JP5271913B2 - 化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、化学化合物、その製造、並びに特にヒトにおけるウイルス感染の治療及び予防におけるその使用に関する。限定はされないが、特に、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性である抗ウイルス剤として使用できる化学化合物に関する。
特許文献１は、あるヌクレオシドアリールホスホラミデート（ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）、その合成、及びＲＮＡ依存型ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビター前駆体としてのその使用、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビター前駆体としての、ＨＣＶ複製インンヒビター前駆体としてのその使用、及びＣ型肝炎感染の治療のための使用を記載している。
特許文献２は、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、イソクラドリビン（ｉｓｏｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、フルダリビン（ｆｌｕｄａｒｉｂｉｎｅ）及びクロファルビン（ｃｌｏｆａｒｂｉｎｅ）のホスホラミデートに、並びに白血病のような癌の治療におけるそれらの使用に関する。
癌治療に関する特許文献２で記載される化合物の細胞内でのキナーゼを媒介とした活性化は、ウイルス感染の治療及び予防において必要とされる細胞内でのキナーゼを媒介とした活性化とは相違する。
国際公開第２００６／０１２０７８号パンフレット 国際公開第２００６／１００４３９号パンフレット
ヒトにおけるウイルス感染の改良された予防及び治療、特に、ヒトにおけるＣ型肝炎の改良された予防及び治療を与える新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
本発明の第一の要旨によると、式Ｉ：
Figure 0005271913
 ［式中、
Ａｒは、２個以上の融合芳香族環を表し、及び炭素原子数９ないし３０のアリール及び炭素原子数６ないし３０のヘテロアリールからなる群より選択され、該環のいずれもが所望により置換されており；
Ｔは、水素原子（Ｈ−）、フッ素原子（Ｆ−）、アジド基（Ｎ３−）、アミノ基（−ＮＨ２）、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、炭素原子数１ないし３のアルキル基（Ｃ１−３−）、炭素原子数１ないし３のアルコキシ基（Ｃ１−３アルキル−Ｏ−）、メルカプト基（−ＳＨ）及び炭素原子数１ないし３のアルキルチオ基（Ｃ１−３アルキルＳ−）からなる群より選択され；
Ｖは、−ＯＴ’、水素原子（−Ｈ）、フッ素原子（−Ｆ）及び塩素原子（−Ｃｌ）からなる群より選択され、ここで、Ｔ’は、水素原子（−Ｈ）、メチル基（−ＣＨ３）、炭素原子数１ないし１６のアルキルカルボニル基（Ｃ１−１６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数２ないし１８のアルケニルカルボニル基（Ｃ２−１８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数１ないし１０のアルコキシカルボニル基（Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）からなる群より選択され；
Ｔ”は、水素原子（−Ｈ）、メチル基（−ＣＨ３）、炭素原子数１ないし１６のアルキルカルボニル基（Ｃ１−１６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数２ないし１８のアルケニルカルボニル基（Ｃ２−１８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数１ないし１０のアルコキシカルボニル基（Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）からなる群より選択され；
ｎは０又は１であり、ここで、
ｎが１である場合、Ｘは＝Ｏを表し、及び
ｎが０である場合、二重結合が３位と４位との間に存在し、及びＸは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子数１ないし６のアルキル基及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基より選択される）からなる群より選択され；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子数１ないし６のアルキル基及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基より選択される）からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし８のアルキニル基、及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基より選択される）からなる群より選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＣＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す）からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、及び炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数２ないし２０のアルケニル基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ炭素原子数６ないし３０のアリール基、炭素原子数２ないし２０のアルキニル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルキル炭素原子数６ないし３０のアリール基、炭素原子数６ないし３０のアリールオキシ基、炭素原子数５ないし２０のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基からなる群より選択され、そのいずれも所望により置換されており；及び
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、及び炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数２ないし２０のアルケニル基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ炭素原子数６ないし３０のアリール基、炭素原子数２ないし２０のアルキニル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルキル炭素原子数６ないし３０のアリール基、炭素原子数６ないし３０のアリールオキシ基、炭素原子数５ないし２０のヘテロシクリル基からなる群より選択され、そのいずれも所望により置換されており、好ましくは、Ｒ３はアルキル基を表し、より好ましくは、Ｒ３は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、ｎ−プロピル基、シクロヘキシル基、２−ブチル基及びベンジル基からなる群より選択されるが；但し、
Ｒ１及びＲ４は一緒になって、−（ＣＨ２）３−アルキレン鎖から成り得る］
で表される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物及びプロドラッグが提供される。
本発明の別の要旨によると、治療方法における、適切にはウイルス感染の予防又は治療における、より適切にはＣ型肝炎ウイルスの予防又は治療における使用のための、式Ｉで表される化合物が提供される。
本発明の別の要旨によると、ウイルス感染の予防又は治療のための薬剤、好ましくはＣ型肝炎の予防又は治療のための薬剤の製造における、式Ｉで表される化合物の使用が提供される。
本発明の別の要旨によると、ウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルスの予防又は治療方法であって、そのような治療を必要とする患者、適切にはヒトに対して、式Ｉで表される化合物の有効投与量を投与することからなるウイルス感染の予防又は治療方法が提供される。
本発明の別の要旨によると、式Ｉで表される化合物と、医薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む製薬組成物が提供される。
本発明の別の要旨によると、式Ｉで表される化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤とを組み合わせる段階を含む、製薬組成物の製造方法が提供される。
本発明の別の要旨によると、式Ｉで表される化合物の製造方法であって、該方法は、式ＩＩＩ：
Figure 0005271913
 で表される化合物を、式ＩＶ：
Figure 0005271913
 （式中、Ａｒ、Ｔ、Ｖ、Ｔ”、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉに関し上記された意味を有する）
で表される化合物と反応させることからなる式Ｉで表される化合物の製造方法が提供される。
本発明は、ＡｒがＨを表し、且つ、Ｒ３がＨを表すか又はＲ３が上記定義のとおりである、式Ｉで表される化合物の代謝中間体まで拡張することを理解すべきであろう。
式Ｉ及びＩＩＩに関し上記定義された化合物について、ｎが１を表し且つＸが＝Ｏを表す化合物は、ｎが０を表し且つＸがＯＨを表す他の点では同等なエノール化合物のケト互変異性型であることが理解される。
本発明は特に、ｎが１を表し、Ｘが＝Ｏを表し、ＹがＮＨ２を表し、及び３位と４位との間に、即ち＝Ｏに結合した環炭素原子と隣接する環窒素原子との間に二重結合が存在しない塩基部分としてグアニンを含む。
本発明を具現化する化合物は驚くべきことに、高められた抗ウイルス活性を有することが見出された。特に、本発明を具現化する化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスに関して高められた有効性を有し得ることが見出された。
本発明の化合物の高められた抗ウイルス性は、ホスホラミデート部分におけるＡｒについての融合多環部分と、上記の如きＴ、Ｖ及びＴ”を有するヌクレオシドのグリコシド部分中のβ−２’位におけるメチレン基（−ＣＨ２−）基との組み合わせが式Ｉ分子中に存在することによるものと信じられる。
炭素原子数９ないし３０のアリールは、アリール構造中に９ないし３０個の環炭素原子を含む芳香族部分を意味する。炭素原子数６ないし３０のヘテロアリールは、少なくとも１つのアリール環が１個の環ヘテロ原子を含有しながらアリール構造中に６ないし３０個の環炭素原子を含む芳香族部分を意味する。
適切には、Ａｒは、２つの、３つの、４つの、５つの又は６つの融合芳香族環を含み得る。好ましくは、Ａｒは、２つの又は３つの融合芳香族環の形態にあるアリール部分を含む。より好ましくは、Ａｒは、炭素原子数９ないし２０のアリール及び炭素原子数６ないし２０のヘテロアリールより選択される２環融合芳香族部分である。Ａｒがヘテロアリールを表す場合、適切には、１ないし１２個のヘテロ原子がアリール環内にあり、適切には、１ないし４個の窒素原子、１ないし４個の酸素原子及び１ないし４個の硫黄原子より独立して選択される。好ましくは、ヘテロ原子は窒素原子を含む。
Ａｒのアリール環又はヘテロアリール環系中の利用できる炭素原子及び／又はヘテロ原子は、基Ａｒにおいて存在し得る置換基について以下に記載されるように、１個以上の置換基により環上で置換され得る。好ましくは、Ａｒは未置換である。
適切には、Ａｒは、所望により置換され得るナフチル基（Ｃ１０Ｈ７）又はキノリル基（Ｃ９Ｈ６Ｎ）である。
最も適切には、Ａｒはナフチル基である。ナフチル部分は、好ましくは、ナフチル基上の１位又はα位において、即ち、ナフチル基中の２つの環の間の融合結合に隣接したＣ原子において、Ｏ−Ｐ部分に結合されている。好ましくは、４位においていずれの所望の置換基も存在する。好ましくは、Ａｒは未置換の１−ナフチル基である。
Ａｒがキノリル基である場合、好ましくは、該キノリル基上の４位、即ち、Ｎが１位に数えられるヘテロ原子Ｎを含むものと同様の環上の４位において、Ｏ−Ｐ部分にキノリル基が結合されている。存在するいずれの置換基も、好ましくは、６位、即ちＮが１位に数えられるヘテロＮ原子を含まない環上の６位において存在する。
好ましくは、Ｔは、水素原子（Ｈ−）、フッ素原子（Ｆ−）、メチル基（ＣＨ３−）及びエチル基（Ｃ２Ｈ５−）からなる群より選択される。
好ましくは、Ｖは、水素原子（Ｈ−）、フッ素原子（Ｆ−）及びＯＴ’（式中、Ｔ’は、水素原子（Ｈ−）又はメチル基（ＣＨ３−）を表す）からなる群より選択される。
好ましくは、Ｔ”は水素原子（Ｈ−）である。
Ｔ、Ｖ及びＴ”の好ましい組み合わせは、ＴはＨであり、ＶはＯＨであり、Ｔ”はＨである。
ＴがＨであり、ＶがＯＨであり、Ｔ”がＨであるところのＡｒについて上記された好ましい構成要件の組み合わせが、とりわけ好ましい。
好ましくは、ｎは１であり、Ｘは＝Ｏである。より好ましくは、ｎは１であり、Ｘは＝Ｏであり、ＹはＮＨ２であり、しかもヌクレオシド塩基部分は９位で結合したグアニンに対応する。ＺがＨである場合、ヌクレオシド塩基部分は、未置換の９位で結合したグアニンに対応する。ＺがＨでない場合、ヌクレオシド塩基部分は、８位で置換され且つ９位で結合したグアニンに対応する。
別の場合には、好ましくは、ｎは０であり、Ｘは、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６のうちの１つはＨを表し、並びにＲ５及びＲ６のうちの１つは炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す）からなる群より選択される。ｎが０であり、ＸがＮＨ２であり、ＹはＨであり、ＺはＨである場合、ヌクレオシド塩基部分は、９位で結合したアデニンに対応する。
好ましくは、Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６のうちの１つはＨを表し、及びＲ５及びＲ６のうちの１つは炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す）からなる群より選択される。
好ましくは、Ｚは、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される。
好ましくは、ＱはＯである。
好ましくは、Ｒ３は、アルキル基である。より好ましくは、Ｒ３は、メチル基（−ＣＨ３）、エチル基（ＣＨ３ＣＨ２−）、２−プロピル基（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−プロピル基（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）、シクロヘキシル基（Ｃ６Ｈ１１−）、２−ブチル基（（ＣＨ３）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）−）及びベンジル基（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）からなる群より選択され、さらにより好ましくは、Ｒ３は、メチル基、エチル基、２−プロピル基及びベンジル基からなる群より選択され、さらにより好ましくは、Ｒ３は、エチル基及びベンジル基からなる群より選択される。
