CN100532388C - 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 - Google Patents
2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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- C07H19/16—Purine radicals
Abstract
本发明公开了核苷类似物、其制备方法及其应用，具体涉及含2’-氟-4’-取代核苷类似物或其潜药或其5’-磷酸酯(包括5’-磷酸酯的潜药)、其制备方法及其应用，该化合物有如下通式：见右下式。其可以通过活性化合物(I)与有机酸或无机酸反应形成盐，以盐的形式存在。将其应用于治疗病毒感染，尤其是HBV，HCV或HIV的感染。
Description
技术领域
本发明涉及核苷类似物、其制备方法及其应用，尤其涉及2’-氟-4’-取代核苷类似物、其制备方法及应用。
背景技术
1981年美国发现第一例艾滋病患者，到1983年科学家即分离鉴定出了艾滋病病毒(HIV)，发现HIV属于逆转录病毒科的慢病毒亚科，仅由9749个核苷酸组成。目前对HIV复制循环过程已经基本搞清，研究发现其繁殖过程大致分为以下步骤：吸附、侵入和脱壳、逆转录、整合、病毒RNA和蛋白质的合成、装配、释放和成熟，其中每个环节均可作为筛选HIV药物的靶点，其中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是最关键的步骤。目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂，包括逆转录酶(RT)抑制剂、蛋白质合成酶抑制剂和逆转录酶启动因子抑制剂等。HIV的逆转录酶是一种多功能酶，同时具有依赖RNA的DNA聚合酶、依赖DNA的DNA聚合酶和Rhase H活性。HIV首先以病毒基因组的RNA为模板，以宿主细胞的运转RNA为引物，进行(-)链DNA的合成，然后以同样的方式合成(+)链DNA。当逆转录结束以后，HIV所携带的全部遗传信息从单链RNA转化为双链mDNA。逆转录酶抑制剂可以阻止mDNA的延长，干扰HIV的逆转录过程，从而成为化学治疗艾滋病的药物。根据抑制剂的作用机理不同，可以把它们分为两类：1)核苷类逆转录酶抑制剂，其作用于HIV DNA逆转录过程中，通过嵌入到病毒DNA中，促使其成为缺陷DNA而使HIV的宿主细胞的DNA整合后无法复制，从而达到抗HIV的作用，现有药物为齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(Abacavir)；2)非核苷类逆转录酶抑制剂，其作用机制是阻止HIV RNA直接连接到RT，不让其编码成DNA。现有药物奈韦拉平(Nevirapine)、Delavirdine和Efavirenz。
1987年第一个上市的抗HIV药物齐多夫定即为核苷类逆转录酶抑制剂，虽然该药物毒性很大，并且未能治愈一例病人，但是它可以减轻症状，延长患者的生命。随后又有几个核苷类似物抗HIV药物上市，因此，核苷类似物是一类重要的可能具有抗HIV活性的化合物。目前这些药物都存在一定的缺陷，一方面是药效有限，另一方面是长期服用有严重的毒副作用，并且会产生抗性。因此，新型核苷类似物的合成依然是一个重要的研究方向。为了发现更有效的核苷类抗病毒药物，人们对核苷进行了各种各样的修饰，其中含有氟的核苷类似物即为其中的一类。(Clark，J.PCT Patent Appl.，WO 2005003174；Ismaili，H.M.A.PCTPatent Appl.，WO 0160315A22001)。研究表明该类化合物都有不同程度的抗病毒活性，是一类新型的具有抗病毒活性的化合物。但是在现有的文献中，迄今尚未见到本发明之含2’-氟-4’-取代-D-和L-核苷类似物的合成，以及将其用于制备抗HIV和抗HBV及HCV病毒药物的相关报道。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种含2’-氟-4’-取代核苷类似物；另一目的在于提供该类化合物的合成方法；又一目的在于提供该类化合物在药物方面的应用。
为实现本发明目的，技术方案如下实现：
该本发明2’-氟-4’-取代核苷类似物，具有通式(I)结构：
其中
R＝CH3，CN，N3，C≡CH；
R′＝H，F；
X＝F，OH，NH2；
Y＝H，CH3，F，OH，NH2。
其可以通过活性化合物(I)或其潜药或其5’-磷酸酯与有机酸或无机酸反应形成盐，以盐的形式存在。
其可以是如下化合物之一但不仅限于这些化合物：
本发明含2’-氟-4’-取代-核苷类似物在制备药物中的应用，将其应用于制备抗HBV或抗HCV或抗HIV病毒药物中，所述抗HBV病毒药物为抗乙肝药物；所述抗HCV病毒药物为抗丙肝药物；所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物。本发明含2’-氟-4’-取代核苷类似物的制备反应，当R＝N3时路径如下：
化合物ii的合成：将化合物i(D-核糖或L-核糖)溶于HCl/MeOH中，在水浴下保温密闭搅拌，加入吡啶终止反应，减压抽干，得浅黄色糖浆状物质化合物ii；
化合物iii的合成：将化合物ii溶于干燥的吡啶中，冰盐浴下缓慢滴加苯甲酰氯，室温下搅拌反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，氯仿提取。有机层用冰水、预冷的硫酸、饱和碳酸氢钠依次洗涤至水层呈弱碱性，再用冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆状物质化合物iii。
化合物iv的合成：将苯甲酰化物化合物iii溶于氯仿中，加入红磷，冰水浴搅拌下缓慢滴加溴，搅拌30min左右，缓慢滴加冰水，室温搅拌，然后加入碎冰搅融，再将反应液倒入冰水中，氯仿提取。有机层饱和碳酸氢钠洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得深黄色糖浆，用硅胶柱分离得白色干糖浆化合物iv。
化合物v的合成：将化合物iv溶解在干燥的吡啶中，冰水浴下缓慢滴加醋酐，搅拌30min左右，撤去冰水浴，室温搅拌约7h，升温到40℃保持约1h。加入碎冰搅融后，将反应液倒入冰水中，氯仿提取。有机层用冰水、预冷的硫酸、饱和碳酸氢钠依次洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆状化合物v。
化合物vi的合成：将化合物v溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴下缓慢通入干燥的HCl气体，加入冰水洗涤，分出有机层，用饱和碳酸氢钠洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆。重结晶得白色固体化合物vi。
化合物vii的合成：将化合物vi溶于干燥的二氯甲烷中和干燥的DMF中，-15℃左右搅拌下缓慢加入SO2Cl2，-15℃搅拌30min左右，自然升至室温反应，在0℃下分3次加入咪唑，混合液室温搅拌，反应完毕后向反应液加入CH2Cl2稀释，用冰水洗涤，水层用CH2Cl2提取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，减压抽干溶剂得浅黄色糖浆。用硅胶柱分离纯化得白色固体化合物vii。
