CN1863538A - 用于治疗c型肝炎病毒感染的核苷衍生物 - Google Patents
用于治疗c型肝炎病毒感染的核苷衍生物 Download PDFInfo
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- CN1863538A CN1863538A CN 03823136 CN03823136A CN1863538A CN 1863538 A CN1863538 A CN 1863538A CN 03823136 CN03823136 CN 03823136 CN 03823136 A CN03823136 A CN 03823136A CN 1863538 A CN1863538 A CN 1863538A
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Abstract
本发明揭示用于治疗C型肝炎病毒感染的化合物、组合物和方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,尤其涉及用于治疗C型肝炎病毒性感染的化合物、组合物和方法。
参考文献
下列公开案以上标码引用于本申请案中:
1.Chen等人,Med.Assoc.,95(1):6-12(1996)。
2.Cornberg等人,“Hepatitis C:therapeutic perspectives”,Forum(Genova),11(2):154-62(2001)。
3.Dymock等人,Antivir.Chem.Chemother.11(2):79-96(2000)。
4.Devos等人,2002年5月7日公告的国际专利申请公开案第WO 02/18404A2号。
5.Sommadossi等人,2001年5月23日公告的国际专利申请公开案第WO01/90121号。
6.Carroll等人,国际专利申请公开案第WO 02/057425号。
7.Seela,F.;Steker,H.,Liebigs Ann.Chem.,第1576页(1983)。
8.Li,N-.S.;Tang,X.-Q.;Piccirilli,J.A.,Organic Letters,3(7):1025(2001)。
上述所有公开案以引用的方式全部并入本文中,其引用程度如同已特定地和个别地将各个公开案以引用的方式全部并入一般。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV)引起可导致硬化、肝功能衰竭或肝癌和最终死亡的肝损坏性感染。HCV是一种含有约9.4kb单股正链RNA基因组的包膜病毒,并且具有30-60nm大小的病毒体。1
HCV是输血后肝炎和突发性非A型、非B型肝炎的主要病原体。HCV感染在高比例可能未出现临床症状的慢性感染(和感染性)携带者中潜伏很多年。
HCV难以治疗并且据估计全球已有5亿人口被感染。目前没有有效的免疫法,并且C型肝炎仅可通过其它预防性措施来控制,如改善保健和卫生条件和中断传播途径。
目前,用于慢性C型肝炎的唯一可接受的治疗是干扰素(INF-α),并且这需要至少6个月的治疗和/或利巴韦林(ribavirin),这可抑制受感染细胞中的病毒复制并且也可改善一些人的肝功能。
IFN-α属于具有诸如抗病毒、免疫调节和抗癌活性的特征性生物效应的天然存在的小蛋白质家族,其是由大部分动物有核细胞对数种疾病(尤其是病毒性感染)的反应而产生和分泌的。IFN-α是影响细胞传达与免疫控制的重要的生长和分化调节剂。然而,用干扰素治疗HCV具有约25%反应率的有限长期功效。另外,用干扰素治疗HCV常常伴随有不利副作用,如疲劳、发热、发冷、头痛、肌痛、关节痛、轻微秃发、精神病学影响及相关病症、自身免疫现象及相关病症和甲状腺功能障碍。
利巴韦林(1-β-D-核糖呋喃基-1H-1,2,-4-三唑-3-羧酰胺)是肌苷5′-单磷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂,它可增强IFN-α在HCV治疗中的功效。尽管引入了利巴韦林,但以目前的干扰素-α(IFN)和利巴韦林的标准疗法仍有多于50%的病患没有消除此病毒。至此,慢性C型肝炎的标准疗法已变为PEG-IFN加上利巴韦林的组合。然而,对许多患者仍具有明显副作用,这主要与利巴韦林有关。利巴韦林在以目前的推荐剂量治疗的10-20%患者中导致明显的溶血作用,并且所述药物可引起畸胎并具胚胎毒性。
使用其它方法来抗击所述病毒。这些方法包含(例如)应用反义寡核苷酸或核酶来抑制HCV复制。此外,直接抑制HCV蛋白质并干扰病毒复制的低分子量化合物被认为是控制HCV感染的具有吸引力的策略。NS3/4A丝氨酸蛋白酶、核糖核酸(RNA)解螺旋酶、RNA依赖性RNA聚合酶被视为新颖药物的潜在目标。2,3
Devos等人4描述嘌呤与嘧啶核苷衍生物和其作为HCV RNA复制的抑制剂的用途。Sommadossi等人5描述1′,2′或3′-经修饰的核苷和其用于治疗受HCV感染的宿主的用途。
已知HCV全球传染程度的事实,强烈需要新颖有效的药物来治疗HCV。本发明提供用于治疗HCV感染的核苷衍生物。
发明内容
本发明针对适用于治疗哺乳动物中HCV的新颖化合物。具体地说,一方面,本发明的化合物由以下式I表示:
其中R和R1独立地选自下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代的炔基;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
A、B、D和E独立地选自由下列基团组成的群组:>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-烯基、>C-经取代的烯基、>C-炔基、>C-经取代的炔基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-羟基、>C-烷氧基、>C-氨基、>C-烷氨基、>C-二烷氨基、>C-卤素、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-恶唑-5-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)、>C-(2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基)、>C-(呋喃-2-基)和>C-(2H-[1,2,3]三唑-4-基);
F选自>N、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-烯基、>C-经取代的烯基、>C-炔基、>C-经取代的炔基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-烷氧基、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-恶唑-5-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)、>C-(2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基)、>C-(呋喃-2-基)、>C-(2H-[1,2,3]三唑-4-基)和>C-Y,其中Y选自由氢、卤基、羟基、烷基硫醚和-NR3R4组成的群组,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
R15和R16独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
环烷基,
经取代的环烷基,
芳基,
经取代的芳基,
杂芳基,
经取代的杂芳基,并且
R15和R16与其所附着的氮原子一起可形成杂环烷基、经取代的杂环烷基、杂芳基或经取代的杂芳基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
及其医药上可接受的前药和盐;
其限制条件为式I化合物不为以下物质:
a)9-(β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
b)7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶;
c)9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
d)9-(5′-O-单磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;和
e)9-(5′-O-三磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤。
R和R1优选不同时为氢。
在其它化合物方面中,本发明针对一种式IA化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代的炔基;
其限制条件为R和R1不同时为氢;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
A、B、D和E独立地选自由下列基团组成的群组:>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-羟基、>C-烷氧基、>C-氨基、>C-烷氨基、>C-二烷氨基、>C-卤素、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)和>C-(咪唑-2-基);
F选自>N、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-烷氧基、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)和>C-Y,其中Y选自由氢、卤基、羟基、烷基硫醚和-NR3R4组成的群组,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
R15和R16独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
环烷基,
经取代的环烷基,
芳基,
经取代的芳基,
杂芳基,
经取代的杂芳基,并且
R15和R16与其所附着的氮原子一起形成杂环烷基、经取代的杂环烷基、杂芳基或经取代的杂芳基;
W选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
酰基,
烷基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式IA化合物不为9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤。
在另一其它化合物方面中,本发明针对式IB化合物及其医药上可接受的前药和盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、键结至其的氮原子、杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式IB化合物不为以下物质:
a)9-(β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
b)9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
c)9-(5′-O-单磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;和
d)9-(5′-O-三磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤。
优选R和R1中至少一个不为氢。
在其它化合物方面中,本发明针对式IC化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基,
其限制条件为R和R1不同时为氢;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
W选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式IC化合物不为9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-(S-或R-非活性)-羟氨基嘌呤。
在其它化合物方面中,本发明针对式IC-A化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
其限制条件为R和R1不同时为氢;
R2为-NR3R4,其中R3为氢并且R4为羟基或烷氧基;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基;
Z选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基;
W选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式IC-A化合物不为9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤。
在其它组合物方面中,本发明针对式ID化合物及其医药上可接受的前药和盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z2选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代的炔基,
氰基,
羧基,
羧基酯,
酰氨基,
1,3-恶唑-2-基,
1,3-恶唑-5-基,
1,3-噻唑-2-基,
咪唑-2-基,
2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基,
呋喃-2-基,
2H-[1,2,3]三唑-4-基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
烷基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式ID化合物不为7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
优选R和R1中至少一个不为氢。
在其它化合物方面中,本发明针对式IE化合物及其医药上可接受的前药和盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z3选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代的炔基,
氰基,
羧基,
羧基酯,
酰氨基,
1,3-恶唑-2-基,
1,3-恶唑-5-基,
1,3-噻唑-2-基,
咪唑-2-基,
2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基,
呋喃-2-基,
2H-[1,2,3]三唑-4-基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
优选R和R1中至少一个不为氢。
在其它组合物的方面中,本发明针对式II化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
Y2为CH2、N、O、S、SO或SO2;
N与-C(H)b和Y2一起形成杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基,其中所述杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基各自视情况与一个或多个选自由环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基组成的群组的环状结构稠合以形成二-或多-稠环系统(优选不多于5个稠环),而所述环状结构又各自视情况经1至4个选自由下列基团组成的群组的取代基取代:羟基、卤基、烷氧基、经取代的烷氧基、硫代烷基、经取代的硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、氨基和经取代的氨基;
