidronaftaleno
íclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a ciclilo como se describe en la presente. Los ejemplos cluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
omo se define en la presente, en el que un átomo de o o a un heteroátomo) se ha reemplazado por un grupo ueden estar unidos a un átomo de carbono del grupo ilo, siempre que el grupo arilheteroalquilo resultante plo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las fórmulas -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo-, -cualquiera de las fracciones alquileno en las fórmulas cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados
omo se define en la presente, en el que un átomo de o se define en la presente. Los ejemplos no limitativos de 2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -iofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)pirrolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -carbazolilo, -CH(CH3)imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -C -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piri El término "opcionalmente sustituido" en refere (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) s hidrógeno o en la que uno o más de los hidrógenos como los enumerados bajo la definición de "sustituido".
El término "opcionalmente reemplazado" en re I-IV (por ejemplo, los átomos de carbono de dicho alquil -S-, o -NRa-) significa que uno o más de los grupos meti 2 o más de los grupos especificados (por ejemplo, -O-, -El término "átomo o átomos de carbono no alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno se refiere el primer átomo de carbono de la fracción y el último ejemplo y no de limitación, en la fracción alquilo -CH2(C los átomos de C* se considerarían los átomos de carbo Ciertas alternativas de Q y Q1 son óxidos d nitrógeno, como se muestra aquí unidos a un átom separados de carga como
olilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -H3)oxazolilo, -CH(CH3)indolilo, -CH(CH3)isoindolilo, -H3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazolilo, o, -CH(CH3)pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, etc.
a una fracción particular del compuesto de Fórmula I-IV iere a una fracción en la que todos los sustituyentes son fracción pueden estar reemplazados por sustituyentes
cia a una fracción particular del compuesto de Fórmula -C8) pueden estar opcionalmente reemplazados por -O-, del alquilo (C -C8) pueden estar reemplazados por 0, 1, -NRa-).
inales" en referencia a una fracción alquilo, alquenilo, átomos de carbono en la fracción que intervienen entre o de carbono en la fracción. Por lo tanto, a modo de (C*)H2CH3 o la fracción alquileno -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-terminales.
trógeno como +N(O)(R) o +N(O)(OR). Estos óxidos de carbono, también pueden representarse por grupos
Figure imgf000010_0001
respectivamente, y se pretende que sean equivalentes propósito de describir esta invención.
"Conector" o "enlace" significa una fracción qu átomos. Los conectores incluyen unidades repetidas d alquilamino (por ejemplo, polietilenamino, Jeffamine succinamida, diglicolato, malonato y caproamida.
Los términos como "ligado a oxígeno", "ligado fósforo" significan que si se puede formar un enlace ent fracción, entonces el enlace formado entre las fracci aminoácido ligado a nitrógeno estaría enlazado a trav través de un átomo de oxígeno o carbono del aminoácid En algunas realizaciones de los compue independientemente un radical de un éster de a-ami aminoácidos naturales incluyen isoleucina, leucina, lisin asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, arginina, histidina., ornitina y taurina. Los ésteres de est el sustituyente R, particularmente aquellos en los que R El término base de "purina" o "pirimidina" co acilpurinas(en donde acilo es C(O)(alquilo, arilo, al vinilpurina, N6purina acetilénica, N6purina acilo, N6pur alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-f azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirmidina, uracilo, 5-hal benzilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina hidroxialquilo, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina,
C6-Br-vinil piriniidina, C5-nitropirimidina, C5-amino-pirim 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirr incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxa y pirimidina están ligadas al azúcar ribosa, o análogo as representaciones mencionadas anteriormente con el
a que comprende un enlace covalente o una cadena de uiloxi (por ejemplo, polietilenoxi, PEG, polimetilenoxi) y éster de diácido y amidas que incluyen succinato,
rógeno", "ligado a carbono", "ligado a azufre" o "ligado a os fracciones usando más de uno tipo de átomo en una es a través del átomo especificado. Por ejemplo, un e un átomo de nitrógeno del aminoácido en lugar de a
de Fórmula I-IV, uno o más de Z1 o Z2 son ido de origen natural ligado a nitrógeno. Ejemplos de etionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina, alanina, tamina, glicina, prolina, selenocisteína, serina, tirosina, minoácidos comprenden cualquiera de los descritos para lquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido.
nde, pero no se limita a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-rilo, oarilalquilo), N6-benzilpurina, N6-halopurina, N6-hidroxialquilo, N6-allilaminopurina, N6purina-tioalllo, N2-citosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-ilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-5-pirimidina acetilénica, C5-pirimidina acilo, C5_purina yodopirimidina, C6-yodo-pirimidina, C5-Br-vinilpirimidina, , N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, irimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina , 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Las bases de purina misma, a través de un átomo de nitrógeno de la base.
Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la bas grupos protectores adecuados son bien conocidos dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo, tritil metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
A menos que se especifique lo contrario, se pr Fórmula I-IVtengan una valencia de cuatro. En algunas r de carbono no tienen un número suficiente de variabl suponer que los sustituyentes de carbono restantes hidrógeno. Por ejemplo,
ueden protegerse según sea necesario o se desee. Los los expertos en la técnica e incluyen trimetilsililo, grupos alquilo y grupos acilo como acetilo y propionilo,
nde que los átomos de carbono de los compuestos de resentaciones de estructuras químicas donde los átomos unidas para producir una valencia de cuatro, se debe esarios para proporcionar una valencia de cuatro son
Figure imgf000011_0001
tiene el mismo significado que
Figure imgf000011_0002
"Grupo protector" se refiere a una fracción de u grupo funcional o las propiedades del compuesto en su varía ampliamente. Una función de un grupo protector sustancia farmacológica original. Los grupos protectores bien conocidos en la técnica. Ver: "Protective Groups i Sons, Inc., Nueva York, 1991. Ver también Protective Gr Greene, 4a Ed., 2006. Los grupos protectores se utilizan funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reaccio enlaces químicos de una manera ordenada y planificada altera otras propiedades físicas además de la reactivi lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que p productos intermedios químicamente protegidos pued "Grupos protectores de hidroxi" se refiere a aquellos grup
Los compuestos protegidos también pueden optimizadas in vitro e in vivo, como el paso a través de l secuestro enzimático. En esta función, a los compue hacerse referencia como profármacos. Otra función de profármaco, por lo que el fármaco original se libera tras l activos pueden absorberse más eficazmente que el fár potencia in vivo que el fármaco original. Los grupos p intermedios químicos, o in vivo, en el caso de profá particularmente importante que los productos resultante sean fisiológicamente aceptables, aunque en general e inocuos.
ompuesto que enmascara o altera las propiedades de un njunto. La subestructura química de un grupo protector s servir como producto intermedio en la síntesis de la ímicos y las estrategias de protección/desprotección son rganic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & s in Organic Chemistry, Peter G.M. Wuts y Theodora W. enudo para enmascarar la reactividad de ciertos grupos químicas deseadas, por ejemplo, creando y rompiendo a protección de los grupos funcionales de un compuesto d del grupo funcional protegido, como la polaridad, la en medirse con herramientas analíticas comunes. Los ser ellos mismos biológicamente activos o inactivos. protectores útiles para proteger grupos hidroxi (-OH).
ostrar propiedades alteradas y, en algunos casos, membranas celulares y la resistencia a la degradación o s protegidos con efectos terapéuticos previstos puede grupo protector es convertir el fármaco original en un onversión del profármaco in vivo. Como los profármacos co original, los profármacos pueden poseer una mayor ctores se eliminan o in vitro, en el caso de productos acos. Con los productos intermedios químicos, no es espués de la desprotección, por ejemplo, los alcoholes, más deseable si los productos son farmacológicamente El término "quiral" se refiere a moléculas que imagen especular, mientras que el término "aquiral" s compañero de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a com difieren con respecto a la disposición de los átomos o gru "Diastereómero" se refiere a un estereoisómero son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrale compuestos de Fórmula I-IV pueden tener un átomo de f en la propiedad de no superponerse al compañero de efiere a moléculas que pueden superponerse sobre su
stos que tienen una constitución química idéntica, pero s en el espacio.
n dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no nen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos eactividades y propiedades biológicas. Por ejemplo, los ro quiral cuando R7 es
Figure imgf000012_0001
y Z1 y Z2 son diferentes. Cuando por lo menos uno de ejemplo con Z1 o Z2es un éster de a-aminoácido de orig de Fórmula I-IV existirá como diastereómeros porque h diastereómeros y sus usos descritos en la presente e diastereoisómeros pueden separarse mediante procedi cristalización y/o cromatografía. Los diastereómeros pue a, solubilidad, estabilidades químicas y cristalinidad y ta pero no limitado a, estabilidad enzimática, absorción y es Los "enantiómeros" se refieren a dos estereoisó superponibles entre sí.
El modificador "aproximadamente" usado en co el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluy particular).
El término "tratar", como se usa en la present aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afecci de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", com ha definido "tratar" inmediatamente antes.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", c Fórmula I-IV presente en una composición descrita en fármaco deseado en las secreciones y tejidos de las ví torrente sanguíneo de un sujeto que se va a tratar para d deseado cuando tal composición se administra por la ví de numerosos factores, por ejemplo, el compuesto composición, el dispositivo de administración emplead pretendido, así como las consideraciones del paciente co paciente, etc., y puede ser determinada fácilmente
proporcionada en la presente.
El término "solución salina normal" significa una El término "solución salina hipertónica" significa NaCl. Por ejemplo, la solución salina hipertónica al 3% c "Formar una mezcla de la reacción" se refiere distintas de tal manera que se mezclen y puedan reac reacción resultante puede producirse directamente a p producto intermedio de uno o más de los reactivos añadi "Agente de acoplamiento" se refiere a un agent de acoplamiento pueden ser catalíticos o estequiométrico agente de acoplamiento a base de litio o un agente d alquiera de Z1 o Z2 también tiene un centro quiral, por natural, quiral, ligado a nitrógeno, entonces el compuesto dos centros de quiralidad en la molécula. Todos estos n incluidos en la presente invención. Las mezclas de ntos analíticos de alta resolución como electroforesis, tener diferentes atributos físicos como, pero no limitado n pueden tener diferentes propiedades biológicas como, ilidad metabólica.
ros de un compuesto que son imágenes especulares no
ión con una cantidad incluye el valor establecido y tiene l grado de error asociado con la medición de la cantidad
a menos que se indique lo contrario, significa revertir, a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas e usa en la presente, se refiere al acto de tratar, como se
o se usa en la presente, es la cantidad de compuesto de presente que se necesita para proporcionar un nivel de respiratorias y los pulmones, o alternativamente, en el una respuesta fisiológica anticipada o un efecto biológico e administración elegida. La cantidad precisa dependerá ticular de Fórmula I-IV, la actividad específica de la las características físicas de la composición, su uso gravedad del estado de la enfermedad, cooperación del un experto en la técnica en base a la información
lución de agua que contiene un 0,9% (p/v) de NaCl.
a solución de agua que contiene más del 0,9% (p/v) de ndría NaCl al 3% (p/v).
roceso de poner en contacto por lo menos dos especies nar. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de r de una reacción entre los reactivos añadidos o de un que pueden producirse en la mezcla de la reacción.
apaz de acoplar dos compuestos dispares. Los agentes Por ejemplo, los agentes de acoplamiento pueden ser un coplamiento a base de magnesio como un reactivo de Grignard. Los agentes de acoplamiento ejemplares incluy PhMgCl o combinaciones de los mismos.
"Silano" se refiere a un grupo que contiene silici alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo u otros grupos qu compuesto, al silano se hace referencia como un "sililo" y "Halosilano" se refiere a un silano que tiene por halosilanos representativos tienen la fórmula halo-Si cicloalquilo, fenilo, u otros grupos que contengan silici Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl.
"Base no nucleófila" se refiere a un donante de incluyendo trietilamina, diisopropiletilamina, N, N-d dimetilaminopiridina y quinuclidina.
"Grupo saliente" se refiere a grupos que mantie enlace heterolítico. Por ejemplo, un grupo saliente se de nucleófila. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero 4-nitrobencenosulfonato, 4-clorobencenosulfonato, 4-nitr reconocerá otros grupos salientes útiles en la presente in "Agente de desprotección" se refiere a cualquier desprotección dependerá del tipo de grupo protector us representativos y pueden encontrarse en Protective Gro Greene, 4a Ed., 2006.
II. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS
Los compuestos descritos en la presente pue nucleósidos protegidos de Fórmula V pueden preparars base sustituida con yodo en condiciones de acoplamient con una fracción de profármaco mediante la reacción de profármaco adecuado, después de la eliminación de l descritos en la presente.
A. Preparación de nucleósidos mediante Yodo-Base
En una realización, la presente invención incluye , pero no se limitan a, n-BuLi, MgCh, iPrMgCl, tBuMgCl,
ue tiene la fórmula SiR4, donde cada grupo R puede ser contienen silicio. Cuando el silano está ligado a otro ne la fórmula -SiR3.
menos un grupo halógeno ligado al átomo de silicio. Los donde cada grupo R puede ser alquilo, alquenilo, Los halosilanos específicos incluyen Cl-Si(CH3)3 y Cl-
ectrones, una base de Lewis, como bases nitrogenadas ilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-
n el par de electrones de enlace durante la escisión del laza fácilmente durante una reacción de desplazamiento o se limitan a, cloruro, bromuro, mesilato, tosilato, triflato, noxi, pentafluorofenoxi, etc. Un experto en la técnica ción.
ente capaz de eliminar un grupo protector. El agente de o. En la técnica se conocen agentes de desprotección in Organic Chemistry, Peter G.M. Wuts y Theodora W.
prepararse mediante varios medios. Por ejemplo, los mediante la reacción de una lactona protegida con una adecuadas. Luego, los nucleósidos pueden modificarse nucleósido parcialmente protegido con una fracción de grupos protectores, para proporcionar los compuestos
método para preparar un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000013_0001
El método para elaborar el compuesto de Fórmu agente de acoplamiento, un halosilano, un compuesto de V incluye formar una mezcla de la reacción que tiene un rmula Vi:
Figure imgf000013_0002
y un compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000014_0001
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto d grupo protector de hidroxi, alternativamente, dos grup formar un grupo -C(R19)2-, R10 esHoun grupo sililo, y R1
Puede usarse cualquier agente de acoplamien Fórmula V. El agente de acoplamiento puede ser un ag sodio, un agente de acoplamiento de magnesio u otros.
de desprotonación como n-butil litio (n-BuLi), hidruro d otros. El agente de acoplamiento puede ser también un limitado a, MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl, o combin de acoplamiento puede ser un agente de acoplamient algunas realizaciones, el agente de acoplamiento p combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones realizaciones, el agente de acoplamiento puede ser PhM
El agente de acoplamiento puede estar present acoplamiento puede estar presente en una cantidad de como aproximadamente 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o apro también puede estar presente en una cantidad de apro compuesto de Fórmula V, como de aproximadam aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/ puede estar presente en una cantidad de aproximadame de Fórmula V. En algunas realizaciones, el agente d aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/m
Puede usarse cualquier halosilano adecuado Por ejemplo, el halosilano puede ser un fluorosilano, un silano puede tener cualquier sustituyente adecuado, c halosilanos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, realizaciones, el halosilano puede ser un clorosilano. En Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl. En algunas realizaciones
El grupo sililo de R10 puede ser cualquier gr halosilano. Por ejemplo, cuando el halosilano es TMSCl,
El halosilano puede estar presente en cualquier presente en una cantidad de por lo menos 1,0 eq. (mol 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 10,0 eq. (m cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 eq. (mol/ (mol/mol). En algunas realizaciones, el halosilano puede aproximadamente 5,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fór presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a ap V.
El grupo protector de hidroxi puede ser cualqui Los grupos protectores de hidroxi representativos incluye butildimetilsilano (TBDMS) o t-butildifenilsilano (TBDPS), butilo, alilo o bencilo y ésteres como acetilo, pivaloílo hidroxi puede ser trimetilsilano (TMS), t-butildimetilsilano tetrahidropirano (THP), t-butilo, alilo, bencilo, acetilo, protector de hidroxi puede ser bencilo.
Los grupos hidroxi en carbonos adyacentes, r protector cíclico llamado acetónido por reacción con una no se limitan a, acetónido y acetal de bencilideno. En al rmula V, en donde cada PG es, independientemente, un G en carbonos adyacentes pueden combinarse para H, alquilo C1-C8, fenilo o fenilo sustituido.
decuado en el método para elaborar el compuesto de de acoplamiento de litio, un agente de acoplamiento de jemplo, el agente de acoplamiento puede ser un agente dio (NaH), hidruro de litio y aluminio (LAH o LiAlH4) y te de acoplamiento a base de magnesio como, pero no nes de los mismos. En algunas realizaciones, el agente litio o un agente de acoplamiento de magnesio. En e ser n-BuLi, MgCl2 , iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl o agente de acoplamiento puede ser n-BuLi. En algunas e iPrMgCl.
cualquier cantidad adecuada. Por ejemplo, el agente de lo menos 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V, damente 10,0 eq. (mol/mol). El agente de acoplamiento damente 1,0 a aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol) al 1,0 a aproximadamente 5,0 eq. (mol/mol), o de . En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento 1,0 a aproximadamente 5,0 eq. (mol/mol) al compuesto oplamiento puede estar presente en una cantidad de al compuesto de Fórmula V.
l método de elaboración del compuesto de Fórmula V. osilano, un bromosilano o un yodosilano. La porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o fenilo. Los i(CH3)3, o Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl. En algunas nas realizaciones, el halosilano puede ser Cl-Si(CH3)3 o halosilano puede ser TMSCl.
adecuado, pero puede depender de la elección del rupo sililo puede ser trimetilsililo.
tidad adecuada. Por ejemplo, el halosilano puede estar l) al compuesto de Fórmula V, como aproximadamente ol). El halosilano también puede estar presente en una 0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V, como de o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. ar presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a a V. En algunas realizaciones, el halosilano puede estar madamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula
upo protector adecuado para un grupo funcional hidroxi. ero no se limitan a, silanos como trimetilsilano (TMS), tres como metil-metoxi (MOM), tetrahidropirano (THP), tnzoílo. En algunas realizaciones, el grupo protector de DMS), t-butildifenilsilano (TBDPS), metil-metoxi (MOM), loílo o benzoílo. En algunas realizaciones, el grupo
idos como grupos 1,2-hidroxi, pueden formar un grupo na de di-éter. Los acetónidos ejemplares incluyen, pero s realizaciones, los grupos protectores de hidroxi de los grupos hidroxi en carbonos adyacentes se pueden combi Cuando el grupo R19 es alquilo C1-C8, R 19 pue butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso el grupo R19 puede ser metilo.
En el método de la presente invención pu representativos incluyen, pero no se limitan a, pentano petróleo, ciclopentanos, ciclohexanos, benceno, tolu clorobenceno, fluorobenceno, diclorobenceno y difluoro de etilo, éter dietílico, tetrahidrofurano o combinaciones sertetrahidrofurano.
La mezcla de la reacción del método puede temperatura de la mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -50° C a aproximadamente 100° C, o aproximadamente -10° C a aproximadamente 25° C, o algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla aproximadamente 20° C.
La mezcla de la reacción del método puede est la reacción puede estar a presión atmosférica. La me entorno adecuado, como gases atmosféricos, o gases in El método de la presente invención puede rendimiento adecuado. Por ejemplo, el compuesto de menos aproximadamente el 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, El método de la presente invención puede pro adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula aproximadamente el 90, 95, 96, 97, 98 o por lo meno compuesto de Fórmula V puede prepararse con por l compuesto de Fórmula V puede prepararse con por l compuesto de Fórmula V puede prepararse con por lo m En algunas realizaciones, el método incluye pre r para formar acetónido.
ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, secilo, neohexilo, septilo u octilo. En algunas realizaciones,
usarse cualquier solvente adecuado. Los solventes entanos, hexano, hexanos, heptano, heptanos, éter de o, xileno, trifluorometilbenceno, halobencenos como ceno, cloruro de metileno, cloroformo, acetona, acetato los mismos. En algunas realizaciones, el solvente puede
tar a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la oximadamente -78° C a aproximadamente 1o0° C, o de aproximadamente -25° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 20° C. En la reacción puede ser de aproximadamente 0° C a
a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la mezcla de de la reacción también puede exponerse a cualquier s como nitrógeno o argón.
porcionar el compuesto de Fórmula V con cualquier mula V puede prepararse con un rendimiento de por lo 90 o por lo menos aproximadamente el 95%.
cionar el compuesto de Fórmula V con cualquier pureza puede prepararse con una pureza de por lo menos proximadamente el 99%. En algunas realizaciones, el enos un 95% de pureza. En algunas realizaciones, el enos un 98% de pureza. En algunas realizaciones, el s un 99% de pureza.
ar el compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000015_0001
en donde el método incluye formar la mezcla de la rea Fórmula VI:
n que tiene TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl, el compuesto de
Figure imgf000015_0002
y el compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000015_0003
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto d En algunas realizaciones, la presente invención V-a o Vb:
órmula V.
luye un método para preparar un compuesto de Fórmula
Figure imgf000016_0001
El método para preparar el compuesto de Fórm reacción que tiene un agente de desprotonación, un age compuesto de Fórmula VI-a:
V-a o Fórmula V-b comprende formar una mezcla de la de sililación, un agente de acoplamiento, un aditivo, un
Figure imgf000016_0002
y un compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000016_0003
en condiciones adecuadas para preparar el compue independientemente un grupo protector de hidroxi, altern combinarse para formar un grupo -C(R19)2-, R10 es H sustituido.
En el método de preparación del compuesto de de desprotonación adecuado. El agente de desprotona agente de desprotonación a base de magnesio, un desprotonación a base de potasio u otros. Por ejemplo, (NaH), cloruro de isopropilmagnesio (iPrMgCl), cloruro (PhMgCl), bromuro de fenilmagnesio (PhMgBr), butillitio bromuro de metilmagnesio (MeMgBr), terc-butillitio (tBuL hidruro de potasio (KH), etillitio (EtLi), bromuro de e propillitio (PrLi), bromuro de propilmagnesio (PrMgB (cyHexLi), bromuro de ciclohexanomagnesio (cyHex combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, de Fórmula V-a o Fórmula V-b, donde cada Rb es amente, dos grupos Rb en carbonos adyacentes pueden n grupo sililo, y R19 es H, alquilo C1-C8 , fenilo o fenilo
rmula V-a o Fórmula V-b puede usarse cualquier agente puede ser un agente de desprotonación de sodio, un nte de desprotonación a base de litio, un agente de l agente de desprotonación puede ser hidruro de sodio terc-butilmagnesio (tBuMgCl), cloruro de fenilmagnesio uLi) metilitio (MeLi), cloruro de metilmagnesio (MeMgCl), isopropillitio (iPrLi), fenillitio (PhLi), hidruro de litio (LiH), agnesio (EtM-gBr), cloruro de etilmagnesio (EtMgCl), cloruro de propilmagnesio (PrMgCl), ciclohexanelitio r), cloruro de ciclohexanomagnesio (cyHexMgCl) o agente de desprotonación puede ser PhMgCl.
El agente de desprotonación puede estar pres de desprotonación puede estar presente en una can Fórmula VII, como aproximadamente 0,1, 0,5, 1,0, 2, agente de desprotonación también puede estar
aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol) al compuest aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de aproximada realizaciones, el agente de desprotonación puede estar (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII. En algunas real en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximada
En el método de elaboración del compuesto d de sililación adecuado. Por ejemplo, el agente de sililaci o un yodosilano. Por ejemplo, el agente de sililación p trisustituido, un yoduro de sililo trisustituido o un fluo cualquier sustituyente adecuado, como alquilo, alquen ejemplares incluyen, pero no se limitan a, Cl-Si(CH3ta
En algunas realizaciones, el agente de sililación pued sililación puede ser Cl-Si(CH3)3, o Cl-Si(CH3)2CH2CH2 puede ser TMSCl.
El grupo sililo de R10 puede ser cualquier grup de sililación. Por ejemplo, cuando el agente de sililación
El agente de sililación puede estar presente sililación puede estar presente en una cantidad de po como aproximadamente 0,0, 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, sililación también puede estar presente en una canti (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, como de aprox aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/ estar presente en una cantidad de aproximadamente algunas realizaciones, el agente de sililación puede
aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fó
En el método de elaboración del compuesto d de acoplamiento adecuado. El agente de acoplamiento desprotonación a base de magnesio u otros. Por ejem cloruro de magnesio (MgCh), cloruro de isopropilmagn (iPrMgCl-LiCl), cloruro de terc-butilmagnesio (tBuMgCl), de metilmagnesio (MeMgCl), bromuro de metilmagnesi (PhLi), hidruro de litio (LiH), hidruro de potasio (KH), hi (EtMgClgBr), cloruro de etilmagnesio (EtMgCl), propilli propilmagnesio (PrMgCl), ciclohexanelitio (cyHexLi),
ciclohexanomagnesio (cyHexMgCl), o combinaciones acoplamiento puede ser iPrMgCl.
El agente de acoplamiento puede estar present acoplamiento puede estar presente en una cantidad de como aproximadamente 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, acoplamiento también puede estar presente en una ca (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, como de aprox aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol puede estar presente en una cantidad de aproximadam algunas realizaciones, el agente de acoplamiento pued aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fó
En el método de elaboración del compuesto d adecuado. En algunas realizaciones, el aditivo es un á BF3-OEt2, SmOTf)3, Sc(OTf)3, FeCh, LiCl, LiBr, TiCl(Oi es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, LacI3+2LiCl, Sm(OTf) NdCl3, NdCl3+CsCl, nNdCh+mUCl, donde m es de 0,5 NdBr3, NdBr3+CsCl, nNdB^+mLiCl, donde m es de 0,5 Nd(OTf)3, CeCl3, CeCh+CsCl, nCeCh+mLiCl, donde m CeCh+LiI, CeBr3, Ce(OTf)3, YCh, YCh+CsCl, nYCh+ m YCh+LiBr, YCh+LiI, YBr3, YBr3+CsCl, nYBr3+mLiCl, e YBr3+LiBr, YBr3+LiI, Y(OTf)3, LaCh, La(OTf)3, MgCh, T en cualquier cantidad adecuada. Por ejemplo, el agente de por lo menos 0,1 eq. (mol/mol) al compuesto de 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El nte en una cantidad de aproximadamente 0,1 a Fórmula VII, como de aproximadamente 0,1 a 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol). En algunas ente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 1,0 eq. nes, el agente de desprotonación puede estar presente e 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII.
mula V-a o Fórmula V-b puede usarse cualquier agente uede ser un fluorosilano, un clorosilano, un bromosilano ser un cloruro de sililo trisustituido, un bromuro de sililo de sililo trisustituido. La porción de sililo puede tener lquinilo, cicloalquilo o fenilo. Los agentes de sililación H3)2CH2CH2S¡(CH3)2-Cl o terc-butildifenilsililo (TBDPS). un clorosilano. En algunas realizaciones, el agente de 3)2-Cl. En algunas realizaciones, el agente de sililación
cuado, pero puede depender de la elección del agente MSCl, el grupo sililo puede ser trimetilsililo.
alquier cantidad adecuada. Por ejemplo, el agente de enos 0,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, 9 o aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El agente de e aproximadamente 0,0 a aproximadamente 10,0 eq. amente 0,0 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de En algunas realizaciones, el agente de sililación puede a 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII. En presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a VII.
mula V-a o Fórmula V-b puede usarse cualquier agente e ser un agente de acoplamiento de litio, un agente de l agente de acoplamiento puede ser n-butillitio (nBuLi), (iPrMgCl), cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio uro de fenilmagnesio (PhMgCl), metillitio (MeLi), cloruro MgBr), terc-butillitio (tBuLi), isopropillitio (iPrLi), fenillitio de sodio (NaH), etillitio (EtLi), bromuro de etilmagnesio rLi), bromuro de propilmagnesio (PrMgBr), cloruro de ro de ciclohexanomagnesio (cyHexMgBr), cloruro de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de
cualquier cantidad adecuada. Por ejemplo, el agente de o menos 0,1 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, o aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El agente de de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0 eq. amente 0,1 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de . En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento 0,1 a 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII. En ar presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a VII.
mula V-a o Fórmula V-b puede usarse cualquier aditivo e Lewis. En algunas realizaciones, el aditivo puede ser ScCh, Bu4NBr+LaCl3-2LiCl , nLaCh+mLiCl, en donde m iCl, SmCh, Bis[2- (N, N-dimetilamino)etil] éter, TMEDA, , n es de 1 a 100, NdCl3+2LiCl, NdCh+LiBr, NdCh+LiI, , n es de 1 a 100, NdBr3+2LiCl, NdB^+LiBr, NdBr3+LiI, e 0,5 a 50, n es de 1a 100, CeCl3+2LiCl, CeCh+LiBr, en donde m es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, YCl3+2LiCl, nde m es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, YBr3+2LiCl, SnCk AlCh, Bu4NCl, dietiléter de dietilenglicol (DGDE), DGDE+BU4NCI, DGDE+Bu4NBr, DGDE+BU4NI, CaCl2 combinación de los mismos. En algunas realizaciones, LaCl3 o una combinación de los mismos. En algunas r una combinación de los mismos.
El aditivo puede estar presente en cualquie presente en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. (mo 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 1 una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadame aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/ (mol/mol). En algunas realizaciones, el aditivo puede e eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII. En algu cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente En algunas realizaciones, el aditivo es LaCh-2 (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, como aproxim (mol/mol). En algunas realizaciones, el aditivo es LaCl3 0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al comp aproximadamente 0,3 eq. (mol/mol), o de aproximada realizaciones, el aditivo es LaCh-2LiCl y está presente compuesto de Fórmula VII. En algunas realizaciones, aproximadamente 0,5 eq. (mol/mol) al compuesto de Fó En algunas realizaciones, el aditivo es CeCh (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, como aproxim (mol/mol). En algunas realizaciones, el aditivo es CeCl aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de F 0,3 eq. (mol/mol), o de aproximadamente 0 a aproxi aditivo es CeCh y está presente en una cantidad de Fórmula VII. En algunas realizaciones, el aditivo es Ce eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII.
En algunas realizaciones, el aditivo es NdCh (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, como aproxim (mol/mol). En algunas realizaciones, el aditivo es NdCl aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de F 0,3 eq. (mol/mol), o de aproximadamente 0 a aproxi aditivo es NdCh y está presente en una cantidad de Fórmula VII. En algunas realizaciones, el aditivo es Nd eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII.
En algunas realizaciones, el aditivo es YCh (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, como aproxim (mol/mol). En algunas realizaciones, el aditivo es YCl aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de F 0,3 eq. (mol/mol), o de aproximadamente 0 a aproxi aditivo es YCh y está presente en una cantidad de apro VII. En algunas realizaciones, el aditivo es YCh y e (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII.
Cuando el grupo R19 es alquilo C-i-Cs, R19 pu butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, is el grupo R19 puede ser metilo.