化合物viii的合成：将化合物vii溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入Et3N·3HF，升温至60℃左右搅拌约3h，70℃搅拌约1.5h。加入冰盐水终止反应，然后用二氯甲烷提取，有机层合并后依次用盐水、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压抽干溶剂得深黄色糖浆。纯化得浅黄色糖浆，粗品结晶得白色晶体化合物viii。
化合物ix的合成：将化合物viii溶解于无水二氯甲烷中，加入HBr-AcOH的混合溶液，室温搅拌反应。反应完毕后将混合物蒸干，用二氯甲烷溶解剩余物，并用碳酸氢钠洗涤二氯甲烷溶液，将二氯甲烷蒸去，得到糖浆状物。同时，将保护过的胞嘧啶和(NH4)2SO4在HMDS中氮气保护下回流反应，反应完毕，减压蒸去溶剂，得到甲硅烷基化的胞嘧啶。将上述反应中得到的糖浆状物溶于二氯乙烷中，加入到甲硅烷基化的胞嘧啶中，混合物在N2保护下回流反应。用冰终止反应，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后蒸除溶剂，得到白色固体，柱色谱分离纯化，得到化合物ix。
化合物x的合成：将化合物ix溶于饱和的NH3-CH3OH，室温搅拌反应。反应完毕后将溶剂蒸干，所得剩余物通过柱色谱纯化，得到化合物x。
化合物xi的合成：将化合物x，咪唑、三苯基膦，溶解在四氢呋喃中，向其中缓慢加入溶解有碘的四氢呋喃溶液。室温搅拌反应。反应完毕后蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤。蒸除乙酸乙酯，剩余物柱色谱分离得到化合物xi。
化合物xii的合成：将化合物xi溶解在四氢呋喃中，向其中加入DBU。在60℃左右搅拌反应。反应完毕后蒸干溶剂，剩余物柱色谱分离得到化合物xii。
化合物xiii的合成：在0℃左右，将溶有ICl的DMF溶液加入到溶有NaN3的DMF溶液中，冰点搅拌约10分钟，将溶有化合物xii的DMF缓慢加入到上述溶液，继续反应。反应完毕后向混合溶液中加入亚硫酸钠，直到碘的颜色完全消失。减压蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化，得到化合物xii
化合物xiv的合成：将化合物xiii溶于DMF中，搅拌下加入醋酸银，室温反应，反应完毕后过滤。在减压下移除溶剂，剩余物用柱色谱纯化，得到化合物xiv。
化合物xv的合成：将化合物xiv溶于三乙胺甲醇溶液中，室温搅拌反应，反应结束后蒸除溶剂，剩余物用柱色谱纯化，得到化合物xv。
本发明含2’-氟-4’-取代核苷类似物的制备反应，当R＝CH3，CN，C≡CH时路径如下：
TBDMS为叔丁基二甲基硅烷。
化合物b的合成：取化合物a，加入丙酮，搅拌条件下慢慢加入浓硫酸，室温下搅拌反应，TLC检测反应结束后，用浓氨水调节pH值，过滤，减压蒸去大部分丙酮，在搅拌条件下加入0.4％稀盐酸，在丙酮回流条件下反应，化合物a全部水解成化合物b。用固体NaHCO3中和反应液，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，用无水Na2SO4干燥过夜，过滤，蒸去溶剂后，得到黄色粘稠油状物b。
化合物c的合成：将化合物b和三乙胺溶于二氯甲烷，冰盐浴下慢慢滴加对氯苯甲酰氯，保持0℃以下机械搅拌反应。反应完毕后加入饱和NaHCO3水溶液，二氯甲烷层用水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，并重结晶剩余物，得白色晶体化合物c。
化合物d的合成：化合物c溶解到无水二氯甲烷中，在氮气保护下，加入咪唑和叔丁基二甲基氯化硅(TBDMSCl)。室温反应，反应结束后，用盐酸中和反应，分出两层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，剩余物通过柱色谱进行分离纯化，得到化合物d。
化合物e的合成：化合物d加入到甲醇钠-甲醇的混合物液中，室温反应。反应结束后用稀醋酸中和，过滤，用甲醇洗涤，减压蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化，得化合物e。
化合物f的合成：在约-60℃条件下向草酰氯的二氯甲烷溶液中逐滴滴加DMSO，在相同的温度下，搅拌约15分钟后，滴加化合物e的二氯甲烷溶液。在约-65℃搅拌反应约30分钟，加入三乙胺，室温搅拌反应。反应结束后向反应液中加入水，分出有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化得化合物f。
化合物g的合成：在反应瓶中放入氢氧化钠和水，搅拌均匀后，加入甲醛水溶液、95％乙醇，然后再加入化合物f。约35℃下搅拌反应。反应结束后，边搅拌边用冰水冷却反应瓶，直至产物完全析出。抽滤，固体用水洗涤至中性并烘干，所得固体溶解到无水甲醇中，再加入硼氢化钠，回流反应，反应结束后用稀盐酸中和反应液，用二氯甲烷萃取反应液，无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，得化合物g。
化合物h的合成：化合物g溶解到甲醇中，加入Dowex H+(事先用甲醇洗涤)，室温反应，反应完毕后将树脂过滤除去，并用甲醇反复洗涤树脂，溶液蒸干得固体。将所得固体溶于丙酮中，搅拌条件下慢慢加入浓硫酸(催化量)，室温搅拌反应，用浓氨水调节pH值，过滤，减压蒸去丙酮，得到化合物h。
化合物i的合成：在约-60℃下向草酰氯的二氯甲烷溶液中逐滴滴加DMSO，滴完后搅拌约15分钟，滴加化合物h的二氯甲烷溶液，滴完后约-60℃反应约30分钟，加入三乙胺，室温反应约30分钟后加入水终止反应，分出有机层，有机层用无水Na2SO4干燥。蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化得固体。将ClCH2P(C6H5)3Cl加入到无水四氢呋喃中，冷却到约-78℃，加入n-BuLi的正己烷溶液搅拌反应约1h，然后加入所得固体的干燥四氢呋喃溶液。温度逐渐升高到0℃左右，继续反应。反应完毕后小心滴加饱和的NH4Cl溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤两次，最后用无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，得到的剩余物溶解到无水四氢呋喃中，冷却到-78℃左右，慢慢滴加n-BuLi的正己烷溶液。搅拌反应2h左右，小心地用饱和NH4Cl溶液终止反应。有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离纯化，得化合物i。
化合物j的合成：将化合物i加入到稀盐酸溶液中，室温搅拌反应，反应完毕后用固体NaHCO3中和，过滤，滤液在减压条件下蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，并用无水Na2SO4干燥后过滤，蒸去溶剂，得化合物j。
化合物k的合成：将化合物j溶解到吡啶中，滴加BzCl，室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，剩余物纯化后得化合物k。
化合物l的合成：将化合物k和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧溶于二氯甲烷中，冷至0℃左右，将混合的次氯酸钠溶液、NaHCO3和水混合溶液加入到反应液，0℃左右反应约30分钟，加入异丙醇，室温搅拌。分出的二氯甲烷层用水洗涤2次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂得到的剩余物进行重结晶，得到化合物l。