b是等于0或1的整数;
A、B、D和E独立地选自由下列基团组成的群组:>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-烯基、>C-经取代的烯基、>C-炔基、>C-经取代的炔基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-羟基、>C-烷氧基、>C-氨基、>C-烷氨基、>C-二烷氨基、>C-卤素、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-恶唑-5-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)、>C-(2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基)、>C-(呋喃-2-基)和>C-(2H-[1,2,3]三唑-4-基);
F选自>N、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-烯基、>C-经取代的烯基、>C-炔基、>C-经取代的炔基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-烷氧基、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-恶唑-5-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)、>C-(2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基)、>C-(呋喃-2-基)、>C-(2H-[1,2,3]三唑-4-基)和>C-Y,其中Y选自由氢、卤基、羟基、烷基硫醚和-NR3R4组成的群组,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
R15和R16独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
环烷基,
经取代的环烷基,
芳基,
经取代的芳基,
杂芳基,
经取代的杂芳基,并且
R15和R16与其所附着的氮原子一起可形成杂环烷基、经取代的杂环烷基、杂芳基或经取代的杂芳基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
优选R和R1中至少一个不为氢。
在又一化合物方面中,本发明针对式IIA化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由以下基团组成的组群:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
其限制条件为R和R1不同时为氢;
Y2为CH2、N、O、S、SO或SO2;
N与-C(H)b和Y2一起形成杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基,其中所述杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基各自视情况与选自由环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基组成的群组的环状结构稠合以形成二-或多-稠环系统(优选不多于5个稠环),而所述环状结构又视情况经1至4个选自由下列基团组成的群组的取代基取代:羟基、卤基、烷氧基、经取代的烷氧基、硫代烷基、经取代的硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、氨基及经取代的氨基;
b是等于0或1的整数;
W选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
酰基,
烷基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基。
在一优选实施例中,式I-IE中的R14为氢并且R13选自由烷基和氢组成的群组。
在一优选实施例中,式I-IE中的R14为氢并且R13选自由氢、甲基、乙基、正丙基及其类似基团组成的群组。
本发明的化合物中,优选R为氢并且R1选自由甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基及其类似基团组成的群组。
在一优选实施例中,在式I化合物中,A为>CH,B为>N,D为>N,F为>CH或>C-Y并且E为>N。
在另一优选实施例中,在式I化合物中,A为>CH,B为>C-Q,D为>N,F为>CH或>C-Y并且E为>N,其中Q选自由下列基团组成的群组:氢、卤基、氰基、酰氨基、烷基、烯基、炔基和杂芳基。Q更优选为氢、氯基、溴基、氰基、H2NC(O)-、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和恶嗪啶-2-基。
在另一优选实施例中,在式I化合物中,A为>N,B为>C-Q,D为>N,F为>CH或>C-Y并且E为>N,其中Q选自由下列基团组成的群组:氢、卤基、氰基、酰氨基、烷基、烯基和炔基。Q更优选为氢、氯基、溴基、氰基、H2NC(O)-、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
在一优选实施例中,在本发明化合物中,W为氢、酰基或三磷酸酯。
在式I、IB、ID、IE和II化合物中,W2和W3优选为氢或酰基。W2更优选为氢或酰基并且W3为氢。尤其优选的酰基衍生自如(CH3)2CH(NH2)C(O)-、三甲基乙酰基、乙酰基及其类似基团的氨基酸基。
在式II和IIA化合物的一个优选实施例中,N与-C(H)b和Y2一起形成杂环基或经取代的杂环基。所述优选基团例举为:2-甲酰氨基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、吖丁啶-1-基、吡咯啉-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基等。
包含在本发明范围内的化合物包括(例如)下述化合物(包含其医药上可接受的盐)。
本发明也针对医药组合物,其包含医药上可接受的稀释剂和治疗有效量的本发明化合物或一种或多种此类化合物的混合物。
本发明还针对治疗哺乳动物中HCV的方法,此方法包含对诊断为HCV或有发展成HCV的危险的哺乳动物投用包含医药上可接受的稀释剂和治疗有效量的本发明化合物或一种或多种此类化合物的混合物的医药组合物。
具体实施方式
本发明针对用于治疗C型肝炎病毒性感染的化合物、组合物和方法。但在详细描述本发明之前,首先定义以下术语:
定义
本文所用的“烷基”是指具有1到5个碳原子并且更优选具有1到3个碳原子的烷基。所述术语例举为如下基团:如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等。
“经取代的烷基”是指具有1到3个并且优选具有1到2个选自由下列基团组成的群组的取代基的烷基:烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”,其包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等等。
“经取代的烷氧基”是指基团“经取代的烷基-O-”。
“酰基”是指以下基团:H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和经取代的杂环-C(O)-,其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基-、炔基、经取代的炔基-、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“酰氨基”是指基团-C(O)NRR,其中各R独立地选自由下列基团组成的群组:氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环,并且其中各R与氮原子结合形成杂环或经取代的杂环,其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指如下基团:烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和经取代的杂环-C(O)O-,其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基-、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“烯基”是指具有2到6个碳原子并且更优选具有2到4个碳原子并具有至少1个并且优选具有1-2个烯基不饱和位置的烯基。这类基团例举为乙烯基、烯丙基、3-丁烯-1-基等等。
“经取代的烯基”是指具有1到3个,并且优选具有1到2个选自由下列基团组成的群组的取代基的烯基:烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环,其限制条件为任何羟基取代基不附着到乙烯基(不饱和)碳原子。
“炔基”是指优选具有2到6个碳原子并且更优选具有2到3个碳原子并具有至少1个并且优选具有1-2个炔基不饱和位置的炔基。
“经取代的炔基”是指具有1到3个并且优选具有1到2个选自由下列基团组成的群组的取代基的烯基:烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代的氨基”是指基团-NR′R″,其中R′和R″独立地选自由下列基团组成的群组:氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环,并且其中R′和R″与其所键结的氮原子结合起来形成杂环或经取代的杂环基,其限制条件为R′和R″不同时为氢。当R′为氢并且R″为烷基时,经取代的氨基有时在本文中称为烷氨基。当R′和R″为烷基时,经取代的氨基有时在本文中称为二烷氨基。
“氨酰基”是指以下基团:-NRC(O)烷基、-NRC(O)经取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)经取代的环烷基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)经取代的烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)经取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)经取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)经取代的杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)经取代的杂环,其中R为氢或烷基,并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有6到14个碳原子并具有一个单环(如,苯基)或多个缩合环(如,萘基或蒽基)的单价芳族碳环基,其中缩合环可为芳族或不为芳族(如,2-苯并恶唑啉酮、2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮-7-基等等),其限制条件为附着点是在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基和萘基。
“经取代的芳基”是指经1到3个并且优选1至2个选自由下列基团组成的群组的取代基取代的芳基:羟基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫醇基、硫代烷基、经取代的硫代烷基、硫芳基、经取代的硫芳基、硫杂芳基、经取代的硫杂芳基、硫环烷基、经取代的硫环烷基、硫杂环、经取代的硫杂环、环烷基、经取代的环烷基、卤基、硝基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环氧基和经取代的杂环氧基。
“芳氧基”是指基团芳基-O-,其包含(例如)苯氧基、萘氧基等等。
“经取代的芳氧基”是指经取代的芳基-O-基团。
“芳氧基芳基”是指-芳基-O-芳基。
“经取代的芳氧基芳基”是指如上对经取代的芳基所定义在一个或两个芳基环上经1到3个取代基取代的芳氧基芳基。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指如下基团:-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O芳基和-C(O)O经取代的芳基,其中烷基、经取代的烷基、芳基和经取代的芳基如本文所定义。
“环烷基”是指具有3到10个碳原子并具有单个或多个环状环的环状烷基,所述环状环包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等等。
“环烯基”是指4到10个碳原子的环状烯基,其具有单个或多个环状环并另外具有至少1个并且优选1到2个乙烯系或乙烯基(>C=C<)不饱和的内部位置。
“经取代的环烷基”和“经取代的环烯基”是指具有1到5个选自由下列基团组成的群组的取代基的环烷基或环烯基:氧代(=O)、硫代(=S)、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“经取代的环烷氧基”是指经-O-取代的环烷基。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘,并且优选为氟或氯。
“杂芳基”是指环中具有1到10个碳原子和1到4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳族基。所述杂芳基可具有一个单环(如,吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(如,吲嗪基或苯并噻吩基),其中所述缩合环可为芳族或不为芳族和/或可含有一个杂原子,其限制条件为附着点穿过芳族杂芳基的一个原子。优选杂芳基包含吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基和呋喃基。
“经取代的杂芳基”是指经1到3个选自由对经取代的芳基而定义的取代基的相同群组的取代基取代的杂芳基。
“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基而“经取代的杂芳氧基”是指基团-O-经取代的杂芳基。
“杂环”或“杂环状”或“杂环烷基”是指具有一个单环或多个缩合环的饱和或不饱和基团,其在环中具有1到10个碳原子和1到4个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子,其中在稠环系统中,一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基,其限制条件为附着点穿过所述杂环。
“经取代的杂环”或“经取代的杂环烷基”指经1到3个与对经取代的环烷基而定义相同的取代基取代的杂环基。
杂环和杂芳基的实例包含(但不限于):吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲哚满、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异恶唑、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞酰亚氨、1,2,3,4-四氢-异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]塞吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等等。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环而“经取代的杂环氧基”是指基团-O-经取代的杂环。
