JPWO2020045628A1 - 核酸アナログ及び抗ｂ型肝炎ウイルス剤 - Google Patents

核酸アナログ及び抗ｂ型肝炎ウイルス剤 Download PDF

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Abstract

核酸アナログ、核酸アナログを有効成分として含有する、医薬組成物、抗肝炎ウイルス剤及び肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤の提供を課題とする。前記課題は、次式（１）：（式中、Ｒａが、水素原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、オキソ基であるか、或いはＲａが、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、アミノ基である。）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物により解決することができる。

Description

本開示は、例えば新規な核酸アナログ、核酸アナログを有効成分として含有する、医薬組成物、抗肝炎ウイルス剤（特に抗Ｂ型肝炎ウイルス剤）、及び肝炎ウイルス関連疾患（特にＢ型肝炎ウイルス関連疾患）の予防又は治療剤に関する。
抗肝腫瘍ウイルス剤及び肝腫瘍ウイルス関連疾患の予防又は治療剤の有効成分として、例えば次式：
Figure 2020045628
 （当該式中、Ｚは、フッ素又は水素である。）
で表される核酸アナログが知られている（特許文献１）。
国際公開第２０１７／１５５０８２号
本開示は、新たな核酸アナログ、核酸アナログを有効成分として含有する、医薬組成物、抗肝炎ウイルス剤（特に抗Ｂ型肝炎ウイルス剤）、及び肝炎ウイルス関連疾患（特にＢ型肝炎ウイルス関連疾患）の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
本開示は、次の態様を含む。
項１．
次式（１）：
Figure 2020045628
 （式中、
Ｒａが、水素原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、オキソ基であるか、或いは
Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、アミノ基である。）
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
項２．
次式（１）：
Figure 2020045628
 （式中、
Ｒａが、水素原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、オキソ基であるか、或いは
Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、アミノ基である。）
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
項３．
前記Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患が、Ｂ型肝炎、Ｂ型肝硬変、及びＢ型肝癌からなる群より選択される１種以上である、項２に記載の予防又は治療剤。
項４．
次式（１）：
Figure 2020045628
 （式中、
Ｒａが、水素原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、オキソ基であるか、或いは
Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、アミノ基である。）
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
ウラシル、５−アルキルウラシル、シトシン、５−ハロシトシン、及び５−アルキルシトシンからなる群より選択される核酸塩基を、シリル化剤と反応させて、シリル化核酸塩基を得る工程Ａ、
前記シリル化核酸塩基を、次式（Ｉ）：
Figure 2020045628
 （式中、Ｑ１及びＱ２は、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基であり、Ｘは、臭素又はヨウ素である。）
で表される化合物と反応させる工程Ｂ、及び
前記工程Ｂの反応により得られた生成物のヒドロキシル基の保護基を脱保護する工程Ｃを含む方法。
項５．
２´−デオキシ−２´−フルオロ−β−Ｄ−シチジン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
項６．
項５に記載の化合物を有効成分として含有する、医薬組成物。
項７．
項５に記載の化合物を有効成分として含有する、抗肝炎ウイルス剤。
項８．
項５に記載の化合物を有効成分として含有する、肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
項９．
前記肝炎ウイルス関連疾患が、慢性肝炎、肝硬変、及び肝癌からなる群より選択される１種以上である、項８に記載の予防又は治療剤。
本開示は、さらに次の態様を含む。
・ Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬としての使用のための前記式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
・ 肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬としての使用のための、２´−デオキシ−２´−フルオロ−β−Ｄ−シチジン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
・ Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬の製造のための前記式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の使用。
・ 肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬の製造のための、２´−デオキシ−２´−フルオロ−β−Ｄ−シチジン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の使用。