好ましくは、Ｒ４はＨであるか、或いは、Ｒ１と一緒になって（−（ＣＨ２）３−）を構成して、プロリンに対応する基を与える。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、２−プロピル基（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ベンジル基（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）及び−ＣＨ２イソプロピル基（（ＣＨ３）２Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−）からなる群より選択されるか、又はそれらは天然アミノ酸の側鎖に対応するように選択される。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２に結合したＣ原子が天然アラニンにおける如きＬキラリティーを有するように、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはメチル基（−ＣＨ３）であり、及びＲ１及びＲ２のうちの１つはＨである。
好ましい化合物は、上記のＡｒ、Ｔ、Ｖ、Ｔ’、Ｔ”、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４についての好ましい条件を組み合わせて有する。
特に好ましい化合物は：
式中、ｎは１であり、Ｘは＝Ｏであり、ＹはＮＨ２であり、ＺはＨであり、ＱはＯであり、ＴはＨであり、ＶはＯＨであり、Ｔ”はＨであるもの、即ちグアニンから誘導されるもの；並びに、
式中、ｎは０であり、ＸはＮＨ２であり、Ｙ及びＺはＨであり、ＱはＯであり、ＴはＨであり、ＶはＯＨであり、Ｔ”はＨであるもの、即ちアデニンから誘導されるものである。
直前に記載された、即ちグアニン又はアデニンから誘導された特に好ましい化合物の各々は、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記の好ましい条件を有する場合にとりわけ好ましく、及びＡｒが１−ナフチル基であり及びＲ３がベンジル基又はエチル基である場合にとりわけ好ましい。
特に好ましい化合物は、実施例２、３、４、６、７、８及び１１に記載されており、且つ以下の表ＩＩに記載される。
式Ｉで表される化合物中のリン原子中心部は、１種のジアステレオ異性体Ｒｐ又はＳｐとなり得るか、或いは、ジアステレオ異性体Ｒｐ及びＳｐの混合物となり得る。好ましくは、１種の純粋なジアステレオ異性体である。適切には、より活性のジアステレオ異性体が選択される。
適切には、式Ｉで表される化合物の医薬的に許容され得る塩、溶媒和物及びプロドラッグは、ヌクレオシド基のグリコシド部分の３’−ＯＨにおいてエステル又はアミドである。
好ましくは、式Ｉで表される化合物の製造方法は、ヌクレオシド基のグリコシド部分の５’以外の遊離ＯＨ基を保護する段階を含む。ホスホロクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）は、アリールオキシホスホロジクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）及び適切には保護されたアミノ酸誘導体から製造され得る。別法として、ホスフェート系薬剤は、適する縮合剤とともに用いられ得る。
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、電子供与部分及び電子受容部分を含む基より独立して選択された、１個の、２個の、３個の、４個の、５個の又はそれ以上の数の置換基により置換され得る。
Ａｒについての置換基は、適切には、独立して、ヒドロキシ基（ＯＨ−）、アシル基（Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−）、アシルオキシ基（Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、ニトロ基（−ＮＯ２）、アミノ基（−ＮＨ２）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨ、Ｒ’Ｓ−（式中、Ｒ’は、独立して、Ｒ１についての上記と同様の基より選択される）；カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、炭素原子数１ないし６のエステル基、炭素原子数１ないし６のアルデヒド基、シアノ基（−ＣＮ）、炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のジアルキルアミノ基、チオール基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ヨード基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ−炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ−炭素原子数５ないし１０のアリール基、炭素原子数５ないし７のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし１１のシクロアルキル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルキニル基、炭素原子数５ないし１１のアリール炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキル炭素原子数５ないし１１のアリール基、炭素原子数５ないし１１のアリール基、炭素原子数１ないし６のフルオロアルキル基及び炭素原子数２ないし６のフルオロアルケニル基からなる群より選択される。各々の置換基は、いずれの他の置換基によっても置換され得る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４についての置換基は、独立して、ヒドロキシ基（ＯＨ−）、アシル基（Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−）、アシルオキシ基（Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、ニトロ基（−ＮＯ２）、アミノ基（−ＮＨ２）、アミド基（−ＣＯＮＨ２）、−ＳＯ３、−Ｈ、−ＳＨ、−ＳＲ’（式中、Ｒ’は、独立して、Ｒ１についての上記と同様の基より選択される）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、炭素原子数１ないし６のエステル基、炭素原子数１ないし６のアルデヒド基、シアノ基（ＣＮ−）、炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のジアルキルアミノ基、チオール基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ヨード基、炭素原子数５ないし７のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルキニル基、炭素原子数５ないし１１のアリール基、炭素原子数５ないし１１のアリール炭素原子数１ないし６のアルキル基及び炭素原子数５ないし２０のヘテロシクリル基からなる群より選択される。各々の置換基は、いずれの他の置換基によっても置換され得る。
Ｒ１及びＲ２は、適切には、独立して、Ｈ、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数２ないし１０のアルケニル基、炭素原子数２ないし１０のアルコキシ炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシ炭素原子数６ないし１０のアリール基、炭素原子数２ないし１０のアルキニル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルケニル基、炭素原子数４ないし２０のシクロアルキニル基及び炭素原子数５ないし１０のヘテロシクリル基からなる群より選択される。
Ｒ１及びＲ２は、適切には、天然又は合成アミノ酸の側鎖より選択される。
Ｒ１及び／又はＲ２は、好ましくは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、システイン及びメチオニンからなる群より選択される。とりわけ、Ｒ１及び／又はＲ２は、好ましくは、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３ ＋、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Figure 0005271913
 からなる群より選択され、ここで、Ｒ１及びＲ４は一緒に、以下の構造
Figure 0005271913
 を有する５員ヘテロ環を形成し得る。
Ｒ３及びＲ４は、適切には、独立して、Ｈ、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数２ないし１０のアルケニル基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシ炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシ炭素原子数６ないし１０のアリール基、炭素原子数２ないし１０のアルキニル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルケニル基、炭素原子数４ないし２０のシクロアルキニル基、及び炭素原子数５ないし２０のヘテロシクリル基からなる群より選択される。
Ｒ３は、適切には、Ｈ、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルキル基及びベンジル基からなる群より選択される。
Ｒ４は、適切には、Ｈ、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルキル基及び炭素原子数５ないし２０のヘテロシクリル基からなる群より選択される。Ｒ４は、特に適切には、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基及びシクロヘキシル基からなる群より選択される。
好ましい態様において、Ｒ１及びＲ２はメチル基であるか、又は結合して、例えばプロリン中に存在するような閉環５員ヘテロ環式環又は炭素環式環を形成する。
本明細書において使用される、用語“アルキル基”は、示される数の炭素原子を有し（又は示されない場合には、非環式アルキル基は好ましくは、１ないし２０個の炭素原子を有し、より好ましくは１ないし６個の炭素原子を有し、より好ましくは１ないし４個の炭素原子を有し、及び環状アルキル基は好ましくは、３ないし２０個の炭素原子を有し、好ましくは３ないし１０個の炭素原子を有し、より好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する）、所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に存在し得る置換基について上記された群より独立して選択される１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により置換された直鎖状の又は枝分れ状の飽和１価環状の又は非環式の炭化水素基に関する。限定されない例によれば、適するアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基及びドデシル基を含む。
本願明細書において使用されるように、用語“アルケニル基”は、１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を有し、且つ示される数の炭素原子を有し（又は示されない場合には、非環式アルケニル基は好ましくは、２ないし２０個の炭素原子を有し、より好ましくは２ないし６個の炭素原子を有し、より好ましくは２ないし４個の炭素原子を有し、及び環状アルケニル基は好ましくは、４ないし２０個の炭素原子を有し、より好ましくは４ないし６個の炭素原子を有する）、所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に存在し得る置換基について上記された基より独立して選択される１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により置換された直鎖状の又は枝分れ状の不飽和１価非環式の又は環状の炭化水素基に関する。限定されない例によれば、適するアルケニル基は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基を含む。
本願明細書において使用される、用語“アルキニル基”は、１つ以上のＣ≡Ｃ三重結合を有し、且つ示される数の炭素原子を有し（又は示されない場合には、非環式アルキニル基は好ましくは、２ないし２０個の炭素原子を有し、より好ましくは２ないし６個の炭素原子を有し、より好ましくは２ないし４個の炭素原子を有し、及び環状アルキニル基は好ましくは、７ないし２０個の炭素原子を有し、より好ましくは８ないし２０個の炭素原子を有する）、所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に存在し得る置換基について上記された基より独立して選択される１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により置換された直鎖状の又は枝分れ状の不飽和１価非環式の又は環状の炭化水素基に関する。
本願明細書において使用される、用語“アルコキシ基”又は用語“アルキルオキシ基”は、基アルキル−Ｏ−に関し、ここでアルキルは上記定義されたとおりであり、ここでアルキル部分は、所望により、アルキル基について上記したような１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により置換され得る。限定されない例によれば、適するアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、第三ブトキシ基、第二ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基及び１，２−ジメチルブトキシ基を含む。用語“シクロアルキルオキシ基”は、基環状アルキル−Ｏ−に関し、ここで、環状アルキル基は上記定義されたとおりであり、ここで、環状アルキル部分は、所望により、アルキル基について上記したような１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により置換され得る。
本願明細書において使用される、用語“アリールオキシ基”は、基アリール−Ｏ−に関し、ここで、アリールは下記定義されるとおりであり、ここで、アリール部分は、所望により、基Ａｒについて上記したような１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により置換され得る。
本願明細書において使用される、用語“アルコキシアルキル基”は、アルコキシ置換基を有するアルキル基に関する。結合はアルキル基を介する。アルキル部分及びアルコキシ部分は、それぞれアルキル基及びアルコキシ基の定義に関して本願明細書に定義されるとおりである。アルコキシ及びアルキル部分は、アルキル基の定義について上記したような１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により各々置換され得る。
本願明細書において使用される、用語“アルコキシアリール基”は、アルコキシ置換基を有するアリール基に関する。結合はアリール基を介する。アルコキシ部分及びアリール部分は、それぞれアルコキシ基及びアリール基の定義に関して本願明細書に定義されるとおりである。アルコキシ及びアリール部分は、それぞれアルコキシ基及びアリール基の定義に関して本願明細書に定義されたとおり、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により各々置換され得る。
本願明細書において使用される、用語“シクロアルキルアリール基”は、環状アルキル置換基を有するアリール基に関する。結合はアリール基を介する。シクロアルキル部分及びアリール部分は、それぞれシクロアルキル基及びアリール基の定義に関して本願明細書に定義されるとおりである。シクロアルキル部分及びアリール部分は、所望により、それぞれアルキル基及びアリール基の定義に関して本願明細書に定義されるとおり、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により各々置換され得る。