“磷酸酯”是指如下基团:-OP(O)(OH)2(单磷酸酯)、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(二磷酸酯)和-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(三磷酸酯)或其盐,包含其部分盐。
“膦酸酯″是指-OP(O)(R)(OH)或-OP(O)(R)(OR)或其盐包含其部分盐,其中各R独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、羧酸和羧基酯。
“磺酸酯”是指基团-SO2OR,其中R选自由下列基团组成的群组:烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“硫醇基”是指基团-SH。
“硫代烷基”或“烷基硫醚”或“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。
“经取代的硫代烷基”或“经取代的烷基硫醚”或“经取代的硫代烷氧基”是指基团-S-经取代的烷基。
“硫代环烷基”是指基团-S-环烷基而“经取代的硫代环烷基”是指基团-S-经取代的环烷基。
“硫代芳基”是指基团-S-芳基而“经取代的硫芳基”是指基团-S-经取代的芳基。
“硫代杂芳基”是指-S-杂芳基而“经取代的硫代杂芳基”是指基团-S-经取代的杂芳基。
“硫杂环”是指基团-S杂环而“经取代的硫杂环”是指基团-S-经取代的杂环。
术语“氨基酸”是指式H2NCH(R7)COOH的α-氨基酸,其中R7为氢、烷基、经取代的烷基或芳基。所述α-氨基酸优选为二十种天然存在的L氨基酸中的一种。
术语“碳水化合物”是指包含2到20个糖质单元的寡糖。所采用的特定糖质单元不是决定性的并且包含(例如)葡萄糖、半乳糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、岩藻糖、唾液酸等的所有天然和合成衍生物。除吡喃糖形式外,本文所描述的所有糖质单元中除海藻糖为L形式外其它均为D形式。
术语“脂质”是由(例如)Lehninger,Biochemistry,1970,第189页及以下页中所定义的此项技术中公认的术语,此文献以引用的方式全部并入本文中。
术语“肽”是指包含约2到约20个、优选约2到约10个、更优选约2到约5个氨基酸单元的α-氨基酸的聚合物。
术语“稳定的磷酸酯前药”是指单-、二-和三-磷酸酯基团,其具有一个或多个侧悬于其上而转化成烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基或经取代的芳氧基的羟基。
术语“医药上可接受的前药”是指此项技术中公认的对一个或多个官能团的修改,其中官能团在活体内进行新陈代谢以提供本发明化合物或其活性代谢物。所述官能团是此项技术中所熟知的,包含用于羟基和/或氨基取代的酰基、单-、二-和三-磷酸酯的酯,其中一个或多个侧悬羟基已转化成烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基或经取代的芳氧基。
“医药上可接受的盐”是指一种化合物的医药上可接受的盐,其中所述盐衍生自此项技术中熟知的各种有机和无机平衡离子,仅例如,钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等等;并且当所述分子含碱性官能团时,所述盐为有机酸或无机酸的盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸、草酸盐等。
应了解以上定义的所有经取代的基团中,通过定义本身又可具有取代基的取代基(如经取代的芳基,其具有一个经取代的芳基作为取代基,而所述取代基本身被一经取代的芳基取代,等等)而得到的聚合物不希望包含于本文中。在此类情况下,所述取代基的最大个数是三。也就是说,上述各定义受到一局限性约束,例如经取代的芳基限于-经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。
类似地,应了解上述定义不希望包括不容许的取代型式(如,经5个氟基取代的甲基或乙烯系或炔系不饱和的α位的羟基)。所述不容许的取代型式是技术人员所熟知的。
一般合成方法
本发明的化合物可一般可通过有机化学中并且尤其是核苷和核苷酸类似物合成技术中已知的各种方法制备。用于所述合成的起始物质容易从商业来源获得或者是已知的,或者可通过此项技术中已知的技术来制备。对于制备核苷和核苷酸类似物的概述包含于下文中:1)Michelson A.M.,“TheChemistry of Nucleosides and Nucleotides”,Academic Press,纽约,1963;2)Goodman L.,“Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry”,Academic Press,纽约,1974,第1卷,第2章;和第3章)“Synthetic Procedures in Nucleic AcidChemistry”,Zorbach W.& Tipson R.、Wiley编辑,纽约,1973,第1卷和第2卷。
本发明化合物的合成总体上遵循以下所描述的收敛性或直线性合成路径。
可用于本发明化合物的合成的策略包括例如:
2′-C-分支核苷的一般合成
式IV的2′-C-分支核糖核苷:
其中R1、R13、R14、W、W2、W3、A、B、D、E和F如上所定义,该2′-C-分支核糖核苷可通过下列一般方法中的一种来制备。
收敛性方法:用经适当修饰的糖进行核酸碱的糖基化作用
所述方法的主要起始物质是具有2′-OH和2′-H并具有适当离去基团的经适当取代的糖,所述离去基团例如为酰基或氯基、溴基、氟基或碘基。所述糖可购得或者可通过任何已知方法来制备,已知方法包括标准差向异构化、取代、氧化和/或还原技术。例如,可使用市售的1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(Pfanstiel Laboratories公司)。接着可在适当温度下用在相容性溶剂中的适当氧化剂氧化所述经取代的糖从而得到2′位经修饰的糖。可能的氧化剂为:(例如)迪斯-马汀苯并过氧碘(Dess-Martin periodine)试剂、DMSO中的Ac2O+DCC、史旺(Swern)氧化剂(DMSO、草酰氯、三乙胺)、琼斯(Jones)试剂(铬酸与硫酸的混合物)、柯林斯(Collins′s)试剂(联吡啶Cr(VI)氧化物)、科里(Corey′s)试剂(吡啶氯铬酸盐)、吡啶重铬酸盐、酸性重铬酸盐、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、如铬酸或承载在一种聚合物上的高锰酸的相转移催化剂、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、HOAc申的NaOCl、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍(Raney nickel)、乙酸钯、米温-彭朵-沃利(Meerwin-Pondorf-Verley)试剂(具有另一种酮的叔丁氧化铝)和N-溴代琥珀酰亚胺。
在适当温度下,用适当的非质子溶剂使有机金属碳亲核试剂与所述酮偶合得到2′-烷基化糖,所述亲核试剂如葛林纳(Grignard)试剂、有机锂、二烷基铜锂或在TBAF中的R1-SiMe3。例如,可如Wolfe等人,1997,J.Org.Chem.,62:1754-1759所述使用R1MgBr/TiCl4或R1MgBr/CeCl3(其中R1如本文所定义)。如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley和Sons,第二版,1991中所教示,可视情况通过所属领域中的技术人员已知的方法用适当的保护基保护该烷基化糖,所述保护基优选为酰基、经取代的烷基或甲硅烷基。
如Townsend,Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994中所教示,接着可通过所属领域的技术人员所熟知的方法将所述视情况经保护的糖偶合到所述嘌呤碱。例如,在适当温度下,可在适当溶剂中用路易斯酸(Lewis acid)将酰化糖偶合到硅烷化碱,所述路易斯酸例如为四氯化锡、四氯化钛或三甲硅烷基三氟甲磺酸盐。另外,卤基-糖可在存在三甲硅烷基三氟甲磺酸盐的存在下偶合到硅烷化碱。
除了上述以外,本文所描述的合成方法中所用的2′-和3′-C-经取代的糖是此项技术中所熟知的,并且由(例如)Sommadossi等人5和Carrol等人6所描述,这两者均以引用的方式全部并入本文中。。
流程图1以下描述可用于偶合到本文所述碱的经保护糖的另一种合成。
流程图1:另一种糖合成和偶合
如Mandal,S.B.等人,Synth.Commun.,1993,9,第1239页所描述,从商业D-核糖开始完成上述流程图1中糖a的形成。Witty,D.R.等人,Tet.Lett.,1990,31,第4787页中描述了羟基保护以形成糖b。使用Ning,J.等人,Carbohydr.Res.,2001,330,第165页的方法和本文中所描述的方法制备糖c和d。糖e中的R可为氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基和经取代的炔基。特别优选的R基为甲基、三氟甲基、烯基和炔基。通过使用与RMgBr或如本文所描述的其它适当有机金属(不含钛/铈)的葛林纳(Grigard)反应的修饰来制备糖e。最后,通过使用与用于制造上述糖b相同的保护法来制备在随后偶合反应中所用的卤化糖。Seela7中描述了所述卤化作用。
如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley和Sons,第二版,1991中所教示,可通过所属领域的技术人员所熟知的方法对所描述的任一种核苷进行去保护。
流程图2以下详述制备适用于偶合到杂环碱的经保护糖的另一种方法。所述合成细节可见于实例32中。
流程图2
直线性方式:预制核苷的修饰
所述过程的主要起始物质是具有2′-OH和2′-H的经适当取代的核苷。所述核苷可购得或者可通过包括标准偶合技术的任何已知方法来制备。如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley和Sons,第二版,1991中所教示,可通过所属领域的技术人员所熟知的方法,用适当的保护基视情况保护所述核苷,所述保护基优选为酰基、经取代的烷基或甲硅烷基。
接着,在适当温度下用在相容性溶剂中的适当氧化剂氧化所述经适当保护的核苷从而得到2′-经修饰的糖。可能的氧化剂为:(例如)迪斯-马汀苯并过氧碘试剂、DMSO中的Ac2O+DCC、史旺氧化(DMSO、草酰氯、三乙胺)、琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、柯林斯试剂(联吡啶Cr(VI)氧化物)、科里试剂(吡啶氯铬酸盐)、吡啶重铬酸盐、酸性重铬酸盐、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、如铬酸或承载在一种聚合物上的高锰酸的相转移催化剂、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、HOAc中的NaOCl、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米温-彭朵-沃利试剂(具有另一种酮的叔丁氧化铝)和N-溴代琥珀酰亚胺。在适当温度下,用适当的非质子溶剂使有机金属碳亲核试剂与所述酮偶合得到适当的经取代的核苷,所述亲核试剂如葛林纳试剂、有机锂、二烷基铜锂或在TBAF中的R1-SiMe3。
随后,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley和Sons,第二版,1991中所教示,可通过所属领域的技术人员所熟知的方法对所述核苷进行去保护。
在本发明的一个实施例中,L-对映异构物是优选的。但是,D-对映异构物也可以用于本文中。可从对应的L-糖或核苷L-对映异构物作为起始物质开始,按照前述相同的一般方法制备对应于本发明化合物的L-对映异构物。在特定实施例中,所述2′-C-分支核糖核苷是所希望的。在另一实施例中,所述3′-C-核糖核苷是所希望的。
杂环碱的一般合成
式V的碱:
其中A、B、D、E和F如上所描述,Z为卤基并且M为氢或为如锂的碱金属,该碱是此项技术中所熟知的和/或可商业获得的。例如,参见Carroll等人的国际专利申请公开案第WO 02/057425号,此案以引用的方式全部并入本文中。另外,杂环碱的制备概述于以下专利中:G.Shaw的“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”,Pergamon Press,第5卷,第4.09章,第449页和“Comprehensive Heterocyclic Chemistry IT”,Pergamon Press,第7卷,第7.11章,第397页。
例如,式V的适当杂环碱可从杂环碱制备而得,其中该杂环碱的2位或8位经如卤素或磺酸酯的适当离去基团所取代。所述含有离去基团的杂环碱前驱物可商业获得,例如6-氯嘌呤(Aldrich Chemical公司)、2,6-二氯嘌呤(Aldrich Chemical公司)、2-氯-6-氨基嘌呤(Aldrich Chemical公司)、8-溴腺嘌呤(Sigma-Aldrich有限公司),或可通过此项技术中所知的程序来获得。例如,可通过使用如磷酰氯的氯化剂氯化相应的2-和6-羟基嘌呤来分别制备2-和6-氯取代嘌呤(Bakuni等人,Indian J.Chem.,Sect B 1984,23,1286;LaMontagne等人,J.Heterocycl.Chem.,1983,20,295),同时可通过直接溴化作用来完成将溴引入嘌呤的8-位,该溴化作用使用诸如(例如)溴(Mano等人,Chem Pharm Bull 1983,31,3454)或N-溴代琥珀酰亚胺(Kelley等人,Heterocycl.Chan.,1990,27,1505)的溴化剂。其中6-取代基为羟氨基、烷氧氨基的嘌呤可通过用适当羟胺和烷氧基胺处理相应的6-卤基嘌呤而制备(例如,Chae等人,J Med Chem,1994,37,342;Niebch和Schneider,Z.Naturforsch.B.Anorg.Chem.Org.Chem.Biochem.Biophys.Biol.1972,27,675;LaMontagne等人,Heterocycl Chem 1983,20,295;Estep等人,J MedChem,1995,38,2582)。类似地,2-经取代的嘌呤可从相应的2-卤基嘌呤制得,例如,其中2-取代基为烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR3R4的嘌呤可通过用烷氧化物、硫醇或胺来处理而从相应的2-卤基嘌呤制备(如,Barlin和Fenn,Aust J Chem,1983,36,633;Nugiel等人,J Org Chem,1997,62,201)。类似地,8-经取代的嘌呤可从相应的8-卤基嘌呤制备。例如其中8-取代基为烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR3R4的嘌呤可通过以适当的烷氧化物、硫醇或胺处理相应的8-溴嘌呤来制备(Xing等人,Tetrahedron Lett,1990,31,5849;Mano等人,Chem.Pharm.Bull,1983,31,3454)。
在一些情况下,其中6-取代基为经由一个氮原子附着到嘌呤环的含氮杂芳基或杂环基时,所述嘌呤环可通过6-氨基嘌呤与二羰基化合物或其反应性衍生物(如乙缩醛)反应而制备。例如,如Estep等人,J Med Chem,1995,38,2582所描述,6-(1H-吡咯-1-基)-1H-嘌呤可通过6-氨基嘌呤与2,5-二甲氧基四氢呋喃反应而制备。