本開示によれば、新たな核酸アナログ、核酸アナログを有効成分として含有する、医薬組成物、抗肝炎ウイルス剤（特に抗Ｂ型肝炎ウイルス剤）、及び肝炎ウイルス関連疾患（特にＢ型肝炎ウイルス関連疾患）の予防又は治療剤が提供される。
本開示の前記概要は、本開示の各々の開示された実施形態または全ての実装を記述することを意図するものではない。
本開示の後記説明は、実例の実施形態をより具体的に例示する。
本開示のいくつかの箇所では、例示を通してガイダンスが提供され、及びこの例示は、様々な組み合わせにおいて使用できる。
それぞれの場合において、例示の群は、非排他的な、及び代表的な群として機能できる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられる。
用語
本明細書中の記号及び略号は、特に限定のない限り、本明細書の文脈に沿い、本開示が属する技術分野において通常用いられる意味に理解できる。
本明細書中、語句「含有する」は、語句「から本質的になる」、及び語句「からなる」を包含することを意図して用いられる。
特に限定されない限り、本明細書中に記載されている工程、処理、又は操作は、室温で実施され得る。
本明細書中、室温は、１０〜４０℃の範囲内の温度を意味することができる。
本明細書中、表記「Ｃｎ−ｍ」（ここで、ｎ、及びｍは、それぞれ、数である。）は、当業者が通常理解する通り、炭素数がｎ以上、且つｍ以下であることを表す。
本明細書中、ハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
本明細書中、アルキル基の例は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−２０アルキル［例：メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシル］を包含する。
本明細書中、シクロアルキル基の例は、Ｃ３−１０シクロアルキル［例：シクロペンチル、及びシクロヘキシル］を包含する。
本明細書中、アリール基の例は、Ｃ６−１０アリール［例：フェニル、及びナフチル］を包含する。
本明細書中、アラルキル基の例は、Ｃ６−１０アリール−直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル［例：ベンジル、及びフェネチル］を包含する。
本明細書中、アルコキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルオキシ［例：メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ］を包含する。
本明細書中、アルコキシアルコキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−２０アルキルオキシ−直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルオキシ［例：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、ヘキサデシルオキシプロポキシ、及びオクタデシルオキシエトキシ］を包含する。
本明細書中、アシルオキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ［例：メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びプロピルカルボニルオキシ］を包含する。
前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、及びステロイド基がそれぞれ有していてもよい置換基の例は、
ハロゲン、及び有機基を包含し、及び
その好適な例は、
ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、及びアルキルジチオ
を包含し、及び
その更に好適な例は、
ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−２０アルキルオキシ、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルカルボニルチオ、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、及び直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルジチオを包含する。
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤
本開示において「抗Ｂ型肝炎ウイルス剤」とは、Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を遅延させる、又は抑制する剤を意味する。
前記Ｂ型肝炎ウイルスは、既存の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤（例：エンテカビル、テノホビル）に対して、耐性を有する株であってもよい。
抗Ｂ型肝炎ウイルスに対する「耐性を有する株」とは、その抗Ｂ型肝炎ウイルス剤によって通常の株について発現する増殖遅延又は増殖抑制の効果が、発現しない株、又はその効果発現の程度が通常の株に比べて低い株を意味する。
本開示の一実施態様の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、次式（１）：
Figure 2020045628
 （式中、
Ｒａが、水素原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、オキソ基であるか、或いは
Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、アミノ基である。）
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤である。
＜式（１）で表される化合物［核酸アナログ化合物］＞
式（１）において、フラノース環の１位に結合する含窒素複素環は、芳香族性を示し、Ｒｂがオキソ基である場合は、
Figure 2020045628
 であり、Ｒｂがアミノ基である場合は、
Figure 2020045628
 である。
Ｒａ及びＲｂの組合せは、好ましくは、
Ｒａが、アルキル基であり、Ｒｂがオキソ基である組合せ、又は
Ｒａが、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒｂがアミノ基である組合せ