Cuando el grupo Rb es un grupo protector de descrito en Protective Groups in Organic Chemistry, algunas realizaciones, el grupo Rb puede ser bencilo. E El grupo protector de hidroxi puede ser cualqui Los grupos protectores de hidroxi representativos incluy grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, (TBDMS), t-butildifenilsilano (TBDPS), metil-metoxi (m pivaloílo o benzoílo. En algunas realizaciones, el gr butildimetilsilano (TBDMS), t-butildifenilsilano (TBDPS) bencilo, acetilo, pivaloílo o benzoílo. En algunas realiz aBr2, Cal2, Ca(OTf)2, YCI3, YCla-2LiCl, YCla-LÍCl o una aditivo puede ser LiCl, Ca(OTf)2, CaCh y MgCh, CeCl3, aciones, el aditivo puede ser YCl3, CeCl3, NdCl3, LaCl3 o
antidad adecuada. Por ejemplo, el aditivo puede estar l) al compuesto de Fórmula VII, como aproximadamente eq. (mol/mol). El aditivo también puede estar presente en 10,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII, como de ), o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 1,0 realizaciones, el aditivo puede estar presente en una eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula VII.
y está presente en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. mente 0, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 2 o aproximadamente 2,0 eq. iCl y está presente en una cantidad de aproximadamente o de Fórmula VII, como de aproximadamente 0 a te 0 a aproximadamente 0,5 eq. (mol/mol). En algunas na cantidad de aproximadamente 0 a 0,5 eq. (mol/mol) al ditivo es LaCh-2LiCl y está presente en una cantidad de la VII.
está presente en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. mente 0, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 2 o aproximadamente 2,0 eq. está presente en una cantidad de aproximadamente 0 a ula VII, como de aproximadamente 0 a aproximadamente amente 0,5 eq. (mol/mol). En algunas realizaciones, el roximadamente 0 a 0,5 eq. (mol/mol) al compuesto de está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5
está presente en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. mente 0, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 2 o aproximadamente 2,0 eq. está presente en una cantidad de aproximadamente 0 a ula VII, como de aproximadamente 0 a aproximadamente amente 0,5 eq. (mol/mol). En algunas realizaciones, el roximadamente 0 a 0,5 eq. (mol/mol) al compuesto de está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5
stá presente en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. mente 0, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 2 o aproximadamente 2,0 eq. está presente en una cantidad de aproximadamente 0 a ula VII, como de aproximadamente 0 a aproximadamente amente 0,5 eq. (mol/mol). En algunas realizaciones, el adamente 0 a 0,5 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 eq.
ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, secxilo, neohexilo, septilo u octilo. En algunas realizaciones,
roxi, Rb puede ser cualquier grupo protector de ejemplo r G.M. Wuts y Theodora W. Greene, 4a Ed., 2006. En gunas realizaciones, el grupo Rb puede serTBS.
rupo protector adecuado para un grupo funcional hidroxi. pero no se limitan a, silanos, éteres, ésteres u otros. Los o no se limitan a, trimetilsilano (TMS), t-butildimetilsilano ), tetrahidropirano (THP), t-butilo, alilo, bencilo, acetilo, protector de hidroxi puede ser trimetilsilano (TMS), tetil-metoxi (MOM), tetrahidropirano (THP), t-butilo, alilo, nes, el grupo protector de hidroxi puede ser bencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector de hidroxi pue
Los grupos hidroxi en carbonos adyacentes, protector cíclico llamado acetal o cetal por reacción c ejemplares incluyen, pero no se limitan a, acetal de ben protectores de hidroxi de los grupos hidroxi en carbonos
En el método de la presente invención p representativos incluyen, pero no se limitan a, pentan petróleo, ciclopentanos, ciclohexanos, benceno, toluen como clorobenceno, diclorobenceno y difluorobenceno éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrof dimetoxietano, dioxanos (1,4 dioxano), N-metil pirroli mismos. En ciertas realizaciones, el solvente puede THF+DCM, o combinaciones de los mismos. En alguna
La mezcla de la reacción del método puede temperatura de la mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -50° C a aproximadamente 100° C, o aproximadamente -10° C a aproximadamente 25° C, algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla aproximadamente 20° C. En algunas realizaciones, l aproximadamente -30° C a aproximadamente -10° C.
La mezcla de la reacción del método puede e la reacción puede estar a presión atmosférica. La m entorno adecuado, como gases atmosféricos, o gases i
El método de la presente invención puede pr cualquier rendimiento adecuado. Por ejemplo, el compu rendimiento de por lo menos aproximadamente el aproximadamente el 95%.
El método de la presente invención puede pr cualquier pureza adecuada. Por ejemplo, el compuest pureza de por lo menos aproximadamente el 90, 95, 96, realizaciones, el compuesto de Fórmula V-a o Fórmula En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula V-de pureza. En algunas realizaciones, el compuesto d menos un 99% de pureza.
En algunas realizaciones, el método comprend er TBS.
ridos como grupos 1,2-hidroxi, pueden formar un grupo un aldehído, acetal, acetona o cetal. Acetales y cetales eno y un acetónido. En algunas realizaciones, los grupos acentes pueden combinarse para formar acetónido.
usarse cualquier solvente adecuado. Los solventes entanos, hexano, hexanos, heptano, heptanos, éter de leno, diclorometano, trifluorometilbenceno, halobencenos ruro de metileno, cloroformo, acetona, acetato de etilo, o, éter dibutílico, éter diisopropílico, metil terc-butil éter, na (NMP), éter diisopropílico o combinaciones de los THF, MeTHF, tolueno, THF+dioxano, THF+piridina o lizaciones, el solvente puede ser THF.
tar a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la oximadamente -78° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente -25° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 20° C. En la reacción puede ser de aproximadamente 0° C a mperatura de la mezcla de la reacción puede ser de
a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la mezcla de a de la reacción también puede exponerse a cualquier s como nitrógeno o argón.
cionar el compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b con de Fórmula V-a o Fórmula V-b puede prepararse con un , 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 o por lo menos
cionar el compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b con Fórmula V-a o Fórmula V-b puede prepararse con una 98 o por lo menos aproximadamente el 99%. En algunas puede prepararse con por lo menos un 95% de pureza. Fórmula V-b puede prepararse con por lo menos un 98% rmula V-a o Fórmula V-b puede prepararse con por lo
eparar el compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b:
Figure imgf000019_0001
en donde el método comprende formar la mezcla de la compuesto de Fórmula VI:
cción que tiene TMSCI, PhMgCl, iPrMgCl, LaCh-2LiCl el
Figure imgf000020_0001
y el compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000020_0002
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto d En algunas realizaciones, el método comprende órmula V-a o Fórmula V-b.
eparar el compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b:
Figure imgf000020_0003
en donde el método comprende formar la mezcla de compuesto de Fórmula VI:
reacción que tiene TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl, CeCh el
Figure imgf000020_0004
y el compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000020_0005
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto d En algunas realizaciones, el método comprende órmula V-a o Fórmula V-b.
eparar el compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b:
Figure imgf000021_0001
en donde el método comprende formar la mezcla de compuesto de Fórmula VI:
reacción que tiene TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl, NdCh el
Figure imgf000021_0002
y el compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000021_0003
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto d En algunas realizaciones, el método comprende órmula V-a o Fórmula V-b.
eparar el compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b:
Figure imgf000021_0004
Figure imgf000022_0001
en donde el método comprende formar la mezcla de compuesto de Fórmula VI:
reacción que tiene TMSCI, PhMgCl, iPrMgCl, YCI3 el
Figure imgf000022_0002
y el compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000022_0003
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto d En algunas realizaciones, el método comprende órmula V-a o Fórmula V-b.
eparar el compuesto de Fórmula V-a:
Figure imgf000022_0004
en donde el método comprende formar la mezcla de la re el compuesto de Fórmula VI:
ción que tiene TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl-LiCl, LaCh-2LiCl
Figure imgf000022_0005
y el compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000022_0006
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto d órmula V-a.
B. Preparación de ciano nucleósidos
En la presente se divulga un método para prepa un compuesto de Fórmula XI:
Figure imgf000023_0001
en donde Rc es Ho un grupo protector de hidroxi, o dos un grupo -C(R19)2-, y R19 es Ho alquilo C1-C8.
Cuando el grupo R19 es alquilo C1-C8, R19 pued butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso el grupo R19 puede ser metilo.
Cuando el grupo protector de Rc es un grupo p cualquier grupo protector adecuado para un grupo representativos incluyen, pero no se limitan a, silanos, representativos incluyen, pero no se limitan a, trimetilsil (TBDPS), metil-metoxi (MOM), tetrahidropirano (THP), trealizaciones, el grupo protector de hidroxi puede butildifenilsilano (TBDPS), metil-metoxi (MOM), tetrahid benzoílo. En algunas realizaciones, el grupo protector grupo protector de hidroxi puede ser TBS.
Los grupos hidroxi en carbonos adyacentes, r protector cíclico llamado un acetal o cetal por reacción co cetales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, acetal grupos protectores de hidroxi de los grupos hidroxi e acetónido.
En algunas realizaciones, la presente invención XI-a:
en carbonos adyacentes pueden combinarse para formar
ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, secilo, neohexilo, septilo u octilo. En algunas realizaciones,
ector de hidroxi, el grupo protector de hidroxi puede ser uncional hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi res, ésteres u otros. Los grupos protectores de hidroxi o (TMS), t-butildimetilsilano (TBDMS), t-butildifenilsilano ilo, alilo, bencilo, acetilo, pivaloílo o benzoílo. En algunas trimetilsilano (TMS), t-butildimetilsilano (TBDMS), tirano (THP), t-butilo, alilo, bencilo, acetilo, pivaloílo o hidroxi puede ser bencilo. En algunas realizaciones, el
ridos como grupos 1,2-hidroxi, pueden formar un grupo n aldehído, un acetal, una acetona o un cetal. Acetales y bencilideno y un acetónido. En algunas realizaciones, los carbonos adyacentes pueden combinarse para formar
luye un método para preparar un compuesto de Fórmula
Figure imgf000023_0002
en donde el método comprende formar una mezcla de Lewis, un ácido de Broenstedt, un solvente y el compuest reacción que tiene un agente de cianación, un ácido de e Fórmula V-a o Vb:
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fó protector de hidroxi, alternativamente, pueden combinarse d grupo -C(R19)2, R10 es Ho un grupo sililo, y R19 es H, alquilo C
En el método de elaboración del compuesto de Fór adecuado. Por ejemplo, el agente de cianación puede ser T 4-toluenosulfonilo, CuCN, CuCn*LiCl, LiCN, Zn(CN)2, K4 tetrmetilamonio, cianuro de tetraetilamonio, cianuro de tetrab siendo el alquilo independientemente Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, trimetilestaño, cianuro de trietilestaño, cianuro de tripropilest siendo el alquilo independientemente Me, Et, Pr, iPr, Bu, iB combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el a
El agente de cianación puede estar presente en cu cianación puede estar presente en una cantidad de por lo m Fórmula V-b, como aproximadamente 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, agente de cianación también puede estar presente en una 10.0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V 3.0 eq. (mol/mol), o de aproximadamente 1,0 a aproximada agente de cianación puede estar presente en una cantid compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b. En algunas reali en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadame Fórmula V-b.
En el método de elaboración del compuesto de
adecuado. Por ejemplo, el ácido de Lewis puede ser TMSOTf THF, MgCl2, Mgh, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCh, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCh,
TBSI, TESCl, TESBr, TESI, SmCl3 , SmBr3, Smh, SmU, Sc Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3,Zn(BF4)2 , UBF4, Mg(B Cu(OTf), Cu(OTf)2, cloruro de 4-toluenesulfonilo, cloruro de b bencenosulfonilo, cloruro de metilsulfonilo, anhidrato metilsul combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, realizaciones, puede usarse lo siguiente en el método para ácido de Lewis: diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetila ácido 4-toluensulfónico, ácido tríflico, ácido trifluoroacético sulfúrico, ácidofosfórico, HBr, ácido acético, ácido fórmico, HI;
El ácido de Lewis puede estar presente en cualqui puede estar presente en una cantidad de por lo menos 0,0 eq b, como aproximadamente 0,0, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, Lewis también puede estar presente en una cantidad de (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b, com (mol/mol), o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2, Lewis puede estar presente en una cantidad de aproximada V-a o Fórmula V-b. En algunas realizaciones, el ácido d aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al
En el método de elaboración del compuesto de Fór adecuado. Por ejemplo, el ácido de Broenstedt puede ser TFA ácido tríflico, ácido trifluoroacético, ácido 4-nitrobenzoico, áci ácido acético, ácido fórmico, HI, ácido trifluorometilsulfónico nítrico, ácido 4-cloro-benzoico, pentafluorofenol, HPF6, ácido algunas realizaciones, el ácido de Broenstedt puede ser TFA.
Xl-a, donde Rb es independientemente un grupo
pos Rb en carbonos adyacentes para formar un
fenilo o fenilo sustituido.
I-a puede usarse cualquier agente de cianación
TBSCN, TESCN, HCN, KCN, NaCN, cianuro de
N)6], cianuro de tetrabutilamonio, cianuro de
onio, (incluyendo el cianuro de tetraalquilamonio,
, Pent, Hex), cianuro detributilestaño, cianuro de
que incluye cianuro de cianuro de trialquilestaño,
Bu, Pent, Hex), 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo; o
de cianación puede ser TMSCN.
r cantidad adecuada. Por ejemplo, el agente de
0,1 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a o
, 8, 9 o aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El
ad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
mo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
2,0 eq. (mol/mol). En algunas realizaciones, el
aproximadamente 0,1 a 1,0 eq. (mol/mol) al
es, el agente de cianación puede estar presente
0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a o
la XI-a puede usarse cualquier ácido de Lewis
OTf, TBSOTf, TESOTf,BF3, BF3-OEt2 , BCh, BF3-Znh, LiCl, LiBr, LiI, AlCl3, AlBr3, AN3, Me2Si(OTf)2, l2 , SiCk, TMSCl, TMSI, TMSVr, TBSCl, TBSBr,
cBr3 , ScU, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCU, Ti(OiPr)4,
ZrCl4, FeCl2, FeCl3, FeBr2, FeBr3, FeI2, FeI3,
esulfonilo, triflato de 4-toluenosulfonilo, triflato de
, Incl3, InBr3, InU, In(OTf)3, Mg(SO4)2, NaSO4; o
ido de Lewis puede ser TMSOTf. En algunas
ar el compuesto de Fórmula XI-a en lugar de un
ropil)carbodiimida, ácido bencenosulfónico, HCl,
do 4-nitrobenzólico, ácido metilsulfónico, ácido
mbinaciones de los mismos.
tidad adecuada. Por ejemplo, el ácido de Lewis
l/mol) al compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-proximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El ácido de
ximadamente 0,0 a aproximadamente 10,0 eq.
proximadamente 0,0 a aproximadamente 3,0 eq.
(mol/mol). En algunas realizaciones, el ácido de
0,0 a 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula
wis puede estar presente en una cantidad de
uesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b.
XI-a puede usarse cualquier ácido de Broenstedt
o bencenosulfónico, HCl, ácido 4-toluensulfónico,
etilsulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, HBr,
o 4-fluorobenzoico, ácido piválico, HBF4 , ácido
orsulfónico; o combinaciones de los mismos. En
El ácido de Broenstedt puede estar presente Broenstedt puede estar presente en una cantidad de por de Fórmula V-a o Fórmula V-b, como aproximadamente eq. (mol/mol). El ácido de Broenstedt también puede e aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol) al compuesto de F aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de aproximadam realizaciones, el ácido de Broenstedt puede estar aproximadamente 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fór de Broenstedt puede estar presente en una cantidad de al compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b.
En el método de elaboración del compuesto d Por ejemplo, el solvente puede ser DCM, THF, MeT nitrobenceno, fluorobenceno, metanol, etanol, 2-prop (TMS)2O, acetona, 2-butanona, cloroformo, 1,2-dicloroe trifluoroacético, metilisobutilcetona, DMAc, DMF, NMP realizaciones, el solvente puede ser DCM.
El solvente puede estar presente en cualquier presente en una cantidad de por lo menos 0,0 eq. (mo aproximadamente 0,0, 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 puede estar presente en una cantidad de aproximadame de Fórmula V-a o Fórmula V-b, como de aproximad aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mo presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a ap V-a o Fórmula V-b. En algunas realizaciones, el solvente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto La mezcla de la reacción del método puede temperatura de la mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -120° C a aproximadamente 0° C, o d aproximadamente -100° C a aproximadamente -50° C, En algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla aproximadamente -70° C. En algunas realizaciones, l aproximadamente -120° C a aproximadamente -100° C. reacción puede ser de aproximadamente -80° C a aproxi La mezcla de la reacción del método puede est la reacción puede estar a presión atmosférica. La me entorno adecuado, como gases atmosféricos, o gases in El método de la presente invención puede p rendimiento adecuado. Por ejemplo, el compuesto de F menos aproximadamente el 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, El método de la presente invención puede prop adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula X aproximadamente el 90, 95, 96, 97, 98 o por lo men compuesto de Fórmula XI-a puede prepararse con por l realizaciones, el compuesto de Fórmula XI-a puede pr pureza. En algunas realizaciones, el compuesto d aproximadamente un 99% de pureza.
En algunas realizaciones, el método de la pres por lotes. En algunas realizaciones, el método de la pres ualquier cantidad adecuada. Por ejemplo, el ácido de enos aproximadamente 0,0 eq. (mol/mol) al compuesto 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 10,0 presente en una cantidad de aproximadamente 0,0 a la V-a o Fórmula V-b, como de aproximadamente 0,0 a 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol). En algunas ente en una cantidad de aproximadamente 0,0 a V-a o Fórmula V-b. En algunas realizaciones, el ácido ximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol)
rmula XI-a puede usarse cualquier solvente adecuado. Et2O, MeCN, EtCN, tolueno, benceno, clorobenceno, propanol, butanol, MTBE, EtOAc, iPrOAc, Me2O, , diglima, dioxano, ácido acético, ácido fórmico, ácido SO; o combinaciones de los mismos. En algunas
tidad adecuada. Por ejemplo, el solvente puede estar l) al compuesto de Fórmula V-a o Fórmula V-b, como roximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El solvente también ,0 a aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol) al compuesto nte 0,0 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de l). En algunas realizaciones, el solvente puede estar adamente 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula e estar presente en una cantidad de aproximadamente órmula V-a o Fórmula V-b.
r a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la ximadamente -150° C a aproximadamente 0° C, o de roximadamente -100° C a aproximadamente 0° C, o de aproximadamente -100° C a aproximadamente -70° C. a reacción puede ser de aproximadamente -120° C a peratura de la mezcla de la reacción puede ser de lgunas realizaciones, la temperatura de la mezcla de la mente -30° C.
cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la mezcla de de la reacción también puede exponerse a cualquier como nitrógeno o argón.
rcionar el compuesto de Fórmula XI-a con cualquier la XI-a puede prepararse con un rendimiento de por lo 0 o por lo menos aproximadamente el 95%.
nar el compuesto de Fórmula XI-a con cualquier pureza uede prepararse con una pureza de por lo menos roximadamente el 99%. En algunas realizaciones, el nos aproximadamente un 95% de pureza. En algunas arse con por lo menos aproximadamente un 98% de órmula XI-a puede prepararse con por lo menos
invención puede realizarse como un proceso de modo invención puede realizar secomo un proceso de flujo.
En algunas realizaciones, el método comprende pr arar el compuesto de Fórmula Xl-a:
Figure imgf000026_0001
en donde el método comprende formar la mezcla de la r Fórmula V-a o Fórmula V-b:
ción que tiene TFA, TMSCN, TMSOTf y el compuesto de
Figure imgf000026_0002
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto preparación de Fomula Xl-a se realiza entre aproxi realización, el método de preparación de la Fórm aproximadamente 0° C. En otra realización, el méto aproximadamente -40° C y aproximadamente -20° C.
En algunas realizaciones, en el método de la pr e Fórmula XI-a. En ciertas realizaciones, el método de amente -120° C y aproximadamente 20° C. En otra Xl-a se realiza entre aproximadamente -120° C y de preparación de la Fórmula XI-a se realiza entre
nte invención se usa un compuesto de FórmulaXI-a2:
Figure imgf000026_0003
Un método para preparar el compuesto de Fór tiene un agente de cianación, un ácido de Lewis, un ácid a:
a Xl-a2 comprende formar una mezcla de la reacción que e Broenstedt, un solvente y el compuesto de Fórmula V
Figure imgf000027_0001
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de F grupo protector de hidroxi, alternativamente, pueden combinar un grupo -C(R19)2, R10 es Ho un grupo sililo, y R19 es H, alquil
En el método de elaboración del compuesto de Fór adecuado. Por ejemplo, el agente de cianación puede ser TM 4-toluenosulfonilo, CuCN, CuCn* LiCl, LiCN, Zn(CN)2, K tetrametilamonio, cianuro de tetraetilamonio, cianuro de tetrab siendo el alquilo independientemente Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, t trimetilestaño, cianuro de trietilestaño, cianuro de tripropilest siendo el alquilo independientemente Me, Et, Pr, iPr, Bu, iB combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el ag
El agente de cianación puede estar presente en cu cianación puede estar presente en una cantidad de por lo m como aproximadamente 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 cianación también puede estar presente en una cantidad d (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a, como de aproximada aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol).
estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a algunas realizaciones, el agente de cianación puede estar aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula
En el método de elaboración del compuesto de F adecuado. Por ejemplo, el ácido de Lewis puede ser TMSOTf THF, MgCl2, Mgh, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCh, Z Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiC^, M TBSI, TESCl, TESBr, TESI, SmCh, SmBr3, Smh, Smh, Sc Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3 ,Zn(BF4)2 , LiBF4, Mg(B Cu(OTf), Cu(OTf)2, cloruro de 4-toluenesulfonilo, cloruro de b bencenosulfonilo, cloruro de metilsulfonilo, anhidrato metilsulf combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, realizaciones, puede usarse lo siguiente en el método para el ácido de Lewis: diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetila ácido 4-toluensulfónico, ácido tríflico, ácido trifluoroacético sulfúrico, ácidofosfórico, HBr, ácido acético, ácido fórmico, HI;
El ácido de Lewis puede estar presente en cualqui puede estar presente en una cantidad de por lo menos 0, aproximadamente 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o apr también puede estar presente en una cantidad de aproximad compuesto de Fórmula V-a, como de aproximadamente aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol). estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a algunas realizaciones, el ácido de Lewis puede estar pre aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula
En el método de elaboración del compuesto de Fór adecuado. Por ejemplo, el ácido de Broenstedt puede ser TFA ácido tríflico, ácido trifluoroacético, ácido 4-nitrobenzoico, áci ácido acético, ácido fórmico, HI, ácido trifluorometilsulfónico nítrico, ácido 4-cloro-benzoico, pentafluorofenol, HPF6, ácido algunas realizaciones, el ácido de Broenstedt puede ser TFA.
la XI-a2, en donde Rb es independientemente un
s grupos Rb en carbonos adyacentes para formar
8, fenilo o fenilo sustituido.
I-a2 puede usarse cualquier agente de cianación
, TBSCN, TESCN, HCN, KCN, NaCN, cianuro de
N)6], cianuro de tetrabutilamonio, cianuro de
onio, (incluyendo el cianuro de tetraalquilamonio,
, Pent, Hex), cianuro detributilestaño, cianuro de
incluyendo cianuro de cianuro de trialquilestaño,
Bu, Pent, Hex), 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo; o
de cianación puede ser TMSCN.
r cantidad adecuada. Por ejemplo, el agente de
0,1 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a,
oximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El agente de
oximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0 eq.
e 0,1 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de
unas realizaciones, el agente de cianación puede
q. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a. En
nte en una cantidad de aproximadamente 1,0 a
a XI-a2 puede usarse cualquier ácido de Lewis
OTf, TBSOTf, TESOTf,BF3 , BF3-OEt2, BCh, BF3-Znh, LiCl, LiBr, LiI, AlCl3, AlBr3, AN3, Me2 l2 , SiCU, TMSCl, TMSI, TMSVr, TBSCl, TBSBr,
cBr3 , Sch, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCl4, Ti(OiPr)4,
ZrCl4, FeCl2, FeCh, FeBr2 , FeBr3, FeI2, FeI3,
esulfonilo, triflato de 4-toluenosulfonilo, triflato de
, InCh, InBr3, Inh, In(OTf)3, Mg(SO4)2, NaSO4 ; o
ido de Lewis puede ser TMSOTf. En algunas
ar el compuesto de Fórmula XI-a2 en lugar de un
ropil)carbodiimida, ácido bencenosulfónico, HCl,
do 4-nitrobenzólico, ácido metilsulfónico, ácido
mbinaciones de los mismos.
tidad adecuada. Por ejemplo, el ácido de Lewis
(mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a, como
damente 10,0 eq. (mol/mol). El ácido de Lewis
te 0,1 a aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol) al
a aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de
algunas realizaciones, el ácido de Lewis puede
q. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a. En
en una cantidad de aproximadamente 1,0 a
I-a2 puede usarse cualquier ácido de Broenstedt
o bencenosulfónico, HCl, ácido 4-toluensulfónico,
etilsulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, HBr,
do 4-fluorobenzoico, ácido piválico, HBF4 , ácido
orsulfónico; o combinaciones de los mismos. En
El ácido de Broenstedt puede estar presente Broenstedt puede estar presente en una cantidad de por de Fórmula V-a, como aproximadamente 0,1, 0,5, 1,0, 2, ácido de Broenstedt también puede estar presente en 10,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula V-a, co (mol/mol), o de aproximadamente 1,0 a aproximadamen Broenstedt puede estar presente en una cantidad de ap compuesto de Fórmula V-a. En algunas realizaciones, el de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (m
En el método de elaboración del compuesto adecuado. Por ejemplo, el solvente puede ser DC clorobenceno, nitrobenceno, flurorbenceno, metanol, et Me2O, (TMS)2O, acetona, 2-butanona, cloroformo, 1,2-ácido trifluoroacético, metilisobutilcetona, DMAc, DMF, realizaciones, el solvente puede ser DCM.
El solvente puede estar presente en cualquier presente en una cantidad de por lo menos 0,0 eq. (mol/ 0,0, 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadam presente en una cantidad de aproximadamente 0,0 a apr V-a, como de aproximadamente 0,0 a aproximada aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol). En algunas realizac aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 eq. (mol/m el solvente puede estar presente en una cantidad de apr compuesto de Fórmula V-a.
La mezcla de la reacción del método puede temperatura de la mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -120° C a aproximadamente 0° C, o d aproximadamente -100° C a aproximadamente -50° C, En algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla aproximadamente -70° C. En algunas realizaciones, l aproximadamente -120° C a aproximadamente -100° C. reacción puede ser de aproximadamente -80° C a aproxi
La mezcla de la reacción del método puede est la reacción puede estar a presión atmosférica. La me entorno adecuado, como gases atmosféricos, o gases in
El compuesto de Fórmula XI-a2 puede proporci compuesto de Fórmula XI-a2 puede prepararse con un r 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 o por lo menos aproximadamen
El compuesto de Fórmula XI-a2 puede propor compuesto de Fórmula XI-a2 puede prepararse con una 98 o por lo menos aproximadamente el 99%. Por ejempl lo menos aproximadamente un 95% de pureza. Por eje por lo menos aproximadamente un 98% de pureza. Por con por lo menos aproximadamente un 99% de pureza.
El método puede realizarse como un proceso d
El compuesto de Fórmula XI-a2:
cualquier cantidad adecuada. Por ejemplo, el ácido de menos aproximadamente 0,1 eq. (mol/mol) al compuesto 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 eq.
2,0 eq. (mol/mol). En algunas realizaciones, el ácido de imadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 eq. (mol/mol) al ido de Broenstedt puede estar presente en una cantidad ol) al compuesto de Fórmula V-a.
Fórmula XI o XI-a2 puede usarse cualquier solvente THF, MeTHF, Et2O, MeCN, EtCN, tolueno, benceno, l, 2-propanol, propanol, butanol, MTBE, EtOAc, iPrOAc, oroetano, diglima, dioxano, ácido acético, ácido fórmico, P, DMSO; o combinaciones de los mismos. En algunas
ntidad adecuada. Por ejemplo, el solvente puede estar l) al compuesto de Fórmula V-a, como aproximadamente te 10,0 eq. (mol/mol). El solvente también puede estar imadamente 10,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula te 3,0 eq. (mol/mol), o de aproximadamente 1,0 a es, el solvente puede estar presente en una cantidad de al compuesto de Fórmula V-a. En algunas realizaciones, imadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al
tar a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la roximadamente -150° C a aproximadamente 0° C, o de proximadamente -100° C a aproximadamente 0° C, o de e aproximadamente -100° C a aproximadamente -70° C.
la reacción puede ser de aproximadamente -120° C a mperatura de la mezcla de la reacción puede ser de algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla de la damente -30° C.
a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la mezcla de de la reacción también puede exponerse a cualquier s como nitrógeno o argón.
rse con cualquier rendimiento adecuado. Por ejemplo, el dimiento de por lo menos aproximadamente el 50%, 55, el 95%.
narse con cualquier pureza adecuada. Por ejemplo, el eza de por lo menos aproximadamente el 90, 95, 96, 97, l compuesto de Fórmula XI-a2 puede prepararse con por o, el compuesto de Fórmula XI-a2 puede prepararse con mplo, el compuesto de Fórmula XI-a2 puede prepararse
odo por lotes o como un proceso de flujo.
Figure imgf000028_0001
puede prepararse mediante un método que comprende TMSOTf y el compuesto de Fórmula V-a:
rmar la mezcla de la reacción que tiene TFA, TMSCN,
Figure imgf000029_0001
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto XI-a2 puede realizarse entre aproximadamente -120° C y aproximadamente 0° C; o entre aproximadamente -40° C
En algunas realizaciones, la presente invención Xl-b:
Fórmula XI-a2 El método de preparación de la Fórmula roximadamente 20° C; entre aproximadamente -120° C y proximadamente -20° C.
luye un método para preparar un compuesto de Fórmula
Figure imgf000029_0002
en donde el método comprende formar una mezcla d solvente, un agente de filtrado y el compuesto de fórmula reacción que tiene un ácido de Lewis, una base, un -a
Figure imgf000029_0003
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto d
En el método de elaboración del compuesto adecuado. Por ejemplo, el ácido de Lewis puede ser TM THF, MgCl2, Mgh, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCb, ZnBr2, Znb Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiC TBSI, TESCl, TESBr, TESI, SmCl3 , SmBr3, Sml2, SmU Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3 ,Zn(BF4)2 , LiBF4,
Cu(OTf), Cu(0 Tf)2, cloruro de 4-toluenesulfonilo, cloruro bencenosulfonilo, cloruro de metilsulfonilo, anhidrato me combinaciones de los mismos. En algunas realizacio realizaciones, puede usarse lo siguiente en el método p ácido de Lewis: diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dim ácido 4-toluensulfónico, ácido tríflico, ácido trifluoroac sulfúrico, ácidofosfórico, HBr, ácido acético, ácido fórmic
El ácido de Lewis puede estar presente en cu puede estar presente en una cantidad de por lo meno aproximadamente 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 órmula XI-b.
Fórmula XI-b puede usarse cualquier ácido de Lewis Tf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf,BF3, BF3-OEt2 , BCh, BF3-iCl, LiBr, Lil, AlCl3, AlBr3, AN3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Me2SiCl2 , SiCk, TMSCl, TMSI, TMSVr, TBSCl, TBSBr, Scl3, ScBr3 , Scl3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCl4, Ti(OiPr)4, BF4)2 , ZrCl4, FeCl2, FeCb, FeBr2 , FeBr3, Fel2, Fel3, bencenesulfonilo, triflato de 4-toluenosulfonilo, triflato de ulfónico, InCl3, InBr3, Inl3, In(OTf)3, Mg(SO4)2, NaSO4 ; o , el ácido de Lewis puede ser TMSOTf. En algunas elaborar el compuesto de Fórmula XI-b en lugar de un aminopropil)carbodiimida, ácido bencenosulfónico, HCl, co, ácido 4-nitrobenzólico, ácido metilsulfónico, ácido Hl; o combinaciones de los mismos.
uier cantidad adecuada. Por ejemplo, el ácido de Lewis ,1 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a, como proximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El ácido de Lewis también puede estar presente en una cantidad de apr compuesto de Fórmula XI-a, como de aproximada aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (m estar presente en una cantidad de aproximadamente algunas realizaciones, el ácido de Lewis puede est aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto de F En el método de elaboración del compuesto ejemplo, la base puede ser (alquilo C-i^N . En algunas La base puede estar presente en cualquier ca en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. (mol/mol) al c 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 10,0 e cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/ (mol/mol). En algunas realizaciones, la base puede es eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a. En al cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente En el método de elaboración del compuesto Por ejemplo, el solvente puede ser MeOH, DCM, THF, nitrobenceno, fluorobenceno, metanol, etanol, 2-propa 2O, acetona, 2-butanona, cloroformo, 1,2-dicloroeta trifluoroacético, metilisobutilcetona, DMAc, DMF, NM realizaciones, el solvente puede ser MeOH.