化合物m的合成：将化合物k加入到无水乙醇和乙酸乙酯的混合液中，冷至0℃左右，分批加入硼氢化钠，搅拌反应，反应完毕后用稀醋酸中和，过滤，滤液蒸干，剩余物再用二氯甲烷溶解，然后水洗，二氯甲烷层用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物用二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶，得到固体物。将所得固体物溶于吡啶中，在0℃左右滴加BzCl，滴加完毕后，室温反应，反应完毕后蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，剩余物柱色谱分离纯化得化合物m。
化合物n的合成：将化合物m溶于甲醇中，加入浓盐酸/二氧六环的混合溶液，室温反应，反应完毕后用NaHCO3中和反应液，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于适量二氯甲烷中，用无水Na2SO4干燥过夜，滤液蒸干，用柱色谱分离纯化得化合物n。
化合物O的合成：化合物n溶解在二氯甲烷中，室温条件下加入DAST搅拌反应，反应完毕后将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，分出有机层，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离纯化得到化合物o。
化合物p的合成：将化合物o加入到甲酸溶液中，在室温下搅拌反应，反应完毕后减压蒸去溶剂，剩余物与甲苯共蒸得固体物，将所得固体物溶于干燥吡啶和醋酸酐溶液，室温反应，反应完毕后将反应液浓缩，然后与甲苯共蒸，得到化合物p。
化合物q的合成：化合物p溶于无水二氯甲烷中，将其冷至0℃左右，然后慢慢通HCl气体至饱和，室温下真空蒸去溶剂，剩余物真空干燥得到化合物q。
化合物r的合成：2，6-二氨基嘌呤与六甲基硅氮烷(HMDS)在(NH4)2SO4存在下加热回流至得到透明溶液，真空下蒸去溶剂得到白色固体，将该固体溶于1，2-二氯乙烷中，再加入化合物q的1，2-二氯乙烷溶液及分子筛，在氮气保护下室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，在反应液中加入二氯甲烷，并用硅藻土过滤，滤液分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂得到的剩余物用减压硅胶柱分离得到化合物r。
化合物s的合成：将化合物r溶解在NH3-CH3OH饱和的溶液中，室温搅拌反应，反应完毕后蒸除溶剂，剩余物通过柱色谱分离纯化得到化合物s。
本发明有益效果在于，通过对糖基和碱基的修饰，使该D-和L-核苷类似物含氟基团、炔基、叠氮、氰基等特殊结构弥补目前D-和L-核苷类似物毒副作用大、活性较小的不足；且该合成方法简便可行，收率较高，将其应用于制备抗HBV或抗HCV或抗HIV病毒药物，具有较好的应用价值。
具体实施方式
根据本发明通式化合物I的合成路线并结合实施例对发明进行进一步说明，但并非限制本发明的范围。
实施例1 当碱基为胞嘧啶时化合物15的合成
化合物ii的合成：将化合物i(D-核糖或L-核糖)(8.66mmol)溶于31.2mlHCl/MeOH(0.2mmol/L)中，在27℃水浴下保温密闭搅拌3h，加入7.8ml吡啶终止反应，减压抽干，得浅黄色糖浆状物质化合物ii(96％)；
化合物iii的合成：将化合物ii(7.92mmol)溶于21ml干燥的吡啶中，冰盐浴下缓慢滴加5.2ml苯甲酰氯(0.0447mol)，室温下搅拌17h后将反应液倒入39ml冰水中，氯仿提取。有机层用冰水、预冷的3mol/L硫酸、饱和碳酸氢钠依次洗涤至水层呈弱碱性，再用冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥4h以上，减压抽干得浅黄色糖浆状物质化合物iii(80.0％)。1H NMR(CDCl3)δ ppm：7.28～8.10(m，15H，OBz)，5.87(m，1H，H-3)，5.68(d，1H，H-2)，5.16(s，1H，H-1)，4.72(m，2H，H-5)，4.52(q，1H，H-4)，3.42(s，3H，OCH3)。
化合物iv的合成：将苯甲酰化物化合物iii(0.0027mmol)溶于13mol氯仿中，加入红磷(390mg，0.0126mol)冰水浴搅拌下缓慢滴加溴(1.3ml，0.025mmol)，搅拌30min后，缓慢滴加冰水1.3ml，室温搅拌4h，然后加入7g碎冰搅融，再将反应液倒入14ml冰水中，氯仿提取。有机层饱和碳酸氢钠洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥4h以上，减压抽干得深黄色糖浆，用硅胶柱分离(石油醚：丙酮梯度洗脱)得白色干糖浆化合物iv(64.2％)。1H NMR(CDCl3)δ ppm：7.32～8.10(m，15H，OBz)，5.90(m，1H，H-3)，5.70(d，1H，H-2)，5.63(s，1H，H-1)，4.55～4.79(m，3H，H-5，H-4)。
化合物v的合成：将化合物iv(2.73mmol)溶解在5ml干燥的吡啶中，冰水浴下缓慢滴加醋酐(0.0276mol)，搅拌30min后，撤去冰水浴，室温搅拌7h，升温到40℃保持1h。加入6.5g碎冰搅融后，将反应液倒入13ml冰水中，氯仿提取。有机层用冰水、预冷的3mol/L硫酸、饱和碳酸氢钠依次洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥4h以上，减压抽干得浅黄色糖浆状化合物v(92.1％)。1HNMR(CDCl3)δ ppm：7.30～8.10(m，15H，OBz)，6.43(s，1H，H-1)，5.90(m，1H，H-3)，5.80(d，1H，H-2)，4.50～4.80(m，2H，H-5)，2.00(s，3H，CH3COO-)。
化合物vi的合成：将化合物v(2.57mmol)溶于26ml干燥的二氯甲烷中，冰水浴下缓慢通入干燥的HCl气体2.5h，加入冰水19.5ml洗涤，分出有机层，用饱和碳酸氢钠洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥4h以上，减压抽干得浅黄色糖浆。用正己烷、二氯甲烷混合溶剂重结晶得白色固体化合物vi(65.1％)。1H NMR(CDCl3)δ ppm：7.36～8.14(m，15H，OBz)，6.68(d，J＝4.4Hz，1H，H-1)，5.59(dd，1H，H-3)，4.64～4.80(m，4H，H-2，H-4 and H-5)。M.p.139～140℃。
化合物vii的合成：将化合物vi(2.81mmol)溶于13ml干燥的二氯甲烷中和3.5ml干燥的DMF中，-15℃搅拌下缓慢加入SO2Cl2(0.0079mmol)，-15℃搅拌30min后，自然升至室温，反应3h，在0℃下分3次加入咪唑(0.0407mmol)，混合液室温搅拌15h，反应液加入CH2Cl2(26ml)稀释，用冰水(35ml)洗涤，水层用CH2Cl2提取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥4h以上，减压抽干溶剂得浅黄色糖浆。用硅胶柱分离纯化(石油醚：丙酮梯度洗脱)得白色固体化合物vii(76.0％)。1H NMR(CDCl3)δ ppm：7.00～8.10(m，15H，OBz)，6.71(d，J＝4.4Hz，1H，H-1)，5.59(dd，1H，H-3)，5.25(dd，1H，H-2)，4.56～4.81(m，3H，H-4，H-5)。M.p.128～129℃。