である。
Ｒａ及びＲｂの組合せは、より好ましくは、
Ｒａが、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒｂがオキソ基である組合せ、又は
Ｒａが、水素原子又はフッ素原子であり、Ｒｂがアミノ基である組合せ
である。
Ｒａ及びＲｂの組合せは、さらにより好ましくは、
Ｒａが、メチル基であり、Ｒｂがオキソ基である組合せ、
Ｒａが、フッ素原子であり、Ｒｂがアミノ基である組合せ、又は
Ｒａが、水素原子であり、Ｒｂがアミノ基である組合せ｛２´−デオキシ−２´−フルオロ−β−Ｄ−シチジン［別名：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン］｝
である。
式（１）で表される化合物は、Ｂ型肝炎ウイルスの増殖に対して高い阻害活性を有する。
＜式（１）で表される化合物の製造方法＞
式（１）で表される化合物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、
ウラシル、５−アルキルウラシル、シトシン、５−ハロシトシン、及び５−アルキルシトシンからなる群より選択される核酸塩基を準備する工程Ａ’、
必要に応じて、前記核酸塩基をシリル化剤と反応させて、シリル化核酸塩基を得る工程Ａ、
前記核酸塩基又はシリル化核酸塩基を、次式（Ｉ）：
Figure 2020045628
 （式中、Ｑ１及びＱ２は、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基であり、Ｘは、臭素又はヨウ素である。）
で表される化合物と反応させる工程Ｂ、及び
前記工程Ｂの反応により得られた生成物のヒドロキシル基の保護基を脱保護する工程Ｃを含む方法であることができる。
［工程Ａ］
シリル化剤としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）、トリメチルクロロシラン、トリメチルシリルイミダゾール、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）が挙げられる。これらは純品で用いてもよいし、ピリジンなどの塩基複合体の形で用いてもよい。これらは１種類で用いてもよいし、２種類以上を任意の混合比で組み合わせて用いることも可能である。
核酸塩基、及びシリル化剤の各使用量は、反応が進行する限り、特に限定はないが、核酸塩基、及びシリル化剤のモル比は、例えば１：２〜１：１００、より好ましくは１：３〜１：８０の範囲内であることができる。
また、シリル化剤は、反応溶媒としての使用が可能である。
工程Ａの反応は、通常、硫酸塩の存在下で行われる。当該硫酸塩としては、例えば、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸鉄、シリカゲル硫酸塩が挙げられる。
硫酸塩の使用量は、特に限定はないが、核酸塩基、及び硫酸塩のモル比は、例えば１：０．０１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：１の範囲内であることができる。
工程Ａの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５〜８０℃の範囲内の温度であることができる。
工程Ａの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
［工程Ｂ］
式（Ｉ）において、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ、ヒドロキシル基を保護することが可能な官能基であれば特に制限されず、及びその例は、エーテル型保護基（例：ｔ−ブチル、ベンジル、トリチル）、アセタール型保護基（例：テトラヒドロピラニル）、アシル型保護基（例：アセチル、ベンゾイル）、及びシリルエーテル型保護基（例：ｔ−ブチルジメチルシリル等）を包含する。
式（Ｉ）で表される化合物、及び核酸塩基又はシリル化核酸塩基の各使用量は、反応が進行する限り、特に限定はないが、式（Ｉ）で表される化合物、及び核酸塩基又はシリル化核酸塩基のモル比は、例えば１：１〜１：５の範囲内であることができる。
工程Ｂの反応は、通常、溶媒中で行われる。
当該溶媒の例は、
ハロゲン系溶媒（例：ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン）、
アルコール系溶媒（例：エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール）、
ニトリル系溶媒（例：アセトニトリル）、及び
これらの混合溶媒
を包含する。
工程Ｂの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５〜８０℃の範囲内の温度であることができる。
工程Ｂの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
［工程Ｃ］
工程Ｂの反応により得られた生成物のヒドロキシ基の保護基を脱保護する方法及び条件は、保護基の種類に応じて適宜選択することができ、例えばベンゾイル基であれば、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド等）との反応、アンモニア及びメタノールとの反応等により脱保護することができる。
工程Ｃの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５〜８０℃の範囲内の温度であることができる。
工程Ｃの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
工程Ａ〜Ｃの反応により得られた生成物は、所望により、ろ過、カラムクロマトグラフィー等の手法により精製してもよい。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、次式（ＩＩ）：
Figure 2020045628
 （式中、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ、前記と同意義であり、及びＱ３は、ヒドロキシル基の保護基である。）
で表される化合物を、臭化水素又はヨウ化水素と反応させる工程を含む方法であることができる。