N6-经取代的腺嘌呤和N4-经取代的胞嘧啶的一般合成
流程图3中展示6-羟氨基或烷氧氨基取代的嘌呤的合成。如R.Harry-O′kuru、J.Smith和M.Wolf,J.Org.Chem.,1997,62,1754-1759所描述进行9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲硫基-嘌呤49的合成。使用Y-Z.Xu,Tetrahedron,1996,52,10737-10750;Y-Z.Xu、Q.Zheng和P.Swann的Nucleosides Nucleotides,1995,14,929-934所描述的程序将甲硫基-嘌呤氧化成甲磺酰基-嘌呤51。对于甲磺酰基替代羟氨基或烷氧氨基而言,可使用类似于P.Srivastava、G.Revankar、R.Robins和R.Rousseau,J.Med.Chem,1981,24,393-398对脱氧核苷所述的方案,并提供N-羟基或N-烷氧基衍生物52,其中R13如上所描述。可如J.Gerster等人,J.Org.Chem.,1968,33,1070-1073所描述进行嘌呤核苷的溴化。
流程图3
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶和1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶的4-羟氨基-和4-甲氧基氨基-衍生物的合成
流程图4到流程图7中展示7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的4-羟氨基-和4-甲氧基氨基-衍生物的合成。
流程图4
流程图5
流程图6
流程图7
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(141)可如WO02/057287第27-30页所描述而制备。7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(117)通过核苷141与羟胺(如P.K.Chang,J.Med.Chem.,1965,8,884所描述而制备)反应而制备。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(118)可通过甲氧基胺替代羟胺而从核苷141制备。
2,3,5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(142)可通过6-溴嘌呤替代1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮而合成得到。
2,3,5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-4-氯-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(143)可通过核苷142与SOCl2反应而获得。
核苷143可通过与羟胺反应而转化成1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(120)(如P.K.Chang,J.Med.Chem.,1965,8,884所述制备)。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(119)可通过羟胺替代甲氧基胺而从核苷143制备。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氯-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(123)可通过核苷117与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)反应而制备。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(124)可通过核苷117与N-氯代琥珀酰亚胺(NBS)反应而制备。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(125)可用三个步骤从核苷141制备:(1)核苷141与NBS反应提供7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷;(2)来自步骤1的核苷与四(三苯基膦)钯和三甲基硼氧环烷反应提供7-甲基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷;(3)来自步骤2的核苷与羟胺反应。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(130)可通过甲氧基胺替代羟胺而合成。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-乙基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(128)可通过7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷与四(三苯基膦)钯和二乙基锌反应提供7-乙基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷和随后7-乙基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷与羟胺反应而制备。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(126)可通过7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷与四(三苯基膦)钯和氰化锌反应提供7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷和随后7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷与羟胺反应而制备。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(131)可通过甲氧基胺替代羟胺而合成。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-羧基酰胺(127)可通过将7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷转化成7-羧酰胺-6-氯-7-去氮嘌呤和随后7-羧酰胺-6-氯-7-去氮嘌呤与羟胺反应而制备。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-羧基酰胺(132)可通过甲氧基胺替代羟胺而合成。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(129)可通过核苷118与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应而合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(133)可通过核苷120与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应而制备。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(134)可用三个步骤从核苷143制备:(1)核苷143与NBS反应;(2)来自步骤1的核苷与四(三苯基膦)钯和三甲基硼氧环烷反应;(3)来自步骤2的核苷与羟胺反应。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(135)可使用为化合物126的合成所描述的条件而从核苷143合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酰胺(136)可使用为化合物127的合成所描述的条件而从核苷143合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(137)可使用为化合物125的合成所描述的条件而从核苷119合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(138)可使用为化合物125的合成所描述的条件用甲氧基胺取代羟胺而从核苷143合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(139)可使用为化合物126的合成所描述的条件用甲氧基胺取代羟胺而从核苷143合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酰胺(140)可使用为化合物127的合成所描述的条件用甲氧基胺取代羟胺而从核苷143合成。
按照上述程序和此项技术所熟知的程序和Li等人8所描述的程序,可制备2′-C-三氟甲基-β-D-核糖呋喃基衍生物。
按照上述程序和此项技术所熟知的程序,包括Devos4等人和Sommadossi5等人所述程序,可制备下列化合物。
1-去氮嘌呤可如Cristalli等人,J.Med.Chem.,1987,30(9)第1686页或Seela,F.等人的in Nucleosides Nucleotides,1998,17(4)第729页所描述进行制备并偶合到核糖呋喃基衍生物。
R20是如氯或溴的适当离去基团。
实用性、测试和投药
实用性
本发明提供具有抗病毒(包括C型肝炎病毒)活性的新颖化合物。本发明化合物可通过抑制涉及复制的酶(包括RNA依赖性RNA聚合酶)从而抑制HCV复制。这些化合物也可抑制HCV活动或增殖中所用的其它酶。
本发明化合物也可以用作前药核苷。同样这些化合物可吸入细胞中并且可通过激酶在细胞内磷酸化为三磷酸酯,并因而成为聚合酶(NS5b)的抑制剂和/或充当链终止剂。
本发明化合物可单独使用或与其它化合物结合使用而用于治疗病毒。
投药和医药组合物
本发明化合物一般将可通过提供类似实用性的药剂的任何可接受的投药方式以治疗有效量进行投药。本发明化合物(即活性成分)的实际量将取决于多种因素,如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效、投药途径与方式和其它因素。该药物每天可投药一次以上,优选每天一次或两次。
本发明化合物的治疗有效量的范围可以是每天接受者每千克体重约0.05到50毫克;优选约0.01-25毫克/千克/天,更优选约0.5到10毫克/千克/天。因此,对70千克的个人而言,剂量范围最优选为每天约35-70毫克。
本发明化合物一般将作为医药组合物通过以下任何一种途径投药:口服、全身性(如,经皮、经鼻或通过栓剂)或非经肠(如肌肉内、静脉内或皮下)投药。优选投药方式是使用便利的日剂量疗程口服投药,这可依据痛苦程度进行调整。组合物可采取以下形式:片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它适当的组合物。用于投用本发明化合物的另一个优选方式是吸入。这是将治疗剂直接传递到呼吸道的有效方法,尤其是治疗如气喘和类似或相关呼吸道病症(参见US专利5,607,915)。
制剂的选择取决于各种因素,如投药模式和药物的生物利用度。对于经由吸入的传递而言,化合物可调配成液体溶液、悬浮液、气溶胶喷射剂或干粉剂,并载入用于投药的合适分配器中。存在数种医药吸入装置一一喷雾式吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生可使治疗剂(可调配为液态)以雾气喷雾的高速气流,该雾气可携带入患者的呼吸道中。MDI通常是用压缩气体封装的制剂。驱动后,所述装置通过压缩气体释放定量的治疗剂,因此提供投用设定剂量药剂的可靠方法。DPI以自由流动粉剂的形式分配所述治疗剂,该粉剂可在通过所述装置呼吸的过程中分散在患者的吸入气流中。为了达成自由流动粉剂,用如乳糖的赋形剂调配所述治疗剂。以胶囊的形式存储定量治疗剂并在每次驱动时将其分配。
近来,已基于可通过增大表面积(即,减小粒度)来提高生物利用度的理论,而特别针对显示低生物利用度的药物研发了医药制剂。例如,US专利第4,107,288号描述一种粒度范围为10到1,000nm的医药制剂,其中活性物质承载在大分子的交联基质上。US专利第5,145,684号描述一种医药制剂的产生,其中在存在表面改性剂的情况下,将药物磨碎成纳米粒子(平均颗粒大小为400nm)并接着分散在液体介质中得到显示极高生物利用度的医药制剂。
所述组合物一般包括本发明化合物或其与至少一种医药上可接受的赋形剂的混合物。可接受的赋形剂是无毒的、辅助投药的,并且不影响本发明化合物的治疗效益。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的情况下为所属领域的技术人员容易获得的气态赋形剂。
固体医药赋形剂包含淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明胶、麦牙糖、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油,包括原油、动物油、植物油或合成油,如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。特别是对于可注射溶液优选的液体载体包括水、盐水、含水葡萄糖和乙二醇。
压缩气体可用于分配本发明气溶胶形式的化合物。适用于此目的的惰性气体为氮、二氧化碳等等。E.W.Martin编辑的Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack出版公司,第18版,1990)中描述了其它适当的医药赋形剂及其制剂。
制剂中化合物的量可在所属领域技术人员所采用的整个范围内变化。通常,所述制剂以重量百分比(重量%)计,将含有基于总制剂的约0.01至99.99重量%的本发明化合物,而其余为一种或多种适当的医药赋形剂。所述化合物优选以约1-80重量%的量存在。含有本发明化合物的代表性医药制剂描述如下。
实例
在下列和本申请案中的实例中,以下缩写具有下列含义。如果未进行定义,那么所述术语具有一般公认含义。
AcOH或HOAC=乙酸
Ac2O=乙酸酐
atm=大气压
CAN=硝酸铈铵
cm=厘米
d=双重峰
dd=两组双重峰
dt=三组双重峰
DCB=二氯苄基
DCC=N,N-双环已基碳化二亚胺
DCM=二氯甲烷
DMAP=二甲氨基吡啶
DMEM=Delbecco的最小伊格尔培养液(Delbecco′s minimum eaglesmedium)
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲基亚砜
DTT=二硫苏糖醇
EDTA=乙二胺四乙酸
eq=当量
醚=乙醚
g=克
h=小时
HCV=C型肝炎
HPLC=高性能液相色谱法
IE HPLC=离子交换高性能液相色谱法
IPTG=
IU=国际单位
kb=千碱基对
m=多重峰
M=摩尔的
MeOH=甲醇
mg=毫克
mL=毫升
mm=毫米
mM=毫摩尔的
mmol=毫摩尔
MS=质谱
NBS=n-溴代琥珀酰亚胺
NCS=n-氯代琥珀酰亚胺
ng=纳克
nm=纳米
nM=纳摩尔的
NMR=核磁共振
NTA=次氮基三乙酸
NTP=三磷酸核苷
RP HPLC=反相高性能液相色谱法
s=单峰
t=三重峰
TBAF=四丁基氟化铵
THF=四氢呋喃
μL=微升
v/v=体积比
w/w=重量比
wt%=重量百分比
另外,除非另有说明,否则所有反应温度为摄氏度,并且除非另外指出,否则所有百分比为摩尔百分比。
实例1
6-羟氨基-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤和6-羟氨基-9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)嘌呤