化合物viii的合成：将化合物vii(2.2mmol)溶于乙酸乙酯(54ml)中，搅拌下加入Et3N·3HF(2.08ml，0.013mmol)，升温至60℃搅拌3h，70℃搅拌1.5h。加入冰盐水(10ml)终止反应，然后用二氯甲烷提取，有机层合并后依次用盐水、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥4h以上，减压抽干溶剂得深黄色糖浆。用硅胶漏斗(5cm×5cm)纯化(二氯甲烷洗脱)得浅黄色糖浆(86.8％)，粗品在95％的乙醇溶液中结晶得白色晶体化合物viii(66.4％)。1H NMR(CDCl3)δppm：7.31～8.10(m，15H，OBz)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H，H-1)，5.68(dd，J＝19.44Hz，1H，H-3)，5.32(d，J＝48.2Hz，1H，H-2)，4.65～4.77(m，3H，H-4，H-5)。M.p.80～82℃。
化合物ix的合成：将化合物viii(6.0mmol)溶解于无水二氯甲烷(20ml)中，加入HBr-AcOH(45％，V/V，4.6ml，25mmol)的混合溶液，室温搅拌反应20h。将混合物蒸干，用二氯甲烷(50ml)溶解剩余物，并用碳酸氢钠(3×30ml)洗涤二氯甲烷溶液，将二氯甲烷蒸去，得到糖浆状物。同时，将保护过的胞嘧啶(15mmol)和(NH4)2SO4(0.1g)在HMDS(30ml)中氮气保护下回流反应17h，减压蒸去溶剂，得到甲硅烷基化的胞嘧啶。将上述反应中得到的糖浆状物溶于二氯乙烷(25ml)中，加入到甲硅烷基化的胞嘧啶中，混合物在N2保护下回流反应15h。用冰终止反应，用二氯甲烷(3×45ml)萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后蒸除溶剂，得到白色固体，柱色谱分离(1％MeOH-CHCl3)纯化，得到化合物ix(71％)。1H NMR(CDCl3)δppm：8.07(d，J＝9.86Hz，1H)，7.45(d，J＝9.82Hz，1H)，7.26～8.10(m，10H，OBz)，6.03(d，J＝9.0Hz，1H，H-1)，5.64(dd，J＝19.44Hz，1H，H-3)，5.26(d，J＝48.2Hz，1H，H-2)，4.65～4.77(m，3H，H-4，H-5)。
化合物x的合成：将化合物ix(3.60mmol)溶于饱和的NH3-CH3OH(30ml)室温搅拌反应15h。将溶剂蒸干，所得剩余物通过柱色谱(15：1 CHCl3-MeOH)纯化，得到化合物x(80％)。1H NMR(CDCl3)δ ppm：8.10(d，J＝9.86Hz，1H)，7.40(d，J＝9.82Hz，1H)，6.03(d，J＝9.0Hz，1H，H-1)，5.64(dd，J＝19.44Hz，1H，H-3)，5.26(d，J＝48.2Hz，1H，H-2)，4.50(m，1H，H-4)，3.70～3.77(m，2H，H-5)。
化合物xi的合成：将化合物x(9.46mmol)，咪唑(18.93mmol)、三苯基膦(14.19mmol)，溶解在四氢呋喃(50ml)中，向其中缓慢加入溶解有碘(14.18mmol)的四氢呋喃溶液15ml。室温搅拌反应3h。蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯(100ml)，过滤。蒸除乙酸乙酯，剩余物柱色谱分离得到化合物xi(83.9％)。1HNMR(CDCl3)δ ppm：8.06(d，J＝9.86Hz，1H)，7.43(d，J＝9.82Hz，1H)，6.01(d，J＝9.0Hz，1H，H-1)，5.66(dd，J＝19.44Hz，1H，H-3)，5.22(d，J＝48.2Hz，1H，H-2)，4.57(m，1H，H-4)，3.58～3.69(m，2H，H-5)。
化合物xii的合成：将化合物xi(5.88mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中，向其中加入DBU(6.44mmol)。在60℃搅拌3h。蒸干溶剂，剩余物柱色谱分离得到化合物xii(75.1％)。直接用于下一步反应。
化合物xiii的合成：在0℃，将溶有ICl(13.9mmol)的15ml DMF溶液加入到溶有NaN3(9.75mmol)的DMF(15ml)溶液中，0℃搅拌10分钟，将溶有化合物xii(6.8mmol)的DMF(20ml)缓慢加入到上述溶液。0℃反应1小时。向混合溶液中加入亚硫酸钠，直到碘的颜色完全消失。减压蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化，得到化合物xii(77.6％)。直接用于下一步反应。
化合物xiv的合成：将化合物xiii(5mmol)溶于DMF(15ml)中，搅拌下加入醋酸银(6mmol)，室温反应8h，过滤。在减压下移除溶剂(50℃以下)，剩余物用柱色谱纯化，得到化合物xiv(71.3％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.12(d，1H)，7.40(d，1H)，7.26(br，2H)，6.12(dd，1H)，5.87(d，1H)，5.09(t，1H)，4.90(dt，1H)，4.18(dt，1H)，3.74-3.87(m，2H)，2.12(s，3H，CH3)。
化合物xv的合成：将化合物xiv(5mmol)溶于5％的三乙胺甲醇溶液(100ml)中，室温搅拌12h，蒸除溶剂，剩余物用柱色谱纯化，得到化合物xv(89.0％)。ESI-MS：287[M+H]。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.14(d，1H)，7.32(d，1H)，7.21(br，2H)，6.08(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.11(t，1H)，4.92(dt，1H)，4.16(dt，1H)，3.62-3.69(m，2H)。
实施例2 当4’-位取代基为炔基，碱基为1，6-二氨基嘌呤时化合物25的合成
化合物b的合成：取化合物a(60g)，加入丙酮(2L)，搅拌条件下慢慢加入浓硫酸(40ml)，室温下搅拌反应40分钟，TLC检测反应结束，用浓氨水调节pH＝7～8，过滤，减压蒸去大部分丙酮，剩余丙酮和水约150ml，在搅拌条件下加入0.4％稀盐酸(150ml)，在丙酮回流条件下反应20分钟，化合物a全部水解成化合物b。用固体NaHCO3中和反应液至pH＝7～8，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解(200ml)，用无水Na2SO4干燥过夜，过滤，蒸去溶剂后，得到黄色粘稠油状物b(73g，95％)，ESI-MS：191[M+H]。
化合物c的合成：将化合物b(154g，0.81mol)和三乙胺(339ml，2.43mol)溶于二氯甲烷(1.50L)中，冰盐浴冷至0℃，慢慢滴加对氯苯甲酰氯(113ml，0.891mol)，保持0℃以下机械搅拌反应4h，加入饱和NaHCO3水溶液(500ml)，二氯甲烷层用水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，并重结晶剩余物，得白色晶体化合物c(196g，74.6％)，ESI-MS：330[M+H]。
化合物d的合成：化合物c(0.114mol)溶解到无水二氯甲烷(600ml)中，在氮气保护下，加入咪唑(15.5g，0.228mol)和叔丁基二甲基氯化硅(TBDMSCl)(18.9g，0.125mol)。室温反应3h后，用1N盐酸中和反应，分出两层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，剩余物通过柱色谱进行分离纯化，得到化合物d，产率69.2％，ESI-MS：444[M+H]。