式（ＩＩ）で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素の各使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、式（ＩＩ）で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素のモル比は、例えば１：１〜１：５の範囲内である。
式（ＩＩ）で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素の反応は、通常、溶媒中で行われる。
当該溶媒の例は、ハロゲン系溶媒（例：ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン）、カルボン酸系溶媒（例：酢酸）、及びこれらの混合溶媒を包含する。
反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５〜３０℃の範囲内の温度であることができる。
＜プロドラッグ＞
式（１）で表される化合物のプロドラッグは、生体内で、その活性代謝物又は式（１）で表される化合物に変換され得るものであれば特に制限されず、核酸アナログのプロドラッグとして利用されているものを任意に使用できる。
当該プロドラッグの代表的な例は、エステル、及びエステルアミドを包含する。
前記エステルの例は、リン酸エステルを包含する。その好適な例は、次式：
Figure 2020045628
 （式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、前記と同意義であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であるか；或いは、互いに結合して、当該構造式中のリン酸エステル部を構成するリン原子及び酸素原子と共に、環を形成する。）
で表されるリン酸モノエステル、及び次式：
Figure 2020045628
 （式中、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、前記と同意義であり、
Ｒ３、及び各出現におけるＲ４は、同一又は異なって、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、
Ｒ５は、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアルコキシ基、１個以上の置換基を有していてもよいアルコキシアルコキシ基、１個以上の置換基を有していてもよいアシルオキシ基、又は１個以上の置換基を有していてもよいステロイド基（シクロペンタフェナントレイン又は水素化シクロペンタフェナントレインを含有する基）であり、及び
ｎは、１、又は２である。）
で表されるリン酸ジ−又はトリ−エステルを包含する。
Ｒ１は、好ましくは、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、及びアルキルジチオからなる群より選択される置換基を有していてもよいアルキル基である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
Ｒ１及びＲ２が、互いに結合して、リン酸エステル部を構成するリン原子及び酸素原子と共に形成する前記環は、単環又は縮合環であることができる。
前記環の構成原子数は、例えば６〜１０の範囲内の整数である。
前記環の具体例は、次式：
Figure 2020045628
 で表される環を包含する。
前記環は、１個以上の置換基を有していてもよい。当該置換基の例は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアラルキルを包含する。
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
Ｒ５は、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、又はステロイド基である。
前記エステルアミドの具体例は、例えばリン酸エステルアミドを包含する。その好適な例は、次式：
Figure 2020045628
 （式中、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、前記と同意義であり、
Ｒ８は、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は−ＯＲ８ｃであり、及び
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは、同一又は異なって、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基である。）
で表される化合物を包含する。
Ｒ６及びＲ８ａは、好ましくは、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、ハロゲン及びアルキルオキシカルボニルからなる群より選択される置換基を有していてもよいアルキル基である。
Ｒ７及びＲ８ｂは、好ましくは、水素原子、又は１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、又はアルキル基である。
Ｒ８ｃは、好ましくは、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
前記プロドラッグの更に好適な例は、次式で表される化合物を包含する。
Figure 2020045628
 （式中、
Ｒ１ａ、Ｒ６ａ、及びＲ８ｄは、それぞれ、アルキル基であり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、又はアルキル基であり、
Ｒ２、及びＲ７は、前記と同意義であり、
Ａｒは、アリール基であり、
Ｎｕは、次式：
Figure 2020045628
 （式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、前記と同意義である。）で表される基であり、
ｍ１は、１〜１８の範囲内の整数であり、及び
ｍ２は、１〜１０の範囲内の整数である。）
前記プロドラッグの製造は、その化学構造に応じて、公知の方法（例えばChemical Reviews 2014, 114, 9154-9218に記載の方法）を参照して、技術常識に基づき、実施可能である。
＜塩＞