步骤1.6-氯-9-[2′-C-甲基-3′,5′-双-O-(2,4-二氯苯甲基)-β-D-核糖呋喃基]嘌呤的合成
6-氯嘌呤(6g,38mmol)悬浮于1L无水乙腈中,添加1.5g NaH(60%的油)并在氩大气中搅拌所述混合物4小时。将1-O-甲基-3,5-双-O-(2,4-二氯苯甲基)-2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖苷(7g,14mmol)溶于200mL无水二氯甲烷中,冷却到0℃并逐滴添加HBr/AcOH。将反应在0℃下保持1小时并再在周围温度下保持3小时。接着将所述溶剂蒸发。将所述混合物与干燥甲苯共同蒸发2次,溶于200mL的无水二氯甲烷中并添加到所述碱的钠盐中。将反应混合物在室温下保持隔夜并蒸发到干燥。将残留物在乙酸乙酯与水之间分溶。用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水部分,用盐水洗涤合并的有机部分,经硫酸钠干燥,接着蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化所述残留物(乙酸乙酯/甲苯3∶7v/v)得到5.5g(68%)受保护的核苷。MS:525.07(M+NH4 +)。
步骤2.6-氯-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤和6-氯-9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)嘌呤的合成
将步骤1的产物(4.8g,10mmol)溶液溶于二氯甲烷(200mL)中,并接着冷却到-78℃。将三氯化硼(1M二氯甲烷)(100mL,100mmol)添加到所述经冷却的溶液中。在-78℃下将所述混合物搅拌1小时,接着在-20℃下搅拌数小时。用二氯甲烷/甲醇1∶1(100mL)中止所述反应,在-20℃下搅拌0.5小时并在0℃时用氨水中和。过滤固体,用二氯甲烷/甲醇1∶1洗涤并在真空中蒸发合并的萃取液。在硅胶柱上用三氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化残留物。合并相应洗脱部份,浓缩并从甲醇/乙醚重结晶,得到1.6g(70%)标题化合物。
MS:301.93(M+H);H1-NMR(DMSO-d6):0.90(s,3H,2'-CH3),3.80-5.00(m,糖和水),5.35-5.37(d,1H,H-3′),5.45(s,1H,OH),6.05(s,1H,H-1′),8.81和9.03(s,2H,嘌呤)。
通过柱色谱法再提纯母液析出150mg(10%)6-氯-9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)嘌呤。MS:301.93(M+H);H1-NMR(DMSO-d6):0.90(s,3H,2′-CH3),3.98-5.00(m,糖和水),5.42-5.36(t,1H,OH),5.45(s,1H,H-3′),6.40(s,1H,H-1′),8.76和9.36(s,2H,嘌呤)。
步骤3.6-羟氨基-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤和6-羟氨基-9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)嘌呤的合成
将6-氯-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤(300mg,1mmol)悬浮于30mL无水乙醇中并添加O-三甲硅烷基羟胺(10mmol)。将所述混合物回流2小时,蒸发并通过Phenominex柱(250×20mm)上的RP HPLC使用乙腈水溶液从0到100%的梯度分离粗制混合物。蒸发相应洗脱部份得到200mg(70%)呈灰白色泡沫的β异构体、核苷A,3。MS:298.17(M+H);H1-NMR(DMSO-d6):0.84(s,3H,2′-CH3),3.82-4.20(m,糖和水),4.83-4.96(m,2H,OH和H-3′),6.05(s,1H,H-1′),8.05和9.53(s,2H,嘌呤)。
从步骤2的6-氯嘌呤核苷的相应α-异构物获得核苷B。MS:298.13(M+H);H1-NMR(DMSO-d6):1.01(s,3H,2′-CH3),3.42-3.82(m,糖),4.50(t,1H,OH),4.97(m,1H,H-3′),5.32(t,1H,OH),6.16(s,1H,H-1′),8.40和9.93(s,2H,嘌呤),11.03(s,1H,NHOH)。
实例2
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲氧基氨基嘌呤(111)
如实例1步骤3所描述,从甲氧基胺和6-氯-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤合成上述化合物。
MS 312.41(M+H).H1-NMR(DMSO-d6):0.89(s,3H,CH3),3.80-4.00(m,10H,糖+OCH3),5.00-5.20(3H,糖),5.79(s,1H,H-1′),7.88和8.21(s,1H,嘌呤)。
实例3
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(117)
步骤1. 7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(141)的合成是如WO 02/057287第27-30页所描述来制备。
步骤2. 7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(117)
将核苷141(300mg,1mM)溶于无水乙醇(10mL)中,添加羟胺(如P.K.Cgang,J.Med.Chem.,1965,8,884所描述而制备)溶液(10mM),并将该混合物回流1小时,接着在真空中浓缩。将残留物通过HPLC纯化30分钟,条件是:缓冲剂A中0-30%缓冲剂B,流速10毫升/分钟。
A-0.2%乙酸三乙基铵水溶液,B-0.2%乙酸三乙基铵CH3CN溶液。将相应洗脱部份合并、蒸发、与水(3×10mL)共同蒸发,溶于甲醇(1mL)并用乙醚(35mL)沉淀得到呈白色固体的117。
MS 298.38(M+H)H1-NMR(DMSO-d6):0.75(s,3H,2′-CH3),3.60-4.00(m,4H,糖),6.18(s,1H,1′-H),6.75(s,1H,Ar-H2),7.85(d,1H,Ar-H7),8.25(d,1H,Ar-H8)
实例4
6-羟氨基-9-(2′-C-甲基-3′,5-二亚磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)嘌呤(42)
步骤1. 3′,5-二亚磷酸酯化合物的合成
通过与无水DMF(3×1mL)共同蒸发而干燥适当核苷(30mg,0.1mmol),溶于5mL三甲基磷酸酯中并冷却到0℃。添加三氯化磷(0.12mmol),接着添加质子海绵(0.1mmol)。将反应混合物在0℃下保持2小时。接着用(But3N)HCO3中止反应,随后蒸发。如实例26所描述,通过IE HPLC纯化残留物并通过RF HPLC再纯化。
1H-NMR:0.86(s,3H,CH3),4.00-4.28(m,3H,糖),4.60-4.80(m,糖和H2O),5.56-5.52(d,1H,PH),6.09(s,1H,1′H),7.68-7.78(d,1H,PH),8.56和8.62(s,1H,嘌呤);31P-NMR:5.87(dd,1P,P-3′,JP,H=644Hz,JP,3′H=12Hz),7.60(dt,1P,P-5′,JP,H=636Hz,JP,5a′H=JP,5b′H=6.0Hz);MS=213(M/2-H),427(M-H)
步骤2.标题化合物的合成
氯嘌呤核苷与乙醇(3×2mL)共同蒸发,溶于5mL乙醇中并添加0.1mLO-三甲硅烷基羟胺。将所述混合物在65℃下保持5小时,蒸发并通过RP HPLC用乙腈水溶液的梯度纯化。蒸发含有标题化合物的洗脱部份。
MS:211.55(M/2-H),424.06(M-H)。
实例5
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(118)通过甲氧基胺替代羟胺而从核苷141(实例3,步骤1)制备核苷118。
实例6
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(120)
步骤1. 2,3,5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(142)的合成
如实例1所描述,通过6-溴嘌呤替代1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮而合成核苷142。
步骤2. 2,3,5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-4-氯-吡唑并[3,4-d]嘧啶(143)的合成
将核苷142溶于甲苯中,添加10当量SOCl2并将所述混合物在50℃加热2小时。在真空中蒸发所述溶剂,将残留物与甲苯共同蒸发并通过快速色谱法在硅胶上纯化(甲苯-乙酸乙酯9∶1v/v)。蒸发相应洗脱部份,并将其溶于10mL甲醇中并添加5mLNH4OH。将反应混合物在室温下保持隔夜并蒸发。如实例3步骤2所描述,通过HPLC析出标题核苷。
步骤3. 1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(120)
如实例3步骤2所描述将核苷143转化成核苷120。
实例7
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(119)通过羟胺取代甲氧基胺而从核苷143(实例6,步骤3)制备核苷119。
实例8
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氯-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(123)
将核苷117(0.1mmol)溶于DMF(0.5mL)中并冷却到0℃。接着逐滴添加溶于DMF(0.5mL)的NCS(0.1mmol),并且在0℃下将反应搅拌30分钟并在室温下搅拌30分钟。用甲醇(5mL)中止反应并接着浓缩。用MeOH/DCM进行柱色谱分离(SiO2)提供123。
实例9
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(124)用与制备123相同的方式(用NBS替代NCS)制备核苷124。
实例10
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(125)
步骤1:
将核苷141(1mmol)溶于DMF(5mL)中并冷却到0℃。接着逐滴添加溶于DMF(5mL)的NBS(1mmol),并在0℃将反应搅拌30分钟并在室温下搅拌30分钟。用甲醇(50mL)中止反应,并接着蒸发。用MeOH/DCM进行柱色谱分离(SiO2)提供7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步骤2:
将步骤1的核苷(0.5mmol)溶于10%二恶烷水溶液(2.5mL),并添加碳酸钾(1.5mmol)和四(三苯基膦)钯,接着添加三甲基硼氧环烷(0.5mmol)。将反应回流18小时,接着经硅藻土过滤并浓缩。用MeOH/DCM进行柱色谱分离(SiO2)提供7-甲基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步骤3:
如实例3步骤2所述使用羟胺合成核苷125。
实例11
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-乙基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(128)
步骤1:
将实例10步骤1的核苷(0.1mmol)溶于THF(1mL),并接着添加四(三苯基膦)钯。接着将二乙基锌添加到该反应中,并将反应加热回流6小时。用NH4Cl水溶液中止反应接着萃取。用MeOH/DCM进行柱色谱分离(SiO2)提供7-乙基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步骤2:
如实例3步骤2所描述使用羟胺合成核苷128。
实例12
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(126)
步骤1:
将实例10步骤1的核苷(0.5mmol)溶于THF(5mL),并接着添加四(三苯基膦)钯。接着将氰化锌添加到该反应中并将反应加热到回流6小时。用NH4Cl水溶液中止反应,并接着萃取。用MeOH/DCM进行柱色谱分离(SiO2)提供7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步骤2:
如实例3步骤2所描述使用羟胺合成核苷126。
实例13
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-羧基酰胺(127)
步骤1:
将实例12步骤1的核苷(0.5mmol)溶于无水乙醇(10mL),并接着用无水HCl饱和。在室温下将反应搅拌隔夜,并接着浓缩。将残留物再溶于乙醇(5mL)中,并接着添加水(1mL)并将反应搅拌2小时。将溶液浓缩并通过用MeOH/DCM进行柱色谱分离(SiO2)而纯化提供7-甲酰氨基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步骤2:
如实例3步骤2所描述使用羟胺合成核苷127。
实例14
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(129)
如实例9所描述从118合成核苷129。
实例15
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(130)
如实例3步骤2所描述,通过甲氧基胺替代羟胺而合成核苷130。
实例16
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(131)
如实例15所描述将来自实例10步骤2的核苷转化成131。
实例17
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-羧基酰胺(132)
如实例15所描述将来自实例12步骤1的核苷转化成132。
实例18
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(133)
如实例9所描述将核苷120转化成133。
实例19
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(134)
使用实例10所描述的条件从143合成核苷134。
实例20
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(135)
使用实例12所描述的条件从143合成核苷135。
实例21
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酰胺(136)
使用实例13所描述的条件从143合成核苷136。
实例22
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(137)
使用实例10所描述的条件从化合物119合成核苷137。
实例23
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(138)
使用实例10所描述的条件通过甲氧基胺替代羟胺而从143合成核苷138。
实例24