化合物e的合成：化合物d(0.64mmol)加入到0.2N甲醇钠-甲醇(15ml)的混合物液中，室温反应4h，用稀醋酸中和，过滤，用甲醇洗涤，减压蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化，得化合物e，产率75％，ESI-MS：305[M+H]。
化合物f的合成：-60℃下向草酰氯(3.4ml，38.7mmol)的二氯甲烷(80.0ml)溶液中逐滴滴加DMSO(5.5ml，77.5mmol)，在相同的温度下，搅拌15分钟后，滴加化合物e(25.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。在-65℃搅拌反应30分钟，加入三乙胺(10.9ml，78.2mmol)，室温搅拌反应30分钟。反应混合物中加入水，分出有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离醇化得化合物f，产率94.6％，ESI-MS：303[M+H]。
化合物g的合成：在反应瓶中放入氢氧化钠(1.3g)和水(11.5ml)，搅拌均匀后加入30％的甲醛水溶液、7.2ml 95％乙醇，然后加入化合物f(25mmol)。控制反应温度在30～35℃下搅拌2h。反应结束后，边搅拌边用冰水冷却反应瓶，直至产物完全析出。抽滤，固体用水洗涤至中性并烘干，所得固体溶解到无水甲醇中，再加入硼氢化钠(0.925g，25mmol)，回流反应1h，用稀盐酸中和反应液，二氯甲烷萃取(3×50ml)，加入无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，得化合物g，产率90.5％，ESI-MS：335[M+H]。
化合物h的合成：化合物g(9.7mmol)溶解到甲醇(260ml)中，加入DowexH+(40ml，事先用甲醇洗涤)，室温反应4h，将树脂过滤除去，并用甲醇反复洗涤树脂，溶液蒸干得固体。将所得固体溶于丙酮(200ml)中，搅拌条件下慢慢加入浓硫酸(催化量，2ml)，室温搅拌反应约0.5h，用浓氨水调节pH＝7～8，过滤，减压蒸去大部分丙酮，再加入0.4％稀盐酸(40ml)，丙酮回流条件下反应20分钟，用NaHCO3中和反应液至pH＝7～8，过滤，减压下蒸除溶剂，剩余物用适量二氯甲烷溶解，用无水Na2SO4干燥后，蒸去溶剂，得到化合物h，产率80.2％，ESI-MS：261[M+H]。
化合物i的合成：-60℃向草酰氯(3.4ml，38.7mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中逐滴滴加DMSO(5.5ml，77.5mmol)，滴完搅拌15分钟后，滴加化合物h(25.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，滴完后-60℃反应30分钟，加入三乙胺(10.9ml，78.2mmol)，室温反应30分钟后加入水终止反应，分出有机层，有机层用无水Na2SO4干燥。蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化得固体。将ClCH2P(C6H5)3Cl(2.15g，6.19mmol)加入到无水四氢呋喃(50ml)中，冷却到-78℃，加入n-BuLi的正己烷溶液(1.6M，4.0ml)搅拌反应1h，然后加入所得固体(1.51mmol)的干燥四氢呋喃溶液(50ml)。冷却温度逐渐升高到0℃，继续反应3h。小心滴加饱和的NH4Cl溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，有机层用盐水洗涤两次(2×75ml)，最后用无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，得到的剩余物溶解到无水四氢呋喃(40ml)中，冷却到-78℃，慢慢滴加n-BuLi的正己烷溶液(1.6M，20ml)。搅拌反应2h，小心地用饱和NH4Cl溶液(20ml)终止反应。有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离纯化，得化合物i，产率48.5％，ESI-MS：255[M+H]。
化合物j的合成：将化合物i(10mmol)加入到0.2％的盐酸溶液(50ml)中，室温搅拌反应6h，用固体NaHCO3中和反应至pH＝7～8，过滤，滤液在减压条件下蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，并用无水Na2SO4干燥后过滤，蒸去溶剂，得化合物j，产率99.0％，ESI-MS：215[M+H]。
化合物k的合成：将化合物j(5mmol)溶解到吡啶(20ml)中，滴加BzCl(5mmol)，室温反应6h，蒸干，剩余物纯化后得化合物k，产率85.3％，ESI-MS：319[M+H]。
化合物l的合成：将化合物k(59.3mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧(0.059mmol)溶于二氯甲烷(99ml)中，冷至0℃，将次氯酸钠溶液(33.6ml，8.5～13.5％有效氯)、NaHCO3(11.2g)和水(190ml)混合溶液加入到反应液，0℃反应30分钟，加入异丙醇(1.95ml)，室温反应10分钟，分出的二氯甲烷层用水洗涤2次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂得到的剩余物进行重结晶，得到化合物l，产率87.8％，ESI-MS：317[M+H]。
化合物m的合成：将化合物k(0.05mol)加入到无水乙醇(60ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合液中，冷至0℃，分批加入硼氢化钠(23.3g，612mmol)，然后在0℃搅拌反应1h，用稀醋酸中和至pH＝7～8，过滤，滤液蒸干，剩余物再用二氯甲烷溶解，然后水洗，二氯甲烷层用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物用二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶，得到固体物。将所得固体物溶于吡啶中，在0℃条件下，滴加BzCl(50mmol)，滴加完毕后，室温反应3h，蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，剩余物柱色谱分离纯化得化合物m，产率89.7％，ESI-MS：423[M+H]。
化合物n的合成：将化合物m(4mmol)溶于甲醇(22ml)中，加入4.0M的盐酸/二氧六环混合溶液(20ml)，室温反应10h，用NaHCO3中和反应液至pH＝7～8，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于适量二氯甲烷中，用无水Na2SO4干燥过夜，滤液蒸干，用柱色谱分离纯化得化合物n，产率89.5％，ESI-MS：397[M+H]。
化合物o的合成：化合物n(1.76mmol)溶解在二氯甲烷中，室温条件下加入DAST(0.4ml，3.03mmol)搅拌12h，将混合物倒入10ml饱和NaHCO3溶液中，分出有机层，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离纯化得到化合物o，产率11.5％，ESI-MS：399[M+H]。