式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグの薬学的に許容される塩の例は、（１）無機酸［例：塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、及びメタリン酸等］との塩；及び
（２）有機酸［例：クエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、及びスルホン酸（例：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸）］との塩；並びに
（３）アルカリ金属塩［例：ナトリウム塩、及びカリウム塩］
を包含する。
＜溶媒和物＞
式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物の例は、水和物、及び有機溶媒和物（例：メタノール和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等）を包含する。
＜他の活性成分＞
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、更に他の活性成分を含有し得る。
当該「他の活性成分」の例は、他の核酸アナログ（２´−デオキシ−２´−フルオロ−ヌクレオシド等）、及び他の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤を包含する。
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、２種以上の製剤を含有してもよい。
式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物は、当該「他の活性成分」とは、それぞれ、別々の製剤へ製剤化されてもよい。
式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物は、当該「他の活性成分」と同時に、逐次的に、又は交互に対象に投与してもよい。
＜有効成分の含有量＞
有効成分の含有量の下限値は、活性の点から、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の全質量に対して、例えば０．００１質量％、好ましくは０．０１質量％、より好ましくは０．０５質量％に設定することができる。有効成分の含有量の上限値は、特に限定されないが、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の全質量に対して、例えば９９．９９質量％、好ましくは９０質量％、より好ましくは８０質量％に設定することができる。有効成分の含有量は、前記下限値及び上限値を任意に選択した範囲内、例えば０．００１〜９９．９９質量％、好ましくは０．０１〜９０質量％、より好ましくは０．０５〜８０質量％の範囲内であることができる。
＜添加剤＞
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、薬学的に許容される添加剤を含有し得る。
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の形態の例は、固形製剤（例：顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤）、半固形製剤（例：クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤）、及び液体製剤（例：溶液剤、懸濁剤）を包含する。
前記固形製剤は、例えば、有効成分及び添加剤（例：賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤）を混合し、及び所望により、造粒、整粒、圧縮、及び／又はコーティングすることにより製造することができる。
前記賦形剤の例は、乳糖、乳糖水和物、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、デンプン（例：コーンスターチ）、含水二酸化ケイ素、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記結合剤の例は、寒天、アラビアゴム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、クロスポビドン、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記滑沢剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記着色剤の例は、三二酸化鉄、酸化チタン、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記半固形製剤は、例えば、有効成分、半固形担体、及び所望による他の添加剤を混合することにより製造することができる。
前記液体製剤は、例えば、有効成分、液状担体［例：水性担体（例：精製水）、油性担体］、及び所望による他の添加剤（例：乳化剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、浸透圧調節剤、キレート剤、抗菌剤）を混合し、及び必要により滅菌することにより、製造できる。
＜投与の形態＞
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与方法は、経口投与又は非経口投与（例：静脈投与、筋肉投与、皮下投与）であることができる。
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与方法は、局所投与であってもよい。
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与対象は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例：サル、ヒツジ、イヌ、マウス、ラット）、及び非哺乳動物のいずれであってもよい。
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与回数は、投与対象の年齢、体重、病状等に応じて適宜選択することができ、例えば１日に１回、２回、若しくは３回、２日に１回、３日に１回、又は１週間に１回であることができる。
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の１回の投与量は、投与対象及び投与回数等に応じて、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内であることができる。
抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の好適な例は、経口投与製剤であり、その具体例は、
有効成分、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、及び酸化チタンを含む錠剤；及び
硬ゼラチンカプセルに、有効成分、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムが含まれるカプセル剤
を包含する。
Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤
「Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患」とは、Ｂ型肝炎ウイルスの感染に起因して発症する疾患を意味する。Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患は、例えば、Ｂ型肝炎（例：Ｂ型急性肝炎、Ｂ型慢性肝炎）、Ｂ型肝硬変、及びＢ型肝癌からなる群より選択される１種以上であることができる。
本開示の一実施態様のＢ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤は、式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
前記予防又は治療剤に含まれ得る他の活性成分及び添加剤、並びに、前記予防又は治療剤の剤形、及び投与の形態（例：投与経路、投与対象、投与回数、及び投与量）は、例えば前記抗Ｂ型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を遅延又は抑制する方法、或いは、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患を予防又は治療する方法
本開示の一実施態様のＢ型肝炎ウイルスの増殖を遅延又は抑制する方法、或いは、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患を予防又は治療する方法は、式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を、その必要において対象に投与する工程を含む。
その投与の形態（例：投与経路、投与対象、投与回数、及び投与量）は、例えば前記抗Ｂ型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
医薬組成物
本開示の一実施態様の医薬組成物は、２´−デオキシ−２´−フルオロ−β−Ｄ−シチジン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
医薬組成物における有効成分の含有量、他の活性成分、及び添加剤、並びに、医薬組成物の剤形、及び投与の形態は、例えば前記抗Ｂ型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
抗肝炎ウイルス剤
本開示において「抗肝炎ウイルス剤」とは、肝炎ウイルスの増殖を遅延させる、又は抑制する剤を意味する。
本開示の一実施態様の抗肝炎ウイルス剤は、２´−デオキシ−２´−フルオロ−β−Ｄ−シチジン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
肝炎ウイルス剤における有効成分の含有量、他の活性成分、及び添加剤、並びに、肝炎ウイルス剤の剤形、及び投与の形態は、例えば前記抗Ｂ型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤
「肝炎ウイルス関連疾患」とは、肝炎ウイルスの感染に起因して発症する疾患を意味する。
肝炎ウイルス関連疾患の具体例は、例えば慢性肝炎、肝硬変、及び肝癌を包含する。
本開示の一実施態様の肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤は、２´−デオキシ−２´−フルオロ−β−Ｄ−シチジン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
本開示の他の実施態様の肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤は、前記医薬組成物からなる。
肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤における有効成分の含有量、他の活性成分、及び添加剤、並びに、肝炎ウイルス剤の剤形、及び投与の形態は、例えば前記抗Ｂ型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
肝炎ウイルスの増殖を遅延又は抑制する方法、或いは、肝炎ウイルス関連疾患を予防又は治療する方法
本開示の一実施態様の肝炎ウイルスの増殖を遅延又は抑制する方法、或いは、肝炎ウイルス関連疾患を予防又は治療する方法は、前記化合物又は前記医薬組成物を、その必要において対象に投与する工程を含む。
その投与の形態は、例えば前記抗Ｂ型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
以下、実施例によって本開示の一実施態様を更に詳細に説明するが、本開示はこれに限定されるものではない。
実施例１（合成例）
（１）
2-Deoxy-2-fluoro-1,3,5-tri-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose ２ｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、臭化水素酢酸溶液（５．１ｍｏｌ／Ｌ）を４ｍＬ加え、攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて未反応のHBｒを中和した。
その後、分液し、ジクロロメタンで抽出した溶液を濃縮し、１．７ｇの1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranoseの粗体を得た。
これを次工程に用いた。
（２）チミンとの反応
チミン０．３ｇ、硫酸アンモニウム２３ｍｇをヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）に分散させた。その後、加熱攪拌して濃縮した。