“Ａｒ”の定義に関して他に記載されている場合を除き、本願明細書において使用される、用語“アリール基”は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の環、好ましくは１個、２個又は３個の環を有し、融合され得るか又は２環式であり得る、１価不飽和芳香族炭素環基に関する。アリール基は、所望により、基Ａｒ上に存在し得る所望の置換基に関して上記されたとおりの１個、２個、３個又はそれ以上の置換基により置換され得る。好ましいアリール基は：６個の炭素原子を含む芳香族単環式環：７、８、９又は１０個の炭素原子を含む芳香族２環又は融合環系；又は１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子を含む芳香族３環系である。アリール基の限定されない例は、フェニル基及びナフチル基を含む。好ましい置換基は、独立して、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、アシル基（Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−）、アシルオキシ基（Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）、ニトロ基（−ＮＯ２）、アミノ基（−ＮＨ２）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨ、−ＳＲ’（式中、Ｒ’は、独立して、Ｒ１と同様の基より選択される。）；カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、シアノ基（−ＣＮ）、炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のジアルキルアミノ基、チオール基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基及びヨード基より選択される。
本願明細書において使用される、用語“ヘテロシクリル基”は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の環、好ましくは１個、２個又は３個の環を有し、融合され得るか又は２環式であり得、及び環内にＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１種の員を有する飽和の、又は部分的に不飽和のヘテロ環式環系に関する。ヘテロシクリル基の前に用いられる前置き“Ｃ５−２０”又は“Ｃ５−１０”は、それぞれ、５ないし２０員環系又は５ないし１０員環系を意味し、該員の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される。好ましいヘテロシクリル系は：少なくとも１種の員がＮ、Ｏ又はＳ原子であり、及び所望により１個のさらなるＯ原子、又は１個、２個又は３個のさらなるＮ原子を含む５員を有する単環式環；１員、２員又は３員がＮ原子である６員を有する単環式環；少なくとも１種の員がＮ、Ｏ又はＳ原子であり、及び所望により１個、２個又は３個のさらなるＮ原子を含む９員を有する２環式系；又は１個、２個又は３個の員がＮ原子である１０員を有する２環式環である。例えば、ピロリニル基、ピロリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はピペラジニル基であるが、これらに限定されない。
上記の“ヘテロシクリル”環系の利用できる炭素原子及び／又はヘテロ原子は、１個以上のヘテロ原子を有する環上で置換され得る。環が１個以上のヘテロ原子により置換されている場合、ヘテロ原子置換基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）より選択される。環が１個以上のヘテロ原子により置換されている場合、好ましくは、酸素原子、窒素原子及び／又はハロゲン原子からなる群より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子置換基が存在する。好ましい置換基は、独立して、ヒドロキシ基、アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、ＳＯ３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ’（式中、Ｒ’は、独立して、Ｒと同様の基より選択される。）；カルボキシル基、シアノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基、炭素原子数１ないし６のジアルキルアミノ基、チオール基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基及びヨード基より選択される。
本方法は、適する溶媒の存在中で行われるのが好ましい。
適する溶媒は、ベンゼン及びトルエンのような炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、アニソール及びジメトキシベンゼンのようなエーテル型溶媒；メチレンクロリド、クロロホルム及びクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン型溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコール及び第三ブチルアルコールのようなアルコール型溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル及びベンゾニトリルのようなニトリル型溶媒；酢酸エチル及び酢酸ブチルのようなエステル型溶媒；エチレンカルボネート及びプロピレンカルボネート等のようなカルボネート型溶媒を含む。これらは、１種類で使用され得るか、或いはそれらの２種類以上が混合して使用され得る。
好ましくは、本発明の方法において、不活性溶媒が使用される。用語“不活性溶媒”は、本願明細書に併せて記載される反応条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチレンクロリド（又はジクロロメタン）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、第三ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。テトラヒドロフランが特に好ましい。
好ましくは、本発明の方法は、実質的に乾燥条件下で行われる。
本願明細書において使用される、用語“立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）”は、同様の配列の結合により結合した同様の原子からなるが、相互に変化し得ない異なった３次元構造を有するすべての可能な化合物を定義しており、本発明の化合物が有するものである。
本発明に従う化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはそれによりエナンチオマーとして存在する。本発明の化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、それらは、さらにジアステレオマーとして存在する。本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これら異性体は、分取クロマトグラフィーのような慣用技術により分離され得る。本発明の化合物は、立体化学的に混合された形態で製造され得るか、或いは、個々のエナンチオマーは、当業者に既知の標準的技術により、例えば、エナンチオ選択的合成又は分解、光学活性酸を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、続く遊離塩基の分別結晶及び再生により、製造され得る。本発明の化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離及びキラル予備体の除去により分解され得る。択一的に、本発明の化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分解され得る。すべてのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解される。
さらにその上、ホスフェート中心が本発明の化合物におけるキラルであり、及び該化合物は、Ｒｐジアステレオ異性体及びＳｐジアステレオ異性体として存在し得ることが理解されるべきである。本発明の化合物の組成は、混合されたＲｐ及びＳｐであり得るか、或いは１種の純粋なジアステレオマーであり得る。好ましくは、本発明の化合物は、実質的に純粋な単一の異性体である。
ＲｐジアステレオマーとＳｐジアステレオマーの比が１：１の混合物が存在し得る。或いは、ＲｐジアステレオマーとＳｐジアステレオマーの１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：５０又は１：１００の比が同様に存在し得る。
用語“溶媒和物”は、本願明細書で定義される化合物を意味するか、或いは構造（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の医薬的に許容し得る塩を意味し、ここで、適する溶媒和物の分子は、結晶格子中に含まれている。適する溶媒和物は、投与量において生理学的に許容され得る。適する溶媒和物の例は、エタノール、水等である。水が溶媒和物である場合、分子は水和物と呼ばれる。
本発明の化合物はまた、医薬的に許容され得る塩の形態で存在し得る。薬剤中での使用のため、本発明の化合物の塩は、無毒性の“医薬的に許容され得る塩”に関する。ＦＤＡが認可した医薬的に許容され得る塩形態（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６年，第３３巻，第２０１頁ないし第２１７頁；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７年，１月，６６（１）参照）は、医薬的に許容され得る酸／アニオン或いは塩基／カチオン塩を含んでいる。
医薬的に許容され得る酸／アニオン塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩及びトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）を含むが、これらに限定されない。
医薬的に許容され得る塩基／カチオン塩は、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、プロカイン、ナトリウム及び亜鉛を含むが、これらに限定されない。
本発明は、その範囲内において、本発明のプロドラッグを含んでいる。一般に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物へとたやすく転換し得る化合物の官能性誘導体となる。このように、本発明の治療方法において、用語“投与”は、特に開示される化合物とともに、或いは、特に開示され得ないが、被験者への投与後に生体内で特定の化合物へと転換する化合物とともに、記載される種々の疾病の治療を含むべきである。適するプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための慣用の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，編集 Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５において記載されている。
１個以上の遊離のヒドロキシ基が医薬的に許容され得るエステルの形態でエステル化されている医薬的に許容され得るエステル誘導体は、特に、生理学的条件下の加溶媒分解によって、遊離のヒドロキシ基を有する本発明の化合物へと転換され得るプロドラッグエステルである。
本発明に従う使用のための医薬組成物は、医薬的に使用され得る製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤を含む、１種以上の生理学的に許容され得るキャリヤーを使用する慣用の手法において、配合され得る。これらの医薬組成物は、それ自体が既知である手法において、例えば慣用の混合、溶解、顆粒化、ドラジェメイキング（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、水ヒ（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥法により、製造され得る。適切な配合は、選択された投与方式に応じる。
本発明に従う式Ｉを有する化合物又は製薬組成物は、いずれの適する方法によっても、ヒト又は動物であり得る患者に対して投与され得る。
本発明において使用される薬物は、経口により、或いは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアゾール）、直腸、膣内及び局所（口腔及び舌下を含む。）を含む非経口で投与され得る。
経口投与について、本発明の化合物は、通常、タブレット又はカプセルの形態で、粉末又は顆粒として、或いは水溶液又は懸濁液として、提供される。
経口使用のためのタブレットは、不活性賦形剤のような医薬的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤とともに混合された有効成分を含み得る。適する不活性賦形剤は、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、及びラクトースを含む一方で、トウモロコシ澱粉及びアルギン酸は、適する崩壊剤である。結合剤は澱粉及びゼラチンを含み得る一方で、存在する場合、滑剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。所望により、タブレットは、消化管への吸収を遅らせるために、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような材料により被覆され得る。
経口使用のためのカプセルは、有効成分が固体賦形剤と混合された硬質ゼラチンカプセル、並びに、有効成分が、水又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のようなオイルと混合された柔軟なゼラチンカプセルを含む。
直腸投与のための製剤は、例えばカカオ脂又はサリチレートを含む適するベースを有する坐薬として提供され得る。
膣内投与のための適する製剤は、有効成分の他に、適切であることが当業者に既知であるようなキャリヤーを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又は噴霧製剤として、提供され得る。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のため、本発明の化合物は、通常、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水又は懸濁液中で提供される。適する水性ビヒクルは、リンガー液及び等張塩化ナトリムを含む。本発明に従う水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントガムのような懸濁剤、並びに、レシチンのような湿潤剤を含み得る。水性懸濁液に対する適する保存剤は、エチル及びｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含む。
本発明の化合物はまた、リポソーム製剤として提供され得る。