化合物p的合成：将化合物o(10mmol)加入到20ml浓度为80％的甲酸溶液中，在室温下搅拌反应12h，减压蒸去溶剂，剩余物与甲苯共蒸得固体物，将所得固体物溶于干燥吡啶和醋酸酐溶液，室温反应4h，反应液浓缩后与甲苯共蒸，得到化合物p，产率90.3％，ESI-MS：427[M+H]。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.07(s，3H)，2.85(s，1H)，4.62-4.77(m，2H)，4.89-5.07(m，3H)，7.32-8.17(m，10H)。
化合物q的合成：化合物p(4.76mmol)溶于无水二氯甲烷(40ml)中，将其冷至0℃，然后慢慢通HCl气体至饱和(约3h)，室温下真空蒸去溶剂，剩余物真空干燥2小时得到化合物q，产率87.1％，化合物q直接用于下一步反应。
化合物r的合成：2，6-二氨基嘌呤(4.78mmol)与六甲基硅氮烷(HMDS，9ml)在(NH4)2SO4(50mg)存在下加热回流至得到透明溶液(约5h)，真空下蒸去溶剂得到白色固体，将该固体溶于1，2-二氯乙烷(35ml)中，再加入化合物q的1，2-二氯乙烷溶液(4.56mmol，30ml)及0.4nm分子筛(2.6g)，在氮气保护下室温搅拌6天，TLC检测反应完全后，在反应液中加入二氯甲烷(80ml)，并且用硅藻土过滤，滤液分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂得到的剩余物用减压硅胶柱分离得到化合物r，产率78.5％，ESI-MS：517[M+H]。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.85(s，1H)，4.67-4.79(m，2H)，4.92-5.13(m，3H)，5.79(br，1H)，7.32-8.17(m，9H)，8.35(s，1H)。
化合物25的合成：将化合物r(3.60mmol)溶解在饱和的NH3-甲醇溶液(30ml)中，室温搅拌反应15h，蒸除溶剂，剩余物通过柱色谱分离纯化得到化合物25，产率78.9％，ESI-MS：309[M+H]。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.85(s，1H)，3.69-3.79(m，2H)，4.79-5.07(m，3H)，5.60(br，1H)，5.79(br，1H)，7.32-8.17(m，4H)，8.35(s，1H)。
本发明体外抗HIV活性实验：
化合物1、15、19、36、39、46、50、52在细胞培养内的抗HIV-1活性
1.材料和方法
1.1 材料
1.1.1 药物：
待试药物：化合物1、9、15、19、36、39、46、50、52，无批号，水不溶，DMSO可溶解，实验时用DMSO溶解配成适当浓度后用培养基稀释，立即加入细胞培养。
阳性对照药：
(1)齐多夫定(Zidovudine，AZT)为临床应用的已知核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，为白色粉末，购自上海迪赛诺化学制药有限公司，批号：040201b，
(2)奈韦拉平(nevirapine，NVP)购自南京泽众医化信息研究中心(批号：0301001)，为临床应用的已知非核苷类逆转录酶抑制剂。
1.1.2 病毒
HIV-1IIIB实验病毒株，为美国Mount Sinai Medical Center蒋建东博士赠予，在H9细胞中扩增，-196℃冻存。
1.1.3 细胞
传代人T淋巴细胞MT-4，为美国科罗拉多大学医学研究中心张兴权教授赠送，本室传代，-196℃保存。细胞培养基：RPMI Medium1640培养基，加10％胎牛血清、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素和卡那霉素及含L-谷氨酰胺。37℃，5％CO2培养箱中培养，每三天传代一次。
1.1.4 主要试剂
RPMI Medium1640培养基为美国GIBCO公司产品；
胎牛血清(Fetal Bovine Serum)为天津市川页生化制品有限公司产品；
青霉素和链霉素为华北制药厂产品；卡那霉素为上海旭东海普药业有限公司产品；
四氮唑蓝(Thiazolyl blue，MTT)，柠檬酸为美国Sigma公司产品；
Triton X-100为瑞典KEBO AB STOCKHOLM公司产品；
N，N二甲基甲酰胺(N，N-Dimethyl Formamide)为北京化工厂产品；
HIV-1 P24抗原检测试剂盒：用荷兰BioMerieux公司产品。
1.1.5 主要仪器
EmaxTM酶标仪为美国MolICular Devices公司产品；
实验在3级生物安全实验室中进行。
1.2 实验方法
96孔培养板，设药物及阳性对照药抑制病毒实验组，每孔加入待测药物的不同浓度DMSO溶液100ul或阳性对照药AZT和NVP或大鼠口服药物不同剂量组后不同时间取血不同稀释组，每孔100ul，同时设细胞对照和病毒对照组阳性药AZT和NVP对照组。MT-4细胞用100TCID50 HIV-1IIIB感染1.5小时后，用培养基洗涤1次后，配成2×105细胞/ml接种于药物抑制病毒实验组和阳性对照药物组及病毒对照组的96孔培养板中。细胞对照组加等量培养液，培养4天后。用显微镜观察细胞病变，同时用MTT染色测定毒性，上清液按说明书方法测定P24抗原。分别计算抑制率、半数有毒浓度(CC50)和半数有效浓度(IC50)及SI。
2 结果
2.1 化合物1，9，15，19，36，39，46，50，52在MT-4细胞培养内对HIV-I的抑制作用
用MTT法测定化合物1，9，15，19，36，39，46，50，52对细胞的毒性和抗HIV-1活性，并比较药物用HIV-1感染细胞和未感染细胞测定细胞毒性对CC50和SI的影响。结果见表1。
表1 化合物1，9，15，19，36，39，46，50，52及阳性药物AZT和NVP在MT-4细胞培养内抗HIV-1活性
*：细胞毒性：MTT法
化合物1、15和19用野生型HIV-1复制药理模型进行药理筛选结果
表2 化合物1、15和19用野生型HIV-1复制药理模型进行药理筛选结果表
由表1和表2可知，新型2’-氟-4’-取代-核苷均具有良好的抗HIV活性，尤其化合物1、化合物15和化合物19具有很好的应用开发前景。该类化合物的开发，将为艾滋病患者带来福音。
本发明体外抗HCV活性实验
1.材料及方法
1.1 细胞培养
HCV复制细胞(Avva.5)在Dulbecco’s改进的包含10％牛胎儿血清和1mg/mL的G418的Eagle介质中培养。293-Sip-L细胞在Dulbecco’s改进的含10％牛胎儿血清和250μg/mL的G418及150μg/mL的潮霉素B的Eagle介质中培养。
1.2 HCV感染测定方法(RT-PCR方法)
用60mm直径的Petri培养皿中的细胞在包含100μL的HCV阳性的培养基中培育12小时。然后细胞在不包含HCV的新鲜介质中培育并且每天更换一次。细胞在感染7天后检测HCV-RNA时，细胞需要胰蛋白酶化并用离心法用Dulbecco’s改进的Eagle介质清洗两次。第二次洗涤的上层部分(作为对照)和洗过的细胞成对收集来进行RNA提取和RT-PCR检测。β-肌动蛋白mRNA同时测定以做对照。
1.3 HCV-RNA的定量检测
采用全自动PCR酶联免疫法来定量测定HCV-RNA(2.0版，RocheDiagnostics，Branchburg，NJ)。
2.结果
化合物17在6，0.6和0.06μg/mL时有抑制效果(见下表)。HCV-RNA水平用全自动PCR酶联免疫法来测定。
由此看来，化合物17对HCV有较强的抑制作用。