これへ、ジクロロエタンに溶解させた1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose粗体０．４ｇを滴下し、加熱攪拌した。
反応終了後、メタノールで希釈して固体成分を濾過した後に、濾液を濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにて精製した。
反応成績体（2'-deoxy-2'-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-tymidine）を２３５ｍｇ得た。
（３）脱保護
2'-deoxy-2'-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-tymidine１００ｍｇをアンモニア（メタノール溶液）に溶解させ、撹拌した。
反応終了後、反応生成物をプレパラティブTLCにて精製し、３４ｍｇの2'-deoxy-2'-fluoro-β-D-thymidine（次式）を得た。
Figure 2020045628
 1H NMR (acetone-d6): 7.88 and 7.86 (dd, 1H), 7.00 and 6.92 (br d, 2H), 6.17〜6.12 (m, 1H), 5.14 and 5.00 (dd, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.42〜4.37 (m, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.95〜3.94 (m, 1H), 3.90〜3.70 (m, 2H);
19F NMR (acetone-d6): -170.80〜-170.87 (m), -199.89〜-200.13 (m)
実施例２（合成例）
（１）
チミンの代わりに５−フルオロシトシンを用いる点を除き、実施例１の工程（２）と同様の操作を行い、３３１ｍｇの2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-5-fluoro-D-cytidineを得た。
（２）脱保護
2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-5-fluoro-D-cytidine１００ｍｇをアンモニア（メタノール溶液）に溶解させ、撹拌した。
反応終了後、反応生成物をプレパラティブTLCにて精製し、３８ｍｇの2'-deoxy-2'-fluoro-β-5-fluoro-D-cytidine（次式）を得た。
Figure 2020045628
 1H NMR (acetone-d6): 7.88 and 7.86 (dd, 1H), 7.00 and 6.92 (br d, 2H), 6.17〜6.12 (m, 1H), 5.14 and 5.00 (dd, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.42〜4.37 (m, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.95〜3.94 (m, 1H), 3.90〜3.70 (m, 2H);
19F NMR (acetone-d6): -167.50 (d), -199.89〜-200.13 (m)
実施例３（合成例）
（１）
2-Deoxy-2-fluoro-1,3,5-tri-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose ２ｇをジクロロメタンに２０ｍL溶解させ、臭化水素酢酸溶液（５．１ｍｏｌ／Ｌ）を４ｍL加え、攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて未反応のHBｒを中和した。
その後、分液し、ジクロロメタンで抽出した溶液を濃縮し、１．７ｇの1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranoseの粗体を得た。
これを次工程に用いた。
（２）シトシンとの反応
シトシン１ｇをジクロロエタン：アセトニトリルの共溶媒に分散させた。
これへ、ｔ−ブトキシカリウムを加え、５０℃に加温して、しばらく撹拌して溶解させた。
これへ、1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose 粗体１．７ｇを滴下して、反応させた。
反応終了後、ジクロロエタンで希釈して固体成分を濾過した後に、濾液を濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにて精製した。
反応成績体（2'-deoxy-2'-fluoro-3',5'-di-O-benzoyl-β-D-cytidine）を１７０ｍｇ得た。
（３）脱保護
2'-deoxy-2'-fluoro-3',5'-di-O-benzoyl-β-D-cytidine １７０ｍｇをメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシドを１２ｍｇ加えて撹拌した。
反応終了後、反応生成物をプレパラティブTLCにて精製し、６０ｍｇの2'-deoxy-2'-fluoro-β-D-cytidine（次式）を得た。
Figure 2020045628
 1H NMR(CD3OD、400 MHz) δ 3.734-3.839 (2H, m), 3.950-3.985 (1H, m), 4.270-4.325 (1H, m), 4.972-5.115 (1H, m), 5.911 (1H, d, J=7.6Hz), 6.208 (1H, dd, J=18.4, 3.6Hz), 7.835(1H, d, J=7.6Hz)
比較例１（合成例）
実施例１の工程（２）において、２−アミノ−６−クロロプリンの代わりに２，６−ジクロロプリンを用いる点を除き、実施例１と同様に操作し、2,6-dichloro-9-((2R,3S,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-9H-purine（次式）を得た。
Figure 2020045628