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(139)
使用实例12所描述的条件通过甲氧基胺替代羟胺而从143合成核苷139。
实例25
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶3-羧酰胺(140)
使用实例13所描述的条件通过甲氧基胺替代羟胺而从143合成核苷140。
实例26
6-羟氨基-9-β-D-核糖呋喃基嘌呤5′-三磷酸酯
实例26为非活性化合物,但为了说明羟胺替代嘌呤的三磷酸酯的合成,而仍被包括。
步骤1. 6-氯-9-β-D-核糖呋喃基嘌呤5′-三磷酸酯的合成
6-氯-9-β-D-核糖呋喃基嘌呤(27mg,0.1mmol)与无水DMF共同蒸发3次,溶于2mL PO(OMe)3中,冷却到5℃并添加POCl3(35μL)和质子海绵(64mg)。在5℃下将混合物搅拌3小时,接着添加四丁基焦磷酸铵(2mmol,4mL的0.5M DMF溶液),并且将所述混合物在相同温度下保持2小时以上。用(Et3N)HCO3缓冲剂(pH 7.5)中止反应,接着用水中止。蒸发溶剂,将残留物溶于甲醇(3mL)并用乙醚(30mL)沉淀。通过IE HPLC在Vidac柱(250×10mm)上用0至100%B纯化固体残留物。缓冲液A为25mMNaH2PO4/Na2HPO4,pH 3,缓冲液B为310mM NaH2PO4/Na2HPO4,pH 3。收集最后波峰,浓缩到体积5mL并在Phenominex柱(250×20mm)上用RP HPLC从缓冲剂中缓冲剂B的0到100%B梯度再次纯化。缓冲剂A为0.5M三乙基乙酸铵水溶液,缓冲液B为0.5M三乙基乙酸铵的乙腈溶液。将含标题化合物的洗脱部份结合、蒸发、与水共同蒸发3次,并使其从水中冻干。
MS 524.94(M-H),P31-NMR(DMSO-d6):-10.31和-11.41(d,1P,P-α和P-γ),-22.66(t,1P,P-β)。
步骤2. 6-羟氨基-9-β-D-核糖呋喃基嘌呤5′-三磷酸酯的合成
将来自步骤1的三磷酸酯与无水乙醇共同蒸发3次,溶于无水乙醇中并添加O-三甲硅烷基羟胺(10mmol)。在65℃将混合物加热0.5小时,用HCl/二恶烷中和并蒸发。通过Phenominex柱(250×20mm)RP HPLC使用乙腈水溶液从0到100%的梯度分离粗制混合物。将相应的洗脱部份浓缩并从水冻干。
MS 260.52(1/2M-H),P31-NMR(DMSO-d6):-10.70和-11.41(d,1P,P-α和P-γ),-23.03(t,1P,P-β)。
实例27
6-羟氨基-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤5′-三磷酸酯(227)
如实例26步骤1-2所描述从6-氯-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基嘌呤合成标题化合物。
MS 267.52(1/2M-H),535.99(M-H)。P31-NMR(DMSO-d6):-10.70(2P,P-α和P-γ),-23.00(1P,P-β)。
实例28
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(120)
步骤1. 4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成
如R.Robins在J.Am.Chem.Soc,1957,第79卷,N20,第6407-6415页中所描述,从4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶和POCl3合成4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
步骤2. 1-[2′-C-甲基-3′,5′-双-O-(2,4-二氯苯甲基)-β-D-核糖呋喃基]-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成
如实例1步骤1所描述从4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(步骤1)和1-O-甲基-3,5-双-O-(2,4-二氯苯甲基)-2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖苷合成标题化合物。
MS:525.07(M+NH4 +)。
步骤3. 1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成
如实例1步骤2所描述从步骤2的核苷合成标题化合物。
MS:301.93(M+H)。
步骤4. 1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成
如实例1步骤3所描述从步骤3的核苷合成标题化合物。
MS:298.13(M+H)。
实例29
2-(4-氨基-5-乙炔基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇(229)
步骤1. 4-氯-5-碘-7H-吡1咯并[2,3-d]嘧啶的合成
如A.Gangjee等人,J.Med.Chem.,(2003)46,591-600所中所描述,从6-氯嘌呤(Toronto Rearch)合成4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
步骤2. 4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
如A.Gangjee等人,J.Med.Chem.,(2003),46,591-600所描述,从4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(步骤1)合成4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
步骤3. 2-(4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-(2,4-二氯-苄氧基)-5-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-醇的合成
将步骤2的2-(4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-(2,4-二氯-苄氧基)-5-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3-醇(0.440g,2.08mmol)悬浮于31mL的无水乙腈中。添加0.063g(2.08mmol)的NaH(60%的油)并在氩大气下和周围温度下将所述混合物搅拌4小时。同时,将1-O-甲基-3,5-双-O-(2,4-二氯苯甲基)-2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖苷(0.339g,0.902mmol)溶于10mL无水二氯甲烷,冷却到0℃并逐滴添加HBr(0.75mL,30%w/w的AcOH溶液)。在0℃下将反应维持1小时,并在周围温度下又维持2.5小时,接着蒸发所述溶剂。将所述混合物与无水甲苯共同蒸发3次,溶于10mL无水乙腈并添加到碱的钠盐中。将反应混合物在室温下保持隔夜,并蒸发至干燥。将残留物在乙酸乙酯与水之间分溶。用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水洗脱部份,用盐水洗涤合并的有机洗脱部份,经硫酸钠干燥接着蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化所述残留物(乙酸乙酯/二氯甲烷5∶100v/v)得到0.215g(33%)受保护的核苷。MS:714.08(M+1)。
步骤4. 2-(4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇的合成
将三氯化硼(1M二氯甲烷)(2.9mL,3.0mmol)添加到维持在-78℃的步骤3的产物(0.215g,0.3mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。在-78℃下将混合物搅拌1小时,接着在-20℃下隔夜。用二氯甲烷/甲醇1∶1(7.5mL)中止反应,在-20℃下将反应搅拌0.5小时并在0℃下用氨水中止。过滤固体,用二氯甲烷/甲醇1∶1洗涤并在真空中蒸发合并的萃取液。在硅胶柱上用三氯甲烷/甲醇(10∶1v/v)作为洗脱剂纯化残留物。合并、浓缩相应的洗脱部份得到0.082g(70%)去保护的核苷。
步骤5. 2-(5-乙炔基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇
将步骤4的化合物悬浮于无水乙醇,并添加O-三甲硅烷基羟胺(10eq)。将所述混合物回流2小时,蒸发并通过Phenominex柱(250×20mm)RP HPLC使用乙腈水溶液从0到30%的梯度而将所述粗制混合物以10毫升/分钟纯化30分钟。。
实例30
2-(4-羟氨基-5-乙烯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇(230)
将实例29的标题化合物溶于THF中,并在Lindlar′s催化剂存在下置于氢(1atm)中直到消耗1摩尔的氢。
实例31
2-(4-羟氨基-5-恶唑-5-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇(231)
步骤1. 4-氯-7-(3,4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的合成
根据S.Watanabe和T.Ueda,Nucleosides和Nucleotides(1983)2(2),113-125所描述的程序经由多步骤反应路径合成4-氯-7-(3,4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛。但是,使用2-(4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇代替杀结核菌素(tubercidin)。
步骤2. 2-(4-氯-5-恶唑-5-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氯-呋喃-3,4-二醇
将含K2CO3(1eq)的对甲苯磺酰甲基异腈(1eq)的MeOH溶液添加到步骤1的化合物中,并将混合物加热回流直到起始物消耗。在真空中移除溶剂,并通过Phenominex柱(250×20mm)RP HPLC使用乙腈水溶液从0到30%的梯度而将粗制混合物以10毫升/分钟纯化30分钟。
步骤3. 2-(4-羟氨基-5-恶唑-5-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇
将步骤2的化合物悬浮于无水乙醇中并添加O-三甲硅烷基羟胺(10eq)。将混合物回流2小时,蒸发并通过Phenominex柱(250×20mm)RP HPLC使用乙腈水溶液从0到30%的梯度而将粗制混合物以10毫升/分钟纯化30分钟,得到标题化合物。
实例32
中间物-甲基2-甲基-3,5-双(DCB)-核糖的制备
步骤1.甲基-2,3,5-三-O-(2,4-二氯苄基)-1-O-甲基-D-呋喃核糖的制备
使用Martin,P.;Helv.Chim.Acta,1995,78,486所描述的方法从可商业获得的D-核糖开始合成标题化合物。
步骤2.甲基-3,5-双-O-(2,4-二氯苄基)-1-O-甲基-D-呋喃核糖的制备
将氯化亚锡(31.522mL,0.2676mol)在134mL CH2Cl2中的溶液逐滴添加(同时搅拌)到步骤1的产物(171.60g,0.2676mol)的冷却到0℃在1.8L CH2Cl2的溶液中。将所述溶液在3℃保持27小时后,添加另外的5.031ml的SnCl4(0.04282mol),并将该溶液在3℃保持隔夜。43小时后,通过小心将所述溶液添加到1.9升饱和NaHCO3溶液中而中止反应。经硅藻土过滤而移除盐,随后析出有机相,经MgSO4干燥并在真空中蒸发。粗制暗黄色油产量为173.6g,其中含有2,4-氯化二苯甲酰。原油未经进一步纯化而直接用于下一步骤中。
步骤3.甲基-2-O-乙酰基-3,5-双-O-(2,4-二氯苄基)-1-O-甲其-D-呋喃核糖的制备
将Ac2O(33.970mL,0.3600mol)和DMAP(1.3766g,0.01127mol)添加到上述步骤2的原料油(173.6g,0.3600mol)的1.379L吡啶溶液中。在室温下搅拌21小时后,添加1.4L H2O。用1.45L浓HCl酸化所述溶液。用EtOAc萃取酸化产物,经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残留物析出,得到85.75g(0.1636mol)清油。
步骤4. 3,5-双-O-(2,4-二氯苄基)-1-O-甲基-D-呋喃核糖的制备在周围温度下将上述步骤3制备的化合物(85.75g,0.1636mol)的820mL饱和甲醇碳酸钾溶液搅拌45分钟,并接着在真空中浓缩。将油状残留物悬浮于820mL CH2Cl2中,用水(493mL+5×328mL)和盐水(328mL)洗涤,干燥(NaSO4)、过滤并浓缩得到产物。该油(75.93g,0.1573mol)未经进一步纯化而立即用于下一步骤中。
步骤5. 3,5-双-O-(2,4-二氯苄基)-1-O-甲基-D-赤-五呋喃糖酰基-2-糖的制备
在氩气下将上述步骤4产物的662mL无水CH2Cl2溶液经0.5小时逐滴添加到迪斯-马汀苯过氧碘(106.75g,0.2517mol)的740mL无水CH2Cl2冰冷悬浮液中。在0℃下将反应混合物搅拌0.5小时,并接着在室温下搅拌6天。用1.26升无水Et2O稀释该混合物,并倒入Na2S2O35H2O(241.2g,1.5258mol)的4.7升饱和NaHCO3的冰冷混合物中。分离该等层,并用1.3L饱和NaHCO3水溶液、1.7L水和1.3L盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到标题化合物。该化合物(72.38g,0.1507mol)未经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤6.标题化合物的制备
在55℃下,将MeMgBr的500mL无水Et2O溶液逐滴添加到上述步骤5的产物(72.38g,0.1507mol)的502mL无水Et2O溶液中。允许将反应混合物温至-30℃,并在-30℃到-15℃下机械搅拌4小时,接着倒入2L冰冷的水中。在周围温度下剧烈搅拌0.5小时后,将混合物经硅藻土垫(14×5cm)过滤,用Et2O充分洗涤。经MgSO4干燥有机层,过滤并在真空中浓缩。将残留物溶于己烷(每克粗产物约1mL),施加到硅胶柱(1.5L硅胶的己烷溶液)并用己烷和[4∶1己烷∶乙酸乙酯,v/v]洗脱,得到53.58g(0.1080mol)最终纯产物。标题化合物的形态为灰黄色粘性油。
MS:m/z 514.06(M+NH4 +)。
生物实例
实例1.抗C型肝炎活性
本发明化合物通过抑制HCV聚合酶、通过抑制复制循环中所需的其它酶或通过其它路径来展现抗C型肝炎活性。已公开多种试验来评估这些活性。Miles等人的美国专利第5,738,985号中揭示了评估HCV病毒在培养物中总体增加的一般方法。以下专利中已报导了活体外试验:Ferrari等人,Jnl.of Vir.,73:1649-1654,1999;Ishii等人,Hepatology,29:1227-1235,1999;Lohmann等人,Jnl of Bio.Chem.,274:10807-10815,1999和Yamashita等人,Jnl.of Bio.Chem.,273:15479-15486,1998。