El solvente puede estar presente en cualqui presente en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. (mol 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproxima como de aproximadamente 0,1 a aproximadame aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol). En algunas realiza aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 eq. realizaciones, el solvente puede estar presente en un eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a.
En el método de elaboración del compuesto adecuado. Por ejemplo, el agente de filtrado puede s algunas realizaciones, el agente de filtrado puede ser C El agente de filtrado puede estar presente filtrado puede estar presente en una cantidad de por como aproximadamente 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, filtrado también puede estar presente en una cantid (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a, como de apro aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mo estar presente en una cantidad de aproximadamente Fórmula XI-a. En algunas realizaciones, el agente aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/ La mezcla de la reacción del método pued temperatura de la mezcla de la reacción puede ser aproximadamente -40° C a aproximadamente 0° C, o aproximadamente -20° C a aproximadamente 0° C, o algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla aproximadamente 0° C. En algunas realizaciones, l aproximadamente -20° C a aproximadamente -10° C. reacción puede ser de aproximadamente -25° C a apro La mezcla de la reacción del método puede e la reacción puede estar a presión atmosférica. La m entorno adecuado, como gases atmosféricos, o gases i El método de la presente invención puede rendimiento adecuado. Por ejemplo, el compuesto de adamente 0,1 a aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol) al te 0,1 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de l). En algunas realizaciones, el ácido de Lewis puede a 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a. En resente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a a XI-a.
rmula XI-b puede usarse cualquier base adecuada. Por zaciones, la base puede ser Et3N.
d adecuada. Por ejemplo, la base puede estar presente uesto de Fórmula XI-a, como aproximadamente 0,1, 0,5, ol/mol). La base también puede estar presente en una eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a, como de , o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. resente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 1,0 realizaciones, la base puede estar presente en una q. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a.
órmula XI-b puede usarse cualquier solvente adecuado.
F, Et2O, MeCN, EtCN, tolueno, benceno, clorobenceno, propanol, butanol, MTBE, EtOAc, iPrOAc, Me2O, (TMS) diglima, dioxano, ácido acético, ácido fórmico, ácido MSO; o combinaciones de los mismos. En algunas
ntidad adecuada. Por ejemplo, el solvente puede estar al compuesto de Fórmula XI-a, como aproximadamente eq. (mol/mol). El solvente también puede estar presente ente 10,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a, 3,0 eq. (mol/mol), o de aproximadamente 1,0 a es, el solvente puede estar presente en una cantidad de l/mol) al compuesto de Fórmula XI-a. En algunas tidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0
órmula XI-b puede usarse cualquier agente de filtrado l de sílice, Celite® o combinaciones de los mismos. En .
alquier cantidad adecuada. Por ejemplo, el agente de enos 0,1 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-a, 9 o aproximadamente 10,0 eq. (mol/mol). El agente de e aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0 eq. damente 0,1 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/mol), o de ). En algunas realizaciones, el agente de filtrado puede a aproximadamente 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de filtrado puede estar presente en una cantidad de al compuesto de Fórmula XI-a.
ar a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la roximadamente -50° C a aproximadamente 0° C, o de proximadamente -30° C a aproximadamente 0° C, o de proximadamente -20° C a aproximadamente -10° C. En la reacción puede ser de aproximadamente -30° C a peratura de la mezcla de la reacción puede ser de lgunas realizaciones, la temperatura de la mezcla de la amente -15° C.
cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la mezcla de de la reacción también puede exponerse a cualquier s como nitrógeno o argón.
orcionar el compuesto de Fórmula XI-b con cualquier ula XI-b puede prepararse con un rendimiento de por lo menos aproximadamente el 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80,
El método de la presente invención puede prop adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula XI aproximadamente el 90, 95, 96, 97, 98 o por lo meno compuesto de Fórmula XI-b puede prepararse con por l realizaciones, el compuesto de Fórmula XI-b se puede pureza. En algunas realizaciones, el compuesto d aproximadamente un 99% de pureza.
En algunas realizaciones, la presente invención XI-b:
90 o por lo menos aproximadamente el 95%.
onar el compuesto de Fórmula XI-b con cualquier pureza puede prepararse con una pureza de por lo menos aproximadamente el 99%. En algunas realizaciones, el enos aproximadamente un 95% de pureza. En algunas eparar con por lo menos aproximadamente un 98% de Fórmula XI-b puede prepararse con por lo menos
luye un método para preparar un compuesto de Fórmula
Figure imgf000031_0001
en donde el método comprende formar una mezcla d compuesto de Fórmula XI-a
a reacción que tiene BCL3, Et2N, MeOH, Celite® y el
Figure imgf000031_0002
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto preparación de la Fórmula XI-b se realiza a entre apr realización, el método de preparación de la Fórm aproximadamente 0° C.
En algunas realizaciones, la presente invención XI-c:
e Fórmula XI-b. En ciertas realizaciones, el método de imadamente -30° C y aproximadamente 0° C. En otra XI se realiza a entre aproximadamente -20° C y
luye un método para preparar un compuesto de Fórmula
Figure imgf000031_0003
en donde el método comprende formar una mezcla de l compuesto de Fórmula XI-b
acción que tiene un solvente, un reactivo, un ácido y el
Figure imgf000032_0001
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto
En el método de elaboración del compuesto d Por ejemplo, el solvente puede ser acetona, MeOH,
clorobenceno, nitrobenceno, flurorbenceno, metanol, et Me2O, (TMS) 2O, acetona, 2-butanona, cloroformo, 1,2 ácido trifluoroacético, metilisobutilcetona, DMAc, DMF, realizaciones, el solvente puede ser acetona.
El solvente puede estar presente en cualquie presente en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. (mol/ 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 1 en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproxima como de aproximadamente 0,1 a aproximadamen aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol). En algunas realiza aproximadamente 0,1 a 1,0 eq. (mol/mol) al compues puede estar presente en una cantidad de aproximadam de Fórmula XI-b.
En el método de elaboración del compuesto Por ejemplo, el reactivo puede ser 2,2-dimetoxip etoxipropeno, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, 2,2-dimetil-1,3 realizaciones, el reactivo puede ser 2,2-dimetoxipropano
El reactivo puede estar presente en cualquie presente en una cantidad de por lo menos 0,1 eq. (mol/ 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 10, una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadame de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 eq. ( eq. (mol/mol). En algunas realizaciones, el reactivo pued 1,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-b. En al cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2
En el método de elaboración del compuesto d ejemplo, el ácido puede ser TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, MgBr2-OEt2, ZnCh, ZnBr2, Znh, LiCl, LiBr, LiI, A iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCls , Me2SiCl2 TESBr, TESI, SmCh, SmBr3, Smh, SmU, ScIs , ScBr Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3,Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2,
Cu(OTf)2, cloruro de 4-toluenesulfonilo, cloruro de
bencenosulfonilo, cloruro de metilsulfonilo, anhidrato
diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) toluenosulfónico, ácido tríflico, ácido trifluoroacético,
ácido fosfórico, HBr, ácido acético, ácido fórmico, HI, ácido tríflico, ácido trifluoroacético, ácido 4-nitrobenzoic ácido acético, ácido fórmico, HI, ácido trifluorometilsul nítrico, ácido 4-cloro-benzoico, pentafluorofenol, HPF6, algunas realizaciones, el ácido puede ser ácido sulfúrico.
El ácido puede estar presente en cualquier ca en una cantidad de por lo menos 0,0 eq. (mol/mol) al c 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o aproximadamente 10,0 eq. cantidad de aproximadamente 0,0 a aproximadamente aproximadamente 0,0 a aproximadamente 3,0 eq. (mol/ rmula XI-c.
rmula XI-c puede usarse cualquier solvente adecuado. THF, MeTHF, Et2O, MeCN, EtCN, tolueno, benceno, 2-propanol, propanol, butanol, MTBE, EtOAc., iPrOAc, roetano, diglima, dioxano, ácido acético, ácido fórmico, , DMSO; o combinaciones de los mismos. En algunas
tidad adecuada. Por ejemplo, el solvente puede estar al compuesto de Fórmula XI-b, como aproximadamente q. (mol/mol). El solvente también puede estar presente nte 10,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-b, ,0 eq. (mol/mol), o de aproximadamente 1,0 a s, el solvente puede estar presente en una cantidad de Fórmula XI-b. En algunas realizaciones, el solvente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq. (mol/mol) al compuesto
rmula XI-c puede usarse cualquier reactivo adecuado. o, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dietilpropano, 2-ano; o combinaciones de los mismos. En algunas
tidad adecuada. Por ejemplo, el reactivo puede estar al compuesto de Fórmula XI-b, como aproximadamente (mol/mol). El reactivo también puede estar presente en 0,0 eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-b, como ol), o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 tar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a s realizaciones, el reactivo puede estar presente en una . (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-b.
mula XI-c puede usarse cualquier ácido adecuado. Por OTf,BF3, BF3-OEt2, BCl3, BF3-THF, MgCh, Mgh, MgBr2, AlBr3, AN3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, , TMSCl, TMSI, TMSVr, TBSCl, TBSBr, TBSI, TESCl, cIs , Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCk, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, FeCl2, FeCl3, FeBr2 , FeBr3, FeI2, FeU, Cu(OTf), nesulfonilo, triflato de 4-toluenosulfonilo, triflato de ulfónico, InCl3, InBr3, InU, In(OTf)3, Mg(SO4)2, NaSO4, diimida, ácido bencenosulfónico, HCl, ácido 4-4-nitrobenzólico, ácido metilsulfónico, ácido sulfúrico, ácido bencenosulfónico, HCl, ácido 4-toluensulfónico, ido metilsulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, HBr, o, ácido 4-fluorobenzoico, ácido piválico, HBF4 , ácido canforsulfónico; o combinaciones de los mismos. En
adecuada. Por ejemplo, el ácido puede estar presente esto de Fórmula XI-b, como aproximadamente 0,0, 0,5, l/mol). El ácido también puede estar presente en una eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-b, como de o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 eq.
(mol/mol). En algunas realizaciones, el ácido puede est eq. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-b. En alg cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2
La mezcla de la reacción del método puede temperatura de la mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 0° C a aproximadamente 50° C, o aproximadamente 0° C a aproximadamente 30° C, o algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla aproximadamente 23° C. En algunas realizaciones, l aproximadamente 0° C a aproximadamente 25° C. En reacción puede ser de aproximadamente 0° C a aproxim
La mezcla de la reacción del método puede es la reacción puede estar a presión atmosférica. La m entorno adecuado, como gases atmosféricos, o gases in
El método de la presente invención puede rendimiento adecuado. Por ejemplo, el compuesto de menos aproximadamente el 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80,
El método de la presente invención puede prop adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula aproximadamente el 90, 95, 96, 97, 98 o por lo men compuesto de Fórmula XI-b puede prepararse con por realizaciones, el compuesto de Fórmula XI-b puede p pureza. En algunas realizaciones, el compuesto
aproximadamente un 99% de pureza.
En algunas realizaciones, el método comprend resente en una cantidad de aproximadamente 0,0 a 1,0 realizaciones, el ácido puede estar presente en una q. (mol/mol) al compuesto de Fórmula XI-b.
tar a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la roximadamente -50° C a aproximadamente 50° C, o de proximadamente 0° C a aproximadamente 40° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 25° C. En la reacción puede ser de aproximadamente 0° C a mperatura de la mezcla de la reacción puede ser de unas realizaciones, la temperatura de la mezcla de la mente 30° C.
a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la mezcla de de la reacción también puede exponerse a cualquier s como nitrógeno o argón.
orcionar el compuesto de Fórmula Xl-c con cualquier ula XI-c puede prepararse con un rendimiento de por lo 90 o por lo menos aproximadamente el 95%.
ionar el compuesto de Fórmula XI-c con cualquier pureza puede prepararse con una pureza de por lo menos aproximadamente el 99%. En algunas realizaciones, el enos aproximadamente un 95% de pureza. En algunas rarse con por lo menos aproximadamente un 98% de Fórmula XI-b puede prepararse con por lo menos
eparar el compuesto de Fórmula Xl-c:
Figure imgf000033_0001
en donde el método comprende formar una mezcla de sulfúrico y el compuesto de Fórmula XI-b
reacción que tiene acetona, 2,2-dimetoxipropano, ácido
Figure imgf000033_0002
en condiciones adecuadas para preparar el compuest preparación de Fórmula XI-c se realiza a entre aproxim el método de preparación de la FórmulaXI se realiza a
C. Adición de la fracción de profármaco
La presente invención proporciona el compuest e Fórmula XI-c. En ciertas realizaciones, el método de ente 0°C y aproximadamente 30°C. En otra realización, aproximadamente 10° C y aproximadamente 30° C.
Figure imgf000034_0001
La presente invención proporciona un método pa preparar un compuesto de Fórmula VIII:
Figure imgf000034_0002
en donde el método comprende formar una mezcla de la no nucleófila, un compuesto de Fórmula IX-a:
acción que incluye un agente de acoplamiento, una base
Figure imgf000034_0003
y un compuesto de Fórmula X:
Figure imgf000034_0004
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto d dos Ra en carbonos adyacentes pueden combinarse pa terc-butildimetilsililo (TBS), o dos R35 en carbonos adyac Re1 y Re2 son cada uno independientemente H, alquilo C3-C6, o -CH2-cicloalquilo C3-C6, R19 es H, alquilo C1-C8, f En el método de elaboración del compuest acoplamiento adecuado, como se ha descrito anterior Fórmula V. En algunas realizaciones, el agente de acopla En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento pue de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de ac En el método de elaboración del compuesto d órmula VIII, en donde Ra es terc-butildimetilsililo (TBS), o formar un grupo -C(R19)2-, R35 es independientemente tes pueden combinarse para formar un grupo -C(R19)2-, C6 o bencilo, Rf es H, alquilo C1-C8, bencilo, cicloalquilo ilo o fenilo sustituido, y LG es un grupo saliente.
de Fórmula VIII puede usarse cualquier agente de nte para el método de preparación del compuesto de ento puede ser un agente de acoplamiento de magnesio. ser MgCl , iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl o combinaciones lamiento puede ser MgCl2.
Fórmula VIII puede usarse cualquier base no nucleófila adecuada. Las bases no nudeófilas representativas incl N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-di la base no nucleófila puede ser diisopropiletilamina (DIPE
En algunas realizaciones, -C(R19)2- es -C(Me)2-.
Cuando el grupo Re es alquilo C1-C8, cada Re sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, h realizaciones, cada grupo Re puede ser metilo.
Cuando el grupo Rf es alquilo C1-C8, Rf puede butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso el grupo Rf puede ser metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o is ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En ciclohexilo.
Cuando el grupo R19 es alquilo C1-C8, R19 pued butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso el grupo R19 puede ser metilo.
El grupo saliente LG puede ser 4-nitrofenoxi o p LG puede ser 4-nitrofenoxi.
En algunas realizaciones, los grupos Ra se co alquilo C1-C8 y el grupo saliente LG es 4-nitrofenoxi o pe
En algunas realizaciones, el agente de diisopropiletilamina.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fór n, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, tilaminopiridina y quinuclidina. En algunas realizaciones, .
ede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, lo, isohexilo, neohexilo, septilo u octilo. En algunas
er metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, secilo, neohexilo, septilo u octilo. En algunas realizaciones, exilo. Cuando el grupo Rf es cicloalquilo C3-C6, Rf puede nas realizaciones, Rf puede ser ciclobutilo, ciclopentilo o
ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, secilo, neohexilo, septilo u octilo. En algunas realizaciones,
afluorofenoxi. En algunas realizaciones, el grupo saliente
inan para formar -C(R19)2-, Rf es alquilo C1-C8, R19 es luorofenoxi.
plamiento es MgCl2 y la base no nucleófila es
VIII puede ser
Figure imgf000035_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fór VIII puede ser
Figure imgf000036_0001
En algunas realizaciones, el método de prepar mezcla de la reacción que incluye MgCh, DIPEA, el com ón del compuesto de Fórmula VIII comprende formar la sto de la Fórmula IX:
Figure imgf000036_0002
y el compuesto de Fórmula X:
Figure imgf000036_0003
en condiciones adecuadas para formar el compuesto de mula VIII:
Figure imgf000036_0004
La presente invención también proporciona mét s para preparar un compuesto de Fórmula VIII-1:
Figure imgf000036_0005
en el que cada Ra es H y Re1, Re2 y Rf son cada uno c método de la presente invención para preparar un com se ha definido anteriormente. El método comprende el esto de Fórmula VIII y el paso adicional de eliminar los grupos protectores para formar el compuesto de Fórmul método de preparación del compuesto de Fórmula VMM incluye un agente de desprotección y el compuesto d compuesto de Fórmula VIII-1 donde cada Ra es H.
compuesto de Fórmula VIII-1 comprende formar una s compuesto de Fórmula VIII en donde los grupos Ra se para formar el compuesto de Fórmula VIII-1 donde cada clorhídrico. Alternativamente, cuando el grupo protector piridina HF, HCl, TsOH, ácido canforsulfónico, AcCl en Et3N-HF, KF-H2O, KHF2, NaF, LiF, LiCl, LiBr, LiI y otros.
En el método de la presente invención pu representativos incluyen, pero no se limitan a, pentano petróleo, ciclopentanos, ciclohexanos, benceno, tolu clorobenceno, fluorobenceno, diclorobenceno y difluoro de etilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o co solvente puede ser acetonitrilo. En algunas realizaciones solvente puede ser tetrahidrofurano.
La mezcla de la reacción del método puede temperatura de la mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -50° C a aproximadamente 100° C, o aproximadamente -10° C a aproximadamente 25° C, o algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla aproximadamente 20° C.
La mezcla de la reacción del método puede est la reacción puede estar a presión atmosférica. La me entorno adecuado, como gases atmosféricos o gases ine
El método de la presente invención puede p rendimiento adecuado. Por ejemplo, el compuesto de F menos aproximadamente el 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80,
El método de la presente invención puede prop adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula V aproximadamente el 90, 95, 96, 97, 98 o por lo meno compuesto de Fórmula VIII puede prepararse con por l realizaciones, el compuesto de Fórmula VIII puede pr pureza. En algunas realizaciones, el compuesto d aproximadamente un 99% de pureza.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fór VIII-I donde cada Ra es H. En algunas realizaciones, el mprende formar una segunda mezcla de la reacción que órmula VIII, en condiciones adecuadas para formar el algunas realizaciones, el método de preparación del unda mezcla de la reacción que incluye un ácido y el binan para formar -C(R19)2-, en condiciones adecuadas es H. En algunas realizaciones, el ácido puede ser ácido es TBS, el agente de desprotección puede ser TBAF, OH, BF3 OEt2, TFA, AcOG, ácido fórmico, HBr, F, HF,
usarse cualquier solvente adecuado. Los solventes entanos, hexano, hexanos, heptano, heptanos, éter de o, xileno, trifluorometilbenceno, halobencenos como ceno, cloruro de metileno, cloroformo, acetona, acetato inaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el l solvente puede ser MeCN. En algunas realizaciones, el
tar a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la oximadamente -78° C a aproximadamente 100° C, o de proximadamente -25° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 20° C. En la reacción puede ser de aproximadamente 0° C a
a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la mezcla de de la reacción también puede exponerse a cualquier s como nitrógeno o argón.
orcionar el compuesto de Fórmula VIII con cualquier ula VIII puede prepararse con un rendimiento de por lo 90 o por lo menos aproximadamente el 95%.
ionar el compuesto de Fórmula VIII con cualquier pureza puede prepararse con una pureza de por lo menos aproximadamente el 99%. En algunas realizaciones, el enos aproximadamente un 95% de pureza. En algunas rarse con por lo menos aproximadamente un 98% de Fórmula VIII puede prepararse con por lo menos
VIII puede ser
Figure imgf000037_0001
En algunas realizaciones, el método para pre mezcla de la reacción que incluye MgCl2, DIPEA, el com ar el compuesto de Fórmula VIII comprende formar la sto de Fórmula XI-a2:
Figure imgf000038_0001
y el compuesto de Fórmula X:
Figure imgf000038_0002
en condiciones adecuadas para formar el compuesto de mula VIII:
Figure imgf000038_0003
El método puede incluir el paso adicional de el Fórmula VIII-1 donde cada TBS es H.
La mezcla de la reacción del método puede temperatura de la mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -50° C a aproximadamente 100° C, o aproximadamente -10° C a aproximadamente 25° C, o algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla aproximadamente 20° C.
La mezcla de la reacción del método puede est la reacción puede estar a presión atmosférica. La me entorno adecuado, como gases atmosféricos, o gases in El método de la presente invención puede p rendimiento adecuado. Por ejemplo, el compuesto de F menos aproximadamente el 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, El método de la presente invención puede prop adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula V aproximadamente el 90, 95, 96, 97, 98 o por lo meno compuesto de Fórmula VIII puede prepararse con por l realizaciones, el compuesto de Fórmula VIII puede pr pureza. En algunas realizaciones, el compuesto d aproximadamente un 99% de pureza.
D. Preparación de la Fórmula X-b por resolución din En una realización, el método de la presente cristalización de 2-(((4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)p nar los grupos protectores para formar el compuesto de
tar a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la oximadamente -78° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente -25° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 20° C. En la reacción puede ser de aproximadamente 0° C a
a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la mezcla de de la reacción también puede exponerse a cualquier s como nitrógeno o argón.
orcionar el compuesto de Fórmula VIII con cualquier ula VIII puede prepararse con un rendimiento de por lo 90 o por lo menos aproximadamente el 95%.
ionar el compuesto de Fórmula VIII con cualquier pureza puede prepararse con una pureza de por lo menos aproximadamente el 99%. En algunas realizaciones, el enos aproximadamente un 95% de pureza. En algunas rarse con por lo menos aproximadamente un 98% de Fórmula VIII puede prepararse con por lo menos
ica inducida por cristalización
ención comprende la resolución dinámica inducida por anoato de (2s)-2-etilbutilo (Fórmula X-a):
Figure imgf000039_0001
Formula X-a
(mexcla de diastereomeros)
para proporcionar 2-(((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)am comprende someter una solución que comprende: a) un nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-etilb (((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de epimerización del centro de fósforo, en condiciones que nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-etilb
La cristalización puede llevarse a cabo en cualq en un solvente orgánico aprótico o en una mezcla de los comprender acetato de etilo, acetato de metilo, acet diisopropílico, tetrahidrofurano, diclorometano, acetona, una mezcla de los mismos. En una realización, el solvent
La resolución puede llevarse a cabo en presenc puede llevarse a cabo en presencia de una base sel diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 7-metil-1,5,7-triaza Hunig (/Pr2NEt), tetrametilguanidina, una base de V fosfabiciclo[3.3.3]undecano y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetra (por ejemplo, MxCOa), un fenóxido metálico (M+'OPh) fluoruro (por ejemplo, R4N+'F, TASF (difluorotri (trifenildifluorosilicato de tetrabutilamonio), y mezclas de l un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, y cada R específica, la base es DBU.
La resolución también puede llevarse a cab temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a resolución se lleva a cabo a una temperatura de aproxim
En una realización específica, la resolución se ll
El porcentaje de 2-(((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)f diastereomérica de partida puede estar en cualqui aproximadamente el 99%. En una realización nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-etil intervalo de aproximadamente el 0% a aproximadamente (((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de ( en el intervalo de aproximadamente el 20% a aproxi Compuesto 2-(((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)pr de partida está en el intervalo de aproximadamente el compuesto 2-(((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)pr aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, diastereoméricamente puro. En una
nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-etil diastereomérica. En una realización, el compuesto 2-((( etilbutilo final está libre de cualquier impureza diastereois
EJEMPLOS
Para describir los detalles experimentales se us estos serán entendidos por un experto en la técnica, la T y acrónimos.
Formu a X-b
(diastereomericamente pura)
)propanoato de (S)-2-etilbutilo (Fórmula X-b). El método lvente adecuado; b) una base adecuada; c) 2-(((S)-(4-lo; y, opcionalmente, d) uno o más cristales semilla de 2-)-2-etilbutilo, en condiciones que proporcionen la bién proporcionan cristalización selectiva de 2-(((S)-(4-lo.
r solvente adecuado. Por ejemplo, puede llevarse a cabo ismos. Por ejemplo, el solvente orgánico aprótico puede de propilo, acetato de isopropilo, éter dietílico, éter tiletilcetona, metil ferc-butiléter, tolueno o acetonitrilo, o omprende acetonitrilo.
de cualquier base adecuada. Por ejemplo, la resolución ionada de 1,5-diazobiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-iclo[4.4.0]dec-5-eno (MTBD), trietilamina (Et3N), Base de ade (por ejemplo, 2,8,9-triisopropil-2,5,8,9-tetraaza-1-a -1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano), un carbonato metálico hOTMS en combinación con una fuente de iones de tilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio), o TBAT mismos, en donde cada M es un metal adecuado como , por ejemplo, un alquilo (C1-C6). En una realización
a cualquier temperatura adecuada, por ejemplo, una roximadamente 50° C. En una realización específica, la mente 0° C.
a cabo en presencia de fenol.
oril)amino)propanoato de (S)-2-etilbutilo en la mezcla parte del intervalo de aproximadamente el 0% a e la invención, el porcentaje de 2-(((S)-(4-ilo en la mezcla diastereomérica de partida está en el 20%. En una realización, el porcentaje de Compuesto 2-2-etilbutilo en la mezcla diastereomérica de partida está amente el 99%. En una realización, el porcentaje de noato de (S)-2-etilbutilo en la mezcla diastereomérica % a aproximadamente el 99%. En una realización, el anoato de (S)-2-etilbutilo final es por lo menos roximadamente el 97% o aproximadamente el 99% realización, el Compuesto 2-(((S)-(4-ilo final contiene menos del 1% de cualquier impureza 4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-érica detectable.
ciertas abreviaturas y acrónimos. Aunque la mayoría de a 1 contiene un listado de muchas de estas abreviaturas
Figure imgf000040_0001
n i n
Figure imgf000041_0004
E. Preparación de Compuestos
Ejemplo de referencia 1. 2-(cloro(fenoxi)fosforilamin opanoato de (2S)-etilo (Cloridato A)
Figure imgf000041_0001
Se disolvió sal de clorhidrato de éster de etil mezcla se agitó con enfriamiento a 0° C bajo N2(g). Se la adición gota a gota de Et3N durante aproximada lentamente a TA y se agitó durante aproximadamente durante aproximadamente 30 min. El sólido que se for reducida. El residuo se sometió a cromatografía en g proporcionar el producto intermedio A. 1H NMR (300 M 1.32 (m, 3H). 31P NMR (121.4 MHz, CDCb) 68.2, 7.8.
Ejemplo de referencia 2. 2-(cloro(fenoxi)fosforilamin nina (1,69 g, 11 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 ml) y la ió diclorofosfato de fenilo (1,49 ml, 10 mmol) seguido de 10 min. Luego, la mezcla de la reacción se calentó h. Se añadió Et2O anhidro (50 ml) y la mezcla se agitó e eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión sílice eluyendo con EtOAc al 0-50% en hexanos para CDCb) 67.39-7.27 (m, 5H), 4.27 (m, 3H), 1.52 (m, 3H),
opanoato de (2S)-2-etilbutilo (Cloridato B)
Figure imgf000041_0002
El éster de clorofosforamidato de 2-etilbutil al Cloridato A excepto que se sustituyó el éster de etil ala en la siguiente reacción. El tratamiento con metanol requerida.
Ejemplo de referencia 3. 2-(cloro(fenoxi)fosforilamin a B se preparó usando el mismo procedimiento que el por éster de 2-etilbutil alanina. El material se usa bruto anol forma el producto desplazado con la señal LCMS
opanoato de (2S)-isopropilo (Cloridato C)
Figure imgf000041_0003
El éster de clorofosforamidato de isopropilala C se preparó usando el mismo procedimiento que el cloridato A excepto que se sustituyó el éster de alanina en la siguiente reacción. El tratamiento con metanol requerida.
Ejemplo de referencia 4. (2R.3R.4S.5R) (hidroximetihtetrahidrofuran-2-carbonitrilo (Compue ilo por éster de isopropilalanina. El material se usa bruto nol forma el producto desplazado con la señal LCMS
-am¡nop¡rrolori.2-f1H.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-d¡h¡drox¡-5-)
Figure imgf000042_0001
A continuación se describe la preparación de dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo.
,3R,4S,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-
Figure imgf000042_0002
El lactol disponible comercialmente (10 g, 23,8 añadió AC2O (20 ml) y la mezcla de la reacción resultan de la reacción se vertió sobre H2O con hielo (500 ml) y l EtOAc (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combin orgánico se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se co y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo 1H NMR (400 MHz, DMSO) 87.30-7.34 (m, 13H), 7.19-Hz, 1H), 3.66 (m, 2H). LCMS m/z 436.1 [M+H2O], 435.2 durante 5 min a un flujo de 2 ml/min.
ol) se disolvió en DMSO anhidro (30 ml) bajo N2(g). Se e agitó a TA durante aproximadamente 48 h. La mezcla ezcla se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo con se lavaron luego con H2O (3 x 200 ml). El extracto tró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Ch EtOAc al 25% en hexanos para proporcionar la lactona. (m, 2H), 4.55-4.72 (m, 6H), 4.47 (s, 2H), 4.28 (d, J= 3.9 OH]-Tr = 2.82 min. HPLC Tr = 4.59 [2-98% ACN en H2)
Figure imgf000042_0003
El bromopirazol (preparado de acuerdo con la anhidro (10 ml) bajo N2(g). La suspensión se agitó y s durante 20 min. a TA y luego se enfrió a aproximadam solución de n-BuLi (6 ml, 1,6 N en hexanos, 9,6 mm aproximadamente -78° C y luego se añadió la lactona completado la reacción según se mide por LCMS, s concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en se separó y se lavó con H2O (50 ml). Luego, la capa org a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografí para proporcionar el producto como una mezcla de anó 2009/132135) (0,5 g, 2,4 mmol) se suspendió en THF adió TMSCl (0,67 ml, 5,28 mmol). La mezcla se agitó -78° C, después de lo cual se añadió lentamente una La mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. a , 2,4 mmol) mediante una jeringuilla. Cuando se hubo adió AcOH para inactivar la reacción. La mezcla se mezcla de C ^ C h y H2O (100 ml, 1:1). La capa orgánica a se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50% en hexanos 1:1. CLEM m/z 553 [M+H].
Figure imgf000043_0001
El hidroxinucleósido (1,1 g, 2,0 mmol) se dis agitación a aproximadamente -78° C bajo N2(g). Se añ 10 min adicionales. Se añadió lentamente TMSOTf (1, h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2Cl2 la reacción. La mezcla de la reacción se agitó durante extrajo con CH2Cl2 (150 ml) y los extractos orgánicos c concentraron a presión reducida. El residuo se dis cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradient ciano nucleósido como una mezcla de anómeros. 1H N 7.43 (m, 13H), 7.11-7.19 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6. (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 4.31-4.85 (m, 7H), 4.09-4.18 (m, 2 en CH2CI2 anhidro (40 ml) y la solución se enfrió con MSCN (0,931 ml, 7 mmol) y la mezcla se agitó durante 9,0 mmol) a la reacción y la mezcla se agitó durante 1 ml) y se añadió NaHCO3 acuoso (120 ml) para inactivar más y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se ados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se n una cantidad mínima de CH2Cl2 y se sometió a tOAc al 0-75% y hexanos para proporcionar el tribencil 00 MHz, CD3CN) 57.94 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.29­ (m, 1H), 6.41 (bs, 2H), 5.10 (d, J = 3.9 Hz, 0.5H), 4.96 61-3.90 (m, 2H). LCMS miz 562 [M+H].