 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.53 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.25 (dt, J =52.8, 4.6 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 2H)
試験例１（抗ＨＢＶ活性）
抗ＨＢＶ活性の評価は、ヒト肝癌細胞株HepG2にHBVゲノムの2倍長の遺伝子を導入したHBV産生細胞であるHepG2.2.15細胞株を用いて、薬剤添加後7日目の細胞内HBV DNA量を定量的PCR法にて評価した。HBV DNAのPCRではForward primer(HBV-S190F; 5'-GCT CGT GTT ACA GGC GGG-3’：配列番号１)とReverse primer (HBV-S703R; 5'-GAA CCA CTG AAC AAA TGG CAC TAG TA-3'：配列番号２)を用いた。PCRは95℃10sec to 62℃ 10sec to 72℃30secを1反応として35 Cycle実施した。
具体的には、HepG2.2.15細胞を1×105 cell/wellになるように播種した。24時間後に、実施例１及び比較例１の化合物を0、0.49、0.97、1.95、3.90、7.81、15.6、31.3、62.5、125、250、500、1000nMになるように希釈して前記細胞に添加した。前記細胞を7日間培養した後、細胞質画分を回収し、フェノール・クロロホルム抽出にてDNAを精製した。精製されたDNA 20ngを使用して細胞内HBV DNA量を定量的PCR法にて測定した。
試験例２（細胞毒性試験）
HepG2 NTCP-myc細胞は2x104 cell/wellになるように播種した。24時間後に、実施例１の化合物を0、0.49、0.97、1.95、3.90、7.81、15.6、31.3、62.5、125、250、500、1000nMになるように希釈して前記細胞に添加した。HepG2 NTCP-myc細胞は7日間培養した。培養後、Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System (TaKaRa)を10μl添加して37℃で2時間培養後、450nmでマイクロプレートリーダーを用いて吸光度を測定した。
結果
１．抗ＨＢＶ活性
ＥＣ５０（５０％有効濃度）は、化合物の濃度及び抗ＨＢＶ活性の関係を示すグラフから算出した。実施例及び比較例の化合物のＥＣ５０を表１に示す。
Figure 2020045628
 表１の結果から、実施例１〜３の化合物は、比較例１の化合物に比べて高い抗ＨＢＶ活性を有することが分かる。
２．細胞毒性
ＣＣ５０（５０％細胞毒性濃度）は、化合物の濃度及び細胞毒性の関係を示すグラフから算出した。実施例の化合物のHepG2 NTCP-myc細胞に対するＣＣ５０を表２に示す。
Figure 2020045628
 表２の結果から、実施例１〜３の化合物の細胞毒性は低いことが分かる。

Claims (9)

  1. 次式（１）：
    Figure 2020045628
     （式中、
    Ｒａが、水素原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、オキソ基であるか、或いは
    Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、アミノ基である。）
    で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
  2. 次式（１）：
    Figure 2020045628
     （式中、
    Ｒａが、水素原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、オキソ基であるか、或いは
    Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、アミノ基である。）
    で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
  3. 前記Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患が、Ｂ型肝炎、Ｂ型肝硬変、及びＢ型肝癌からなる群より選択される１種以上である、請求項２に記載の予防又は治療剤。
  4. 次式（１）：
    Figure 2020045628
     （式中、
    Ｒａが、水素原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、オキソ基であるか、或いは
    Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、及びＲｂが、アミノ基である。）
    で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
    ウラシル、５−アルキルウラシル、シトシン、５−ハロシトシン、及び５−アルキルシトシンからなる群より選択される核酸塩基を、シリル化剤と反応させて、シリル化核酸塩基を得る工程Ａ、
    前記シリル化核酸塩基を、次式（Ｉ）：
    Figure 2020045628
     （式中、Ｑ１及びＱ２は、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基であり、Ｘは、臭素又はヨウ素である。）
    で表される化合物と反応させる工程Ｂ、及び
    前記工程Ｂの反応により得られた生成物のヒドロキシル基の保護基を脱保護する工程Ｃを含む方法。
  5. ２´−デオキシ−２´−フルオロ−β−Ｄ−シチジン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
  6. 請求項５に記載の化合物を有効成分として含有する、医薬組成物。
  7. 請求項５に記載の化合物を有効成分として含有する、抗肝炎ウイルス剤。
  8. 請求項５に記載の化合物を有効成分として含有する、肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
  9. 前記肝炎ウイルス関連疾患が、慢性肝炎、肝硬変、及び肝癌からなる群より選択される１種以上である、請求項８に記載の予防又は治療剤。
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