通常、適する投与量は、１日当り受容者の体重１ｋｇ当り０．１ないし３００ｍｇの範囲である。好ましい低用量は、１日当り受容者の体重１ｋｇ当り０．５ｍｇであり、より好ましい低用量は、１日当り受容者の体重１ｋｇ当り１ｍｇである。適する投与量は、好ましくは、１日当り受容者の体重１ｋｇ当り１ないし５０ｍｇの範囲にあり、及びより好ましくは、１日当り受容者の体重１ｋｇ当り１ないし１０ｍｇの範囲にある。望ましい投与は、好ましくは、その日を通して適切な間隔で、２回、３回、４回、５回又は６回以上の補足投与で提供される。これらの補足投与は、例えば、単位投与形態当り、１０ないし１５００ｍｇ、好ましくは２０ないし１０００ｍｇ、及び最も好ましくは５０ないし７００ｍｇの有効成分を含む単位投与形態で、投与され得る。
実施例
本発明の態様は、以下の実施例に関するのみの例により記載される。
目的とする化合物は、適切なヌクレオチド、又はその変性された前駆体を、必要とされるホスホロクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）と反応させることにより製造した。後者のホスホロクロリデートは、アリールホスホロジクロリデート（ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）とアミノ酸エステルヒドロクロリドとから製造された。幾つかの実施例が与えられる。
標準手順Ｃ２：２’，３’−シクロペンチリジンで変性されたヌクレオシドホスホラミデートの製造
ｔＢｕＭｇＣｌ（２．０モル当量）及び２’，３’−シクロペンチリデン、４’−アジド−シチジン（１．０モル当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３１モル当量）中に溶解し、そして１５分間攪拌した。その後、乾燥ＴＨＦ中の適切なホスホクロリデート（２．０モル当量）の１Ｍ溶液を滴下添加し、その後、１晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加し、そして溶液を減圧下で除去して、結果的に精製された黄色固体を得た。
標準手順Ｃ３：変性されたヌクレオシドのホスホラミデートの製造
２’，３’−シクロペンチリデン、変性されたヌクレオシドホスホラミデートを、８０％ギ酸水溶液中に４時間かけて溶解した。減圧下に溶媒を除去して、結果的に精製された白色固体を得た。
標準手順Ｃ４：変性されたヌクレオシドのホスホラミデートの製造
２’，３’−イソプロピリデン、変性されたヌクレオシドホスホラミデートを、９０℃にて、６０％酢酸水溶液中に１晩かけて溶解した。減圧下に溶媒を除去して、結果的に精製された白色固体を得た。
実施例１
β−２’−メチル−アデノシン（ＣＨＣｌ）の合成
Figure 0005271913
 Ｎ６−第三ブタノイル−β−２’−メチル−２’，３’，５’−トリベンゾイル−アデノシン（４００ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）を、アンモニアで飽和したＭｅＯＨ溶液に添加し、そして室温にて攪拌した。１２時間後、溶媒を除去し、そして得られた個体を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ９：１の混合物、その後の８：２混合物で開始する勾配をかけたカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物が白色固体として得られた（１２０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ，７２％）。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４７（１Ｈ，ｓ，Ｈ８−アデノシン），８．１５（１Ｈ，ｓ，Ｈ２−アデノシン），７．３０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ２６−アデノシン），５．９５（１Ｈ，ｓ，Ｈ１’−アデノシン），５．２５−５．２１（３Ｈ，ｍ，ＯＨ５’−アデノシン，ＯＨ３’−アデノシン，ＯＨ２’−アデノシン），４．１２−４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ３’−アデノシン，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’−アデノシン），３．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−アデノシン），３．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−アデノシン），０．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３２’−アデノシン）；δｃ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５６．０２（１Ｃ，Ｃ６−アデノシン），１５２．５３（１Ｃ，Ｃ２−アデノシン），１４９．０１（１Ｃ，Ｃ４−アデノシン），１３８．６８（１Ｃ，Ｃ８−アデノシン），１１８．６７（１Ｃ，Ｃ５−アデノシン），９０．７８（１Ｃ，Ｃ１’−アデノシン），８２．５２（１Ｃ，Ｃ４’−アデノシン），７８．４６（１Ｃ，Ｃ２’−アデノシン），７１．６３（１Ｃ，Ｃ３’−アデノシン），５９．４７（１Ｃ，Ｃ５’−アデノシン），１９．８３（１Ｃ，ＣＨ３−２’−アデノシン）。
解析 Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ４についての計算値：Ｃ４６．９７％，Ｈ５．３８％，Ｎ２４．９０％。実測値：Ｃ４６．６７％，Ｈ５．２２％，Ｎ２４．２０％。
実施例２
２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン（６０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．５ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，０．５１９ｍｍｏｌ）及びα−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の０．５ｍＬ，０．５１９ｍｍｏｌ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，２６％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．３１，４．２６；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．１９（１Ｈ，ｓ，Ｈ２−アデノシン），８．１０（１Ｈ，ｓ，Ｈ８−アデノシン），７．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．５７−７．５２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．４５−７．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），６．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ１’−アデノシン），４．５６−４．４２（４Ｈ，ｍ，Ｈ４’−アデノシン，Ｈ３’−アデノシン，２Ｈ５’−アデノシン），４．０８（３Ｈ，ｍ，ＣＨα，ＣＨ２−エチル），２．２１−２．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−シクロペンチル），１．７６−１．７１（６H，ｍ，３ ＣＨ２−シクロペンチル），１．３５（３H，ｄ，ＣＨ３−アラニン，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−エチル），０．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３２’−アデノシン）。
β−２’−メチル−アデノシン−５’−Ｏ−［α−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ２）の合成
Figure 0005271913
 標準手順Ｃ３に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（３０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）及び８０％ＨＣＯＯＨ水溶液の１０ｍＬから製造した。粗液を、最初に溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィー、続く分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（４ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，１９％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．２３，４．２０；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．２４−８．１９（３Ｈ，ｍ，Ｈ２−アデノシン，Ｈ８−アデノシン，ＣＨ−ナフチル），７．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．６３（１Ｈ，ＣＨ−ナフチル），７．５３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．４１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−アデノシン，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．６１−４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｈ３’−アデノシン，Ｈ４’−アデノシン），４．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−アデノシン），４．０２−３．９９（３Ｈ，ｍ，ＣＨα，ＣＨ２−エチル），１．３７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−アラニン），１．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−エチル），０．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３２’−アデノシン）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ：６０９．２（ＭＮａ＋，１００％）；精密質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ８ＮａＰ 計算値６０９．１８４６，実測値６０９．１８３９
実施例３
２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン（４０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．３５ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，０．３４５ｍｍｏｌ）及びα−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の０．３５ｍＬ，０．３４５ｍｍｏｌ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，２４％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．３４，４．１８；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．５０（１Ｈ，ｓ，Ｈ２−アデノシン，８．１７（１Ｈ，ｓ，Ｈ８−アデノシン），７．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．６９（１Ｈ，ＣＨ−ベンジル），７．５５−７．５０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル，２ＣＨ−ベンジル），７．４２−７．２７（６Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル，２ＣＨ−ベンジル），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−アデノシン），５．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ベンジル），４．６１（１Ｈ，ｍ，Ｈ３’−アデノシン），４．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’−アデノシン），４．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），３．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−アデノシン，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−アデノシン，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．１２−２．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−シクロペンチル），１．７９−１．７２（６Ｈ，ｍ，３ＣＨ２−シクロペンチル），１．３７（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アデノシン，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−２’−アデノシン）。
β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（ベンゾイル−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ３）の合成
Figure 0005271913
 標準手順Ｃ３に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（３０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、及び８０％ＨＣＯＯＨ水溶液の１０ｍＬから製造した。粗液を、最初に溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィー、続く分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（５ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，２１％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．２５，４．１４；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．０４−７．９５（３Ｈ，ｍ，Ｈ２−アデノシン，Ｈ８−アデノシン，ＣＨ−ナフチル），７．６８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．３２−７．２３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル，２ＣＨ−ベンジル），７．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．０５（６Ｈ，ｍ，３ＣＨ−ナフチル，３ＣＨ−ベンジル），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−アデノシン，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８５−４．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ベンジル），４．３７−４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｈ３’−アデノシン，Ｈ４’−アデノシン），４．０６（２Ｈ，ｍ，Ｈ５’−アデノシン），３．８８−３．８３（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），１．３５（３H，ｍ，ＣＨ３−アラニン），０．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−２’−アデノシン）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ：６７１．２（ＭＮａ＋，１００％）；精密質量：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ６Ｏ８ＮａＰ 計算値６７１．１９９０，実測値６７１．１９９５