Figure imgf000043_0002
El tribencil ciano nucleósido (70 mg, 0,124 aproximadamente -20° C bajo N2(g). Se añadió una s mezcla de la reacción se agitó durante 1 h. a -78° C. C MeOH para inactivar la reacción. Se dejó calentar la reducida. El residuo se sometió a HPLC de fase inv seguido de un gradiente de MeCN al 0-70% en H2O anómero p 1. (anómeroa) 1H NMR (300 MHz, D2O) 5 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.08-4.14 ( Hz, 1H). (anómero p) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.6 3.64 (m, 2H). LCMS miz 292.2 [M+H], 290.0 [M-H]. Tr= 117.8, 117.0, 111.2, 101.3, 85.8, 79.0, 74.7, 70.5, 61.4.
Ejemplo___________ 4-a.____________(2R.3R.4S.5 (hidroximetil)tetrahidrofurano-2-carbonitrilo (compu se disolvió en CH2Cl2 anhidro (2 ml) y se enfrió a n de BCh (1N en CH2Cl2, 0,506 ml, 0,506 mmol) y la la reacción se hubo completado por LCiMS, se añadió de la reacción a TA y se eliminó el solvente a presión 18, eluyendo durante 5 min con H2O (TFA al 0,1%), al 0,1%) durante 35 min, para eluir el anómero a y , 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), , 3.90 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 4.5 (s, 1H), 7.80-8.00 (br s, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.07 3.9 Hz, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.48­ min. 13C NMR (400 MHZ, DMSO), 156.0, 148.3, 124.3, Tr = 1.32 min
-aminopirrolori.2-fin.2.41triazin-7-il)-3.4-dihidroxi-5-)
Figure imgf000043_0003
A continuación se describe la preparación d dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo.
Preparación____________de___________ (3R,4R,5R) ((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-ol usando LaCl3-2LiCl ,3R,4S,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-
aminopirrolo[2,1-f1H,2,41triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-
Figure imgf000044_0001
Se preparó una solución de 7-yodopirrolo[2,1-f (67 ml). La solución se enfrió a aproximadamente 0° mezcla de la reacción se agitó durante aproximadame 56,8 mmol, 1,97 equiv.) mientras se mantenía una tem se agitó a aproximadamente 0° C durante aproximada Luego, se añadió /PrMgCl (2 M en THF, 14 ml, 30,2 interna por debajo de aproximadamente -10° C. Despu C, se añadió LaCl3-2LiCl (0,6 M en THF, 50 ml, 14,4 m por debajo de aproximadamente -15° C. La mezcla d aproximadamente -20° C.
En un matraz separado, se prepa ((benciloxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona (10,0 g, 23,9 aproximadamente -20° C y luego se transfirió a la s interna por debajo de aproximadamente -15° C. La me 20° C durante aproximadamente 30 min.
La reacción se inactivó con HCl 2 M (53 ml) y /PrOAc (38 ml) y se separaron las fases orgánica y acu superior se lavó secuencialmente con NaHCO3 al 2,5% 10% en peso (53 ml).
La fase orgánica se concentró hasta aproxim solución se concentró de nuevo a aproximadamente concentró hasta aproximadamente 45 ml y luego se fi concentró hasta aproximadamente 26 ml y luego se dilu heptano (23 ml) y la suspensión se agitó a aproximada a aproximadamente -5° C durante aproximadamente 8 lavó con MTBE/heptano (4:1, 23 ml). Los sólidos se s 35° C para producir (3R,4R,5R) ((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-ol.
4]triazin-4-amina (7,5 g, 28,8 mmol, 1,0 equiv.) en THF e añadió TMSCl (3,3 ml, 30,3 mmol, 1,05 equiv.). La 0 min y luego se añadió PhMgCl (2 M en THF; 28 ml, ra interna por debajo de 5°C. La mezcla de la reacción 35 min y luego se enfrió a aproximadamente -15° C. l, 1,05 equiv.) mientras se mantenía una temperatura aproximadamente 15 minutos a aproximadamente -15° 5 equiv.) mientras se mantenía una temperatura interna reacción se agitó durante aproximadamente 25 min a
una solución de (3R,4R,5R)-3,4-bis(benciloxi)-5-0,83 equiv.) en THF (45 ml). La solución se enfrió a de Grignard mientras se mantenía una temperatura e la reacción resultante se agitó a aproximadamente -
ezcla se calentó a aproximadamente 15° C. Se añadió a capa acuosa inferior se descargó, y la capa orgánica so (53 ml), NaHCO3 al 2,5% en peso (53 ml), y NaCl al
ente 45 ml y luego se diluyó con /PrOAc (75 ml). La y luego se diluyó con /PrOAc (23 ml). La solución se obre una almohadilla de Celite. La solución filtrada se n MTBE (75 ml). Después de 2 h, se añadió lentamente 25° C durante aproximadamente 2 h, y luego se enfrió s sólidos se aislaron por filtración y la torta del filtro se en un horno de vacío a no más de aproximadamente aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5- reparac n____ ((benciloxi)metil)t
Figure imgf000045_0001
El yodopirazol (5,02 g, 19,3 mmol) se disolvió
con agitación. Se añadió TMSCl (2,04 g, 18,7 mmol) y magnesio (2,0 M en THF, 19,9 g, 38,2 mmol). La mez añadió lentamente cloruro de isopropil magnesio (2,0 M 30 min, la mezcla de la reacción se transfirió a una me (22 g) a aproximadamente -20° C. Después de apro lactona (6,73 g, 16,1 mmol) en THF (22 g) y la mezcla d h. Se añadió HCl 2 M (41 g), la mezcla se calentó a ap g). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó concentraron a aproximadamente 30 ml de volumen. Se hasta un volumen de aproximadamente 30 ml. Se cargó un volumen de aproximadamente 30 ml. La solución aproximadamente 18 ml. Se añadió terc-butilmetiléter Después de aproximadamente 14 h, se añadió n-hepta se filtró. Los sólidos se lavaron con terc-butilmetiléter aproximadamente 34° C durante aproximadamente 15 h
Preparación____________de____________(3R,4R,5R) ((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-ol usando CeCl3 e iPr
Prearació
Figure imgf000045_0001
s enc ox - -
F (45 g) y la solución se enfrió a aproximadamente 0° C ués de aproximadamente 1 h se añadió cloruro de fenil e la reacción se enfrió a aproximadamente -20° C y se HF, 9,99 g, 20,5 mmol). Después de aproximadamente de cloruro de cerio anhidro (4,75 g, 19,3 mmol) en THF amente 1,5 h, se añadió lentamente una solución de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 1 adamente 15° C, y se añadió acetato de isopropilo (35 aHCO3 al 2,5% (2 x 40 g), NaCl al 10% (1 x 35 g) y se ó acetato de isopropilo (44 g) y la solución se concentró tato de isopropilo (43 g) y la solución se concentró hasta filtró y el filtrado se concentró hasta un volumen de g) seguido de cristales semilla del producto (10,7 mg).
0,5 g) y la mezcla se enfrió a aproximadamente -5° C y g) a aproximadamente -5° C y se secaron al vacío a proporcionar el producto.
-aminopirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5--LiCl s encox- bi(b il i)5
Figure imgf000045_0002
El yodopirazol (5,03 g, 19,3 mmol) se disolvió con agitación bajo N2(g). Se añadió TMSCl (2,06 g, cloruro de fenil magnesio (2,0 M en THF, 20,23 aproximadamente -20° C y se añadió lentamente un co en THF, 15,37 g, 21,0 mmol). Después de aproximada de cloruro de cerio (4,77 g, 19,4 mmol) en THF (22 g) h, se añadió lentamente una solución de lactona (6,7 resultante se agitó durante aproximadamente 1,5
aproximadamente 15° C yse añadió acetato de isopropi con NaHCO3 al 2,5% (2 x 40 g), NaCl al 10% (1 x 36 Se añadió acetato de isopropilo (44 g) y la solución se solución se filtró y el filtrado se concentró hasta un volu (37 g) seguido de cristales semilla del producto (10,5 m (11 g) y la mezcla se enfrió a aproximadamente -5° C y aproximadamente -5° C y se secaron al vacío a apr proporcionar el producto.
F (45 g) y la solución se enfrió a aproximadamente 0° C mmol) y después de aproximadamente 1 h se añadió 8,8 mmol). La mezcla de la reacción se enfrió a o de cloruro de isopropil magnesio-cloruro de litio (2,0 M 1 h, la mezcla de la reacción se transfirió a una mezcla oximadamente -20° C. Después de aproximadamente 1 16,1 mmol) en THF (23 g) y la mezcla de la reacción e añadió HCl 2M (40 g), la mezcla se calentó a 5 g). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó se concentraron a aproximadamente 30 ml de volumen. entró hasta un volumen de aproximadamente 30 ml. La de aproximadamente 18 ml. Se añadió terc-butilmetiléter espués de aproximadamente 14 h se añadió n- heptano ltró. Los sólidos se lavaron con terc-butilmetiléter (9 g) a adamente 34° C durante aproximadamente 15 h para Preparación____________de____________(3R,4R,5R)-((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-ol usando YCI3
aminopirrolor2,1-fir1,2,41triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-
Figure imgf000046_0001
El yodopirazol (4,99 g, 19,2 mmol) se disolvió con agitación. Se añadió TMSCl (2,45 ml, 19,4 mmol) fenil magnesio (2,0 M en THF, 20,29 g, 39,0 mmol). L se añadió lentamente cloruro de isopropil magne aproximadamente 30 min, la mezcla de la reacción se t mmol) y lactona (6,68 g, 16,0 mml) en THF (24 g) a a se añadió HCl 2M (30 g), la mezcla se calentó a apro Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó c concentró hasta un volumen de aproximadamente 3 concentró hasta un volumen de aproximadamente 3 concentró hasta un volumen de aproximadamente 3 volumen de aproximadamente 18 ml. Se añadió terc-(11,5 mg). Después de aproximadamente 1 h, se añadi -5° C y se agitó durante aproximadamente 17 h. La lec butilmetiléter (8 g)/n-heptano (2 g) preenfriada a aproxi a aproximadamente 34° C durante aproximadamente 2
Preparación____________de____________(3R,4R,5R ((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-ol usando NdCh
F (44 g) y la solución se enfrió a aproximadamente 0° C pués de aproximadamente 30 min se añadió cloruro de cla de la reacción se enfrió a aproximadamente -20° C y 2,0 M en THF, 9,85 g, 20,1 mmol). Después de irió a una mezcla de cloruro de itrio anhidro (3,76 g, 19,3 adamente -20° C. Después de aproximadamente 2,5 h, amente 15° C y se añadió acetato de isopropilo (22 g). aHCO3 al 2,5% (2 x 40 g), NaCl al 10% (1 x 35 g) y se Se cargó acetato de isopropilo (44 g) y la solución se Se cargó acetato de isopropilo (45 g) y la solución se La solución se filtró y el filtrado se concentró hasta un etiléter (37 g) seguido de cristales semilla del producto eptano (15 ml) y la mezclase enfrió a aproximadamente se filtró y los sólidos se lavaron con una mezcla de tercmente -5° C. Los sólidos resultantes se secaron al vacío ara proporcionar el producto.
-aminopirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-
Figure imgf000046_0002
El yodopirazol (5,02 g, 19,3 mmol) se disolvió con agitación bajo N2(g). Se añadió TMSCl (2,45 ml, cloruro de fenilmagnesio (2,0 M en THF, 19,75 g, 38,0 -20° C y se añadió lentamente cloruro de isopropil aproximadamente 1,5 h, la mezcla de la reacción setra g, 16,1 mmol) y lactona (6,70 g, 16,0 mml) en THF (22 1,5 h, la mezcla de la reacción se calentó a -10° C mezcla se calentó a aproximadamente 15° C y se aña capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 2,5% (2 x 44 g), 30 ml de volumen. Se cargó acetato de isopropilo aproximadamente 30 ml. Se cargó acetato de isopro aproximadamente 30 ml. La solución se filtró y el filtrad Se añadió terc-butilmetiléter (37 g) seguido de aproximadamente 1 h se añadió n-heptano (15 ml) y la aproximadamente 15 h. La suspensión se filtró y los s heptano (11 g) preenfriada a aproximadamente aproximadamente 34° C durante aproximadamente 25 F (38 g) y la solución se enfrió a aproximadamente 0° C mmol) y después de aproximadamente 1 h se añadió ). La mezcla de la reacción se enfrió a aproximadamente sio (2,0 M en THF, 9,40 g, 19,2 mmol). Después de ó a una mezcla de cloruro de neodimio (111) anhidro (4,03 aproximadamente -20° C. Después de aproximadamente pués de 2 h adicionales, se añadió HCl 2M (36 g). La cetato de isopropilo (23 g). Las capas se separaron y la al 10% (1 x 41 g)y se concentraron a aproximadamente g) y la solución se concentró hasta un volumen de 45 g) y la solución se concentró hasta un volumen de concentró hasta un volumen de aproximadamente 18 ml.
les semilla del producto (11,9 mg). Después de la se enfrió a aproximadamente -5° C y se agitó durante se lavaron con una mezcla de terc-butilmetiléter (8 g)/n-. Los sólidos resultantes se secaron al vacío a a proporcionar el producto.
Preparación__________ de__________ (2R,3R,4R,5R)-((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo
aminopirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-
Figure imgf000047_0001
Se cargó una solución preenfriada (-40°
bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-ol (1 trifluoroacético (6,19 gramos, 54,3 mmol, 3,0 equiv.), gramos, 108,6 mmol, 6,0 equiv.) y TMSCN (10,8 gr mantenía la temperatura interna por debajo de apro debajo de aproximadamente -30° C durante no men (aproximadamente -10° C) de 20% en peso de KO ambiente. La capa orgánica se separó y se lavó con 1 se concentró al vacío hasta aproximadamente 50 ml, hasta 140 ml a aproximadamente 50° C. La sol f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil agitó a aproximadamente 55° C durante aproximada aproximadamente 6 horas. Los sólidos se aislaron po sólidos se secaron al vacío a aproximadamente 50° C.
Preparación__________ de__________ (2R,3R,4R,5 ((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo mediant (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-ramos, 18,1 mmol, 1,0 equiv.) en dCm (100 ml) con ácido do de una solución preenfriada (-30° C) de TMSOTf (24,1 , 108,6 mmol, 6,0 equiv.) en DCM (50 ml) mientras se damente -25° C. La mezcla de la reacción se agitó por e 10 minutos y se inactivó en una solución preenfriada (120 ml). La mezcla bifásica se calentó a temperatura n peso de NaCl ac. (3 x 50 ml). La fase orgánica se filtró, olvió a diluir con tolueno (200 ml) y se concentró al vacío se sembró con (2R,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,1-hidrofuran-2-carbonitrilo a aproximadamente 55° C. Se e una hora y se enfrió a aproximadamente 0° C durante ación y la torta del filtro se lavó con tolueno (30 ml). Los
(4-aminopirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-mica de flujo
Figure imgf000047_0002
Se bombearon secuencialmente solucione bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-ol (2 DCM) y TMSCN (25,03 g en 138,10 g de DCM) a un reacción se recogió en un matraz, se mantuvo en un 20% (46,91 g de KOH y 210 g de agua). Las capas se solución acuosa de KOH al 10% (10 g de KOH y 90 ml se concentró al vacío hasta aproximadamente 4 volú concentró al vacío hasta aproximadamente 10 volúme se ajustó a aproximadamente 0° C durante aproxim aproximadamente 15,5 h. La suspensión resultante se g) y luego se secaron a aproximadamente 50° C a pre
Preparación de (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-2-carbonitrilo
(3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-en 460,07 g de DCM), TMSOTf (55,81 g en 138,07 g de ctor de tubo a aproximadamente -40° C. La mezcla de la o de hielo, que contenía una solución acuosa de KOH al raron y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una gua) y con salmuera al 10% (2x 100 g). La fase orgánica s, se cargó alcohol isopropílico (162,89 g) y la mezcla se El contenido se calentó a aproximadamente 60° C, luego ente 6,5 h y se agitó a aproximadamente 0° C durante , los sólidos se enjuagaron con alcohol isopropílico (61,79 reducida durante la noche para proporcionar el producto.
2,41triazin-7-il)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-
Figure imgf000047_0003
El tribencil ciano nucleósido (48,8 g, 86,9 mm enfrió a aproximadamente -20° C. Se añadió gota a got 3,4 equiv.), manteniendo la temperatura interna por de mezcla de la reacción se agitó durante 1 h a aproxim manteniendo la temperatura interna por debajo de -15° 250 ml y luego se volvió a llenar con aproximadamente hasta aproximadamente 250 ml, luego se volvió a llen destiló hasta aproximadamente 125 ml. Se añadió agu agua, 125 ml). Se comprobó el pH y se descubrió que er agua, 50 ml) y se descubrió que el pH era de ~8. La sus se lavó con agua (50 ml) y MeOH (50 ml). La t aproximadamente 40° C durante la noche. 1H NMR (3 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 5. (2R.3R.4R.5R)-2-(4 (hidroximetihtetrahidrofuran-2-carbonitrilo (Compue ,0 equiv.) se disolvió en CH2CI2 anhidro (244 ml) y se a solución de BCh (1 M en CH2Ch, 295 ml, 295 mmol, de aproximadamente -15° C. Después de la adición, la ente -20° C. Se añadió gota a gota MeOH (340 ml), a solución resultante se destiló hasta aproximadamente ml de MeOH. La solución resultante se destiló de nuevo n aproximadamente 250 ml de MeOH y finalmente se 5 ml), seguido de solución de K2CO3 (20% en peso en ~3. Se añadió una solución de K2CO3 (20% en peso en ión resultante se agitó durante la noche, luego se filtró y de producto húmedo se secó durante la noche a Hz, D2O) 67.96 (s, 1H), 7.20 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.91 , 4.08-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70
nop¡rrolori.2-firi.2.41tr¡az¡n-7-il)-3-fluoro-4-h¡drox¡-5-)
Figure imgf000048_0001
A continuación se describe la preparación d fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitr R,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-
Figure imgf000048_0002
2-desox¡-2-fluoro-4,5-0,0-d¡benc¡l-D-arab¡no arabinosa (1,0 g, 2,88 mmol) en TFA(13,5 ml) con H2O mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se trató con Na con NaCl (50 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtr cromatografía en gel de sílice (Columna de 80 g SiO hexanos para proporcionar 2-desoxi-2-fluoro-4,5-0,0-di EtOAc en hexanos). 1H NMR (300 MHz, CDCh) 67.30 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 10.5 Hz, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, Se trató 1'-metoxi-2-desoxi-2-fluoro-4,5-0,0-dibencil-D-ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 h. Luego la saturado (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó e concentró a presión reducida. El residuo se sometió a mbiflash HP Gold) eluyendo con EtOAc al 0-100% en il-D-arabinosa como un sólido blanco: R¡ = 0.52 (25% 10H), 5.35 (m, 1H), 4.68-4.29 (m, 7H), 3.70 (d, J= 10.5 h) 6-207 (m), -211 (m). LCMS m/z 350 [M+H2O].
Figure imgf000048_0003
(3R,4R,5R)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-fluoro-4,5-0,0-dibencil-D-arabinosa (4,3 g, 12,8 mmol) piridinio (14,4 g, 38,3 mmol). La mezcla resultante se a de Celite®. El eluyente se concentró a presión reduci (Clumna de 120 g SO2HP Gold Combiflash) eluyen (3R,4R,5R)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-fluorodihidr R¡ = 0,25 (25% de EtOAc en hexanos). 1H NMR (300 4.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 4 H), 4.29 (d, J = 5.
odihidrofuran-2(3H)-ona. Se disolvió 2-desoxi-2-2Ch (85 ml), se trató con 4 A MS (10 g) y dicromato de urante 24 h y luego se filtró a través de una almohadilla el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice on EtOAc al 0-100% en hexanos para proporcionar n-2(3H)-ona como un aceite transparente (3,5 g, 83%): CDCh) 67.37 (m, 10H), 5.45 (dd, J = 49, 5.7, Hz, 1H), , 1H), 2.08 (dd, J= 15.3, 10.2 Hz, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCI3) 6 -216. LCMS miz 348 [M+H2O]. HPLC 0,05%) tR= 5,29 min. Phenomenex Synergi 4 m Hydroente de MeCN-H2O al 6-98%, modificador de TFA al A, 50 x 4,60 mm, 4 mieras; Caudal de 2 mlimin
Figure imgf000049_0001
(3R,4R,5R)-2-(4-ammopirrolo[1,2-f| [1,2,4]tria fluorotetrahidrofuran-2-ol. Se trató 7-bromopirrolo[1, ml) con TMSCI (89 pl, 0,703 mmol) y la mezcla aproximadamente -78° C y se trató con nBuLi (1,0 M e aproximadamente 30 min y luego se trató con (3 R,4R, ona (106 mg, 0,319 mmol) gota a gota en THF (1,4 añadió AcOH (83 pl, 1,44 mmol) en THF (1,0 ml) para concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhid sometió a cromatografía en gel de sílice (Columna de 4 en hexanos seguido de un gradiente del 0-100% d (3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-( un sólido blanco (68 mg, 44%, mezcla 60/40 de isómer (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (m, 4.65 (m, 6H), 4.71 (m, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CD MeCN-H2O al 6-98%, modificador de t Fa al 0,05%) tR -il)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-2,4]-triazin-4-amina (68 mg, 0,319 mmol) en THF (1,4 gitó durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a nos, 1,09 ml, 1,09 mmol). La solución se agitó durante (benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-fluorodihidrofuran-2(3H)-mezcla resultante se agitó durante 30 min y luego se ivar la reacción. La mezcla se calentó a TA y luego se (100 ml) y se lavó con una solución saturada de NaCl filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se O2HP Gold Combiflash) eluyendo con EtOAc al 0-100% OH al 20% en EtOAc) en EtOAc para proporcionar oxi)-5-(benciloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol como ). Rf = 0.32 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 58.05 6.95 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), -211 (m). LCMSm/z465 [M+H]. HPLC (gradiente de min. (isómero a), 4,54 min. (isómero p).
Figure imgf000049_0002
(3Rí4Rí5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-1] [1,2,4|tria fluorotetrahidrofuran-2-carbonitrilo: se disolvió (3R, 5-(benciloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol (195 mg, 2,52 mmol) e In(OTf)3 (708 mg 1,26 mmol). La solución enfrió a aproximadamente 0° C. La mezcla se trató con a TA y se diluyó con EtOAc (100 ml) y H2O (50 ml). La de NaCl (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y cromatografía en gel de sílice (Columna de 40 g Si hexanos para proporcionar (3R,4R,5R)-2-(4-aminop fluorotetrahidrofuran-2-carbonitrilo como un sólido bl isómeros: Rf = 0.53 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl Hz, 1H), 6.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.4 Hz, 1 (dd, J = 53, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 7H), 3.87 (m, 2H), 3 (m). LCMS miz 474 [M+H]. HPLC (gradiente de MeCNil)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-(benciloxi)-mol) en MeCN (1,4 ml) se trató con t Ms CN (336 pl, gitó a aproximadamente 70° C durante 18 h y luego se ión de NaHCO3 saturado (20 gotas) y luego se calentó orgánica se separó y se lavó con una solución saturada ncentró a presión reducida. El residuo se sometió a Gold Combiflash) eluyendo con EtOAc al 0-100% en 1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-(mezcla 60140 de isómeros aip). Datos para ambos .01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.00 (d, J= 4.5 0 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J= 52, 3.3 Hz, 1H), 5.55 , 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCls) 6 - 196 (m), -203 l 6-98%, modificador de TFA al 0,05%) tR = 4,98 min.
Figure imgf000050_0001
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-am¡nop¡rrolo[1,2-f1[1,2,41 (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (2) Se di (benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-c a aproximadamente 0° C. La mezcla de la reacción se t durante 2 h. Luego, la mezcla se enfrió a aproximada de MeOH (2 ml) antes de dejar calentar a TA. La reacci MeOH ( 3 x 5 ml). Luego, el residuo se suspendió en durante 10 min y luego se concentró a presión reducid embudo de vidrio fritado (grueso) y el eluyente se con fase inversa (MeCN al 6-98% en gradiente de H2O (2R,3R,4R,5R)-2-(4-am¡nop¡rroIo[1,2-f][1,2,4]t âz¡n-7-¡I)-carbonitrilo 2 como sólido blanco y el isómero a. Dato NMR (300 MHz, CD3OD) 88.09 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.77 (d, LCMS m/z 294 [M+H]. HPLC (gradiente de MeCN-H2O
Ejemplo de referencia 6. (2R.3R.4R.5S)-5-(4-am¡n metiltetrahidrofuran-3-ol (Compuesto 3)
¡n-7-¡l)-3-fluoro-4-h¡drox¡-5-(3 R,4R,5R)-2-(4-am¡nop¡rrolo[1,2-f][1,2,4]triaz¡n-7-¡l)-4-itrilo (110 mg, 0,23 mmol) en CH2CI2 (1,5 ml) y se enfrió con BCh (1,0 M en CH2Ch , 766 pl, 0,77 mmol) y se agitó -78° C y se trató con Et3N (340 pl, 2,44 mmol) seguido concentró a presión reducida y luego se coevaporó con 5 ml) y se trató con NaHCO3 (1 g). La solución se agitó l residuo se filtró y se lavó con MeOH ( 3x10 ml) en un ó a presión reducida. El residuo se sometió a HpLC de de modificador de TFA al 0,05%) para proporcionar oro-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡I)tetrah¡drofuran-2-a el isómero p: R¡ = 0.13 (MeOH al 10% en EtOAc). 1H z, 1H), 7.17 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J= 53, 3.3 Hz, 6 Hz, 1H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCh ) 8 - 197 (m).
8%, modificador de TFA al 0,05%) tR = 1,49 min.
olo[1.2-f1[1.2.4]tr¡az¡n-7-¡l)-4-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)-5-
Figure imgf000050_0002
A continuación se describe la preparación fluoro-2-(hidroximetil)-5-metiltetrahidrofuran-3-ol.
2R,3R,4R,5S)-5-(4-am¡nop¡rroIo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡I)-4-
Figure imgf000050_0003
El nucleósido de partida (preparado como s mmol) se disolvió en THF anhidro (35 ml) y se enfrió una solución de cloruro de metilmagnesio (2 ml, 6 m noche. Se añadió ácido acético (7 mmol) para inactiv rotación a presión reducida. El residuo se volvió a diso sílice para aislar el producto (0,355 g) como una mezc en CH2Cl2 anhidro (20 ml) y se colocó bajo N2(g). La s 2,74 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante adición de Et3N (3,5 mmol). La mezcla se concentró a scribe en la síntesis del compuesto 2) (0,355 g, 0,765 oximadamente 0° C con agitación bajo N2(g). Se añadió (3N en THF) y la mezcla resultante se agitó durante la reacción y luego se eliminaron los solventes mediante en CH2Ch y la solución se sometió a un tapón de gel de uta. LC/MS (m/z: 480, M+1). El material bruto se disolvió n se agitó y se trató con ácido metanosulfónico (0,2 ml, ximadamente 12 h a TA y luego se inactivó mediante la ión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el nucleósido sustituido respectivamente. 1H NMR (300 MHz, CD3CN) anómero HZ, 1H), 6.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H), 5.53 ( 3.65-4.00 (m, 3H), 1.74 (d, J = 3.9 Hz, 3H). 19F NM LCMS miz 463 [M+H].
metilo como una mezcla 4:1 de anómeros beta y alfa, ipal 67.87 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 10 H), 6.77 (d, J = 4.5 = 55, 3.3 Hz, 1H), 4.42-4.75 (m, 4H), 4.19-4.26 (m, 1H), 2.2 MHz, CD3CN) anómero principal 6 -207 (m, 1F).
Figure imgf000051_0001
Se mezclaron juntos el material nucleósido b (0,268 g) y AcOH (30 ml). La atmósfera de reacci aproximadamente 2 h. El catalizador se eliminó por filtr se disolvió en una cantidad mínima de H2O y se someti el anómero p 3.1H NMR (300 MHz, D2O) 67.87 (s, 1H), = 54, 3.6 Hz, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.6, Hz, 3H). 19F NMR (282.2 MHz, CD3CN) 6 -207 (m, IF).
Se caracterizó una pequeña cantidad de anóm 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 ( 4.00 -4.05 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3. CD3CN) 6 -198 (dd, J = 54, 26 Hz, IF).
Ejemplo de referencia 7. 2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amin do (0,134 g, 0,290 mmol), el catalizador de Degussa e cargó con H2 (g) y la reacción se agitó durante y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo PLC de fase inversa (columna C18 hidro RP) para aislar (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J z, 1H), 3.64 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 4.2
lfa como sigue. 1H NMR (300 MHz, D2O) 67.86 (s, 1H), = 54, 3.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 26.1, 9.9, 3.6 Hz, 2H), , J = 12.6, 4.8, 1H), 1.56 (s, 3H). 19F NMR (282.2 MHz,
pirrolor2,1-f]ri,2,41triazin-7-ilo)-4-fluoro-3-hidroxi-5-panoato de (2S)-isopropilo (Compuesto 4)
Figure imgf000051_0002
Se disolvió el nucleósido 3 (0,011 g, 0,04 mm agitó bajo una atmósfera de N2(g) y 1-metilimidazol ( añadió monofenol fosforoclorhidrato C (0,240 ml, 4,4 m luego se dejó calentar lentamente a TA mientras se
LCMS, la mezcla de la reacción se trató con H2O (5
disolvió en CH2Cl2 y se sometió a cromatografía en g fracciones de producto se recogieron y concentraron. El profármaco de monoamidato de isopropilo de alanina 4 6 7.87 (s, 1H), 7.17-7.44 (m, 5 H), 6.71-6.83 (m, 2H), 1H), 3.86-4.46 (m, 6H), 3.58 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.18 trimetilfosfato (2 ml) y se enfrió a 0° C. La mezcla se ml, 5 mmol) seguido de la alaninil-monoisopropilo, se La mezcla de la reacción se agitó durante 2 h. a 0° C y izaba por LCiMS. Cuando se hubo completado según espués se concentró a presión reducida. El residuo se ílice eluyendo con EtOAc al 0-100% en hexanos. Las uo se sometió a HPLC preparativa para proporcionar el una mezcla de isómeros. 1H NMR (300 MHz, CD3CN) br, s, 2H), 5.38 (dd, J = 56, 3.3 Hz, 1H), 4.92-5.01 (m, (m, 9H). LCMS miz 552 [M+H].
Ejemplo de referencia 8. 2-(((((2R.3R.4R.5S)-5-(4-a metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amin pirrolor2.1-firi.2.41triazin-7-ilo)-4-fluoro-3-hidroxi-5-anoato de (2S)-etilo (Compuesto 5)
Figure imgf000052_0001
Se disolvió el nucleósido 3 (0,026 g, 0,092
agitó bajo N2(g) y se añadieron 1-metilimidazol (0,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 2 h H2O (5 ml) para inactivar la reacción y luego la mezc CH2Cl2y se sometió a cromatografía en gel de sílice producto se recogieron y se concentraron. El producto hexanos. El producto bruto se recogió y se concentró para producir el compuesto 5. LCMS m/z 538 [M+H].