Claims (6)
1、具有通式(I)结构的2’-氟-4’-取代-核苷类似物，或其与有机酸或无机酸反应形成的盐，或其5’-磷酸酯，其特征在于，通式(I)结构如下：
其中
R＝CH3，CN，N3，C≡CH；
X＝F，NH2；
Y＝H，CH3，F，OH，NH2。
2、如权利要求1所述的2’-氟-4-取代核苷类似物，其特征在于，所述化合物是以下化合物之一：
3、如权利要求1所述的核苷类似物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
X＝NH2；
Y＝H，NH2
化合物ii的合成：将化合物iD-核糖或L-核糖溶于HCl/MeOH中，在水浴下保温密闭搅拌，加入吡啶终止反应，减压抽干，得浅黄色糖浆状物质化合物ii；
化合物iii的合成：将化合物ii溶于干燥的吡啶中，冰盐浴下缓慢滴加苯甲酰氯，室温下搅拌反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，氯仿提取，有机层用冰水、预冷的硫酸、饱和碳酸氢钠依次洗涤至水层呈弱碱性，再用冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆状物质化合物iii；
化合物iv的合成：将苯甲酰化物化合物iii溶于氯仿中，加入红磷，冰水浴搅拌下缓慢滴加溴，搅拌30min左右，缓慢滴加冰水，室温搅拌，然后加入碎冰搅融，再将反应液倒入冰水中，氯仿提取。有机层饱和碳酸氢钠洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得深黄色糖浆，用硅胶柱分离得白色干糖浆化合物iv；
化合物v的合成：将化合物iv溶解在干燥的吡啶中，冰水浴下缓慢滴加醋酐，搅拌30min左右，撤去冰水浴，室温搅拌约7h，升温到40℃保持约1h；加入碎冰搅融后，将反应液倒入冰水中，氯仿提取；有机层用冰水、预冷的硫酸、饱和碳酸氢钠依次洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆状化合物v；
化合物vi的合成：将化合物v溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴下缓慢通入干燥的HCl气体，加入冰水洗涤，分出有机层，用饱和碳酸氢钠洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆；重结晶得白色固体化合物vi；
化合物vii的合成：将化合物vi溶于干燥的二氯甲烷中和干燥的DMF中，-15℃左右搅拌下缓慢加入SO2Cl2，-15℃搅拌30min左右，自然升至室温反应，在0℃下分3次加入咪唑，混合液室温搅拌，反应完毕后向反应液加入CH2Cl2稀释，用冰水洗涤，水层用CH2Cl2提取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，减压抽干溶剂得浅黄色糖浆，用硅胶柱分离纯化得白色固体化合物vii；
化合物viii的合成：将化合物vii溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入Et3N·3HF，升温至60℃左右搅拌约3h，70℃搅拌约1.5h，加入冰盐水终止反应，然后用二氯甲烷提取，有机层合并后依次用盐水、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压抽干溶剂得深黄色糖浆，纯化得浅黄色糖浆，粗品结晶得白色晶体化合物viii；
化合物ix的合成：将化合物viii溶解于无水二氯甲烷中，加入HBr-AcOH的混合溶液，室温搅拌反应。反应完毕后将混合物蒸干，用二氯甲烷溶解剩余物，并用碳酸氢钠洗涤二氯甲烷溶液，将二氯甲烷蒸去，得到糖浆状物。同时，将保护过的胞嘧啶和(NH4)2SO4在HMDS中氮气保护下回流反应，反应完毕，减压蒸去溶剂，得到甲硅烷基化的胞嘧啶；将上述反应中得到的糖浆状物溶于二氯乙烷中，加入到甲硅烷基化的胞嘧啶中，混合物在N2保护下回流反应，用冰终止反应，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除溶剂，得到白色固体，柱色谱分离纯化，得到化合物ix；
化合物x的合成：将化合物ix溶于饱和的NH3-CH3OH，室温搅拌反应，反应完毕后将溶剂蒸干，所得剩余物通过柱色谱纯化，得到化合物x；
化合物xi的合成：将化合物x，咪唑、三苯基膦，溶解在四氢呋喃中，向其中缓慢加入溶解有碘的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应，反应完毕后蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，蒸除乙酸乙酯，剩余物柱色谱分离得到化合物xi；
化合物xii的合成：将化合物xi溶解在四氢呋喃中，向其中加入DBU，在60℃左右搅拌反应，反应完毕后蒸干溶剂，剩余物柱色谱分离得到化合物xii；
化合物xiii的合成：在0℃左右，将溶有ICl的DMF溶液加入到溶有NaN3的DMF溶液中，冰点搅拌约10分钟，将溶有化合物xii的DMF缓慢加入到上述溶液，继续反应；反应完毕后向混合溶液中加入亚硫酸钠，直到碘的颜色完全消失，减压蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化，得到化合物xii；
化合物xiv的合成：将化合物xiii溶于DMF中，搅拌下加入醋酸银，室温反应，反应完毕后过滤，在减压下移除溶剂，剩余物用柱色谱纯化，得到化合物xiv；
化合物xv的合成：将化合物xiv溶于三乙胺甲醇溶液中，室温搅拌反应，反应结束后蒸除溶剂，剩余物用柱色谱纯化，得到化合物xv。
4、如权利要求1所述的核苷类似物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
TBDMS为叔丁基二甲基硅烷，
R＝C≡CH；
X＝NH2；
Y＝NH2
化合物b的合成：取化合物a，加入丙酮，搅拌条件下慢慢加入浓硫酸，室温下搅拌反应，TLC检测反应结束后，用浓氨水调节pH值，过滤，减压蒸去大部分丙酮，在搅拌条件下加入0.4％稀盐酸，在丙酮回流条件下反应，化合物a全部水解成化合物b；用固体NaHCO3中和反应液，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，用无水Na2SO4干燥过夜，过滤，蒸去溶剂后，得到黄色粘稠油状物b；
化合物c的合成：将化合物b和三乙胺溶于二氯甲烷，冰盐浴下慢慢滴加对氯苯甲酰氯，保持0℃以下机械搅拌反应；反应完毕后加入饱和NaHCO3水溶液，二氯甲烷层用水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，并重结晶剩余物，得白色晶体化合物c；
化合物d的合成：化合物c溶解到无水二氯甲烷中，在氮气保护下，加入咪唑和叔丁基二甲基氯化硅，室温反应，反应结束后，用盐酸中和反应，分出两层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，剩余物通过柱色谱进行分离纯化，得到化合物d；
化合物e的合成：化合物d加入到甲醇钠-甲醇的混合物液中，室温反应；反应结束后用稀醋酸中和，过滤，用甲醇洗涤，减压蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化，得化合物e；
化合物f的合成：在约-60℃条件下向草酰氯的二氯甲烷溶液中逐滴滴加DMSO，在相同的温度下，搅拌约15分钟后，滴加化合物e的二氯甲烷溶液；在约-65℃搅拌反应约30分钟，加入三乙胺，室温搅拌反应，反应结束后向反应液中加入水，分出有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化得化合物f；