実施例４
２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（第３ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン（６０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．５１ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，０．５１ｍｍｏｌ）及びα−ナフチル（第３ブトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の０．５ｍＬ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（２７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，２２％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．３７，４．２８；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．２１（１Ｈ，ｓ，Ｈ２−アデノシン，８．１３（１Ｈ，ｓ，Ｈ８−アデノシン），７．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．５７−７．５２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．４３−７．４１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），６．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ１’−アデノシン），４．５５−４．４０（４Ｈ，ｍ，Ｈ４’−アデノシン，Ｈ３’−アデノシン，２Ｈ５’−アデノシン），４．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−シクロペンチル），１．７９−１．６９（６Ｈ，ｍ，３ＣＨ２−シクロペンチル），１．３６（９Ｈ，３ＣＨ３−第３ブチル），１．２５（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アラニン，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−２’−アデノシン）。
β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（第３ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ４）の合成
Figure 0005271913
 標準手順Ｃ３に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−シクロペンチリジン−β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（第３ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（２７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、及び８０％ＨＣＯＯＨ水溶液から製造した。粗液を、最初に溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィー、続く分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（１０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，４１％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．２０，４．０８；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．２０−８．１５（３Ｈ，ｍ，Ｈ２−アデノシン，Ｈ８−アデノシン，ＣＨナフチル），７．８１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．６０（１Ｈ，ＣＨ−ナフチル），７．５４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−アデノシン），４．６３−４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｈ３’−アデノシン，Ｈ４’−アデノシン），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−アデノシン），４．００−３．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），１．３９（９Ｈ，３ＣＨ３−第３ブチル），１．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−アラニン），０．９７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−２’−アデノシン）。
実施例５
β−２’−メチル−グアノシン（ＣＨＣ５）の合成
Figure 0005271913
 Ｎ２−アセチル−β−２’−メチル−２’，３’，５’−トリベンゾイル−グアノシン（１．４２ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を、アンモニアで飽和したＭｅＯＨ溶液に添加し、そして室温にて攪拌した。１２時間後、溶媒を除去し、そして得られた固体を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ８：２の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋生成物が白色固体で得られた（５６５ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，８７％）。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．５２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ１−グアノシン），８．４８（１Ｈ，ｓ，Ｈ８−グアノシン），６．５２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２２−グアノシン），５．７３（１Ｈ，ｓ−Ｈ１’−グアノシン），５．２４（１Ｈ，ｄ，ＯＨ３’−グアノシン，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｍ，ＯＨ５’−グアノシン），５．０３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ２’−グアノシン），３．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン），３．８５−３．７９（２Ｈ，ｍ，Ｈ４’，Ｈ５’−グアノシン），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’−グアノシン，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−２’−グアノシン）；δＣ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５６．７２（１Ｃ，Ｃ６−グアノシン），１５３．６８（１Ｃ，Ｃ２−グアノシン），１５０．７７（１Ｃ，Ｃ４−グアノシン），１３５．０７（１Ｃ，Ｃ８−グアノシン），１１６．３８（１Ｃ，Ｃ５−グアノシン），９０．１０（１Ｃ，Ｃ１’−グアノシン），８２．３０（１Ｃ，Ｃ３’−グアノシン），７８．５２（１Ｃ，Ｃ２’−グアノシン），７１．６３（１Ｃ，Ｃ４’−グアノシン），５９．４０（１Ｃ，Ｃ５’−グアノシン），１９．９６（１Ｃ，ＣＨ３−２’−グアノシン）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ：３２０．２（ＭＮａ＋，１００％）；精密質量：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ５Ｎａ 計算値３２０．０９６８，実測値３２０．０９７１
実施例６
２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン（１７０ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ），ｔＢｕＭｇＣｌ（１．０ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１．００６ｍｍｏｌ）及びα−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１．０ｍＬ，１．００６ｍｍｏｌ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（７０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，１９％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．５３，４．４０；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．２８（１Ｈ，ｓ，Ｈ８−グアノシン），７．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．７７−７．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ベンジル），７．５５−７．４９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ−ナフチル，２ＣＨ−ベンジル），７．４４−７．２９（６Ｈ，ｍ，４ＣＨ−ナフチル，２ＣＨ−ベンジル），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン），５．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ベンジル），４．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン），４．５２−４．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’−グアノシン），４．３４（２Ｈ，Ｈ５’グアノシン），４．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），１．５９（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−イソプロピリジン，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アラニン，ＣＨ３−イソプロピリジン），０．９９（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−２’−グアノシン，Ｊ＝２０．１１Ｈｚ）。
β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ６）の合成
Figure 0005271913
 標準手順Ｃ４に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（７０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、及び６０％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液の１０ｍＬから、９０℃にて１５時間かけて製造した。粗液を、最初に溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８５：５）を用いたカラムクロマトグラフィー、続く分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（１２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，１８％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．２５，４．１４；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ８−グアノシン），７．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル，ＣＨ−ベンジル），７．４２−７．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．３６−７．２１（７Ｈ，ｍ，３ＣＨ−ナフチル，４−ＣＨベンジル）、６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１５−４．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ベンジル），４．５８−４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｈ３’−グアノシン，Ｈ４’−グアノシン），４．４４−４．３４（２H，ｍ，Ｈ５’−グアノシン），４．１７−４．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），１．３７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−アラニン），１．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−２’−グアノシン）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ：６８７．２（ＭＮａ＋，１００％）；精密質量：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ６Ｏ９ＮａＰ 計算値６８７．１９５４，実測値６８７．１９４４
実施例７