Ejemplo de referencia 9. ((2R.3R.4R.5S)-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil tetrahidrógeno trifosf en trimetilfosfato (2 ml) y se enfrió a 0° C. La mezcla se 0,763 mmol) seguido de la cloridato A (0,160 g, 0,552 C y luego se dejó calentar lentamente a TA. Se añadió concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en do con EtOAc al 0-100% en hexanos. Las fracciones de se eluyó usando del 0 a al 100 por ciento de EtOAc en ión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa
inopirrolori.2-firi.2.41triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-5-ompuesto 6)
Figure imgf000052_0002
El nucleósido 3 (0,022 g, 0,056 mmol) se dis oxicloruro de fósforo (0,067 ml, 0,73 mmol) y la mez mediante columna analítica de intercambio iónico d monofosfato. Se añadió una solución de tributilamina 0,72 mmol) disuelto en DMF anhidra (1 ml). La mezc mediante la adición de una solución de bicarbonato presión reducida y el residuo se volvió a disolver en iónico para producir el compuesto del producto del títu de HPLC = 9,40 min
Ejemplo de referencia 10. (2R.3R.5S)-2-(4-am tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (compuesto 7)
en trimetilfosfato (1 ml) y se agitó bajo N2(g). Se añadió agitó durante aproximadamente 2 h. La monitorización nó el momento en el que se formó >80 por ciento de ml, 1,85 mmol) y pirofosfato de trietilamonio (0,327 g, la reacción se agitó durante 20 min y luego se inactivó tilamonio IN en H2O (5 ml). La mezcla se concentró a La solución se sometió a cromatografía de intercambio CMS m/z 521 [MH]. Tr = 0,41. TR de intercambio iónico
rrolori.2-firi.2.41triazin-7-il)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)-
Figure imgf000052_0003
A continuación se describe la preparación de 5-(hidroximetil)-tetrahidrofurano-2-carbonitrilo.
R,5S)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-hidroxi-
Figure imgf000053_0001
((3aR,5S,6aR)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[2,3-mmol) (J. Org. Chem. 1985, 50, 3457, De Bernardo et añadió una solución 1N de NaOH (ac.) (10 ml) hasta qu aproximadamente 2 h y luego se neutralizó a pH 8-9 m (10 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se se presión reducida. El residuo se sometió a cromatografí para dar el producto deseado (866 mg, 90%). 1H NMR Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.93-3.54 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 3]dioxol-5-il)metanol. El material de acetato (1,2 g, 5,5 disolvió en una mezcla 1:1 de MeOH y THF (10 ml). Se pH fue de 13. La mezcla de la reacción se agitó durante te la adición de AcOH. La mezcla se extrajo con EtOAc sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-70% en hexanos MHz, CDCh) 65.84 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J= 4.5 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
Figure imgf000053_0002
(3aR,5S,6aR)-5-(benciloximetil)-2,2-dimetil-t (188 mg, 7,46 mmol) en THF anhidro (5 ml) y se agitó THF anhidro (3 ml) y luego se añadió en porciones resultante se agitó durante aproximadamente 20 min. y reacción se agitó durante aproximadamente 2 h y lue enfriada con hielo (30 ml). La capa orgánica se separó Los extractos orgánicos combinados se secaron sobr reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel el producto de éter bencílico. 1H NMR (300 MHz, CDCl Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3H).
idrofuro[2,3-d][1,3]dioxol. Se disolvió hidruro de sodio (g) a TA. El alcohol (866 mg, 4,97 mmol) se disolvió en te 5 min a la mezcla de hidruro de sodio. La mezcla o se añadió bromuro de bencilo (892 pl, 7,46 mmol). La vertió sobre una mezcla acuosa de NaHCO3 y EtOAc o la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (30 ml).
2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión lice eluyendo con EtOAc al 0-40% en hexanos para dar .35-7.27 (m, 5H), 5.86 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 4.2 -2.04 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s,
Figure imgf000053_0003
(3R,5S)-5-(benciloximetil)-tetrahidrofuran-2, una mezcla de AcOH y H2O (20 ml) 1:1 y se agitó a mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se al 0-70% en hexanos para dar el producto diol (705 mg, (d, J= 3.9 Hz, 0.5H), 5.17 (s, 0.5H), 4.67-4.56 (m, 3H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H).
l. Se disolvió el éter bencílico (910 mg, 3,44 mmol) en ximadamente 60° C durante aproximadamente 7 h. La tió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc ). 1H NMR (300 MHz, CDCh) 67.36-7.27 (m, 5H), 5.40 (m, 0.5H), 4.24 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 3.71-3.67 (m, 1H),
Figure imgf000053_0004
(3R,5S)-5-(benciloximetil)-3-hidroxi-dihidrof benceno (30 ml) y se trató con una mezcla de celite de se agitó a aproximadamente 80° C bajo N2(g) durante filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se so 0-70% en hexanos para dar el producto de lactona. 1H 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 2.61-2.35 (m, 2(3H)-ona. El diol (705 mg, 3,14 mmol) se disolvió en nato de plata (3,46 g, 6,28 mmol). La mezcla resultante ximadamente 2 h. Luego, la mezcla se enfrió a TA, se a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al (300 MHz, CDCh) 67.39-7.27 (m, 5H), 4.75-4.68 (m, 2.38-2.28 (m, 1H).
Figure imgf000053_0005
(3R,5S)-3-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-dihid disolvió en EtOAc (30 ml) y se trató con óxido de plata 3,24 mmol). Luego, la mezcla de la reacción se aproximadamente 8 h. Luego se añadió más óxido aproximadamente 50° C durante aproximadamente 16 (150 mg) adicionales y la mezcla se agitó durante ap enfriar, se filtró y luego se concentró a presión reduci eluyendo con EtOAc al 0-20% en hexanos para dar el pr 10H), 4.99 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.56 (m, 2 2H).
an-2(3H)-ona. La lactona (600 mg, 2,7 mmol) se mg, 2,7 mmol) seguido de bromuro de bencilo (387 pl, ó a aproximadamente 50° C bajo N2(g) durante plata (300 mg) y la mezcla resultante se agitó a añadieron bromuro de bencilo (50 ul) y óxido de plata adamente 8 h más. L mezcla de la reacción se dejó l residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice o del título. 1H NMR (300 MHz, CDCU) 67.39-7.27 (m, .39 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 2.42-2.25 (m,
Figure imgf000054_0001
(3R,5S)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-La 7-bromopirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4-amina
(607 mg, 2,85 mmol) se disolvió en THF anhi TMSCl (1,1 ml, 8,55 mmol) y la mezcla se agitó durant reducida y luego se secó a vacío alto. El residuo aproximadamente -78° C. Se añadió gota a gota una sol aproximadamente 10 min. y la mezcla resultante se ag (742 mg, 2,37 mmol) disuelta en THF anhidro (7 ml) mezcla de la reacción se agitó durante aproximadament 5-6. La mezcla se dejó calentar a TA y luego se diluy saturada, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidr cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 447,2 [M+H], 445,1 [MH].
-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-tetrahidrofuran-2-ol.
0 ml) y se agitó en Ar(g) a TA. Se añadió gota a gota ximadamente 2 h. La reacción se concentró a presión suspendió en THF (20 ml) y se agitó en Ar(g) a de n-BuLi 2,5M en hexano (2,28 ml, 5,7 mmol) durante rante aproximadamente 60 min. Se añadió la lactona mezcla anterior durante aproximadamente 20 min. La . y luego se inactivó con AcOH hasta que el pH fue de EtOAc. La solución se lavó con solución de NaHCO3 concentró a presión reducida. El residuo se sometió a en hexanos para dar el producto del título. LCMS m/z
Figure imgf000054_0002
(3R,5S)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazincarbonitrilo. Se disolvió el alcohol (250 mg, 0,56 m aproximadamente -15° C. Se añadió gota a gota T aproximadamente 10 min. Se añadió gota a gota TMSO se agitó durante aproximadamente 90 min a aproximad (202 pl, 2 eq.) adicional y se continuó agitando duran saturada de NaHCO3 para inactivar la reacción y la
orgánica se separó y se lavó con solución acuosa satur Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión redu eluyendo con EtOAc al 0-70% en hexanos para dar el pr -(benciloxi)-5-(benciloximetil)-tetrahidrofuran-2-en CH2Cl2 anhidro (10 ml) y se agitó bajo Ar(g) a (448 pl, 3,36 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 pl, 2,58 mmol) durante 10 min y la mezcla resultante te -15° C. Se añadió TMSCN (224 pl, 3 eq.) y TMSOTf roximadamente 5 h. Se añadió una solución acuosa se agitó durante aproximadamente 10 min. La capa e NaHCO3, solución saturada de NaCl, se secó sobre El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice o del título. LCMS m/z 456.3 [M+H], 454.1 [MH].
Figure imgf000055_0001
(2R,3R,5S)2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]tria carbonitrilo (7). Se disolvió el éter de bencilo (150 mg bajo Ar(g) a aproximadamente -20° C. Se añadió got mmol) y la mezcla resultante se agitó durante aproxim pl, 0,724 mmol) y se continuó agitando durante 2 h. Lu lentamente con una mezcla 2:1 de Et3N y MeOH (3 luego se trató con MeOH (10 ml). La reacción se dej residuo se disolvió en MeOH y se concentró a presión con NaHCO3 sólido. La mezcla se agitó durante aproxi solución se concentró a presión reducida y se sometió 1H NMR (300 MHz, D2O) 57.71 (s, 1H), 6.75 (d, J= 4.5 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 2H), 2.18 (m, 2H). LCMS m/z 27
Ejemplo de referencia 11. 2-((((2R,3S,4R, dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)-fosforil l)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-2-9 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 ml) y la mezcla se agitó ta una solución de BCh 1M en CH2Cl2 (724 pl, 0,724 ente 2 h. Se añadió BCh 1 M adicional en CH2Cl2 (724 a mezcla se enfrió a aproximadamente -78° C y se trató a mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min y ntar a TA y luego se concentró a presión reducida. El da. El residuo se disolvió en MeOH de nuevo y se trató ente 5 min y luego el sólido se eliminó por filtración. La C preparativa para proporcionar el producto deseado 7. H), 6.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.57 H], 274.0 [M-H].
-(4-aminopirrolo[1,2-flM,2,4]triazin-7-ilo)-5-ciano-3,4-)propanoato de (2S)-isopropilo (Compuesto 8)
Figure imgf000055_0002
El nucleósido 1 (45 mg, 0,15 mmol) se disolvi N2(g) a aproximadamente 0° C. Se añadió metil clorofosforamidato C (69 mg, 0,225 mmol) en THF nucleósidos. Cuando la reacción se hubo completado lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, concentró a presión reducida. El residuo se sometió a c CH2Cl2 seguido de HPLC preparativa para dar el produ 7H), 4.94 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.43 (m, 3H), 4.20 (m CD3OD) 53.8. LCMS m/z 561.0 [M+H], 559.0 [M-H].
Ejemplo de referencia 12. 2-((((2R.3S.4R dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforila
El compuesto 9 puede prepararse mediante va imetilfosfato anhidro (0,5 ml) y la solución se agitó bajo zol (36 pl, 0,45 mmol) a la solución. Se disolvió o (0,25 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de MS, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se aturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se tografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-5% en NMR (300 MHz, CD3OD) 57.95 (m, 1H), 7.31-6.97 (m, 3.80 (d, 1H), 1.30-1.18 (m, 9H). 31P NMR (121.4 MHz,
-(4-aminopirroloM.2-flM.2.4]triazin-7-il)-5-ciano-3.4-propanoato de (2S)-2-etilbutilo (Compuesto 9)
étodos que se describen a continuación.
Procedimiento 1
Figure imgf000056_0001
Preparado a partir del compuesto 1 y cloridato del compuesto 8. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 87.87 ( 4.50-3.80 (m, 7H), 1.45-1.24 (m, 8H), 0.95-0.84 (m, [M+H], 601.0 [M-H].
Procedimiento 2
acuerdo con el mismo método que para la preparación ), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), P NMR (121.4 MHz, CD3OD) 8 3.7. LCMS m/z 603.1
Figure imgf000056_0002
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]tria il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-et en una atmósfera de nitrógeno a TA. Se añadió (2R,3R, 5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-2-carbonitrilo (350 mg, se añadió gota a gota a la reacción una solución de durante aproximadamente 10 minutos. La reacción se mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo bicarbonato de sodio ( 3 x 15 ml) seguido de una solu orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH (4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidr il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-2-e fósforo) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.78 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.3 3H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 7H),
LCMS m/z 603.1 [M+H], 600.9 [M-H]. HPLC (gradiente más de 8,5 min, 1,5 ml/min, Columna: Phenomenex Kin min
Separación de los diastereómeros (S) y (R)
Se disolvió 2-(((((2R,3S dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino resultante se cargó en una columna quiral Lux Cellulo isocrático/metanol (95:5 vol/vol). El primer diastereoisó segundo diastereoisómero eluyente tuvo un tiempo de r
El primer diastereómero de elución es 2-(((R ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosf il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-2S)-2-etilbutilo. Se disolvió 2-(((S)-(4-o (1,08 g, 2,4 mmol) en DMF anhidro (9 ml) y se agitó )-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroximol) a la mezcla de la reacción en una porción. Luego o de f-butilmagnesio en THF (1 M, 1,8 ml, 1,8 mmol) durante aproximadamente 2 h, momento en el que la ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml). La capa ntró a presión reducida. El aceite resultante se purificó 0% en DCM) para proporcionar 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-rahidrofuran-2-o (311 mg, 43 %, Mezcla diastereoisomérica 10,4 en 8 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.80 (m, m, 6H). 31P NMR(162 MHz, CD3OD) 8 3.71, 3.65. eCN-H2O al 2-98% con modificador de TFAal 0,1% de 18, 2,6 um 100 A, 4,6 x 100 mm) ír = 5,544 min, 5.601
R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-anoato de (2S)-2-etilbutilo en acetonitrilo. La solución se equilibró en acetonitrilo y se eluyó con acetonitrilo eluyente tuvo un tiempo de retención de 17,4 min y el ón de 25,0 min.
R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ino)propanoato de (S)-2-etilbutilo:
Figure imgf000057_0001
1HNMR (400 MHz, CD3OD) 68.05 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.
4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 1.48 (sep, J = 12.
3H), 0.87 (t, J= 7.4 Hz, 6H). 31PNMR (162 MHz, CD3OD) modificador de TFA al 0,1% de más de 8,5 min, 1,5 ml/min, 100 mm) ír = 5,585 min.
El segundo diastereómero eluyente es 2-(((S)-(( ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil 1H), 7.29 (br t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 -7.13 (m, 3H), , 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), Hz, 1H), 1.34 (p, J= 7.3 Hz, 4H), 1.29 (d, J= 7.2 Hz, (s). HPLC (gradiente de MeCN-H2O al 2-98% con na: Phenomenex Kinetex C18, 2,6 um 100 A, 4,6 x
,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-5-)propanoato de (S)-2-etilbutilo:
Figure imgf000057_0002
1HNMR (400 MHz, CD3OD) 68.08 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H (m, 1H), 1.47 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 7H), 0. (s). HPLC (gradiente de MeCN-H2O al 2-98%con modifi Columna: Phenomenex Kinetex C18, 2,6 um 100 A, 4,6 x 1
Ejemplo de referencia 13. 2-(((((2R.3S.4R.5R) dihidroxitetrahidrofUran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforilamin 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71
(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 J = 7.5 Hz, 6H). 31PNMR (162 MHz, CD3OD) 63.73 de TFA al 0,1% de más de 8,5 min, 1,5 ml/min,
) ír = 5,629 min.
aminopirrolori.2-firi.2.41triazin-7-ilo)-5-ciano-3.4-panoato de (2S)-etilo (Compuesto 10)
Figure imgf000057_0003
a continuación se describe La preparación de ilo)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)f R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-)amino)propanoatO de (2S)-etilo.
Procedimiento 1. Preparación mediante cloridato A
Figure imgf000058_0001
Preparado a partir del compuesto 1 y clorid compuesto 8. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 87.95 (m, (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 6H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3 Procedimiento 2. Preparación mediante el compuesto usando el mismo método que para la preparación del .32-6.97 (m, 7H), 4.78 (m, 1H), 4.43-4.08 (m, 6H), 3.83 3.7. LCMS m/z 547.0 [M+H], 545.0 [M-H].
itrobenceno
Figure imgf000058_0002
El compuesto 1 (50 mg, 0,17 mmol) se disolv continuación, se añadió tBuMgCl (0,257 ml, 0,257 mm dejó calentar a TA y se agitó durante aproximadame (preparada de acuerdo con la US20120009147, 74,6 m 30 min, la mezcla de la reacción se purificó por HPLC como un sólido amarillo. El sólido se purificó adicional DCM) para proporcionar el compuesto 29. 1H NMR (40 7.11 -6.99 (m, 3H), 6.87 -6.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.10 (dt, J= 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 1.0 Hz, 1H), 1.14 -1.06 (m, 5H). 31P NMR (162 MHz, C
Ejemplo de referencia 14. 2-((((2R.3R.4R.5R)-5-( h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metoxi)(fenox¡)fosfor¡la NMP-THF (1:1 ml) y se enfrió con un baño de hielo. A rante aproximadamente 5 min. La mezcla resultante se min. Luego, se añadió una solución del compuesto L 89 mmol) en THF (2 ml). Después de aproximadamente nitrilo del 10 al 80% en agua) para dar el compuesto 29 con cromatografía en gel de sílice (MeOH del 0 al 20% , CD3OD) 87.76 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.25 -7.14 (m, 2H), H), 4.39 -4.24 (m, 2H), 4.20 (dddd, J = 9.7, 7.9, 5.1, 2.8 3.72 (ddq, J = 14.3, 9.3, 7.1 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 7.1, ) 83.73, 3.68. MS m/z = 547 (M+1)+ .
¡nop¡rroloH.2-fir1.2.41tr¡az¡n-7-¡lo)-5-c¡ano-4-fluoro-3-ropanoato de (2S)-etilo (Compuesto 11)
Figure imgf000058_0003
El compuesto 11 se preparó a partir del comp preparación del compuesto 8.1H NMR (300 MHz, CD3 (m, 1H), 4.50-4.15 (m, 4H), 4.12-3.90 (m, 3H), 1 LCMS m/z 549.0 [M+H], 547.1 [M-H].
2 y el cloridato A usando el mismo método que para la 7.91 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59 18 (m, 6H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3OD) 8 3.8.
Ejemplo de referencia 15. 2.2,-((((2R.3S.4R.5R dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)fosforil)bis(azane 4-aminopirrolori.2-firi.2.41triazina-7-iH-5-ciano-3.4-ipropanoato de (2S.2,S)-dietilo (Compuesto 12)
Figure imgf000059_0001
El nucleósido 1 (14,6 mg, 0,05 mmol) se disol a TA. Se añadió POCh (9,2 |jl, 0,1 mmol) y la me clorhidrato de éster etílico de alanina (61 mg, 0,4 mmol) durante aproximadamente 15 min. y luego se añadió de 9-10. La mezcla se agitó durante aproximadame NaHCO3 acuosa saturada seguido de solución acuosa anhidro y se concentró a presión reducida. El resi proporcionarel producto 12. 1H NMR (400 MHz, CD3O 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25-4.08 MHz, CD3OD) 513.8. LCMS m/z 570.0 [M+H], 568.0 [
Ejemplo de referencia 16. (2S.3R (hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (compuesto 13 fosfato de trimetilo anhidro (0,5 ml) y se agitó bajo N2(g) se agitó durante aproximadamente 60 min. Se añadió ego Et3N (70 jl, 0,5 mmol). La mezcla resultante se agitó dicional (70 jl, 0,5 mmol) para dar un pH de la solución h y luego se diluyó con EtOAc, se lavó con solución rada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 se sometió a HPLC preparativa (columna C18) para 8.13 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 7H), 3.83 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 12H). 31P NMR (121.4
R)-2-(4-aminopirrolor1.2-fir1.2.41triazin-7-il)-2-etinil-5-
Figure imgf000059_0002
A continuación se describe la preparación etinil-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3,4-diol.
2S,3R,4S,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-
Figure imgf000059_0003
El alcohol nucleósido (0,6 g, 1,08 mmol) (pre disolvió en THF anhidro (8 ml) y se colocó bajo aproximadamente 0° C y luego se trató con una soluci mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante la no La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo almohadilla de gel de sílice eluyendo con EtOAc en h como una mezcla bruta. LCMS m/z 579 [M+H].
o como se describe en la síntesis del Compuesto 1) se ). La mezcla de la reacción se agitó y se enfrió a N de bromuro de etinil magnesio en THF (17,2 ml, 17,2 TA. Se añadió AcOH (1,5 ml) para inactivar la reacción. olvió a disolver en CH2Cl2. La solución se sometió a una os del 0 al 80% para proporcionar el producto del título
Figure imgf000060_0001
El alcohol de etinil bruto (0,624 g, 1,08 mmol) La mezcla se agitó y se añadió ácido sulfónico (0,2 aproximadamente 12 h. a TA. Cuando se hubo compl reacción. La reacción se concentró a presión reducid eluyendo con EtOAc en hexanos del 0 al 75% para anómeros. LCMS m/z 561 [M+H].
olvió en CH2CI2 anhidro (10 ml) y se colocó bajo N2(g).
74 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante por LCMS, se añadió Et3N (0,56 ml) para inactivar la l residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice rcionar el nucleósido de etinilo como una mezcla de
Figure imgf000060_0002
El nucleósido de tribencilo (0,650 g, 1,16 mm bajo N2(g). Se añadió una solución de tribromuro de bo durante 1 h a -78° C. Se añadió una solución de MeO que la mezcla alcanzara TA. La mezcla se concentró proporcionar el anómero a (20 mg) y el anómero p 13 ( 1H), 7.76 (br s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.11 (d, J = 7.
1H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.85-3.
1H), 3.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H). (anómero a) 1H NMR (3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.2 Hz, 1 = 4.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.64-3. LCMS m/z 291 [M+H].
Ejemplo de referencia 17. (2R,3R,4R)-5-(4-aminopir diol (compuesto 14)
disolvió en CH2Cl2 anhidro (30 ml) y se enfrió a -78° C en CH2Cl2, 5,5 ml) y la mezcla de la reacción se agitó ml) y piridina (2 ml) para inactivar la reacción y se dejó sión reducida y se sometió a HPLC preparativa para g). (anómero p) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 57.81 (s, 1H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, , J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, z, DMSO) 57.80 (s, 1H), 7.59 (bs, 2H), 6.80 (d, J = 4.5 9 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J , 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.48 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
2-firi,2,41triazin-7-il)-1,3,4-tris(benciloxi)hexano-2,5-
Figure imgf000060_0003
A continuación se describe la preparación tris(benciloxi)hexano-2,5-diol.
,3R,4R)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-1,3,4-
Figure imgf000061_0001
El alcohol tribencílico de la síntesis del Compu ml) y se agitó bajo N2(g). La mezcla de la reacción se de metil magnesio en THF (1,2 ml, 3,62 mmol). La mez ácido acético (1,5 ml) para inactivar la reacción y lueg volvió a disolver en CH2Cl2 y se sometió a una almoh hexanos. Luego, se usó el producto bruto (0,452 g) en l [M+H].
1 (0,250 g, 0,453 mmol) se disolvió en THF anhidro (25 a 0° C y luego se añadió una solución 3,0 N de cloruro de la reacción se agitó durante la noche a TA. Se añadió mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se a de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 80% en uiente reacción sin purificación adicional. LCMS m/z 569
Figure imgf000061_0002
El nucleósido de metilo bruto (0,452 g, 0,796 N2(g). Se añadió ácido metanosulfónico (0,2 ml, 2,78 horas a TA. Se añadió Et3N (0,56 ml) para inactivar la r residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice elu el producto como una mezcla de anómeros. LCMS m/z ol) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (20 ml) y se agitó bajo ol) y la reacción se agitó durante aproximadamente 12 ión y luego la mezcla se concentró a presión reducida. El o con EtOAc del 0 al 75% en hexanos para proporcionar [M+H].
Figure imgf000061_0003
El nucleósido de tribencilo (0,20 g, 0,364 mmol (400 mg). La mezcla agitada se lavó abundantemente c agitó bajo H2(g) durante 2 h. y luego se eliminó el c reducida y bajo el residuo se volvió a disolver en H2O. neutras para proporcionar el a-anómero y p-anómero 1 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3 p) 1H NMR (300 MHz, D2O) 57.91 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 2H), 1.67 (s, 3H). LCMS m/z 281 [M+H].
disolvió en AcOH (30 ml) y se cargó con Pd/C (Degussa) 2(g) tres veces y luego se introdujo H2(g), la reacción se ador por filtración. La solución se concentró a presión solución se sometió a HPLC preparativa en condiciones nómero a) 1H NMR (300 MHz, D2O) 57.81 (s, 1H), 7.22 4.95 (m, 1H), 3.58-3.86 (dd, 2H), 1.50 (s, 3H). (anómero 0 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.63-3.82 (dd, dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)fosforil)bis(oxi)bi (Compuesto 15)
no-2,1-diil)bis(2,2-dimetilpropanotioato)
Figure imgf000062_0001
El nucleósido 1 (0,028 g, 0,096 mmol) se diso después se trató con 1H-tetrazol (0,021 g, 0,29 mm (Nucleoside Nucleotides, Nucleic acids; 14;3-5; 19 Christian; Girardet, Jean-Luc; Gosselin, Gilles; et al.) ( se inactivó con peróxido de hidrógeno al 30% (0,120 con tiosulfato de sodio acuoso saturado (1 ml). La me reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa pa 6 7.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.44 (bs, 2H), (bs, 1H), 3.11 (m, 4H), 1.24 (s, 9H). 31P NMR (121.4 M
Ejemplo de referencia 19. S,S,-2,2,-((((2R,3S,4 dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)fosforil)bis(oxi) (Compuesto 16)
en trimetilfosfato (1 ml). La reacción se agitó bajo N2(g) y a mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y el fosfano 3-766. Lefebvre, Isabelle; Pompon, Alain; Perigaud, , 0,192 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. y luego a mezcla se agitó durante 30 min a TA y luego se trató se agitó durante 10 min. y luego se concentró a presión slar el producto del título 15. 1H NMR (300 MHz, CD3CN) 2 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.80 D3CN) 6 -1.85 (s). LCMS m/z 661 [M+H].
)-5-(4-aminopirrolor1,2-nr1,2,41triazin-7-il)-5-etinil-3,4-tano-2.1-diil)bis(2.2-dimetilpropanotioato)
Figure imgf000062_0002
El compuesto 16 se preparó usando el mism compuesto 13 como nucleósido de partida. 1H NMR (3 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.29 (bs, 2H), 4.69 (t, J = 2.7 Hz, 4H), 3.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 1
Ejemplo de referencia 20. Trifosfato de ((2R.3S.4 dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil tetrahidrógeno (C étodo que el compuesto 15 excepto que se sustituyó el Hz, CD3CN) 67.91 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6.76 .58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14-4.33 (m, 5H), 3.99-4.07 (m, s, 18H). LCMS m/z 658.9 [M+]. Tr=2.31
)-5-(4-aminopirrolor1.2-fin .2.41triazin-7-il)-5-ciano-3.4-uesto 17)
Figure imgf000062_0003
El compuesto 17 se preparó a partir del comp del compuesto 6. El producto se aisló como sal sódica.
1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H) NMR (121.4 MHz, D2O) 6 -5.4 (d, IP), -10.8 (d, IP), -21. de intercambio iónico de HPLC = 9,95 min.
o 1 usando un procedimiento similar al de la preparación NMR (400 MHz, D2O) 67.76 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 3 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H). 31P IP). LCMS m/z 530 [M-H], 531.9 [M+H] Tr = 0.22 min. Tr Ejemplo de referencia 21. Trifosfato de ((2R.3S.4 dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil tetrahidrógeno (Co 5-(4-aminopirrolor1.2-fir1.2.41triazin-7-il)-5-etinil-3.4-esto 18)
Figure imgf000063_0001
El compuesto 18 se preparó a partir del compu del compuesto 6. El producto se aisló como la sal de T Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.08 (m, NMR (121.4 MHz, D2O) 6 -10.8 (d, IP), -11.2 (d, IP intercambio iónico por HPLC = 9,40 min.
Ejemplo de referencia 22. Trifosfato de ((2R,3S,4R,5 5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil tetrahidrógeno (Com 3 usando un procedimiento similar al de la preparación NMR (300 MHz, D2O) 67.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 20H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 30H). 31P .2 (t, IP). LCMS miz 530.8 [M+H], Tr = 0.46. Tr de
(4-aminopirrolor1,2-flM,2,41triazin-7-il)-3,4-dihidroxito 19)
Figure imgf000063_0002
El compuesto 19 se preparó a partir del compu del compuesto 6. 1H NMR (400 MHz, D2O) 67.78 (s, 1.54 (s, 3H). 31P NMR (161 MHz, D2O) 6-10.6 (m), -23.0
Ejemplo de referencia 23. Trifosfato de ((2R.3R.4 ftuoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metil tetrahidróg 4 usando un procedimiento similar al de la preparación .98 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), LCMS miz 521.0 [M+H].
-5-(4-aminopirrolor1.2-fin .2.41triazin-7-vl)-5-ciano-4-ompuesto 20)
Figure imgf000063_0003
El Compuesto 20 se preparó a partir del comp compuesto 6. H NMR (400 MHz, D2O) 67.78 (s, 1H), 6.
53, 4.4 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H). 3 IP). LCMS miz 533.9.0 [M+H], 532.0 [M-H] Tr = 1.25 min 2 usando un procedimiento similar a la preparación del , J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = R (161 MHz, D2O) 6-5.7 (d, 1P), -11.0 (d, IP), -21.5 (t, rcambio iónico por HPLC Tr = 11,0 min.
Ejemplo de referencia 24. 2-(((((2R.3S.4R.5 dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)a (4-aminopirrolor2.1-fin .2.41triazin-7-ilo)-5-ciano-3.4-)-3-fenilpropanoatode (2S)-etilo (21)
Figure imgf000064_0001
A continuación se describe la preparación de 2 5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fo Preparación de clorhidrato de 2-amino-3-fenilpropanoat R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilo)-)amino)-3-fenilpropanoato de (2S)-etilo.
S)-etilo.
Figure imgf000064_0002
Se recogió L-fenilalanina (5 g, 30 mmol) en reacción a TA. El recipiente de reacción se equipó con a 80° C. La reacción se agitó durante la noche. Al día reducida y el residuo resultante se recogió en Et2O. La adicionalmente con Et2O. Los sólidos lavados se coloc amino-3-fenilpropanoato de (S)-etilo. 1H NMR (400 MH 7.8 Hz, Jbx = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.17, 3.05 ( A =6.8 Hz, 3H).
(30 ml). Se añadió TMSC1 (6,915 ml, 54 mmol) a la ndensador de reflujo y la reacción se colocó en un baño nte, la reacción se enfrió a TA, se concentró a presión ada resultante se filtró y los sólidos aislados se lavaron a vacío alto para producir el ejemplo clorhidrato de 2-SO-d6) 68.52 (s, 3H), 7.30 (m, 5H), 4.24 (AB X , Jax = Jab = -14 Hz, Jb x = 5.8 Hz, Ja x = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J
Figure imgf000064_0003
Se disolvió clorhidrato de 2-amino-3-fenilpropa solución se enfrió a aproximadamente 0° C y se añadi lenta de Ets N (1,62 ml, 11,5 mmol) durante 5 min. Se re durante un período de 80 min. Se añadió p-NO2PhO mmol). El progreso de la reacción se monitorizó medi Et2O y los sólidos resultantes se eliminaron por filtración cromatografía en columna de gel de sílice (cartucho d hexanos aumentando gradualmente hasta 55% de EtO 7.33 (m, 2H), 7.09-7.25 (m, 10H), 4.17 (m, 1H), 4.07 (m, MHz, DMSO-d6) 6 -1.479 (s), -1.719 (s). MS m/z = 471.
de (S)-etilo (1,01 g, 4,41 mmol) en DCM (50 ml). Esta OP(O)Cl2 (0,656 ml, 4,41 mmol), seguido de la adición l baño frío y la reacción se dejó calentar a TA y se agitó 83 g, 4,19 mmol), seguido por más Ets N (0,3 ml, 2,1 LC/MS. Una vez completada la reacción, se diluyó con iltrado se concentró y el compuesto D se aisló mediante a seca de 25 g, columna de 120 g; eluyente: 100% de hexanos). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 68.17 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.14 (m, 3H). 31P NMR (162 1].