1996年9月27日申请的由Emory大学申请将C.Hagedorn和A.Reinoldus作为发明人列出的WO 97/12033(其主张1995年9月申请的U.S.S.N.60/004,383的优先权)描述可用于评估本文所描述化合物的活性的HCV聚合酶试验。Bartholomeusz等人的Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymerase assay usingcloned HCV non-structural proteins;Antiviral Therapy,1996:1(增刊4)18-24中报导了另一种HCV聚合酶试验。
以下专利中揭示了从HCV药物中测量激酶活性降低的筛选:Katze等人的美国专利第6,030,785号;Delvecchio等人的美国专利号和Jubin等人的US专利第5,759,795号。以下专利中揭示了测量候选HCV药物的蛋白酶抑制活性的筛选:Su等人的美国专利第5,861,267号;De Francesco等人的美国专利第5,739,002号和Houghton等人的美国专利第5,597,691号。
实例2.复制子试验
将细胞株ET(Huh-lucubineo-ET)用于筛选用于HCV RNA依赖性RNA聚合酶的本发明化合物。该ET细胞株用以下方式稳定转染:隐藏I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET的RNA转录物,具有萤火虫虫萤光素酶-泛素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白质的复制子和EMCV-IRES驱动的含有细胞培养基适应突变体的NS3-5B多蛋白质(E1202G;T1280I;K1846T)(Krieger等人,2001且未公开)。所述ET细胞在DMEM中生长,其补充有10%胎牛血清、2mM谷酰胺、青霉素(100IU/mL)/链霉素(100μg/ml)、1x非必须氨基酸和250μg/mL G418(“Geneticin”)。其均可从Life Technologies(Bethesda,MD)获得。将细胞以0.5-1.0×104细胞/孔置于96孔板中并在培育24小时后添加核苷类似物。接着将5和50μM的各化合物添加到所述细胞中。随后通过添加溶解缓冲剂和基质(目录编号Glo溶解缓冲剂E2661和Bright-Glo萤光素酶系统E2620 Promega,Madison,WI)而测量虫萤光素酶活性48-72小时。试验期间细胞应当不能过度融合。复制作用的抑制百分比将对无化合物对照组进行作图。在相同条件下,使用细胞增殖试剂WST-1(Roche,德国)来测定化合物的细胞毒性。将选择显示抗病毒活性但无明显细胞毒性的化合物来确定IC50和TC50。
实例3.重组HCV-NS5b的克隆和表达
如Lohmann,V.等人(1999)Science 285,110-113所描述通过PCR从pFKI389luc/NS3-3′/ET使用下列引物而克隆NS5b蛋白质的编码序列:
aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(SEQ.ID.NO.1)
aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac(SEQ.ID.NO.2)
所述克隆的片段丢失所述C端21个氨基酸残基。将克隆的片段插入IPTG-可诱发的表达质粒中,该质粒在蛋白质的羧基端提供抗原决定基tag(His)6。
重组酶表达于XL-1细胞中并且在诱发表达后,使用亲和色谱法在镍-NTA柱上纯化所述蛋白质。存储条件为10mM Tris-HCl pH 7.5、50mMNaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、-20℃下的20%甘油。
实例4.HCV-NS5b酶试验
通过使用聚-A模板(1000-10000核苷酸)和寡-U12引物测量放射性标记的UTP到RNA产物的并入而测试聚合酶活性。或者,将HCV基因组部分用作模板,并使用放射性标记的GTP。所述测试混合物(50μL)通常含有:10mMTris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1单位/微升RNAsin、1mM DTT、10μM各NTP、α-[32P]-GTP、10ng/μL聚A模板和1ng/μL寡U12引物。将测试化合物溶于含0%到1%DMSO的水中。通常测得化合物的浓度在1nM与100μM之间。通过添加酶而起始反应,并允许在室温或30℃下持续1到2小时。以20μL10mM EDTA中止反应,并且将反应混合物(50μL)定点在DE81滤板上以俘获放射性标记的RNA产物。以0.5mMNa2HPO4(3次)、水(1次)和乙醇(1次)洗涤来移除未并入的NTP后,干燥该等盘并通过闪烁计数确定放射能并入。
制剂实例
以下是含式IV或IVA化合物的代表性医药制剂。
实例1
片剂制剂
下列成分均匀混合并压缩成单刻痕的片剂。
成分 每片的量,mg
本发明的化合物 400
玉米淀粉 50
交联羧甲纤维素钠 25
乳糖 120
硬脂酸镁 5
实例2
胶囊制剂
将下列成分均匀混合并载入明胶硬胶囊中。
成分 每胶囊的量,mg
本发明的化合物 200
乳糖,喷雾干燥 148
硬脂酸镁 2
实例3
悬浮液制剂
混合下列成分形成一种用于口服投药的悬浮液。
成分 量
本发明的化合物 1.0g
反丁烯二酸 0.5g
氯化钠 2.0g
羟苯甲酸甲酯 0.15g
羟苯甲酸丙酯 0.05g
砂糖 25.0g
山梨糖醇(70%溶液) 13.00g
维耳胶(Veegum)K 1.0g
(Vanderbilt公司)
香料 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml
实例4
可注射制剂
混合下列成分以形成一种可注射制剂。
成分 量
本发明的化合物 0.2mg-20mg
乙酸钠缓冲溶液,0.4M 2.0ml
HCl(1N)或NaOH(1N) 适量至适当的pH
水(经蒸馏的,无菌的) 适量至20毫升
实例5
栓剂制剂
通过将本发明化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酸酯;Riches-Nelson公司,纽约)混合而制备总重为2.5克的栓剂,其且具有下列组成:
成分 量
本发明的化合物 500mg
WitepsolH-15 余量
所属领域技术人员将从以上描述对上述的本发明进行各种修改和改变。希望上述权利要求书范围内的所有修改均包括在本发明内。
序列表
<110>健亚生物科技公司
克里斯托弗·唐·罗伯茨
纳塔利娅·B·迪亚特基娜
<120>120用于治疗C型病毒感染的核苷衍生物
<130>554912000840
<240>仍未转让
<141>2003-09-30
<150>60/415,222
<151>2002-09-30
<150>10/431,631
<151>2003-05-06
<160>2
<170>Patentrn version 3.2
<210>1
<211>34
<212>PRT
<213>引物
<400>1
Ala Gly Gly Ala Cys Ala Thr Gly Gly Ala Thr Cys Cys Gly Cys Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Thr Cys Gly Gly Gly Cys Ala Cys Gly Ala Gly Ala Cys
20 25 30
Ala Gly
<210>2
<211>35
<212>PRT
<213>引物
<400>2
Ala Ala Gly Gly Gys Thr Gly Gly Cys Ala Thr Gly Cys Ala Cys Thr
1 5 10 15
Cys Ala Ala Thr Gly Thr Cys Cys Thr Ala Cys Ala Cys Ala Thr Gly
20 25 30
Gly Ala Cys
35
Claims (33)
1.一种式I化合物及其医药上可接受的前药和盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代的炔基;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
A、B、D和E独立地选自由下列基团组成的群组:>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-烯基、>C-经取代的烯基、>C-炔基、>C-经取代的炔基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-羟基、>C-烷氧基、>C-氨基、>C-烷氨基、>C-二烷氨基、>C-卤素、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-恶唑-5-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)、>C-(2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基)、>C-(呋喃-2-基)和>C-(2H-[1,2,3]三唑-4-基);
F选自>N、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-烯基、>C-经取代的烯基、>C-炔基、>C-经取代的炔基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-烷氧基、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-恶唑-5-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)、>C-(2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基)、>C-(呋喃-2-基)、>C-(2H-[1,2,3]三唑-4-基)和>C-Y,其中Y选自由氢、卤基、羟基、烷基硫醚和-NR3R4组成的群组,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
R15和R16独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
环烷基,
经取代的环烷基,
芳基,
经取代的芳基,
杂芳基,
经取代的杂芳基,并且
R15和R16与其所附着的氮原子一起可形成杂环烷基、经取代的杂环烷基、杂芳基或经取代的杂芳基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式I化合物不为:
a)9-(β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
b)7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶;
c)9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
d)9-(5′-O-单磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;和
e)9-(5′-O-三磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R和R1不同时为氢。
3.一种式IA化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代的炔基;
其限制条件为R和R1不同时为氢;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
A、B、D和E独立地选自由下列基团组成的群组:>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-羟基、>C-烷氧基、>C-氨基、>C-烷氨基、>C-二烷氨基、>C-卤素、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)和>C-(咪唑-2-基);
F选自>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-烷氧基、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)和>C-Y,其中Y选自由氢、卤基、羟基、烷基硫醚和-NR3R4组成的群组,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
R15和R16独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
环烷基,
经取代的环烷基,
芳基,
经取代的芳基,
杂芳基,
经取代的杂芳基,并且
R15和R16与其所附着的氮原子一起形成杂环烷基、经取代的杂环烷基、杂芳基或经取代的杂芳基;
W选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
酰基,
烷基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式IA化合物不为9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤。
4.一种式IB化合物及其医药上可接受的前药和盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z选自由下列基团所组成的组群:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代炔基,
氰基,
羧基,
羧基酯,
酰氨基,
1,3-恶唑-2-基,
1,3-恶唑-5-基,
1,3-噻唑-2-基,
咪唑-2-基,
2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基,
呋喃-2-基,
2H-[1,2,3]三唑-4-基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式IB化合物不为:
a)9-(β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
b)9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
c)9-(5′-O-单磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;和
d)9-(5′-O-三磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中R和R1中至少一个不为氢。
6.一种式IC化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基,
其限制条件为R和R1不同时为氢;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
W选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式IC化合物不为9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-(-S或R非活性-)-羟氨基嘌呤。
7.一种式IC-A化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
其限制条件为R和R1不同时为氢;
R2为-NR3′R4′,其中R3′为氢并且R4′为羟基或烷氧基;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基;
Z选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基;