２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン（２２０ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＭｇＣｌ（１．３ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１．３０ｍｍｏｌ）及びα−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１．３ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（３５ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，９％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．４１，４．３２；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．１８（１Ｈ，ｓ，Ｈ８−グアノシン），７．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．５９−７．５２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．４６−７．４２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン），４．６２−４．４０（４Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン，Ｈ４’−グアノシン，Ｈ５’−グアノシン），４．１１−４．０９（３Ｈ，ｍ，ＣＨα，ＣＨ２−エチル），１．５９（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−イソプロピリジン，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−アラニン，ＣＨ３−イソプロピリジン），１．２０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−エチル），１．００（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２’−グアノシン）。
β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ７）の合成
Figure 0005271913
 標準手順Ｃ４に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（３５ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、及び６０％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液の１０ｍＬから、９０℃にて１５時間かけて製造した。粗液を、最初に溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８５：５）を用いたカラムクロマトグラフィー、続く分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，３１％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．２５，４．１４；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ８−グアノシン），７．８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．５３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．５１−７．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン），４．６２−４．５７（２Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン，Ｈ４’−グアノシン），４．２４（２Ｈ，ｍ，Ｈ５’グアノシン），４．０３−３．９８（３Ｈ，ｍ，ＣＨα，ＣＨ２−エチル），１．３１（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アラニン，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−エチル），１．００（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２’−グアノシン）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ：６２５．３（ＭＮａ＋，１００％）；精密質量：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ９ＮａＰ 計算値６２５．１７９５，実測値６２５．１７８８
解析 Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ９Ｐについての計算値：Ｃ５１．８３％，Ｈ５．１９％，Ｎ１３．９５％。実測値：Ｃ５１．８６％，Ｈ５．１０％，Ｎ１２．０４％。
実施例８
２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（第３ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン（１２０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．７０ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，０．７１１ｍｍｏｌ）及びα−ナフチル（第３ブトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の０．７０ｍＬ，０．７１１ｍｍｏｌ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（２４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，１０％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．４１，４．３２；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．２０（１Ｈ，ｓ，Ｈ８−グアノシン），７．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．５９−７．５４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．４９−７．４２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン），４．６２−４．４０（４Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン，Ｈ４’−グアノシン，２Ｈ５’−グアノシン），３．９９−３．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），１．５８（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−イソプロピリジン，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３−第３ブチル），１．３８−１．３４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−アラニン，ＣＨ３−イソプロピリジン），１．０１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３２’−グアノシン）。
β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（第３ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ８）の合成
Figure 0005271913
 標準手順Ｃ４に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリジン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（第３ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（２４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、及び６０％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液の１０ｍＬから製造した。粗液を、最初に溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８５：５）を用いたカラムクロマトグラフィー、続く分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，１７％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．２３，４．１０；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ８−グアノシン），７．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．６７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．５７（４Ｈ，ｍ，４ＣＨ−ナフチル），７．５３−７．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン），４．６１−４．５５（２Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン，Ｈ４’−グアノシン），４．２５（２Ｈ，ｍ，Ｈ５’グアノシン），４．００−３．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），１．４７（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３−第３ブチル），１．３６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−アラニン），１．００（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２’−グアノシン）。
実施例９
２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
 標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン（１２０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＭｇＣｌ（１．０ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１．０７ｍｍｏｌ）及びフェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１．０ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたカラムクロマトグラフィー、続く分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（４０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，１７％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．６３，４．３７；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｈ８−グアノシン，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６−７．３４（５Ｈ，ｍ，２ＣＨ−フェニル，３ＣＨ−ベンジル），７．３３−７．２６（５Ｈ，ｍ，２ＣＨ−ベンジル，３ＣＨ−フェニル），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ベンジル），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ３’−グアノシン，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．５４−４．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’−グアノシン），４．３１（２Ｈ，Ｈ５’グアノシン），４．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），１．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−イソプロピリジン，１．５３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−イソプロピリジン），１．３９（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アラニン，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３２’−グアノシン）。
β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ９）の合成
Figure 0005271913
 標準手順Ｃ４に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（４０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、及び６０％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液の１０ｍＬから、９０℃にて１５時間かけて製造した。粗液を、最初に溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８５：５）を用いたカラムクロマトグラフィー、続く分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（１５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，４０％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．２７，４．１０；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｈ８−グアノシン，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ，２ＣＨ−フェニル，３ＣＨ−ベンジル），７．２５−７．１８（５Ｈ，ｍ，２ＣＨ−ベンジル，３ＣＨ−フェニル），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ベンジル），４．４３−４．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン，Ｈ４’−グアノシン），４．３３−４．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−グアノシン），４．２４−４．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−グアノシン），４．０８−３．９３（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），１．３５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−アラニン），１．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−２’−グアノシン）。
実施例１０