Preparación de 2-(((((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo ¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no)-3-fen¡lpropanoato de (2 l[1.2.4ltr¡az¡n-7-¡l)-5-c¡ano-3.4-d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-o (Compuesto 21)
Figure imgf000065_0001
Se d¡solv¡ó el compuesto 1 (0.030 g. 0.103 mm t -BuMgCl (1 M/THF. 154.5 pl. 0.154 pmol) a la reacc¡ resultante se ag¡tó a TA durante aprox¡madamente 30 m¡ compuesto D (0.058 g. 0.124 mmol) en THF (1 ml).
Cuando la reacc¡ón progresó hasta una convers¡ón del con ác¡do acét¡co glac¡al (70 pl). La reacc¡ón se concentr fase ¡nversa. 1H NMR (400 MHz. DMSO-da) 8 7.91 ( (t. J= 8.2 Hz. 2H). 6.89 (d. J= 4.4 Hz. 1H). 6.82 (t. J = 4.4 = 5.6 Hz. 1H). 4.15 (m. 1H). 3.78-4.01 (m. 6H). 2.92 (m. d6) 83.69 (s). 3.34 (s). MS m/z = 623.0 [M+H].
Ejemplo de referencia 25. 2-(((((2R.3S.4R.5 dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)a DMF (1 ml) y luego se añad¡ó THF (0.5 ml). Se añad¡ó ota a gota con ag¡tac¡ón v¡gorosa. La lechada blanca añad¡ó gota a gota a la reacc¡ón a TA una soluc¡ón del greso de la reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante LC/MS. la reacc¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se ¡nact¡vó l compuesto 21 se a¡sló del res¡duo med¡ante HPLC de 4 Hz. 1H). 7.90 (brs. 2H). 7.09-7.30 (m. 8H). 7.01.
1H). 6.27 (m. 1H). 6.14 (m. 1H). 5.34 (m. 1H). 4.62 (t. J .78 (m. 1H). 1.04 (m. 3H). 31P NMR (162 MHz. DMSO-
(4-am¡nop¡rrolor2.1-firi.2.4ltr¡azin-7-¡lo)-5-c¡ano-3.4-)-3-metilbutanoato de (2S)-etilo (22)
Figure imgf000065_0002
A cont¡nuac¡ón se descr¡be la preparac¡ón de 2-5-c¡ano-3.4-d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fo Preparac¡ón de 3-met¡l-2-(((4-n¡trofenox¡)(fenox¡)fosfor¡l) R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[2.1-fl[1.2.4]tr¡az¡n-7-¡lo)-am¡no)-3-met¡lbutanoato de (2S)-et¡lo.
)butanoato de (2S)-et¡lo (Compuesto E)
Figure imgf000065_0003
El 2-am¡no-3-met¡lbutanoato de (S)-et¡lo (0.351 enfr¡ó en un baño de h¡elo y se añad¡ó PhOP(O)CÍ2 (0.28 ml. 11.4 mmol) durante aprox¡madamente 5 m¡n. Se ret¡ durante un período de 1 h. Se añad¡ó p-NO2PhOH (0.25 por LC/MS. Una vez completada la reacc¡ón. la mezcla s f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se concentró y el compuesto E se (cartucho de carga seca de 12 g. columna de 80 g; el 55% de EtOAc en hexanos). 1H NMR (400 MHz. DMSO (t. J = 7.8 Hz. 2H). 7.20-7.27 (m. 3H). 6.60 (quart. J = 1 (m. 3H). 0.79 (m. 6H). 31P NMR (162 MHz. DMSO-d6) 8 32 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (17 ml). Esta soluc¡ón se 1.932 mmol). segu¡do de la ad¡c¡ón lenta de Et3N (1.62 baño frío y la reacc¡ón se dejó calentar a TA y se ag¡tó .836 mmol). y el progreso de la reacc¡ón se mon¡tor¡zó yó con Et2O y los sól¡dos resultantes se el¡m¡naron por med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce : 100% de hexanos aumentando gradualmente hasta 8.30 (d. J = 9.2 Hz. 2H). 7.48 (t. J = 9.6 Hz. 2H). 7.40 z. 1H). 4.01 (m. 2H). 3.61 (m. 1H). 1.93 (m . 1H). 1.11 (s). -0.578 (s). MS m/z = 422.9 [M+H].
Preparación de 2-(((((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[ ¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no)-3-met¡lbutanoato de (2S)
[1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-5-c¡ano-3.4-d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-(Compuesto 22)
Figure imgf000066_0001
Se d¡solv¡ó el compuesto 1 (0.040 g. 0.137 m soluc¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se añad¡ó fag¡tac¡ón v¡gorosa. Se ret¡ró el baño de h¡elo y la lecha 15 m¡n. Se añad¡ó gota a gota a la reacc¡ón a TA una s ml). El progreso de la reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante del 50%. la reacc¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo y concentró y el compuesto 22 se sem¡pur¡f¡có del res¡d pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía en co columna de 40 g; eluyente: 100% de EtOAc aument produc¡r el compuesto 22. 1H NMR (400 MHz. DMSO-da (m. 3H). 6.90 (t. J= 4.2 Hz. 1H). 6.84 (d. J= 4.8 Hz. 1H).
5.35 (m. 1H). 4.64 (m. 1H). 4.25 (m. 2H). 3.93-4.15 (m. (m .6H). 31P NMR (162 MHz. DMSO-d6) 84.59 (s). 4.47
Ejemplo de referencia 26. 2-(((R)-(((2R.3S.4R. d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)a en NMP (1.5 ml) y luego se añad¡ó THF (0.25 ml). Esta gCl (1 M/THF. 425.7 pl. 0.426 pmol) gota a gota con nca resultante se ag¡tó a TA durante aprox¡madamente ón del compuesto E (0.081 g. 0.192 mmol) en THF (0.5 S. Cuando la reacc¡ón progresó hasta una convers¡ón act¡vó con ác¡do acét¡co glac¡al (70 pl). La reacc¡ón se ed¡ante HPLC de fase ¡nversa. El mater¡al sem¡puro se a de gel de síl¡ce (cartucho de carga seca de 12 g.
gradualmente hasta 10% de MeOH en EtOAc) para .91 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.88 (brs. 2H). 7.32 (m. 2H). 7.15 (dd. J= 13.4. 6.2 Hz. 1H). 5.87 (quart. J= 11.2 Hz. 1H).
3.45 (m. 1H). 1.87 (m. 1H). 1.09-1.16 (m. 3H). 0.70-0.83 S m/z = 575.02 [M+H].
-(4-am¡nop¡rrolor2.1-f1H.2.41tr¡az¡na-7-¡l)-5-c¡ano-3.4-)propanoato de (S)-isopropilo (23)
Figure imgf000066_0002
A cont¡nuac¡ón se descr¡be La preparac¡ón del 7-¡l)-5-c¡ano-3.4-d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fen R)-(((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[2.1-f][1.2.4]tr¡az¡nsfor¡l)am¡no)propanoato de (S)-¡soprop¡lo.
Figure imgf000066_0003
El compuesto 1 (60.0 mg. 206 pmol) se d¡sol cloruro de terc-but¡l magnes¡o (soluc¡ón 1.0 M en tetr Después de 20 m¡n. se añad¡ó una soluc¡ón del compue 2014. 57. 1812-1825.. 81 mg. 206 pmol) en THF (0.2 C. Después de 3 h. la mezcla de la reacc¡ón se dej preparat¡va (Phenom¡nex Synerg¡ 4u Hydro-RR 80 aceton¡tr¡lo/agua) para proporc¡onar el compuesto 23. 1 2H). 7.21 — 7.12 (m. 3H). 6.91 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 6.8 5.4 Hz. 1H). 4.43 — 4.34 (m. 1H). 4.33 — 4.24 (m. 1H n NMP (0.28 ml). Se añad¡ó THF (0.2 ml) segu¡do de ofurano. 0.309 ml) a TA en una atmósfera de argón. (preparado de acuerdo con Cho. A. et al J. Med. Chem. la mezcla resultante se calentó a aprox¡madamente 50° fr¡ar a TA y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC 150 x 30 mm columna. 5-100% de grad¡ente de R (400 MHz. CD3OD) 87.86 (s. 1H). 7.34 — 7.26 (m. J = 4.6 Hz. 1H). 4.92 (sept. J = 6.3 Hz. 1H). 4.80 (d. J = 8 (t. J = 5.6 Hz. 1H). 3.82 (dq. J = 9.7. 7.1 Hz. 2H). 1.27 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 6H). MS m/z = 561.11 [M+H]; sistema de LC: Thermo Accel Kinetex 2.6|j XB-C18 100A, 50 * 4.6 mm; Solventes: 0,1%; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% ACN, 2.0 min min-3.5 min 2% ACN at 2jl/min. HPLC: tR = 2.523 min; C18 110A, 50 * 4.6 mm; Solventes: ACN con TFA al 0 ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 ml/min.
Ejemplo de referencia 27. (2S) -ciclobutilo 2-(((((2R.
5-ciano-3.4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metoxil (fe MR(162 MHz, CD3OD) 83.72 (s). LC/MS: tR = 1.39 min, UHPLC; sistema de Ms : Thermo LCQ Fleet; Columna: con ácido acético al 0,1%, agua con ácido acético al min 100% ACN, 3.05 min-3.2 min 100%-2% ACN, 3.2 ma de HPLC: Agilent serie 1100.; Columna: Gemini 5 j gua con TFA al 0,1%; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98%
, 5R) -5- (4-aminopirrolo T2,1-f1 n .2,41 triazin-7-ilo) -osforil) amino) propanoato (24)
Figure imgf000067_0001
A continuación se describe la preparación d ilo)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(feno Preparación de (2S) -ciclobutil 2-(((4-nitrofenoxi) (fenoxi ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-foril)amino)propanoato de (2S)-ciclobutilo.
ril) amino) propanoato (Compuesto G)
Figure imgf000067_0002
Se disolvió diclorofosfato de fenilo (1,49 ml, 1 nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió clorhidrato de Luego, se añadió gota a gota trietilamina (765 jl, 5,5 añadió gota a gota más trietilamina (765 jl, 5,5 mmol) añadió p-nitrofenol (1,25 g, 9 mmol) en una porción trietilamina (765 jl, 5,5 mmol) y la mezcla de la reacció p-nitrofenol (1,25 g, 9 mmol) y trietilamina (765 jl aproximadamente 2 h más. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con una solu acuosa saturada de cloruro de sodio. Luego, la capa or a presión reducida. El residuo bruto se purificó con un para dar el compuesto G. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 3H), 4.96 — 4.85 (m, 1H), 4.07 — 3.96 (m, 1H), 2.27 1.55 (m, 1H), 1.32 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD
Preparación_____2-(((((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[ ¡l)metox¡)(fenoxi)fosfor¡l)am¡no)propanoato de (2S)-ciclo l) en 10 ml de DCM anhidro y se agitó en atmósfera de isobutílico de L-alanina (0,9 g, 5 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante aproximadamente 1 h. Se eacción se agitó durante aproximadamente 45 min. Se agitó durante aproximadamente 30 min. Se añadió gitó durante aproximadamente 2 h. Luego se añadieron mmol) adicionales y la reacción se agitó durante centró a presión reducida. El producto bruto resultante cuosa de ácido cítrico al 5%, seguido de una solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró mna de gel de sílice (EtOAc al 0-20-50% en hexanos) — 8.23 (m, 2H), 7.52 — 7.33 (m, 4H), 7.33 — 7.17 (m, ), 2.07 — 1.91 (m, 2H), 1.83 — 1.70 (m, 1H), 1.70 — 6, -1.59. MS m/z = 420.9 [M+H].
[1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-5-c¡ano-3,4-d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-(Compuesto 24)
Figure imgf000067_0003
El compuesto 1 (58 mg, 0,2 mmol) se mezcló anhidra. Se añadió cloruro de magnesio (42 mg, 0,44 aproximadamente 50° C. Se añadió DIPEA (87 pl, 0,5 aproximadamente 50° C. La mezcla de la reacción se e con una solución acuosa de ácido cítrico al 5% seguido la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhi purificó con columna de gel de sílice (MeOH al 0-2-5% MHz, Metanol-d4) 67.85 (m, 1H), 7.34 — 7.22 (m, 2H), 1H), 4.79 (m, 1H), 4.46 — 4.34 (m, 2H), 4.34 — 4.24 (m 1.84 — 1.68 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.30 — 1.16 (m, 3 [M+H].
Ejemplo de referencia 28. 2-(((((2R.3S.4R dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)a el compuesto G (101 mg, 0,24 mmol) en 2 ml de DMF ) en una porción. La mezcla de la reacción se calentó a l) y la reacción se agitó durante aproximadamente 2 h a a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó na solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Luego, se concentró a presión reducida. El residuo bruto se CM) para proporcionar el compuesto 24. 1H NMR (400 — 7.08 (m, 3H), 6.94 — 6.84 (m, 2H), 4.95 — 4.85 (m, ), 4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), P NMR (162 MHz, cdaod) 63.70, 3.65. MS m/z = 573.0
-5-(4-am¡nop¡rrolor2.1-firi.2.41tr¡az¡n-7-il)-5-c¡ano-3.4-)-3-fenilpropanoato de (2S)-isopropilo (25)
Figure imgf000068_0001
A continuación se describe la preparación d ilo)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(feno Preparación de 2-(((4-n¡trofenox¡)(fenox¡)fosforil)am¡no)(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-foril)amino)-3-fenilpropanoato de (2S)-isopropilo.
¡lpropanoato de (2S)-isopropilo (Compuesto H)
Figure imgf000068_0002
Se disolvió diclorofosfato de fenilo (718 pl, 4,8 de nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió clorhidrato porción. Se añadieron otros 10 ml de DCM anhidro. Se de la reacción se agitó durante aproximadamente 30 mi mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 m mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante apro 4,32 mmol). Luego se retiró el baño de hielo y la mezcla agitó durante aproximadamente 2 h. Se añadieron má mezcla de la reacción se agitó durante aproximadament
Luego, la mezcla de la reacción se concentró con una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, segui capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro columna de gel de sílice (EtOAc al 0-15% en hexanos) (m, 2H), 7.38 — 7.13 (m, 10H), 7.13 — 7.02 (m, 2H), 4. Hz, 2H), 1.21 — 1.08 (m, 6H). 31P NMR (162 MHz, cdcl3 l) en 10 ml de DCM anhidro y se agitó en una atmósfera ster isopropílico de L-fenilalanina (1 g, 4,1 mmol) en una ió gota a gota trietilamina (736 pl, 5,3 mmol) y la mezcla uego se añadió gota a gota más trietilamina (736 pl, 5,3 uego se añadió gota a gota más trietilamina (736 pl, 5,3 damente 15 min. Luego se añadió p-nitrofenol (600 mg, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se nitrofenol (50 mg) y trietilamina (736 pl, 5,3 mmol) y la .
sión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La concentró a presión reducida. El bruto se purificó con dar el compuesto H. 1H NMR (400 MHz, c Dc I3) 68.17 m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.02 (dd, J= 6.1, 1.8 2.96, -2.98. MS m/z = 485.0 [M+H].
¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no)-3-fenilpropanoato de (2S rop¡lo (Compuesto 25)
Figure imgf000069_0001
Se mezclaron el compuesto 1 (58 mg. 0.2 mm ml de DMF anhidra. La mezcla de la reacción se agitó e gota a gota tBuMgCl 1M en THF (300 pl. 0.3 mmol) d durante aproximadamente 16 h. La mezcla de la reacció ácido cítrico al 5%. una solución acuosa saturada de bi cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulf residuo bruto se purificó con una columna de gel de síl NMR (400 MHz. CD3OD) 67.84 (m. 1H). 7.27 — 7.08 ( 1H). 4.74 (m. 1H). 4.26 (m. 1H). 4.19 — 4.04 (m. 2H). 4.
1.06 (m. 3H). 31P NMR (162 MHz. CD3OD) 63.63. 3.25.
Ejemplo de referencia 29. 2-(((S)-(((2R.3S.4R. d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)a el compuesto H (116 mg. 0.24 mmol) y se añadieron 2 ósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió te 3 minutos y la mezcla de la reacción se agitó luego diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de nato de sodio y luego una solución acuosa saturada de e sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El MeOH al 0-5% en DCM) para dar el compuesto 25. 1H H). 7.08 — 6.97 (m. 2H). 6.88 (m. 2H). 4.91 — 4.84 (m.
3.91 (m. 2H). 2.97 (m. 1H). 2.82 (m. 1H). 1.14 (m. 3H). /z = 637.0 [M+H].
-(4-am¡nop¡rrolor2.1-f1H.2.4ltr¡az¡na-7-¡l)-5-c¡ano-3.4-)propanoato de (S)-metilo (26)
Figure imgf000069_0002
A continuación se describe la preparación de 2 ¡l)-5-c¡ano-3.4-dih¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡ )-(((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[2.1-f][1.2.4]tr¡az¡n-7-or¡l)am¡no)propanoato de (S)-metilo.
Figure imgf000069_0003
El compuesto 1 (100 mg. 0.34 mmol) se disolv Luego se añadió gota a gota lentamente t-BuMgCl 1M aproximadamente 30 min a temperatura ambiente. Lue WO 2012142085. 219 mg. 0.52 mmol) en THF (2 aproximadamente 24 h a temperatura ambiente. La mez de agua con hiel-. se lavó con NaHCO3 acuoso (2 ml) concentró al vacío. La mezcla resultante se purificó med al 20% en DCM) y HPLC preparativa (acetonitrilo del 1 MHz. CD3OD) 67.86 (s. 1H). 7.29 (dd. J = 8.6. 7.2 Hz.
5.4 Hz. 1H). 4.38 (ddq. J = 10.8. 5.3. 2.7 Hz. 2H). 4.33 Hz. 1H). 3.62 (s. 3H). 1.27 (dd. J = 7.2. 1.1 Hz. 3H). MS THF (2 ml) y se enfrió con un baño de agua con hielo. ml. 0.77 mmol). La mezcla resultante se agitó durante e añadió el compuesto I (preparado de acuerdo con la rante 5 min y la mezcla resultante se agitó durante e la reacción se diluyó con EtOAc. se enfrió en un baño lavó con salmuera. se secó con sulfato de sodio. y se cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH del 0 80% en agua) para dar el compuesto 26. 1H NMR (400 7.21 — 7.09 (m. 3H). 6.94 — 6.81 (m. 2H). 4.79 (d. J = 23 (m. 1H). 4.18 (t. J = 5.5 Hz. 1H). 3.86 (dq. J = 9.9. 7.1 = 533 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 30. 2-(((S)-(((2R.3S.4R.5 d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenoxi)fosfor¡l)a (4-am¡nop¡rrolor2.1-f1H.2.41tr¡az¡na-7-¡l)-5-c¡ano-3.4-)propanoato de (S)-neopentilo (27)
Figure imgf000070_0001
A continuación se describe la preparación de 2-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi) -(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ril)amino)propanoato de (S)-neopentilo.
Figure imgf000070_0002
El compuesto 1 (100 mg, 0,34 mmol) se disolv Luego se añadió gota a gota lentamente t-BuMgCl 1 M aproximadamente 30 min a temperatura ambiente. WO2012075140, 248 mg, 0,52 mmol) durante aproxi aproximadamente 24 h a temperatura ambiente, se dilu trató con NaHCO3 acuoso (2 ml), se lavó con salmuera mezcla resultante se purificó mediante cromatografía e HPLC preparativa (acetonitrilo del 10 al 80% en agua) p (s, 1H), 7.36 — 7.24 (m, 2H), 7.23 — 7.10 (m, 3H), 6.96 4.9, 2.5 Hz, 2H), 4.32 — 4.24 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 1H), 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz,
Ejemplo de referencia 31. 2-(((((2R.3S.4R.5 d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)a THF (2 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. ml, 0,77 mmol). La mezcla resultante se agitó durante o se añadió el compuesto J (preparado según la mente 5 min y la mezcla resultante se agitó durante on EtOAc, se enfrió en un baño de agua con hielo, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La umna de gel de sílice (MeOH del 0 al 20% en DCM) y ar el Compuesto 27. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 87.86 .85 (m, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (tdd, J = 10.0, H), 3.91 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.5 Hz, 0.89 (s, 9H). MS m/z = 589 (M+1)+.
-(4-am¡nop¡rrolor2.1-f1H.2.4ltr¡az¡n-7-¡lo)-5-c¡ano-3.4-)propanoato de (2S)-ciclopentilo (28)
Figure imgf000070_0003
A continuación se describe la preparación de ilo)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenox ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-foril)amino)propanoato de (2S)-ciclopentilo.
Figure imgf000071_0001
El compuesto 1 (100 mg, 0,34 mmol) se disol Luego se añadió gota a gota lentamente t-BuMgCl 1M aproximadamente 30 min a temperatura ambiente. Lue WO2012075140, 247 mg, 0,52 mmol) en THF (2 ml) du durante aproximadamente 24 h a temperatura ambient hielo, se trató con NaHCO3 acuoso (2 ml), se lavó co vacío. La mezcla resultante se purificó mediante croma DCM) y HPLC preparativa (acetonitrilo del 10 al 80% en 7.85 (s, 1H), 7.33 — 7.22 (m, 2H), 7.14 (tdd, J = 7.6, 2 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 — 4.35 (m, 2H), 4.30 (d (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.81 (dtd, J = 12.5, 5.9, 2.4 Hz, m/z = 587 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 32. 2-(((((2R.3S.4R.5 dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)a THF (2 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. ml, 0,77 mmol). La mezcla resultante se agitó durante añadió el compuesto K (preparado de acuerdo con la aproximadamente 5 min y la mezcla resultante se agitó diluyó con EtOAc, se enfrió en un baño de agua con uera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al fía en columna de gel de sílice (MeOH del 0 al 20% en ) para dar el ejemplo 28. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 .1 Hz, 3H), 6.95 — 6.87 (m, 2H), 5.13 — 5.00 (m, 1H), = 10.6, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 1.74 — 1.49 (m, 6H), 1.21 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H). MS
(4-am¡nop¡rrolor2.1-f1H.2.41tr¡az¡n-7-¡lo)-5-c¡ano-3.4-)propanoato de (2S)-ciclohexilo (29)
Figure imgf000071_0002
A una mezcla de compuesto 1 (50 mg, 0, US20130143835, 93 mg, 0,209 mmol) y MgCh ( diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,43 mmol) gota a gota d mezcla resultante se agitó a aproximadamente 50° C enfrió con un baño de agua con hielo, se trató con áci preparativa (ACN del 0 al 70% en agua) para proporcio 1H), 7.32 — 7.23 (m, 2H), 7.18 — 7.10 (m, 3H), 6.93
Hz, 1H), 4.48 — 4.35 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 10.8, 5.7, 1.83 — 1.63 (m, 4H), 1.58 — 1.46 (m, 1H), 1.46 — 1.2 mmol), compuesto M (preparado de acuerdo con la mg, 0,257 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió e aproximadamente 5 min a aproximadamente 0° C. La te aproximadamente 1 h. La mezcla de la reacción se ítrico 1M (0,5 ml), y se purificó directamente por HPLC l compuesto 29. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 87.84 (s, (m, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 — 3.71 (m, 1H), 5H), 1.24 (s, 3H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) 83.75.
MS m/z = 601 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 33. 2-(((((2R.3S.4 dihidroxitetrahidrofuran-2-ihmetoxiHfenoxi)fosforiha -5-(4-am¡nop¡rrolor2.1-firi.2.41tr¡az¡n-7-¡l-5-c¡ano-3.4-)-2-metilpropanoato de etilo (30)
Figure imgf000072_0001
A continuación se describe la preparación de 2 ciano-34-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosfo Preparación de 2-((terc-butox¡carbonil)am¡no)-2-met¡lpro R3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ino)-2-metilpropanoato de etilo.
ato de etilo
Figure imgf000072_0002
Recoger trifenilfosfina (6,18 g, 25,00 mmol) e mmol) y agitar a temperatura ambiente durante metilpropanoico (5,08 g, 25,00 mmol) en THF (20 ml) y etanol (2,19 ml, 37,49 mmol). Dejar que la reacción se hora. Los solventes se eliminaron a presión reducida y óxido de trifenilfosfina sólido y se eliminó el solvente a purificó mediante cromatografía en gel de síli butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato de etilo. 1H N (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Preparación de clorhidrato de 2-am¡no-2-met¡lpropanoat (30 ml). A continuación, cargar DIAD (4,92 ml, 25,00 min. Disolver ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-dir a la mezcla de la reacción seguido de la adición de a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 to se recogió en Et2O:Hexanos 1:1 (120 ml). Se filtró el n reducida. El bruto se recogió en CH2Ch mínimo y se tOAc al 0-50%/Hex para proporcionar 2-((terc-00 MHz, Cloroformo-d) 64.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49
etilo
Figure imgf000072_0003
Recoger 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilp añadir lentamente HCl 4N en dioxano (25 mmol) y agi reacción se había completado por TLC. Los solventes s Et2O dos veces y luego se colocó a vacío alto para pro 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.70 (s, 3H), 4.18 (q, J
Preparación de 2-met¡l-2-(((4-n¡trofenox¡)(fenox¡)fosfor¡l) oato de etilo (2,71 g, 11,72 mmol) en CH2Ch (25 ml) y temperatura ambiente. A las 1 h, se determinó que la inaron a presión reducida y el bruto se coevaporó con onar clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de etilo. Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
)propanoato de etilo (Compuesto N)
Figure imgf000072_0004
Recoger diclorofosfato de fenilo (0,97 ml, 6,5 (1,09 g, 6,50 mmol) en CH2Ch (50 ml). Enfriar la mezcla ol) y clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de etilo reacción a aproximadamente 0° C y añadir lentamente TEA (1,75 ml, 12,45 mmol). Retirar el baño frío y dejar Después de aproximadamente 2 h, se determinó que l Cargar p-nitrofenol (0,860 g, 6,17 mmol) seguido de la agite a temperatura ambiente. Después de aproximada por LCMS. La reacción se diluyó con Et2O y se filtraro purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-MHz, DMSO-d 6) 88.37 — 8.21 (m, 2H), 7.55 — 7.4 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 6 -2.87. LC/MS: tp = 1.65 min, MS m/z = 408.97 [M+1].;
Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6 p XB-C1810 0,1%, agua con ácido fórmico al 0,1%; Gradiente: 0 mi 2,8 min-2,85 min 100%-2% de ACN, 2,85 min-3,0 min 2
Preparación de 2-(((((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[ ¡l)metox¡)(fenox¡)fosforil)am¡no)-2-met¡lpropanoato de eti mezcla de la reacción se agite a temperatura ambiente. ión del aminoácido se había complatado por 31P NMR. n de TEA (0,87 g, 7,69 mmol). Dejar que la reacción se 2 h, se determinó que la reacción se había completado sales de TEA^HCl. El producto bruto se concentró y se ex) para proporcionar el compuesto N. 1H NMR (400 2H), 7.43 — 7.33 (m, 2H), 7.30 — 7.09 (m, 3H), 6.57 08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6) 8 a de LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; Sistema de MS:
x 3,00 mm; Solventes: acetonitrilo con ácido fórmico al min 2-100% de ACN, 2,4 min-2,80 min 100% de ACN, ACN a 1,8 ml/min.
[1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-5-c¡ano-3,4-d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-mpuesto 30)
Figure imgf000073_0001
Recoger el compuesto 1 (66 mg, 0,23 mmol) añadir lentamente tBuMgCl (1,0 M en THF, 0,34 ml, 0, 0° C durante aproximadamente 30 min, luego añadir un THF (1,0 ml). Retirar el baño frío y colocar la reacción aproximadamente 2 h, la reacción se enfrió a tempera producto bruto se concentró y se purificó por HPLC de 30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.89 (m, 3H), 7.3 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 11.7, 1H), 5.
5.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.04 — 3.90 ( (162 MHz, DMSO-d 6) 82.45, 2.41. LC/MS: tR = 1.03 1250 UHPLC; Sistema de MS: Thermo LCQ Fleet; Col acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1%, agua con ácido 2,4 min-2,80 min 100% de ACN, 2,8 min-2,85 min 100
Ejemplo de referencia 34. 2-(((((2R.3S.4 dihidroxitetrahidrofuran-2-ihmetoxiHfenoxi)fosforih P (2,0 ml). Enfriar la mezcla a aproximadamente 0° C y ol). Dejar que la reacción se agite a aproximadamente ción del compuesto N (139 mg, 0,34 mmol) disuelto en baño de aceite precalentado a unos 50° C. Después de mbiente y se inactivó con ácido acético y metanol. El inversa sin modificador para proporcionar el compuesto J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 — 7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J = 4.5, J = 9.7, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 9.0, ), 1.39 — 1.23 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.1, 3H). 31P NMR S m/z = 561.03 [M+1]; Sistema de LC: Thermo Accela Kinetex 2,6 p XB-C18100A, 50 x 3,00 mm; Solventes: co al 0,1%; Gradiente: 0 min-2,4 min 2-100% de ACN, de ACN, 2,85 min-3,0 min 2% de ACN a 1,8 ml/min.
5-(4-am¡nop¡rrolor2.1-firi.2.41tr¡az¡n-7-il)-5-c¡ano-3.4-)-2-metilpropanoato de isopropilo (31)
Figure imgf000073_0002
A continuación se describe la preparación de 5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)f Preparación de 2-((terc-butox¡carbonil)am¡no)-2-met¡lpr (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡nopirrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-)amino)-2-metilpropanoato de isopropilo.
ato de isopropilo
Figure imgf000073_0003
Recoger trifenilfosfina (6,17 g, 25,00 mmol) e (30 ml). Luego cargar DIAD (4,92 ml, 25,00 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante aproximadame metilpropanoico (5,07 g, 25,00 mmol) disuelto en THF adición de isopropanol (1,91 ml, 25,00 mmol). Dejar aproximadamente 1 hora. Los solventes se eliminaron (120 ml). Se filtró el óxido de trifenilfosfina sólido y se CH2Cl2 mínimo y se purificó mediante cromatografía ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato de isopr 1H), 1.48 (s, 6H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 9H), 1.24 (d, J= 6.3
Preparación de clorhidrato de 2-amino-2-met¡lpropanoat 0 min. Disolver ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ml) y añadir a la mezcla de la reacción seguido de la la reacción se agite a temperatura ambiente durante ión reducida y el bruto se recogió en Et2O:Hexanos 1:1 el solvente a presión reducida. El bruto se recogió en de sílice (EtOAc al 0-50%/Hex) para proporcionar 2-1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 65.03 (p, J= 6.2 Hz, H).
sopropilo
Figure imgf000074_0001
Recoger 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metil ml) y añadir lentamente HCl 4N en dioxano (50 mmol) determinó que la reacción se había completado por TL se coevaporó con Et2O dos veces y luego se coloc metilpropanoato de isopropilo. 1H NMR (400 MHz, DM 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Preparación de 2-met¡l-2-(((4-n¡trofenox¡)(fenox¡)fosfor¡l) oato de isopropilo (4,09 g, 16,67 mmol) en CH2Ch (50 r a temperatura ambiente. A aproximadamente 1 h, se s solventes se eliminaron a presión reducida y el bruto acío alto para proporcionar clorhidrato de 2-amino-2-6) 68.61 (s, 3H), 4.96 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H),
)propanoato de isopropilo (Compuesto O)
Figure imgf000074_0002
Recoger diclorofosfato de fenilo (0,83 ml, 5 isopropilo (1,01 g, 5,58 mmol) en CH2Ch (50 ml). Enfri (1,61 ml, 11,45 mmol). Retirar el baño frío y permitir qu Después de aproximadamente 2 h, se determinó que l Cargar p-nitrofenol (0,74 g, 5,30 mmol) seguido de la agite a temperatura ambiente. Después de aproximada por LCMS. La reacción se diluyó con Et2O y se filtraron purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-MHz, DMSO-d6) 68.42 — 8.19 (m, 2H), 7.55 — 7.43 ( 6.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.82 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1. d 6) 6-2.84. LC/MS: t„ = 1.73 min, MS m/z = 422.92 [M+ MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6 p XB-fórmico al 0,1%, agua con ácido fórmico al 0,1%; Gradi de ACN, 2,8 min-2,85 min 100%-2% de ACN, 2,85 minmol) y clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de mezcla de la reacción a 0° C y añadir lentamente TEA ezcla de la reacción se agite a temperatura ambiente. ión del aminoácido se había completado por 31P NMR. n de TEA (0,81, 5,84 mmol). Dejar que la reacción se 2 h, se determinó que la reacción se había completado sales de TEAHCl. El producto bruto se concentró y se Hex) para proporcionar el compuesto O. 1H NMR (400 ), 7.39 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.30 — 7.12 (m, 3H), 6H), 1.09 (d, J = 6.3, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-stema de LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; Sistema de 00A, 50 x 3,00 mm; Solventes: acetonitrilo con ácido 0 min-2,4 min 2-100% de ACN, 2,4 min-2,80 min 100% n 2% de ACN a 1,8 ml/min.