化合物g的合成：在反应瓶中放入氢氧化钠和水，搅拌均匀后，加入甲醛水溶液、95％乙醇，然后再加入化合物f，约35℃下搅拌反应；反应结束后，边搅拌边用冰水冷却反应瓶，直至产物完全析出，抽滤，固体用水洗涤至中性并烘干，所得固体溶解到无水甲醇中，再加入硼氢化钠，回流反应，反应结束后用稀盐酸中和反应液，用二氯甲烷萃取反应液，无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，得化合物g；
化合物h的合成：化合物g溶解到甲醇中，加入用甲醇洗涤过的Dowex H+，室温反应，反应完毕后将树脂过滤除去，并用甲醇反复洗涤树脂，溶液蒸干得固体；将所得固体溶于丙酮中，搅拌条件下慢慢加入浓硫酸，室温搅拌反应，用浓氨水调节pH值，过滤，减压蒸去丙酮，得到化合物h；
化合物i的合成：在约-60℃下向草酰氯的二氯甲烷溶液中逐滴滴加DMSO，滴完后搅拌约15分钟，滴加化合物h的二氯甲烷溶液，滴完后约-60℃反应约30分钟，加入三乙胺，室温反应约30分钟后加入水终止反应，分出有机层，有机层用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化得固体；将ClCH2P(C6H5)3Cl加入到无水四氢呋喃中，冷却到约-78℃，加入n-BuLi的正己烷溶液搅拌反应约1h，然后加入所得固体的干燥四氢呋喃溶液，温度逐渐升高到0℃左右，继续反应，反应完毕后小心滴加饱和的NH4Cl溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤两次，最后用无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，得到的剩余物溶解到无水四氢呋喃中，冷却到-78℃左右，慢慢滴加n-BuLi的正己烷溶液，搅拌反应2h左右，小心地用饱和NH4Cl溶液终止反应，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离纯化，得化合物i；
化合物j的合成：将化合物i加入到稀盐酸溶液中，室温搅拌反应，反应完毕后用固体NaHCO3中和，过滤，滤液在减压条件下蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，并用无水Na2SO4干燥后过滤，蒸去溶剂，得化合物j；
化合物k的合成：将化合物j溶解到吡啶中，滴加BzCl，室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，剩余物纯化后得化合物k；
化合物1的合成：将化合物k和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧溶于二氯甲烷中，冷至0℃左右，将混合的次氯酸钠溶液、NaHCO3和水混合溶液加入到反应液，0℃左右反应约30分钟，加入异丙醇，室温搅拌。分出的二氯甲烷层用水洗涤2次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂得到的剩余物进行重结晶，得到化合物1；
化合物m的合成：将化合物1加入到无水乙醇和乙酸乙酯的混合液中，冷至0℃左右，分批加入硼氢化钠，搅拌反应，反应完毕后用稀醋酸中和，过滤，滤液蒸干，剩余物再用二氯甲烷溶解，然后水洗，二氯甲烷层用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物用二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶，得到固体物；将所得固体物溶于吡啶中，在0℃左右滴加BzCl，滴加完毕后，室温反应，反应完毕后蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，剩余物柱色谱分离纯化得化合物m；
化合物n的合成：将化合物m溶于甲醇中，加入浓盐酸/二氧六环的混合溶液，室温反应，反应完毕后用NaHCO3中和反应液，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于适量二氯甲烷中，用无水Na2SO4干燥过夜，滤液蒸干，用柱色谱分离纯化得化合物n；
化合物。的合成：化合物n溶解在二氯甲烷中，室温条件下加入DAST搅拌反应，反应完毕后将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，分出有机层，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离纯化得到化合物o；
化合物p的合成：将化合物。加入到甲酸溶液中，在室温下搅拌反应，反应完毕后减压蒸去溶剂，剩余物与甲苯共蒸得固体物，将所得固体物溶于干燥吡啶和醋酸酐溶液，室温反应，反应完毕后将反应液浓缩，然后与甲苯共蒸，得到化合物p；
化合物q的合成：化合物p溶于无水二氯甲烷中，将其冷至0℃左右，然后慢慢通HCl气体至饱和，室温下真空蒸去溶剂，剩余物真空干燥得到化合物q；
化合物r的合成：2，6二氨基嘌呤与六甲基硅氮烷，在(NH4)2SO4存在下加热回流至得到透明溶液，真空下蒸去溶剂得到白色固体，将该固体溶于1，2-二氯乙烷中，再加入化合物q的1，2-二氯乙烷溶液及分子筛，在氮气保护下室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，在反应液中加入二氯甲烷，并用硅藻土过滤，滤液分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂得到的剩余物用减压硅胶柱分离得到化合物r；
化合物s的合成：将化合物r溶解在NH3-CH3OH饱和的溶液中，室温搅拌反应，反应完毕后蒸除溶剂，剩余物通过柱色谱分离纯化得到化合物s。
5、如权利要求1或2中所述的2’-氟-4’-取代核苷类似物在制备药物中的应用，其特征在于，将其应用于制备抗HBV病毒药物或抗HCV病毒药物或抗HIV病毒药物。
6、如权利要求5中所述的2’-氟-4’-取代-核苷类似物在制备药物中的应用，其特征在于，HBV病毒药物为抗乙肝药物，HCV病毒药物为抗丙肝药物，HIV病毒药物为抗艾滋病药物。
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Non-Patent Citations (2)
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| Synthesis and antiviral activity of fluoro sugar nucleosides. 1:Studies on 4'-azido-2'-deoxy-2'-fluoro-arabinofuranosylnucleosides. Jin, Yun-Ho, et al.Archives of Pharmacal Research,Vol.18 No.5. 1995 |
| Synthesis and antiviral activity of fluoro sugar nucleosides. 1:Studies on 4'-azido-2'-deoxy-2'-fluoro-arabinofuranosylnucleosides. Jin,Yun-Ho,et al.Archives of Pharmacal Research,Vol.18 No.5. 1995 * |
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