２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン（１３０ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．９６ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，０．９６ｍｍｏｌ）及びフェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の０．９６ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７：３）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（２６ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，１１％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．５１，４．４５；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ８−グアノシン，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９１−７．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−フェニル），７．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−フェニル），７．５８−７．５３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ−フェニル），７．４８−７．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−フェニル），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ３’−グアノシン，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．５７−４．５３（２Ｈ，ｍ，Ｈ４’−グアノシン），４．４３−４．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ５’−グアノシン），４．１２−４．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），３．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−メチル，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−イソプロピリジン，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アラニン，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−イソプロピリジン，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３２’−グアノシン，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ１０）の合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ４に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（２６ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、及び６０％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液の１０ｍＬから、９０℃にて１５時間かけて製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９２：８）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（４．１ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，１７％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．３５，４．２６；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｈ８−グアノシン，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．９１−７．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ−フェニル），７．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−フェニル），７．５８−７．５２（３Ｈ，ｍ，３ＣＨ−フェニル），７．５０−７．４１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−フェニル），５．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ１’−グアノシン），４．５８−４．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン，Ｈ４’−グアノシン），４．２９−４．２１（２Ｈ，ｍ，Ｈ５’−グアノシン），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），３．５６（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−メチル，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アラニン，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−２’−グアノシン，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）。
実施例１１
２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ２に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン（１４０ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＭｇＣｌ（１．０４ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１．０４ｍｍｏｌ）及びα−ナフチル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１．０４ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）から製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７：３）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（２１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，９％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．０９，３．９１；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：７．８８，７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｈ８−グアノシン），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．３０−７．２０（３Ｈ，ｍ，３ＣＨ−ナフチル），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｈ３’−グアノシン，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．４９−４．３９（３Ｈ，ｍ，Ｈ４’−グアノシン，Ｈ５’グアノシン），４．０４−３．９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），３．７０（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−メチル，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−イソプロピリジン，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アラニン，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−イソプロピリジン，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３２’−グアノシン，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＨＣ１１）の合成
Figure 0005271913
標準手順Ｃ４に従い、２’，３’−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（２１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、及び６０％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液の１０ｍＬから、９０℃にて１５時間かけて製造した。粗液を、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９２：８）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた純粋生成物は、白色固体であった（７．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，３６％）。
δｐ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：４．１５，３．９０；δＨ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）：８．９６（１Ｈ，ｂｒ，Ｈ８−グアノシン），７．４０−７．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ−ナフチル），７．２９−７．２０（３Ｈ，ｍ，３ＣＨ−ナフチル），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｈ１’−グアノシン，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５５−４．４９（２Ｈ，ｍ，Ｈ３’−グアノシン，Ｈ４’−グアノシン），４．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’グアノシン），４．１７−４．１１（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’−グアノシン），４．００−３．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨα），３．７３（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−メチル，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−アラニン，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−イソプロピリジン，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３−２’グアノシン，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
実施例１ないし１１に従いそれぞれ製造した化合物ＣＨＣ１ないしＣＨＣ９の各々を、ＨＣＶに対する有効性について試験した。
使用した抗ＨＣＶアッセイは、以下のとおりである。
Ｈｕｈ７細胞における抗ＨＣＶアッセイ。
サブゲノムＨＣＶレプリコンＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／５．１（Ｈｕｈ５−２）又はＩ３７７／ＮＳ３−３’／ｗｔ（Ｈｕｈ９−１３）を含むＨｕｈ細胞は記載されている（Ｌｏｈｍａｎｎ Ｖ，Ｋｏｒｎｅｒ Ｆ，Ｋｏｃｈ Ｊ，Ｈｅｒｉａｎ Ｕ，Ｔｈｅｉｌｍａｎｎ Ｌ，Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ Ｒ．（１９９９）Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡｓ ｉｎ ａ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３．Ｌｏｈｍａｎｎ Ｖ，Ｋｏｒｎｅｒ Ｆ，Ｄｏｂｉｅｒｚｅｗｓｋａ Ａ，Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ Ｒ．（２００１）Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡｓ ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｄａｐｔａｉｏｎ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７５：１４３７−１４４９．）。細胞を、熱失活させた１０％仔牛血清（ＦＣＳ）（インテグロ社（Ｉｎｔｅｇｒｏ），ザーンダム，オランダ）、１×非必須アミノ酸（ギブコ社（Ｇｉｂｃｏ），１００ＩＵ／ｍＬペニシリン（ギブコ社）、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ギブコ社）及びＨｕｈ５−２細胞のための２５０μｇ／ｍＬジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇ４１８，ギブコ社）、Ｈｕｈ９−１３細胞のための１０００μｇ／ｍＬが補われたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ培地（ＤＭＥＭ；ギブコ社，メーレルベーケ，ベルギー国）で培養させた。
Ｈｕｈ５−２細胞における抗ＨＣＶアッセイ。
Ｈｕｈ５−２細胞を、２５０μｇ／ｍＬＧ４１８で補った完全ＤＭＥＭ培地中で組織培養処理された白色の９６ウェルのビュープレート（パッカード社（Ｐａｃｋａｒｄ），キャンベラ，カナダ国）中に、ウェル当り５×１０３個の密度で播いた。３７℃での２４時間（５％ＣＯ２）のインキュベーション後、培地を除去し、そして完全ＤＭＥＭ培地（Ｇ４１８無し）中に、試験化合物の順次希釈液を総量１００μＬ添加した。３７℃でのインキュベーションから４日後、細胞培養培地を除去し、そしてＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ），レイデン，オランダ国）を用いてルシフェラーゼ活性を決定し；ルシフェラーゼ発光は、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（サーモ社（Ｔｈｅｒｍｏ），バンター，フィンランド国）を用いて測定した。５０％効果濃度（ＥＣ５０）を、ルシフェラーゼ発光を５０％だけ減少させる化合物濃度として定義した。
Ｈｕｈ９−１３細胞における抗ＨＣＶアッセイ。
Ｈｕｈ９−１３細胞を、１０００μｇ／ｍＬＧ４１８で補った完全ＤＭＥＭ培地中の９６ウェルの細胞培地プレート中に、ウェル当り細胞５×１０３個の密度で播いた。３７℃での２４時間のインキュベーション後、細胞培養培地を除去し、そしてＧ４１８無しの完全ＤＭＥＭ培地中に、試験化合物の順次希釈液を総量１００μＬ添加した。３７℃でのインキュベーションから４日後、細胞培養液を除去し、そして単一層をリン酸で緩衝した生理的食塩水を用いて１回洗浄した。製造者の教示に従い、細胞を３５０μＬＲＬＴ緩衝液中（キアゲン社（Ｑｉａｇｅｎ，ベンロ，オランダ国）に溶解した。使用まで溶解物を−８０℃にて保存した。