Preparación de 2-((((((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[ ¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l(am¡no)-2-met¡lpropanoato de iso
[1.2.4ltr¡az¡n-7-¡l)-5-c¡ano-3.4-d¡h¡droxitetrah¡drofuran-2-lo (Compuesto 31)
Figure imgf000075_0001
Recoger el compuesto 1 (66 mg. 0.23 mmol) e añadir lentamente tBuMgCl (1.0 M en THF. 0.57 ml. 0.5 0° C durante aproximadamente 30 min. luego añadir un THF (1.0 ml). Retirar el baño frío y colocar la reacción e aproximadamente 2 h. la reacción se enfrió a temperat producto bruto se concentró y se purificó por HPLC de f 31. 1H NMR (400 MHz. DMSO-da) 87.88 (m. 3H). 7.3 4.5. 1H). 6.80 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 6.27 (d. 6.1 Hz. 1H).
6.3 Hz. 1H). 4.71 — 4.50 (m. 1H). 4.23 (m. 2H). 4.11 ( 1.04 (m. 6H). 31P NMR (162 MHz. DMSO) 82.47. 2.43. LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; Sistema de MS: The 3.00 mm; Solventes: acetonitrilo con ácido fórmico al 0 min de 2-100% ACN. 2.4 min-2.80 min 100% de ACN.
ACN a 1.8 ml/min.
Ejemplo_________ 35._________ 2-(((S)-(((2R.3S.4R. d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)a P (2.0 ml). Enfriar la mezcla a aproximadamente 0° C y ol). Dejar que la reacción se agite a aproximadamente ción del compuesto O (143 mg. 0.34 mmol) disuelto en baño de aceite precalentado a unos 50° C. Después de ambiente y se inactivó con ácido acético y metanol. El inversa sin modificador para proporcionar el compuesto J = 8.5. 7.0 Hz. 2H). 7.20 — 7.04 (m. 3H). 6.87 (d. J = (t. J = 9.1 Hz. 1H). 5.34 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 4.81 (p. J = ). 4.03 — 3.83 (m. 1H). 1.37 — 1.23 (m. 6H). 1.18 — MS: tR = 1.08 min. MS m/z = 575.06 [M+1]; Sistema de LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2.6 p XB-C18 100A. 50 x agua con ácido fórmico al 0.1%; Gradiente: 0 min-2.4 in-2.85 min 100%-2% de ACN. 2.85 min-3.0 min 2% de
-(4-am¡nop¡rrolor2.1-firi.2.4l)tr¡az¡n-7-il)-5-c¡ano-3.4-)propanoato de (S)-2-et¡lbut¡lo (32)
Figure imgf000075_0002
A continuación se describe la preparación de 2 ¡l)-5-c¡ano-3.4-dih¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡ Preparación de (3R.4R.5R)-3.4-b¡s(benc¡loxi)-5-((benc¡lo -(((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[2.1-f][1.2.4]tr¡az¡n-7-r¡l)am¡no)propanoato de (S)-2-etilbutilo.
t¡l)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona
Figure imgf000075_0003
Se combinó (3R.4R.5R)-3.4-bis(benc¡lox¡)-5-(( ml). KBr (424.5 mg). solución de K2HPO4 acuosa (2.5 aproximadamente 1° C. Se cargó lentamente en porci hasta el consumo completo del material de partida. co capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con MT concentró a presión reducida para proporcionar el produ lox¡)metil)tetrah¡drofuran-2-ol (15.0 g) con MTBE (60.0 14.3 ml) y TEMPO (56 mg). Esta mezcla se enfrió a una solución acuosa de blanqueador (7.9% en peso) e indica mediante una prueba de almidón/yoduro. Las La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se omo un sólido.
Preparación de (4-am¡no-7-vodop¡rrolo[2.1-f1[1,2.41tr¡az
Figure imgf000076_0001
En una solución fría de 4-am¡nop¡rrolo[2,1-f][1 (70,27 g), se cargó en porc¡ones N-yodosucc¡n¡m¡da ( aproximadamente 0° C. Una vez completada la reacc¡ó de la reacc¡ón se transf¡r¡ó a una soluc¡ón acuosa de m¡entras se mantenía el conten¡do a aprox¡madamente 22° C durante 1,5 h y luego se f¡ltró. Los sól¡dos se enj 50° C al vacío para proporc¡onar 4-am¡no-7-yodop¡rr DMSO-d6) 87.90 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 6.98 (d, J = DMSO-d6) 8155.7, 149.1, 118.8, 118.1, 104.4, 71.9. M
Preparac¡ón (3R.4R.5R)-2-(4-am¡nop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡ 2-ol a través de (4-am¡no-7-vodop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡ tnaz¡na (10.03 g; 74.8 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da g; 75,6 mmol), m¡entras se mantenía el conten¡do a oximadamente 3 h a aprox¡madamente 0° C), la mezcla x¡do de sod¡o 1M (11 g de NaOH y 276 ml de agua) ° C. La lechada resultante se ag¡tó a aproximadamente ron con agua (50 ml) y se secaron a aproximadamente -f][1,2,4]tr¡az¡na como un sól¡do. 1H NMR (400 MHz, Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, = 260.97 [M+H].
7-¡l)-3.4-b¡s(benc¡lox¡)-5-((benc¡lox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-
Figure imgf000076_0002
En un reactor bajo una atmósfera de n¡tróge resultante se enfr¡ó a aprox¡madamente 5° C y se cargó 1,8 M en THF) m¡entras se mantenía una temperatura ¡ se ag¡tó a aprox imadamente 0° C durante 30 m¡n y lue /PrMgCl-L¡Cl (311 ml, 1,1 M en THF) m¡entras se mante -12° C. Después de aprox imadamente 10 m¡nutos de a se enfr¡ó a aprox imadamente -20° C y se cargó una sol de la reacc¡ón se ag¡tó a aprox imadamente -20° C dura mezcla de la reacc¡ón se calentó a aprox imadamente 1,300 ml). Luego, la mezcla de la reacc¡ón se diluyó separaron. La capa orgán¡ca se lavó con HCl (1,300 ml ml), y luego se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se conce columna de gel de síl¡ce usando un grad¡ente que c producto.
Preparac¡ón (2-(((perfluorofenox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no) cargó yodobase 2 (81 g) y THF (1,6 l). La soluc¡ón 1 (68 g). Luego, se cargó lentamente PhMgCl (345 ml, a de aprox imadamente <5° C. La mezcla de la reacc¡ón enfr¡ó a aprox imadamente -15° C. Se cargó lentamente na temperatura ¡nterna por debajo de aprox imadamente ón a aprox imadamente -15° C, la mezcla de la reacc¡ón de lactona 1(130 g) en THF (400 ml). Luego, la mezcla rox imadamente 1 h y se ¡nact¡vó con AcOH (57 ml). La se ajustó a pH 7-8 con NaHCO3 acuoso (5% en peso, EtoAc (1300 ml) y las capas orgán¡ca y acuosa se CO3 acuoso (5% en peso, 1300 ml), y salmuera (1300 asta la sequedad. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en te en una mezcla de MeOH y EtOAc proporc¡onó el
noato de (2S)-2-et¡lbut¡lo) (mezcla de Sd y Rp)
Figure imgf000076_0003
Se comb¡nó clorh¡drato de éster 2-et¡lbutíl¡co ml), se enfr¡ó a aproximadamente -78° C y se añad¡ tr¡et¡lam¡na (6,6 ml, 47,68 mmol) durante aproximadame se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La me añad¡ó pentafluorofenol (4,4 g, 23,84 mmol). Se añad¡ó 60 m¡n. La mezcla se ag¡tó durante aproximadamente 3 El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc, se lavó var¡as veces c a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cro de EtOAc y hexanos (0 a 30%). El producto que contení (((perfluorofenox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no)propanoato de lamna (5,0 g, 23,84 mmol) con cloruro de met¡leno (40 orofosfato de fen¡lo (3,65 ml, 23,84 mmol). Se añad¡ó 0 m¡n a aproximadamente -78° C y la mezcla resultante e la reacc¡ón se enfr¡ó a aproximadamente 0° C y se lam¡na (3,3 ml, 23,84 mmol) durante aproximadamente mperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. soluc¡ón acuosa de carbonato de sod¡o y se concentró rafía en columna de gel de síl¡ce usando un grad¡ente fracc¡ones se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar 2--2-et¡lbut¡lo como un sól¡do. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.41 — 7.32 (m, 4H), 7.30 — 7.17 (m, 6 (m, 1H), 1.59 — 1.42 (m, 8H), 1.40 — 1.31 (m, 8H), 0.8 1.52. 19F NMR (377 MHz, Chloroform-d) 8 -153.63, -153.
20.5, 4.5 Hz). MS m/z = 496 [M+H].
Preparación (2-(((perfluorofenox¡)(fenoxi)fosfor¡l)am¡no)pr .24 — 4.16 (m, 1H), 4.13 — 4.03 (m, 4H), 4.01 — 3.89 = 7.5 Hz, 12H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) 8 -), -160.05 (td, J = 21.9, 3.6 Hz), -162.65 (qd, J = 22.4,
oato de (2S)-2-etilbutilo):
Figure imgf000077_0001
Se disolvió clorhidrato de éster de 2-etilbutilo de la solución se enfrió con agitación a aproximadamente fenilo (40,32 g, 0,191 mol) seguido de la adición lent reacción se agitó a aproximadamente -15° C durante ap 0,191 mol), seguido de trietilamina (19,23 g, 0,19 aproximadamente 2 h. La mezcla de la reacción se cale g). La mezcla se calentó a aproximadamente 22° C y la KHCO3 al 5% (281 g), luego agua (281 g). Se concentró 604,30 g) hasta un volumen de aproximadamente 120 concentró hasta la sequedad. El residuo se disolvió e concentró hasta un volumen de aproximadamente 120 añadió n-heptano (165 g) y la mezcla se enfrió a 22° C d la mezcla se enfrió a aproximadamente 0° C. Se añadió durante aproximadamente 17 h. La mezcla se filtró, los s secaron al vacío a aproximadamente 40° C d (((perfluorofenoxiXfenoxifosfori^amino^ropanoato de (2
Preparación ((S)-(4-n¡trofenox¡)(fenox¡)fosfor¡l)-L-alan¡nat anina (40,10 g, 0,191 mmol) en diclorometano (533 g) y C en atmósfera de N2(g). Se añadió diclorofosfato de trietilamina (41,58 g, 0,411 mmol) y la mezcla de la adamente 1,5 h. Se añadió pentafluorofenol (35,14 g, l) y la mezcla de la reacción se agitó durante aproximadamente 0° C y se añadió HCl 0,5 M (279,19 orgánica se separó y se lavó con solución acuosa de lícuota de la capa orgánica (453,10 g de la solución de añadió acetato de isopropilo (157 g) y la solución se tato de isopropilo (158 g). La solución resultante se a temperatura se ajustó a aproximadamente 45° C. Se e aproximadamente 1 h. Se añadió n-heptano (167 g) y amina (2,90 g, 0,0287 mol) y la mezcla se agitó a 0° C s se enjuagaron con n-heptano (145 g) y los sólidos se aproximadamente 15 h para proporcionar 2-etilbutilo.
2-etilbutilo:
Figure imgf000077_0002
Se enfrió una lechada de clorhidrato de éster d isopropilo (174 g) con agitación a aproximadamente -20° seguido de la adición lenta de trietilamina (20,97 g, 20 durante aproximadamente 1 h. Se añadió 4-nitrofeno trietilamina (10,01 g, 98,8 mmol) y la mezcla de la reacci reacción se calentó a aproximadamente 0° C y se añadi con Na2CO3 al 5% (2 x 100 g) y NaCl al 10% (2 x 100 g). aproximadamente 80 ml y se añadió acetato de isopr cristales semilla del producto (0,100 g) seguido de una s aproximadamente 0° C. Se añadió 1,8-diazabicicloun aproximadamente 0° C durante aproximadamente 21 h. n-heptano (61 g) y después con H2O (2 x 100 g). Los sól 1,5 h, se filtraron y se enjuagaron con H2O (3 x 100 g), vacío a aproximadamente 40° C durante a nitrofenoxiXfenoxifosforilXL-alaninato de 2-etilbutilo.
tilbutilo de L-alanina (20,08 g, 95,8 mmol) y acetato de e añadió diclorofosfato de fenilo (20,37 g, 96,5 mmol), mol) y la mezcla se agitó a aproximadamente -20° C ,23 g, 95,1 mmol), seguido de la adición lenta de agitó durante aproximadamente 1,5 h. La mezcla de la l 0,5 M (140 g). La capa orgánica se separó y se lavó o, la capa orgánica se concentró hasta un volumen de (4 g), seguido de n-heptano (110 g). Se añadieron da porción de n-heptano (110 g) y la mezcla se enfrió a -eno (1,49 g, 9,79 mmol) y la mezcla se agitó a ólidos resultantes se filtraron y se lavaron primero con se agitaron con H2O (200 g) durante aproximadamente o n-heptano (61 g). Los sólidos obtenidos se secaron al madamente 19 h para proporcionar ((S)-(4-Preparación del compuesto del título (mezcla de Sp y Rp de acuerdo con la invención:
Figure imgf000078_0001
Se combinaron el nucleósido (29 mg, 0,1 dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente. Se a 0,15 ml). Después de aproximadamente 1 h, la reacció cítrico acuoso (5% en peso), solución acuosa satura orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presi columna de gel de sílice usando un gradiente de met producto se concentraron a presión reducida para prop
Preparación_________ de_________ (3aR.4R.6R.6aR) d¡met¡ltetrah¡drofuror3.4-din.31d¡oxol-4-carbon¡tr¡lo:
ol) y la fosfonamida (60 mg, 0,12 mmol) y N,N-lentamente cloruro de terc-butil magnesio (1 M en THF, iluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de ácido e NaHCO3 y solución saturada de salmuera. La fase ucida. El residuo se purificó mediante cromatografía en CH2Ch (del 0 al 5%). Las fracciones que contenían el ar el producto.
am¡nop¡rrolor2.1-fin.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-6-(h¡drox¡met¡l)-2.2-
Figure imgf000078_0002
A una mezcla de (2R,3R,4 (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (5,8 g, 0,02 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúric 45° C. Después de aproximadamente 30 min, la
bicarbonato de sodio (5,8 g) y agua (5,8 ml). Despué residuo se recogió en acetato de etilo (150 ml) y agua ( ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulf (2R,3R,4S,5R)-2-(4-am¡nop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-bruto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 87.84 (s, 1H), 6.93 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.48 — 4.40 (m, = 332.23 [M+1].
Preparación de sal de TsOH de (3aR,4R,6R,6aR d¡met¡ltetrah¡drofuro[3.4-d1[1.31d¡oxol-4-carbon¡tr¡lo:
-2-(4-am¡nopirrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-3,4-d¡h¡drox¡-5-,2-dimetoxipropano (11,59 ml, 0,09 mol) y acetona (145 M, 1,44 ml)a. La mezcla se calentó a aproximadamente se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 15 min, la mezcla se concentró a presión reducida. El ). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 e sodio y se concentró a presión reducida para dar ¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofurano-2-carbonitr¡lo en = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 6.7 3.81 — 3.72 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). MS m/z
-aminopirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-7-il)-6-(hidroximetil)-2,2-
Figure imgf000078_0003
A una mezcla de (2R,3R,4 (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (5,0 g, 17,2 equiv.) y acetona (25 ml) a temperatura ambiente se le agitó a temperatura ambiente. Después de aproximada -2-(4-am¡nopi
Figure imgf000078_0004
1,0 equiv.), 2,2-dimetoxipropano (10,5 ml, 86 mmol, 5,0 ó ácido p-tolilsulfónico (3,59 g, 1,1 equiv.). La mezcla se 30 min, se añadió acetato de isopropilo (25 ml) durante aproximadamente una hora. La lechada resultante se f ml). El producto se secó al vacío a aproximadamente 4 Preparación_________ de_________ (3aR.4R.6R.6aR dimetiltetrahidrofuro[3.4-d1[1.31dioxol-4-carbonitrilo:
se enjuagó con heptano:acetato de isopropilo 2:1 (25
-aminopirrolo[2.1-f1[1.2.41triazin-7-il)-6-(hidroximetil)-2.2-
Figure imgf000079_0001
A una mezcla de (2R.3R.4 (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (5 g. 17.2 m equiv.) y acetona (25 ml) a temperatura ambiente se le agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min. s lechada resultante se filtró y se enjuagó con heptano:ac 40° C. El sólido aislado se añadió a un reactor y se aña ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó c se lavaron con agua (25 ml) y luego se concentraron h acetato de isopropilo (25 ml) y se concentró a aproxim isopropilo (25 ml) y se concentró a 25 ml. La solución re se le añadió heptano (25 ml) durante una hora. La lec isopropilo 2:1 (25 ml). El producto se secó al vacío a 4 il)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonit 4.6 Hz. 1H). 6.89 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.40 (d. J = 6.7 3.81 — 3.72 (m. 2H). 1.71 (s. 3H). 1.40 (s. 3H). MS m/z
Preparación de 2-((((((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrolo[
Figure imgf000079_0003
¡l)metox¡)(fenoxi)fosfor¡l)am¡no)propanoato de (2S)-2-etil 2-(4-aminopirrolo[2.1-f1[1.2.41triazin-7-il)-3.4-dihidroxi-5-.0 equiv.). 2.2-dimetoxipropano (10.5 ml. 86 mmol. 5.0 ácido p-tolilsulfónico (3.59 g. 1.1 equiv.). La mezcla se ió acetato de isopropilo (25 ml) durante una hora. La de isopropilo 2:1 (25 ml). El producto se secó al vacío a solución de K2CO3 al 5% (50 ml) y acetato de etilo (50 etato de etilo (25 ml). Las capas orgánicas combinadas proximadamente 25 ml. El reactor se volvió a llenar con ente 25 ml. El reactor se volvió a llenar con acetato de te se sembró. produciendo una lechada espesa. A esto resultante se filtró y se enjuagó con heptano:acetato de () (2R.3R.4S.5R)-2-(4-aminopirrolo[2.1-f1[1.2.41triazin-7-H NMR (400 MHz. CD3OD) 87.84 (s. 1H). 6.93 (d. J = H). 5.00 (dd. J = 6.7. 3.3 Hz. 1H). 4.48 — 4.40 (m. 1H). .23 [M+11.
tr¡az¡n-7-¡lo)-5-ciano-3.4-d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-:
Figure imgf000079_0002
Se combinó acetonitrilo (100 ml) con 2-(((4-nitr (9.6 g. 21.31 mmol). el alcohol del sustrato (6.6 g. 0.02 ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadament mmol). Después de aproximadamente 4 h. la reacc aproximadamente 0° C y se combinó con una soluci orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítr cloruro de amonio (40 ml). una solución acuosa de ca salmuera acuosa saturada (100 ml). La fase orgánica s para proporcionar el producto bruto. 1H NMR (400 MH (m. 3H). 6.93 — 6.84 (m. 2H). 5.34 (d. J = 6.7 Hz. 1H).
4.22 (m. 2H). 4.02 (dd. J = 10.9. 5.7 Hz. 1H). 3.91 (dd.
3H). 1.50 — 1.41 (m. 1H). 1.39 (s. 3H). 1.36 — 1.21 (m.
xi)(fenoxi)fosforil)-amino)propanoato de (2S)-2-etilbutilo cloruro de magnesio ((1.9 g. 19.91 mmol) a temperatura in y se añadió N.N- diisopropiletilamina (8.67 ml. 49.78 e diluyó con acetato de etilo (100 ml). se enfrió a uosa de ácido cítrico (5% en peso. 100 ml). La fase % en peso. 100 ml) y una solución acuosa saturada de to de potasio (10% en peso. 2 x 100 ml) y solución de con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida 3OD) 87.86 (s. 1H). 7.31 — 7.22 (m. 2H). 7.17 — 7.09 (dd. J = 6.6.3.5 Hz. 1H). 4.59 — 4.50 (m. 1H). 4.36 — 0.9. 5.7 Hz. 1H). 3.83 (dq. J = 9.7. 7.1 Hz. 1H). 1.70 (s.
0.86 (t. J = 7.4 Hz. 6H). MS m/z = 643.21 [M+11.
Preparación__________de_________ 2-(((S)-(((2R.3S. d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡n )-5-(4-aminop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡na-7-¡l)-5-ciano-3.4-anoato de (S)-2-etilbutilo (Compuesto 32)
Figure imgf000080_0001
El acetónido bruto (12.85 g) se combinó con t residuo se recogió en tetrahidrofurano (100 ml). se e concentrado (20 ml). La mezcla se dejó calentar a tem partida como se indica por el análisis de HPLC. se aña de bicarbonato de sodio (200 ml). La mezcla se extraj una solución acuosa saturada de salmuera (50 ml). reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía y acetato de etilo (0 a 20%). Las fracciones que cont proporcionar el producto.
Preparación de 2-(((S)-(((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrol 2-¡l)metox¡)(fenoxi)fosfor¡l)am¡no)propanoato de (S)-2-eti rofurano (50 ml) y se concentró a presión reducida. El aproximadamente 0° C y se añadió lentamente HCl ura ambiente. Después del consumo del acetónido de gua (100 ml) seguido de una solución acuosa saturada acetato de etilo (100 ml). la fase orgánica se lavó con có sobre sulfato de sodio y se concentró a presión lumna de gel de sílice usando un gradiente de metanol el producto se concentraron a presión reducida para
f1[1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-5-c¡ano-3.4-d¡h¡droxitetrah¡drofuran-(Compuesto 32)
Figure imgf000080_0002
A un vial que contenía 2-(((S)-(((3aR.4R.6 dimet¡ltetrah¡drofuro[3.4-d1[1.31d¡oxol-4-¡l)metox¡)(fenox¡) mmol) se le añadió una solución acuosa de ácido fórmi C. se confirmó la conversión completa mediante HPLC
Preparación de 2-(((S)-(((2R.3S.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rrol 2-¡l)metox¡)(fenoxi)fosfor¡l)am¡no)propanoato de (S)-2-eti acuerdo con la invención
)-6-(4-aminop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡azin-7-¡l)-6-c¡ano-2.2-¡l)am¡no)propanoato de (S)-2-etilbutilo (30 mg. 0.05 0% (1.5 ml). Después de 18 h a aproximadamente 20° S. MS (m/z) = 603 (M+1)+.
-f1[1.2.4ltr¡az¡n-7-¡l)-5-ciano-3.4-d¡h¡drox¡tetrah¡drofuran-(Compuesto 32) mediante acoplamiento directo; no de
Figure imgf000080_0003
Una mezcla de (2R.3R.4S (hidrox¡met¡l)tetrahidrofuran-2-carbon¡tr¡lo (0.5 g. 2 mm (S)-2-etilbutilo (0.9 g. 2 mmol). y MgCh (0.2 g. 2 mm resultante se calentó a aproximadamente 30° C co diisopropiletilamina (0.7 ml. 4 mmol) y la mezcla de la agua (10 ml) H2O. seguido de 2-MeTHF (10 ml). y se s se volvió a extraer con 2-MeTHF (10 ml). Las capas org cítrico al 10% en peso (10 ml). seguido de solución de pequeña cantidad de salmuera para disolver las emulsi capas. La capa orgánica se evaporó hasta la sequedad -(4-aminop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-d¡h¡drox¡-5-(((S)-(4-nitrofenoxi)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no)propanoato de e cargó con N.N-dimetilacetamida (10 ml). La mezcla tación constante. Luego se añadió lentamente N.N-ción se agitó durante aproximadamente 6 h. Se cargó on las fases orgánica y acuosa. Luego. la capa acuosa se combinaron y se lavaron con una solución de ácido al 10% en peso (10 ml) y H2O (10 ml). Se añadió una en el lavado con agua antes de que se separasen las proporcionar 0.65 g de una espuma. Luego se añadió /PrOAc (2,6 ml) y la mezcla se calentó a aproximadam aproximadamente 20° C y la mezcla se agitó durante ap la torta del filtro se lavó con una pequeña cantidad d (((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-etilb 40° C para lograr la disolución. La solución se enfrió a adamente 3 días. Los sólidos se aislaron por filtración y Ac. Los sólidos se secaron para proporcionar 2-(((S)-no-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-
Figure imgf000081_0001
Se cargó N,N-dimetilacetamida (4 ml) en una 7-il)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbo (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de ( mezcla resultante se calentó a aproximadamente 30° C diisopropiletilamina (0,3 ml, 2 mmol) y la mezcla de la confirmó mediante análisis UPLC.
Preparación de (3R.4R.5R)-2-(4-am¡nop¡rrolo[2. but¡ld¡met¡ls¡lil)ox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-2-ol
de (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-(0,2 g, 0,7 mmol), 2-(((S)-tilbutilo (0,3 g, 0,7 mmol), y MgCh (0,1 g, 1 mmol),. La agitación constante. Luego, se añadió lentamente N.N-ión se agitó durante 5 h. La conversión al producto se
2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-bis((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-(((terc-
Figure imgf000081_0002
Se preparó una solución de 7-yodopirrolo[2,1-f La solución se enfrió a aproximadamente 0° C y se aña agitó durante aproximadamente 20 min y luego se añ mantenía una temperatura interna por debajo de apr aproximadamente 0° C durante aproximadamente 30 añadió /PrMgCl-LiCl (1,3 M en THF, 43,1 ml, 56 mmol) aproximadamente -15° C. La mezcla de la reacción se 20° C.
En un matraz separado, se preparó una solu butildimetilsilil)oxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona (25,0 g, 50,9 mmol). Luego, la solución se transfirió a la solució por debajo de -20° C. La mezcla de la reacción aproximadamente 4 h.
La reacción se inactivó con HCl 1 M (140 ml) EtOAc (140 ml) y se separaron las fases orgánica y a capas de EtOAc combinadas se extrajeron secuencialm agua (200 ml), y salmuera (200 ml). La capa orgánica s de sílice (EtOAc al 30%/hexano) para proporcionar (3R, butildimetilsilil)oxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tetra (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 7.02 — 6.92 (m, 0. (m, 4H), 0.97 — 0.78 (26H), 0.65 (s, 1.5H), 0.19 — 0.0 4]triazin-4-amina (13,9 g, 53,5 mmol) en THF (280 ml). SCl (13,6 ml, 107 mmol). La mezcla de la reacción se hMgCl (2M en THF; 53,5 ml, 56,8 mmol) mientras se damente 5° C. La mezcla de la reacción se agitó a luego se enfrió a aproximadamente -20° C. Luego, se ras se mantenía una temperatura interna por debajo de urante aproximadamente 30 min a aproximadamente -
e (3R,4R,5R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-((((tercmol, 0,83 equiv.) en LaCl3-2L¡Cl (0,6 M en THF, 85 ml, rignard mientras se mantenía una temperatura interna tante se agitó a aproximadamente -20° C durante
mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se añadió La capa de agua se extrajo con EtOAc (200 ml). Las con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 200 ml), entró y luego se purificó mediante cromatografía en gel )-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-bis((tercuran-2-ol. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 88.15 — 7.88 .65 — 6.57 (m, 1H), 5.66 — 5.24 (m, 3H), 4.49 — 3.50 15.5H), —0.22 (s, 1H), —0.55 (s, 1H). . MS m/z = 626 .
Preparación de (2R.3R.4R.5R)-2-(4-am¡nop¡rrol (h¡droxi
Figure imgf000082_0001
¡ rox
Figure imgf000082_0001
Se enfr¡ó una soluc¡ón de (3R. but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)tetr aproximadamente -40° C. Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacé debajo de -20° C. En un matraz separado. se añad¡ó tr 5 ml de CH2Ch (5 ml) a aproximadamente 15° C. se soluc¡ón se enfr¡ó a aprox¡madamente -30° C. La sol am¡nop¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-b¡s((terc-but¡ld¡m 2-ol m¡entras se mantenía la temperatura por debajo d aproximadamente -30° C. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con aprox¡madamente 0° C. Se añad¡ó agua (50 ml) aprox¡madamente 20° C. Cuando se hubo completado amb¡ente. Las capas se separaron y la capa orgán¡ca salmuera (20 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2 en gel de síl¡ce (EtOAc al 30%/hexano) para proporc¡on mezcla se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante HPLC pr producto como un ún¡co d¡astereo¡sómero. 1H NMR (4 (d. J= 4.8 Hz. 1H). 6.88 (d. J= 4.4 Hz. 1H).5.27 (d. J = 1.4 Hz. 1H). 4.12 (ddd. J = 5.9. 4.1. 1.4 Hz. 1H). 3.80 0.75 (s. 9H). 0.11 (s. 3H). 0.09 (s. 3H). -0.15 (s. 3H). -0.
Preparac¡ón de 2-(((S)-(((2R.3R.4R.5R)-5-(4-am¡nop¡rr c¡anotetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no)pr
Figure imgf000082_0001
-f1[1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-b¡s((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-5
Figure imgf000082_0002
)-2-(4-am¡nop¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-b¡s((tercfuran-2-ol (1.5o g. 2.40 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0.555 ml. 7.20 mmol) manten¡endo la temperatura por metanosulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (2.60 ml. 14.4 mmol) a de c¡anuro de tr¡met¡ls¡l¡lo (1.92 ml. 14.4 mmol) y la enfr¡ada se añad¡ó a la soluc¡ón de (3R.4R.5R)-2-(4-l¡l)ox¡)-5-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-C. La mezcla de la reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n a lam¡na (3.34 ml. 24.0 mmol) y la mezcla se calentó a ntras se mantenía la temperatura por debajo de ¡c¡ón. la mezcla se ag¡tó durante 15 m¡n a temperatura vó secuenc¡almente con KOH (20 ml). agua (20 ml) y e concentró y luego se pur¡f¡có med¡ante cromatografía roducto como una mezcla de d¡astereómeros 3.8:1). La ¡va (ACN del 0 al 95% en agua) para proporc¡onar el Hz. DMSO-d6) 88.14-7.92 (m. 2H). 7.89 (s. 1H). 6.95 z. 1H). 5.10 (dd. J = 7.7. 4.6 Hz. 1H). 4.31 (dd. J = 4.7.
69 (m. 1H). 3.56 (td. J = 7.8. 3.9 Hz. 1H). 0.93 (s. 9H).
3H). MS m/z = 520 (M+H).