W选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式IC-A化合物不为9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤。
8.一种式ID化合物及其医药上可接受的前药和盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基、
羟基,
烷基硫醚,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z2选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代的炔基,
氰基,
羧基,
羧基酯,
酰氨基,
1,3-恶唑-2-基,
1,3-恶唑-5-基,
1,3-噻唑-2-基,
咪唑-2-基,
2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基,
呋喃-2-基,
2H-[1,2,3]三唑-4-基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧
基或经取代的烷氧基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
烷基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
其限制条件为式ID化合物不为7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
9.根据权利要求8所述的化合物,其中R和R1中至少一个不为氢。
10.一种式IE化合物及其医药上可接受的前药和盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
R13选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
R14选自由氢、烷基和经取代的烷基组成的群组;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z3选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,
经取代的炔基,
氰基,
羧基,
羧基酯,
酰氨基,
1,3-恶唑-2-基,
1,3-恶唑-5-基,
1,3-噻唑-2-基,
咪唑-2-基,
2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基,
呋喃-2-基,
2H-[1,2,3]三唑-4-基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中R和R1中至少一个不为氢。
12.一种式II化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
Y2为CH2、N、O、S、SO或SO2;
N与-C(H)b和Y2一起形成杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基,其中所述杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基各自视情况与一个或多个选自由环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基组成的群组的环状结构稠合以形成二-或多-稠环系统(优选不多于5个稠环),而所述环状结构又各自视情况经1至4个选自由下列基团组成的群组的取代基取代:羟基、卤基、烷氧基、经取代的烷氧基、硫代烷基、经取代的硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、氨基和经取代的氨基;
b是等于0或1的整数;
A、B、D和E独立地选自由下列基团组成的群组:>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-烯基、>C-经取代的烯基、>C-炔基、>C-经取代的炔基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-羟基、>C-烷氧基、>C-氨基、>C-烷氨基、>C-二烷氨基、>C-卤素、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-恶唑-5-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)、>C-(2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基)、>C-(呋喃-2-基)和>C-(2H-[1,2,3]三唑-4-基);
F选自>N、>C-CN、>C-NO2、>C-烷基、>C-经取代的烷基、>C-烯基、>C-经取代的烯基、>C-炔基、>C-经取代的炔基、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-烷氧基、>C-(1,3-恶唑-2-基)、>C-(1,3-恶唑-5-基)、>C-(1,3-噻唑-2-基)、>C-(咪唑-2-基)、>C-(2-氧代-[1,3]二硫醇-4-基)、>C-(呋喃-2-基)、>C-(2H-[1,2,3]三唑-4-基)和>C-Y,其中Y选自由氢、卤基、羟基、烷基硫醚和-NR3R4组成的群组,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
R15和R16独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
环烷基,
经取代的环烷基,
芳基,
经取代的芳基,
杂芳基,
经取代的杂芳基,并且
R15和R16与其所附着的氮原子一起可形成杂环烷基、经取代的杂环烷基、杂芳基或经取代的杂芳基;
W、W2和W3独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯
膦酸酯,
单氟磷酸酯,
酰基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇。
13.根据权利要求12所述的化合物,其中R和R1中至少一个不为氢。
14.一种式IIA的化合物及其医药上可接受的盐:
其中R和R1独立地选自由下列基团组成的群组:
氢,
烷基,
经取代的烷基,
烯基,
经取代的烯基,
炔基,和
经取代的炔基;
其限制条件为R和R1不同时为氢;
Y2为CH2、N、O、S、SO或SO2;
N与-C(H)b和Y2一起形成杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基,其中所述杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基各自视情况与一个或多个选自由环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基组成的群组的环状结构稠合以形成二-或多-稠环系统(优选不多于5个稠环),而所述环状结构又各自视情况经1至4个选自由下列基团组成的群组的取代基取代:羟基、卤基、烷氧基、经取代的烷氧基、硫代烷基、经取代的硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、氨基和经取代的氨基;
b是等于0或1的整数;
W选自由下列基团组成的群组:
氢,
磷酸酯,
膦酸酯,
酰基,
烷基,
磺酸酯,
脂质,
氨基酸,
碳水化合物,
肽,和
胆固醇;
Y选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基硫醚,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基;
Z选自由下列基团组成的群组:
氢,
卤基,
羟基,
烷基,和
-NR3R4,其中R3和R4独立地选自由下列基团组成的群组:氢、羟基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环,并且其中R3和R4与其所键结的氮原子一起结合形成杂环基,其限制条件为R3和R4中仅有一个为羟基、烷氧基或经取代的烷氧基。
15.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物,其中R14为氢并且R13选自由烷基和氢组成的群组。
16.根据权利要求15所述的化合物,其中R14为氢并且R13选自由氢、甲基、乙基和正丙基组成的群组。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物,其中R为氢并且R1选自由下列基团组成的群组:甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和三氟甲基。
18.根据权利要求1所述的化合物,其中A为>CH,B为>N,D为>N,F为>CH或>C-Y并且E为>N。
19.根据权利要求1所述的化合物,其中A为>CH,B为>C-Q,D为>N,F为>CH或>C-Y并且E为>N,其中Q选自由下列基团组成的群组:氢、卤基、氰基、酰氨基、烷基、烯基、炔基和杂芳基。
20.根据权利要求19所述的化合物,其中Q选自由下列基团组成的群组:氢、氯基、溴基、氰基、H2NC(O)-、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和恶嗪啶-2-基。
21.根据权利要求1所述的化合物,其中A为>N,B为>C-Q,D为>N,F为>CH或>C-Y,并且E为>N,其中Q选自由下列基团组成的群组:氢、卤基、氰基、酰氨基、烷基、烯基和炔基。
22.根据权利要求21所述的化合物,其中Q选自由下列基团组成的群组:氢、氯基、溴基、氰基、H2NC(O)-、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
23.根据权利要求1、3、4、6、7、8、10、12和14中任一权利要求所述的化合物,其中W选自由氢、酰基或三磷酸酯组成的群组。
24.根据权利要求1、4、8、10和12中任一权利要求所述的化合物,其中W2和W3为氢或酰基。
25.根据权利要求24所述的化合物,其中W2为氢或酰基,并且W3为氢。
26.根据权利要求25所述的化合物,其中W2为酰基。
27.根据权利要求26所述的化合物,其中所述酰基选自由衍生自氨基酸、三甲基乙酰基和乙酰基组成的群组的酰基。
28.根据权利要求12或14所述的化合物,其中N与-C(H)b和Y2一起形成杂环或经取代的杂环基。
29.根据权利要求28所述的化合物,其中所述杂环或经取代的杂环基选自由下列基团组成的群组:2-甲酰氨基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、吖丁啶-1-基、吡咯啉-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基和1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基。
30.一种化合物,其选自由下列各物组成的群组:
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-羟氨基嘌呤;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲氧基氨基嘌呤;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-丙氧基氨基嘌呤;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氯-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-羧基酰胺;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-乙基-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-羧基酰胺;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-羟氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酰胺;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶;
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酰胺;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(-S或R-)-羟氨基嘌呤;
9-(2′-C-甲基-5′-O-三磷酸盐-β-D-核糖呋喃基)-6-(-S或R-)-羟氨基嘌呤;
7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-5-乙炔基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-5-乙烯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羟氨基-5-(1,3-恶唑-5-基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶;
6-羟氨基-9-(2′-C-甲基-3′,5-二亚磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)嘌呤;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]嘌呤;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(1,3,4,9-四氢-β-咔啉-2-基)嘌呤;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(哌啶-1-基)嘌呤;
9-(2′-C-三氟甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]嘌呤;
9-(2′-C-乙烯基-β-D-核糖呋喃基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]嘌呤;
9-(2′-C-乙炔基-β-D-核糖呋喃基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]嘌呤;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(吖丁啶-1-基)嘌呤;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(吡咯烷-1-基)嘌呤;
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)嘌呤;和
9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)嘌呤。
31.一种医药组合物,其包括医药上可接受的稀释剂和治疗有效量根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或化合物的混合物。
32.一种用于治疗哺乳动物中HCV的方法,其包含对所述经诊断为HCV或有发展成HCV的危险的哺乳动物投药治疗有效量根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或一种或多种化合物的混合物。
33.一种用于治疗哺乳动物中HCV的方法,其包含对所述经诊断为HCV或有发展成HCV的危险的哺乳动物投药治疗有效量根据权利要求31所述的医药组合物。
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