ＲＴ−ｑＰＣＲ。２５μＬのＲＴ−ｑＰＣＲ反応液は、１２．５μＬの２×反応緩衝液（ユーロジェンティック社（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｉｃ），スラン，ベルギー）、６．３μＬのＨ２Ｏ、５μＬの全細胞ＲＮＡ抽出液、並びに、Ｈｕｈ９−１３及びＨｕＨ６試料の場合には、３００ｎｎｍｏｌ／Ｌの新規フォワードプライマー［５’−ＣＣＧＧＣＴＡＣＣＴＧＣＣＣＡＴＴＣ−３’］、３００ｎｍｏｌ／Ｌの新規リバースプライマー［５’−ＣＣＡＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＧＡＣＡＡＧ−３’］、３００ｎｍｏｌ／Ｌの新規プローブ［５’−ＦＡＭ−ＡＣＡＴＣＧＣＡＴＣＧＡＧＣＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣ−ＴＡＭＲＡ−３’］、或いは、Ｈｕｈ単体試料の場合には、３００ｎｍｏｌ／ＬのＵＴＲ−フォワードプライマー［５’−ＡＣＧＣＡＧＡＡＡＧＣＧＴＣＴＡＧＣＣＡＴＧＧＣＧＴＴＡＧＴ−３’］、３００ｎｍｏｌ／ＬのＵＴＲ−リバースプライマー［５’−ＴＣＣＣＧＧＧＧＣＡＣＴＣＧＣＡＡＧＣＡＣＣＣＴＡＴＣＡＧＧ−３’］、３００ｎｍｏｌ／ＬのＵＴＲ−プローブ［５’−ＦＡＭ−ＴＧＧＴＣＴＧＣＧＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＧＴＡＣＡＣＣ−ＴＡＭＲＡ−３’］を含んでいた。ＲＴ段階は、４８℃にて３０分間、９５℃にて１５分間にて行い、そしてその後、ＡＢＩ７０００配列検出器において、９４℃にて２０秒間の変性並びに６０℃にて１分間のアニーリング及び伸張の、４０サイクルのＰＣＲ増幅を行った。５０％効果濃度（ＥＣ５０）を、レプリコンＲＮＡ含量を５０％だけ減少させる化合物濃度として定義した。
ＨＣＶＥＣ５０／μＭ及びＣＣ５０／μＭの結果を、下記表Ｉに与える。
表Ｉにおいて：
Ａは９位で結合したアデニンを表し、Ｇは９位で結合したグアニンを表し、Ｎａｐは１−ナフチル基（−Ｃ１０Ｈ９）を表し、Ｐｈはフェニル基（−Ｃ６Ｈ５）を表し、Ｅｔはエチル基（ＣＨ３ＣＨ２−）を表し、Ｂｎはベンジル基（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）を表し、ｔ−Ｂｕは第３ブチル基（（ＣＨ３）３Ｃ−）を表し、及びＭｅはメチル基（ＣＨ３−）を表す。
Figure 0005271913
表Ｉのデータは、本発明の態様である化合物ＣＨＣ６及びＣＨＣ７の各々が、グアニンが９位で結合した遊離のヌクレオシドに対応する化合物ＣＨＣ５よりも、ＨＣＶに対してより大きな有効性を示していることを示している。
化合物ＣＨＣ６及びＣＨＣ９の各々に関する、並びに化合物ＣＨＣ１０及びＣＨＣ１１の各々に関する表Ｉのデータの比較は、ＨＣＶに対する高められた有効性が、化合物ＣＨＣ６及びＣＨＣ１１中に、１−ナフチル基であるＡｒがそれぞれ存在することに帰することを、示している。
下記表ＩＩは、上記式Ｉの項において各々Ｚ＝Ｈであり及びＱ＝Ｏである例示の化合物ＣＨＣ１ないしＣＨＣ１１の構造を示す。
Figure 0005271913
ＡｒがＣ１０Ｈ７である場合、ナフチル基を表す。ＸがＮＨ２である場合、ｎは０である。Ｘが＝Ｏである場合、ｎは１である。
化合物ＣＨＣ１、ＣＨＣ５、ＣＨＣ９及びＣＨＣ１０の各々は、比較化合物である。
化合物ＣＨＣ１は、ホスホラミド化されていない、アデニンが９位で結合した遊離のヌクレオシドに対応する。
化合物ＣＨＣ５は、ホスホラミド化されていない、グアニンが９位で結合した遊離のヌクレオシドに対応する。

Claims (28)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005271913
     式Ｉ
    ［式中、
    Ａｒは、置換されているか又は未置換であり得るナフチル基を表し；
    Ｔは、水素原子（Ｈ−）、フッ素原子（Ｆ−）、アジド基（Ｎ３−）、アミノ基（−ＮＨ２）、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、炭素原子数１ないし３のアルキル基（Ｃ１−３−）、炭素原子数１ないし３のアルコキシ基（Ｃ１−３アルキル−Ｏ−）、メルカプト基（−ＳＨ）及び炭素原子数１ないし３のアルキルチオ基（Ｃ１−３アルキルＳ−）からなる群より選択され；
    Ｖは、−ＯＴ’、水素原子（−Ｈ）、フッ素原子（−Ｆ）及び塩素原子（−Ｃｌ）からなる群より選択され、ここで、Ｔ’は、水素原子（−Ｈ）、メチル基（−ＣＨ３）、炭素原子数１ないし１６のアルキルカルボニル基（Ｃ１−１６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数２ないし１８のアルケニルカルボニル基（Ｃ２−１８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数１ないし１０のアルコキシカルボニル基（Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）からなる群より選択され；
    Ｔ”は、水素原子（−Ｈ）、メチル基（−ＣＨ３）、炭素原子数１ないし１６のアルキルカルボニル基（Ｃ１−１６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数２ないし１８のアルケニルカルボニル基（Ｃ２−１８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数１ないし１０のアルキルオキシカルボニル基（Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）及び炭素原子数３ないし６のシクロアルキルオキシカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）からなる群より選択され；
    ｎは０又は１であり、ここで、
    ｎが１である場合、Ｘは＝Ｏを表し、及び
    ｎが０である場合、二重結合が３位と４位との間に存在し、及びＸは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子数１ないし６のアルキル基及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基より選択される）からなる群より選択され；
    Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子数１ないし６のアルキル基及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基より選択される）からなる群より選択され；
    Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数２ないし８のアルキニル基、ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基より選択される）からなる群より選択され；
    Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＣＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す）からなる群より選択され；
    Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｈ、及び炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数２ないし２０のアルケニル基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ炭素原子数６ないし３０のアリール基、炭素原子数２ないし２０のアルキニル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルキル炭素原子数６ないし３０のアリール基、炭素原子数６ないし３０のアリールオキシ基及び炭素原子数５ないし２０のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基からなる群より選択され、そのいずれも所望により置換されており；
    Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、及び炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数２ないし２０のアルケニル基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数１ないし２０のアルコキシ炭素原子数６ないし３０のアリール基、炭素原子数２ないし２０のアルキニル基、炭素原子数３ないし２０のシクロアルキル炭素原子数６ないし３０のアリール基、炭素原子数６ないし３０のアリールオキシ基及び炭素原子数５ないし２０のヘテロシクリル基からなる群より選択され、そのいずれも所望により置換されており、；但し、
    Ｒ１及びＲ４は一緒になって、−（ＣＨ２）３−アルキレン鎖より成り得る］
    で表される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、及び溶媒和物。
  2. Ａｒは、未置換の１−ナフチル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｔは、水素原子（Ｈ−）、フッ素原子（Ｆ−）、メチル基（ＣＨ３−）及びエチル基（ＣＨ３ＣＨ２−）からなる群より選択される、請求項１又は２のうちいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｖは、水素原子（Ｈ−）、フッ素原子（Ｆ−）及びＯＴ’（式中、Ｔ’は、水素原子（Ｈ−）又はメチル基（ＣＨ３−）を表す）からなる群より選択される、請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｔ”は、Ｈである、請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＴはＨであり、ＶはＯＨであり、Ｔ”はＨである、請求項１ないし５のうちいずれか１項に記載の化合物。
  7. ｎは１であり、Ｘは＝Ｏであり、ＹはＮＨ２である、請求項１ないし６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｚは、Ｈである、請求項７に記載の化合物。
  9. ｎは０であり、二重結合が３位と４位との間に存在し、Ｘは、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６のうちの１つはＨを表し、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す）からなる群より選択される、請求項１ないし６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＸはＮＨ２であり、ＹはＨであり、ＺはＨである、請求項９に記載の化合物。
  11. ＱはＯである、請求項１ないし１０のうちいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ３はアルキル基である、請求項１ないし１１のうちいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、ｎ−プロピル基、シクロヘキシル基、２−ブチル基及びベンジル基からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ４はＨである、請求項１ないし１３のうちいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１及びＲ２は、−Ｎ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯ−部分が天然アミノ酸の部分に対応するように選択される、請求項１ないし１４のうちいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、メチル基（−ＣＨ３）及びＨより選択される、請求項１ないし１５のうちいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１及びＲ２に結合したＣ原子が天然アラニンにおけるようなＬキラリティーを有するように、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはメチル基であり、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＨである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ａｒは未置換である、請求項１ないし１７のうちいずれか１項に記載の化合物。
  19. ジアステレオ異性体Ｒｐ、ジアステレオ異性体Ｓｐ、或いは、ジアステレオ異性体ＲｐとＳｐとの混合物からなる、請求項１ないし１８のうちいずれか１項に記載の化合物。
  20. β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
    β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
    β−２’−メチル−アデノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（第三ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
    β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
    β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；及び
    β−２’−メチル−グアノシン５’−Ｏ−［α−ナフチル（第三ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート
    からなる群より選択される化合物。
  21. 治療方法における使用のための、請求項１ないし２０のうちいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記治療は、ウイルス感染の予防又は治療である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記治療は、Ｃ型肝炎ウイルスの予防又は治療である、請求項２２に記載の化合物。
  24. ウイルス感染の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項１ないし２０のうちいずれか１項に記載の化合物の使用。
  25. 前記薬剤は、Ｃ型肝炎の予防又は治療のための薬剤である、請求項２４に記載の化合物の使用。
  26. 請求項１ないし２０のうちいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、製薬組成物。
  27. 請求項１ないし２０のうちいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤とを組み合わせる段階を含む、製薬組成物の製造方法。
  28. 式Ｉ：
    Figure 0005271913
    式Ｉ

    で表される化合物の製造方法であって、該方法は、式ＩＩＩ：
    Figure 0005271913
     式ＩＩＩ
    で表される化合物を、式ＩＶ：
    Figure 0005271913
     式ＩＶ
    （式中、Ａｒ、Ｔ、Ｖ、Ｔ”、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１ないし１９のうちいずれか１項に記載の意味を有する）
    で表される化合物と反応させることからなる、式Ｉで表される化合物の製造方法。
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