.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-b¡s((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-ato de (S)-2-et¡lbut¡lo
Figure imgf000082_0003
Se cargó A THF (0.3 ml) en una mezcla de b¡s((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofura n¡trofenox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no)propanoato de (S)-2-et mezcla resultante se calentó a aproximadamente d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.013 ml. 0.08 mmol) y la mezcla d se conf¡rmó med¡ante anál¡s¡s UPLC y LC-MS. MS m/z 3R.4R.5R)-2-(4-am¡nop¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-rbon¡tr¡lo (16 mg. 0.03 mmol). 2-(((S)-(4-lo (17 mg. 0.04 mmol) y MgCh (4 mg. 0.05 mmol). La con ag¡tac¡ón constante. Luego. se añad¡ó N.N-acc¡ón se ag¡tó durante 21 h. La convers¡ón al producto (M+H).
Figure imgf000082_0004
Se enfr¡ó a -10° C una soluc¡ón de (2R.3R. but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-car a gota fBuMgCl (0.07 ml. 0.07 mm (perfluorofenox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no)propanoato de ( )-2-(4-am¡nop¡rrolo[2.1-f][1.2.41tr¡az¡n-7-¡l)-3.4-b¡s((terc-¡lo (16 mg. 0.03 mmol) en THF (0.3 ml). Se añad¡ó gota segu¡do de una soluc¡ón de 2-(((S)-t¡lbut¡lo (22 mg. 0.04 mmol)) en THF (0.15 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 5° C y se agitó dura luego se purificó mediante cromatografía en gel de síli (400 MHz, CDCla) 87.97 (s, 1H), 7.38 — 7.29 (m, 2H), Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.88 (br s, 2H), 5.35 ( 4.32 — 4.26 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.
3.72 (m, 1H), 1.48 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 1.39 — 1.28 (m, (s, 3H), 0.07 (s, 3H), — 0.13 (s, 3H), -0.56 (s, 3H). 31P
Preparación de 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrol 2-¡l)metox¡)(fenoxi)fosfor¡l)am¡no)propanoato de (S)-2-etil 6 h. La reacción se inactivó con MeOH, se concentró y tOAc/hexanos) para proporcionar el producto. 1H NMR — 7.21 (m, 2H), 7.21 — 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J = 4.6 4.4 Hz, 1H), 4.49 -4.41 (m, 1H), 4.41 — 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.80 — 0.96 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.08 (162 MHz, CDC13) 82.74 (s). MS m/z = 831 (M+H).
-f1[1,2,41triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-
Figure imgf000083_0001
Se enfrió a aproximadamente 0° C una solu f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-3,4-b¡s((terc-but¡ld¡met¡lsil¡l)ox¡)-5-c¡a il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-2-etilb mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante a conversión al producto se confirmó mediante análisis UP bruta de 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-ah¡drofuran-2-se añadió lentamente HCl concentrado (0,05 ml, 0,62 madamente 72 horas a aproximadamente 20° C. La LC-MS. MS m/z = 603 (M+H).
Figure imgf000083_0002
Una solución de 2-(((S)-(((2R,3R, butildimetilsilil)oxi)-5-cianotetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fen fluoruro o ácido puede desproteger a una solución de 2-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi) representativos incluyen, pero no se limitan a, TBAF, fluoruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido toluenos ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., John Wil
La invención se ha descrito con referencia a embargo, un experto en la técnica comprenderá que permaneciendo dentro del alcance de la invención.
)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-7-il)-3,4-bis((tercsforil)amino)propanoato de (S)-2-etilbutilo en un -(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-ril)amino)propanoato de (S)-2-etilbutilo. Los fluoruros idrofluoruro de piridinio, hidrofluoruro de trietilamonio, ico o cualquier otra fuente de fluoruro adecuada. Los que se encuentran en Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Sons: Nueva York, 2006.
realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin den realizarse muchas variaciones y modificaciones

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar un compuesto de Fórmula VIII:
Figure imgf000084_0001
el método comprendiendo:
formar una mezcla de la reacción que incluye un agente de acoplamiento, una base no nucleófila, un compuesto de Fórmula IX-a:
Figure imgf000084_0002
y un compuesto de Fórmula X:
Figure imgf000084_0003
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula VIII,
en donde
cada Ra es terc-butildimetilsilil (TBS), o ambos grupos Ra se combinan para formar -C(R19)2-;
cada R35 es terc-butildimetilsilil (TBS), o ambos grupos R35 se combinan para formar-C(R19)2-;
Re1 y Re2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o bencilo;
Rf es H, alquilo C1-C8, bencilo, cicloalquilo C3-C6 , o -CH2-cicloalquilo C3-C6 ;
R19 es H, alquilo C1-C8, fenilo o fenilo sustituido; y
LG es un grupo saliente, en donde el grupo saliente es 4-nitrofenoxi o pentafluorofenoxi. opcionalmente en donde:
cada R35 se combina para formar -C(R19)2-;
Rf es alquilo C1-C8; y
R19 es alquilo C1-C8.
2. El método de la reivindicación 1 en donde
el agente de acoplamiento es MgCh; y
la base no nucleófila es diisopropiletilamina.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula VIII es
o
4. El método de la reivindicación 1, en donde el (i) formar la mezcla de la reacción que comp todo comprende:
de MgCfe, DIPEA, el compuesto de Fórmula IX:
Figure imgf000086_0001
y el compuesto de Fórmula X:
Figure imgf000086_0002
en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula VIII:
Figure imgf000086_0003
o
(ii) formar la mezcla de la reacción que comprende MgCh, DIPEA, el compuesto de Fórmula XI-a2:
Figure imgf000086_0004
y el compuesto de Fórmula X:
Figure imgf000086_0005
en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula VIII:
Figure imgf000087_0001
5. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula X es un compuesto de Fórmula X-b, que comprende además preparar un compuesto de Fórmula X-b:
Figure imgf000087_0002
el método comprendiendo:
formar una mezcla de la reacción que comprende un solvente adecuado, una base adecuada y un compuesto de Fórmula X-a:
Figure imgf000087_0003
Fórmula (X-a); y opcionalmente uno o más cristales semilla de Fórmula X-b
en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula X-b;
opcionalmente en donde el solvente adecuado es acetonitrilo; y
la base adecuada es DBU.
6. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (IX-a) es un compuesto de Fórmula (XI-c), dicho método comprendiendo además preparar un compuesto de Fórmula XI-c.
Figure imgf000087_0004
el método comprendiendo:
formar una mezcla de la reacción que comprende solvente, un reactivo, un ácido y un compuesto de fórmula XI-b:
Figure imgf000088_0001
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de FórmulaXI-c;
opcionalmente en donde el solvente es acetona;
el reactivo es 2,2-dimetoxipropano; y
el ácido es ácido sulfúrico.
7. El método de la reivindicación 6, en donde dicho método comprende además preparar un compuesto de Fórmula (XI-b)
Figure imgf000088_0002
el método comprendiendo:
formar una mezcla de la reacción que comprende un ácido de Lewis, una base, un solvente, un agente de filtrado y un compuesto de fórmula XI-a:
Figure imgf000088_0003
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula XI-b;
opcionalmente en el que el ácido de Lewis es Bch;
la base es Et3N;
el solvente es MeOH; y
el agente de filtrado es Celite®.
8. El método de la reivindicación 7, que comprende además preparar un compuesto de Fórmula (XI-a)
Figure imgf000089_0001
el método comprendiendo:
formar una mezcla de la reacción que comprende un agente de cianación, un ácido de Lewis, un ácido de Broenstedt, un solvente y un compuesto de Fórmula V-a o V-b:
Figure imgf000089_0002
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula XI-a,
en donde
cada Rb es independientemente un grupo protector de hidroxi;
alternativamente, pueden combinarse dos grupos Rb en carbonos adyacentes para formar un grupo -C(R19)2-; R10 es H o un grupo sililo; y
R19 es H, alquilo C1-C8, fenilo o fenilo sustituido;
opcionalmente en donde el agente de cianación es TMSCN;
el ácido de Lewis es TMSOTf;
el ácido de Broenstedt es TFA;
el solvente es DCM; y
el grupo protector de hidroxi es bencilo.
9. El método de la reivindicación 8, que comprende además preparar un compuesto de Fórmula V-a o V-b:
Figure imgf000090_0001
el método comprendiendo:
formar una mezcla de la reacción que comprende un agente de desprotonación, un agente de sililación, un agente de acoplamiento, un aditivo, un compuesto de Fórmula VI-a:
Figure imgf000090_0002
y un compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000090_0003
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula V-a o V-b,
en donde
cada Rb es independientemente un grupo protector de hidroxi;
alternativamente, pueden combinarse dos grupos Rb en carbonos adyacentes para formar un grupo -C(R19)2-;
R10 es H o un grupo sililo; y
R19 es H, alquilo C1-C8, fenilo o fenilo sustituido.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el aditivo es BF3-OEt2, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, FeCh, LiCl, LiBr, TiCl(OiPr)3, ScCl3, Bu4NBr+LaCl3-2LiCl, nLaCh+mLiCl, en donde m es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, LaCh+2LiCl, Sm(OTf)3+LiCl, SmCl3, Bis[2-(N,N-dimetilamino)etilo]éter, TMEDA, NdCh, NdCh+CsCl, nNdCh+mLiCl, en donde m es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, NdCl3+2LiCl, NdCh+LiBr, NdCh+LiI, NdBr3, NdBr3+CsCl, nNdBr3+mLiCl, en donde m es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, NdBr3+2LiCl, NdBr3+LiBr, NdBr3+LiI, Nd(OTf)3, CeCl3, CeCl3+CsCl, nCeCl3+mLiCl, en donde m es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, CeCh+2LiCl, CeCh+LiBr, CeCh+LiI, CeBr3, Ce(OTf)3, YCl3, YCl3+CsCl, nYCl3+mLiCl, en donde m es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, YCh+2LiCl, YCl3+LiBr, YCl3+LiI, YBr3, YBr3+CsCl, nYBr3+mLiCl, en donde m es de 0,5 a 50, n es de 1 a 100, YBr3+2LiCl, YBr3+LiBr, YBr3+LiI, Y(OTf)3, LaCl3, La(OTf)3, MgCl2, TiCl4, SnCl4, AlCl3, Bu4NCl, dietiléter de dietilenglicol (DGDE), DGDE+Bu4NCl, DGDE+Bu4NBr, DGDE+Bu4NI, CaCl2, CaBr2, CaI2, Ca(OTf)2, YCh, YCl3-2LiCl, YCl3-LiCl, o una combinación de los mismos.
11. El método de la reivindicación 9, en donde el agente de desprotonación es un agente de acoplamiento de litio o un agente de acoplamiento de magnesio; el agente de sililación es un cloro-silano; el agente de acoplamiento es un agente de acoplamiento a base de magnesio; y el aditivo es LaCh-2LiCl, YCI3 , CeCh, NdCh o LaCh;
opcionalmente en donde
el agente de desprotonación es PhMgCl;
el agente de sililación es TMSCl;
el agente de acoplamiento es iPrMgCl;
el aditivo es LaCl3-2LiCl, YCl3 , CeCl3, NdCl3 o LaCl3 ; y
el grupo protector de hidroxi es bencilo.
12. El método de la reivindicación 9, que comprende además preparar el compuesto de Fórmula V-a:
Figure imgf000091_0001
el método comprendiendo:
formar la mezcla de la reacción que comprende TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl-LiCl, un aditivo, el compuesto de Fórmula VI-a:
Figure imgf000091_0002
y el compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000091_0003
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula V-a, en donde
el aditivo es LaCl3-2LiCl, LaCl3 , CeCl3 , NdCl3 o YCl3.
13. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto de Fórmula V-a es un compuesto de Fórmula V, que comprende además preparar un compuesto de fórmula V:
Figure imgf000091_0004
el método comprendiendo:
formar una mezcla de la reacción que comprende un agente de acoplamiento, un halosilano, un compuesto de Fórmula VI:
Figure imgf000092_0001
y un compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000092_0002
en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula V,
en donde
cada PG es independientemente un grupo protector de hidroxi;
alternativamente, pueden combinarse dos grupos PG en carbonos adyacentes para formar un grupo -C(R19)2-R10 es H o un grupo sililo; y
R19 es H, alquilo C1-C8, fenilo o fenilo sustituido.
14. El método de la reivindicación 13, en donde
el agente de acoplamiento es un agente de acoplamiento de litio o un agente de acoplamiento de magnesio; el halosilano es Cl-Si(CHa)a, o Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl; y
el grupo protector de hidroxi es trimetilsilano (TMS), t-butildimetilsilano (TBDMS), t-butildifenilsilano (TBDPS), metil-metoxi (MOM), tetrahidropirano (THP), t-butilo, alilo, bencilo, acetilo, pivaloílo o benzoílo; opcionalmente en donde
el agente de acoplamiento es PhMgCl e iPrMgCl;
el halosilano es TMS-Cl; y
el grupo protector de hidroxi es bencilo.
15. Un método para preparar un compuesto de Fórmula VMM:
Figure imgf000092_0003
comprendiendo:
realizar el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para preparar un compuesto de Fórmula VIII; y formar una mezcla de la reacción que comprende un agente de desprotección y el compuesto de Fórmula VIII, en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula VIII-1.
16. Un compuesto de fórmula
Figure imgf000093_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ċ
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Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2480559B1 (en) 2009-09-21 2013-07-03 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-cyano-carbanucleoside analogs
EP2595980B1 (en) 2010-07-22 2014-09-03 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
PT3349758T (pt) 2015-09-16 2022-07-13 Gilead Sciences Inc Métodos para o tratamento de infeções pelo vírus arenaviridae
EP3538108A4 (en) * 2016-11-10 2020-06-17 Oyagen, Inc. METHOD FOR TREATING OR INHIBITIONING AN EBOLA VIRUS INFECTION
CA3043437A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Neurovive Pharmaceutical Ab Liver prodrugs of mitochondrial proton ionophores
TW201836615A (zh) * 2017-03-14 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 治療貓冠狀病毒感染之方法
JP6923112B2 (ja) * 2017-03-31 2021-08-18 国立大学法人北海道大学 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
CN115403626A (zh) * 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
TW201919648A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之含rna聚合酶抑制劑與環糊精的組合物
WO2019053696A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Alios Biopharma, Inc. SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
CN109535200A (zh) * 2017-09-21 2019-03-29 杭州和正医药有限公司 一种核苷类似物的磷酰胺酯前药、药物组合物及其应用
CN109748944B (zh) * 2017-11-03 2021-12-10 中国科学院上海药物研究所 5’-脱氧-5’-异丙基取代氨基核苷类化合物、其制备方法和用途
CN109748943A (zh) * 2017-11-03 2019-05-14 中国科学院上海药物研究所 2’-c-甲基取代核苷类化合物及其制备与用途
CN110330540A (zh) * 2019-08-08 2019-10-15 木天(济南)生物科技有限公司 核苷盐及其制备方法
CN110613726B (zh) * 2019-09-25 2020-10-16 广州六顺生物科技股份有限公司 核苷化合物的应用
WO2021095091A1 (ja) * 2019-11-11 2021-05-20 藤本化学製品株式会社 アミノアリール誘導体及びその中間体、並びにそれらの製造方法
CN110776512A (zh) * 2019-11-28 2020-02-11 成都傲飞生物化学品有限责任公司 一种核苷类似物的制备方法
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
WO2021158248A1 (en) 2020-02-04 2021-08-12 Oyagen, Inc. Method for treating coronavirus infections
CN113214263B (zh) * 2020-02-06 2022-09-30 北京桦冠医药科技有限公司 瑞德西韦关键中间体的一种合成方法
US20210244705A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Centre For Digestive Diseases Therapeutic compositions, products of manufacture and methods for ameliorating or preventing coronavirus infection
CN111205327B (zh) * 2020-02-17 2022-05-31 南京法恩化学有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN113292565B (zh) * 2020-02-24 2023-01-31 浙江森科建设有限公司 核苷类化合物及其制备方法和应用
CN111205294B (zh) * 2020-02-27 2021-10-01 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN111171078B (zh) * 2020-02-27 2022-04-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111187269A (zh) * 2020-02-27 2020-05-22 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞德西韦中间体的合成方法
CN111233930B (zh) * 2020-03-04 2022-05-13 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
WO2021175296A1 (zh) * 2020-03-04 2021-09-10 中国科学院上海药物研究所 瑞德西韦的中间体及其制备方法
CN111269248A (zh) * 2020-03-05 2020-06-12 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法
CN111269263A (zh) * 2020-03-09 2020-06-12 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法
CN111233870A (zh) * 2020-03-11 2020-06-05 中国科学技术大学 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法
CN113387954B (zh) * 2020-03-11 2024-03-19 上海特化医药科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
TW202309061A (zh) * 2020-03-12 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
CN111233869B (zh) * 2020-03-12 2022-09-16 杭州新博思生物医药有限公司 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
EP4107185A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia
EP4107186A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
CN111233931B (zh) * 2020-03-26 2022-03-22 宿迁盛基医药科技有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111398464B (zh) * 2020-04-02 2022-03-08 广州隽沐生物科技股份有限公司 2-乙基丁基（（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酰基）-l-丙氨酸酯的检测方法
CN111423443A (zh) * 2020-04-03 2020-07-17 广州科锐特生物科技有限公司 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
AU2021251689B2 (en) 2020-04-06 2024-06-13 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
WO2021207386A1 (en) * 2020-04-07 2021-10-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions, and dosing regimens for treatment of sars-cov-2 infections
CN113811309B (zh) * 2020-04-13 2023-05-05 山东华铂凯盛生物科技有限公司 用于治疗病毒感染的聚合物制剂及制备方法和用途
CN111393494A (zh) * 2020-04-17 2020-07-10 广东帕派恩生物科技有限公司 基于核苷酸结构的化合物、制备方法、用途
CN112778310A (zh) * 2020-04-20 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
CN111471070B (zh) * 2020-04-26 2022-05-13 江苏阿尔法药业股份有限公司 瑞德西韦的合成方法
CN111454270B (zh) * 2020-04-27 2024-05-14 南通伟顺生物科技有限公司 一种含六元环的核苷类化合物及其制备方法
CN111440176B (zh) * 2020-04-28 2022-04-26 江苏大学 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法
US10988503B1 (en) * 2020-05-06 2021-04-27 Nantong Weishun Biotechnology Co., Ltd Six-membered ring-containing nucleoside compound and preparation method thereof
CN113637041B (zh) * 2020-05-11 2024-02-27 上海科胜药物研发有限公司 一种核糖核苷的制备方法
RU2740660C1 (ru) * 2020-05-20 2021-01-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная композиция
US20230277524A1 (en) 2020-05-22 2023-09-07 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
CN111961057A (zh) * 2020-05-26 2020-11-20 李小冬 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
EP3915548A1 (en) 2020-05-29 2021-12-01 Jubilant Generics Limited Transmucosal pharmaceutical compositions of antiviral drugs
IN202011022634A (es) 2020-05-29 2020-10-09 Jubilant Generics Limited
CN113754694B (zh) * 2020-06-03 2022-10-25 上海交通大学 一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法
CN113754692B (zh) * 2020-06-03 2022-06-10 上海交通大学 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法
CN113754693B (zh) * 2020-06-03 2022-09-09 上海交通大学 一种磷手性核苷衍生物的不对称催化合成方法及催化剂
WO2021257569A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Metro International Biotech, Llc Anti-viral compounds and methods of use
US20230241225A1 (en) 2020-06-15 2023-08-03 Metro International Biotech, Llc Anti-viral compounds and methods of use
CN111620903A (zh) * 2020-06-17 2020-09-04 安徽贝克联合制药有限公司 C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈c-核苷类化合物的制备方法及其应用
WO2021262715A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Pharmaceutical formulation containing active metabolites of remdesivir or its analog for inhalation
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
CN111732618A (zh) * 2020-07-03 2020-10-02 镇江巨杰新材料技术研发中心(有限合伙) 瑞德西韦关键片段的合成方法
CN111961079A (zh) * 2020-07-17 2020-11-20 南京正济医药研究有限公司 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用
WO2022020793A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 The Regents Of The University Of California Antiviral prodrugs, pharmaceutical formulations, and methods
WO2022029704A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Richter Gedeon Nyrt. Remdesivir intermediates
CN113004330A (zh) * 2020-08-22 2021-06-22 齐鲁制药有限公司 一种高纯度瑞德西韦的制备方法
WO2022047065A2 (en) * 2020-08-27 2022-03-03 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
CN114105989A (zh) * 2020-08-31 2022-03-01 中国科学院大连化学物理研究所 一种碘代吡咯并三嗪胺类化合物的制备方法和应用
CN116685351A (zh) 2020-09-17 2023-09-01 基因泰克公司 Empacta的结果：一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
CN112321642A (zh) * 2020-09-28 2021-02-05 南京正济医药研究有限公司 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途
WO2022074630A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Auxilla Pharmaceuticals And Research Llp Liquid oral suspension of favipiravir
CN112194661B (zh) * 2020-10-22 2021-06-08 威海同丰海洋生物科技有限公司 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪的制备方法
CN114507256A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 上海医药集团股份有限公司 一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用
RU2756921C1 (ru) * 2020-11-20 2021-10-07 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты
MX2023005878A (es) 2020-11-23 2023-06-05 Genentech Inc Metodos para modular las interacciones de la superficie de la celula huesped con sars-cov-2.
CN112358513A (zh) * 2020-12-02 2021-02-12 上海朴颐化学科技有限公司 一种利用连续流反应器制备瑞德西韦中间体的方法
CN114621229A (zh) * 2020-12-11 2022-06-14 嘉兴金派特生物科技有限公司 治疗或预防猫传染性腹膜炎的化合物或组合物
CN114685558A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 尚科生物医药（上海）有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
WO2022142477A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Southern University Of Science And Technology Methods and modified nucleosides for treating coronavirus infections
CN113754665B (zh) * 2020-12-30 2022-08-19 南方科技大学 一种核苷类化合物的制备方法
US11998562B2 (en) 2021-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection
WO2022166581A1 (zh) * 2021-02-07 2022-08-11 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
CN117157081A (zh) * 2021-02-19 2023-12-01 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
CN112979736B (zh) * 2021-03-04 2022-03-25 南京欧信医药技术有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
CN117396479A (zh) 2021-04-16 2024-01-12 吉利德科学公司 使用酰胺制备卡巴核苷的方法
EP4323362A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
WO2022251318A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
CN113683640A (zh) * 2021-08-10 2021-11-23 浙江华海药业股份有限公司 一种丁基瑞德西韦的制备方法
WO2023022216A1 (ja) 2021-08-20 2023-02-23 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖抑制作用を有するヌクレオシド誘導体及びそれらのプロドラッグ
CN113999237B (zh) * 2021-10-29 2023-08-08 润佳（苏州）医药科技有限公司 一种核苷类前药及其用途
CN114409655A (zh) * 2022-01-26 2022-04-29 郑州大学 3′,4′-不饱和核糖c-核苷类似物及其制备方法
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN115028672A (zh) * 2022-06-14 2022-09-09 南京正济医药研究有限公司 瑞德西韦中间体晶体及其制备方法
US11655255B2 (en) 2022-10-17 2023-05-23 Sph No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of phosphorus-stereogenic (P-stereogenic) nucleoside derivative and catalyst used therein
WO2024108130A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating poxvirus infections
CN115737675B (zh) * 2022-11-28 2024-03-08 安徽农业大学 氧化型硒代硫酸钠的制备及其在治疗冠状病毒感染中的应用
CN116332996A (zh) * 2023-05-04 2023-06-27 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗冠状病毒化合物及其制备方法和应用
CN116284135A (zh) * 2023-05-04 2023-06-23 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用
CN117126199A (zh) * 2023-05-17 2023-11-28 江西师范大学 一种氟代瑞德西韦合成方法

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
JPH1017629A (ja) 1996-07-04 1998-01-20 Kayaku Akzo Kk ハードコート用樹脂組成物及びその硬化方法
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
IL137353A0 (en) 1998-03-03 2001-07-24 Novo Nordisk As New salt forms of (2e) -5- amino-5-methylhex -2- enoic acid n-methyl -n- ((1r) -1-(n-methyl -n- ((1r) -1-(methylcarbamoyl) -2- phenylethyl) carbamoyl)-2-(2-naphthyl)ethyl)amid
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
CA2346289A1 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
DK1163250T3 (da) * 1999-03-24 2006-11-13 Exiqon As Forbedret syntese af [2.2.1]bicyclonukleosider
EP1181301A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Oligonucleotide synthesis with lewis acids as activators
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AU7490600A (en) 1999-09-15 2001-04-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting t-cell proliferation
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2001092282A2 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
SI2682397T1 (sl) 2000-07-21 2017-08-31 Gilead Sciences, Inc. Predzdravila fosfonatnih nukleotidnih analogov in postopki za selekcijo in izdelavo le-teh
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
EP2360166A1 (en) 2001-01-22 2011-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
DE10145223A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
WO2003073989A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
JP2005525358A (ja) 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
US20040138170A1 (en) 2002-03-06 2004-07-15 Montgomery John A. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0210124D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20040063658A1 (en) 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
AU2003233667A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof
AU2003298658A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
EP1646371A4 (en) 2003-06-26 2010-09-22 Biotron Ltd ANTIVIRAL COMPOSITIONS AND METHODS
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CN1852915A (zh) 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
DE602004029904D1 (de) 2003-08-27 2010-12-16 Biota Scient Management Neue tricyclische nukleoside oder nukleotide als therapeutische mittel
JP2005185235A (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Univ Of Tokyo ウイルス感染に対する感受性診断のための方法およびキット。
JP2005187428A (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Univ Of Tokyo 抗ｍｇｌ抗体によるフィロウイルス治療薬
EP2360165A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
PL3109244T3 (pl) 2004-09-14 2019-09-30 Gilead Pharmasset Llc Wytwarzanie 2'fluoro-2'-alkilo-podstawionych lub innych ewentualnie podstawionych rybofuranozylopirymidyn i puryn oraz ich pochodnych
CN101043893A (zh) 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
EP1814561A4 (en) 2004-10-29 2012-12-19 Biocryst Pharm Inc THEROPUTICAL FUROPYRIMIDINES AND THIENOPYRIMIDINES
TW200635599A (en) 2004-12-16 2006-10-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US7514410B2 (en) 2005-03-29 2009-04-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
CN101208297B (zh) 2005-06-24 2013-04-24 拜伊特朗有限公司 抗病毒化合物和方法
ES2436404T3 (es) 2005-10-03 2013-12-30 University Health Network Inhibidores ODCasa para el tratamiento de malaria
US8431695B2 (en) 2005-11-02 2013-04-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamines IGF-1R kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
CA2711852C (en) 2005-12-01 2011-10-04 Basilea Pharmaceutica Ag Process for the manufacture of epoxybutanol intermediates
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
CA2631741C (en) 2005-12-02 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
EP1971331A2 (en) 2005-12-09 2008-09-24 Basilea Pharmaceutica AG 4-oxo-(iso)tretinoin for the topical treatment of severe dermatological disorders
CN101336247B (zh) 2005-12-09 2013-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒核苷
WO2007097991A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Pharmasset, Inc. Methods and kits for dosing of antiviral agents
DE102006015378A1 (de) 2006-04-03 2007-10-04 Ludwig-Maximilians-Universität München Verfahren zur Synthese von Organoelementverbindungen
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8148349B2 (en) 2006-12-20 2012-04-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8071568B2 (en) 2007-01-05 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
EP2114980B1 (en) 2007-01-12 2012-06-27 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
US8188272B2 (en) 2007-03-21 2012-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
ES2393038T3 (es) 2007-05-10 2012-12-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
WO2009018609A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Biotrom Limited Hepatitis c antiviral compositions and methods
KR101502533B1 (ko) 2007-11-22 2015-03-13 에스케이케미칼주식회사 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
PT2396340E (pt) 2009-02-10 2014-03-26 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
CN102421293A (zh) 2009-03-20 2012-04-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸类似物
WO2010111381A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AR077765A1 (es) 2009-07-21 2011-09-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores de los virus flaviviridae
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2480559B1 (en) 2009-09-21 2013-07-03 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-cyano-carbanucleoside analogs
NZ599402A (en) 2009-09-21 2014-02-28 Gilead Sciences Inc 2’ -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20120288492A1 (en) 2009-12-28 2012-11-15 Dcb-Usa Llc NOVEL PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR AND PI3K INHIBITORS
PT2552930E (pt) 2010-03-31 2015-11-17 Gilead Pharmasset Llc 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropilo cristalino
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
TW201201815A (en) * 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
KR20200052384A (ko) 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
EP2595980B1 (en) * 2010-07-22 2014-09-03 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
TW201305185A (zh) * 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
EP2619206A1 (en) 2010-09-20 2013-07-31 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AP3584A (en) 2010-09-22 2016-02-09 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
SI2898885T1 (en) 2010-10-15 2018-03-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives for use in the treatment of viral infections
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN110680913A (zh) 2011-05-13 2020-01-14 硕腾有限公司 亨德拉和尼帕病毒g糖蛋白免疫原性组合物
EP3384938A1 (en) * 2011-09-12 2018-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US20130143835A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-06 Medivir Ab HCV Polymerase Inhibitors
WO2013084165A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
EP2794630A4 (en) * 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
EA031301B1 (ru) 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2014042433A2 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
EP2919785A4 (en) 2012-11-16 2016-10-05 Biocryst Pharm Inc ANTIVIRAL NUCLEOSIDES CONTAINING AZASUCRE
JP2016501200A (ja) 2012-11-19 2016-01-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ウイルス性疾患を処置するための２−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体
SI2935303T1 (sl) * 2012-12-21 2021-08-31 Janssen Biopharma, Inc. 4'-fluoro-nukleozidi, 4'-fluoro-nukleotidi in njihovi analogi za zdravljenje HCV
US9283242B2 (en) 2013-01-22 2016-03-15 Massachusetts Institute Of Technology Uses of dihydro bases
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
KR20160002896A (ko) 2013-04-12 2016-01-08 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ를 치료하는데 유용한 중수소화 뉴클레오시드 전구약물
US9542154B2 (en) 2013-06-25 2017-01-10 Intel Corporation Fused multiply add operations using bit masks
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
LT3043865T (lt) 2013-09-11 2021-04-26 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Hepatito b viruso infekcijos gydymo būdai ir farmacinė kompozicija
UA119050C2 (uk) * 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
EP3099685B1 (en) 2014-01-30 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
PE20161338A1 (es) 2014-03-07 2016-12-12 Hoffmann La Roche Nuevas heteroarildihidropirimidinas 6-fusionadas para el tratamiento y la profilaxis de la infeccion por virus de la hepatitis b
WO2015173164A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9616076B2 (en) * 2014-06-02 2017-04-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors
US9504701B2 (en) 2014-06-02 2016-11-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
MX2017001862A (es) 2014-08-14 2017-05-15 Hoffmann La Roche Nuevas piridazonas y triazinonas para el tratamiento y la profilaxis de infeccion por virus de hepatitis b.
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
JP6506845B2 (ja) 2014-12-30 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
EP3240913A1 (en) 2014-12-31 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
JP2018502604A (ja) 2015-01-27 2018-02-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 組換えＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ、その作製方法およびその使用
WO2016128335A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
PT3349758T (pt) 2015-09-16 2022-07-13 Gilead Sciences Inc Métodos para o tratamento de infeções pelo vírus arenaviridae
WO2017184668A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections
US10918623B2 (en) 2017-02-08 2021-02-16 Biotron Limited Methods of treating influenza
TW201836615A (zh) 2017-03-14 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 治療貓冠狀病毒感染之方法
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
TW201919648A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之含rna聚合酶抑制劑與環糊精的組合物
CN111265532A (zh) 2020-01-21 2020-06-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法

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Publication number Publication date
AR102468A1 (es) 2017-03-01
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EA032239B1 (ru) 2019-04-30

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