CN1919858A - 2＇－脱氧－l－核苷的合成 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于制备式(A)化合物的方法，其中X和Y相同或不同，为H、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR′或NR′R″；Z为H、F、Cl、Br、I、CN或NH₂；R为氢、卤素、C₁－C₆低级烷基或芳烷基、NO₂、NH₂、NHR′、NR′R″、OH、OR、SH、SR、CN、CONH₂、CSNH₂、CO₂H、CO₂R′、CH₂CO₂H、CH₂CO₂R′、CH＝CHR、CH₂CH＝CHR或C＝CR，R′和R″相同或不同，为C₁－C₆低级烷基；R¹³为氢、烷基、酰基、磷酸根(一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或稳定化的磷酸根)或甲硅烷基。

Description

2′-脱氧-L-核苷的合成

发明背景

本申请属于药物化学领域，具体地说是涉及2′-脱氧-L-核苷的制备方法以及按该方法制备的产品和组合物，所述2′-脱氧-L-核苷具有抗人免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒和异常细胞增殖的活性。

本申请要求U.S.S.N.60/165,087的优先权，由Woo-Baeg Choi和Kyoihi A.Watanabe于1999年11月12提交，名称为“2′-脱氧-L-核苷的合成”。

人免疫缺陷病毒

人免疫缺陷病毒(HIV)是一种可导致人类严重健康问题的病毒。1981年，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)被确认为是一种严重危害人免疫系统的疾病，该疾病几乎全部导致死亡。1983年，AIDS的病因被确定是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的。1985年，据报道合成的核苷3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)可抑制人免疫缺陷病毒的复制。此后，许多其他合成核苷已被证明能有效地抗HIV，这包括2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)、2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)和2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胸苷(D4T)。这些合成核苷被细胞激酶细胞磷酸化后，以5′-三磷酸酯形式掺入病毒DNA的生长链中，由于这些合成核苷中没有3′-羟基基团而导致链中止。它们还可抑制病毒酶逆转录酶。

各种合成核苷在体内或体外对HIV复制的成功抑制，促使许多研究人员设计并测试3′-位碳原子被杂原子取代的核苷。转让于BioChem Pharma Inc.的EP0337713和US5,041,449，公开了具有抗病毒活性的外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧戊环。转让于BioChem Pharma Inc.的US5,047,407和EP0382526，公开了许多具有抗病毒活性的外消旋2-取代-5-取代-1，3-氧硫杂戊环核苷，并且特别报道2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂戊环(以下指BCH-189)的外消旋混合物具有与AZT类似的抗HIV活性，但其毒性较AZT低。在US5,539,116(Liotta等)中涉及的消旋体BCH-189的(-)-对映异构体(即3TC)，目前已在美国上市，用于与AZT联用治疗人HIV。

已知顺式-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂戊环(″FTC″)具有较强的抗HIV活性。Schinazi等，“顺式-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基]胞嘧啶消旋体和旋光对映体对人免疫缺陷病毒的选择性抑制”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1992，2423-2431。还可参见US5,210,085、WO91/11186和WO 92/14743。

乙肝病毒

在西方工业化国家，HBV感染的高危人群包括那些与HBV携带者或其血样接触的人。HBV流行病学与获得性免疫缺陷综合征非常相似，这可以解释为什么感染HIV或AIDS的病人中通常出现HBV感染。然而，HBV比HIV的传染性更强。

乙肝病毒感染是一种更为严重的问题。据估计，全世界约有3亿人被HBV持续性感染，其中许多人发展成相应的病状，例如慢性肝功不全、肝硬化和肝细胞癌。在美国，每年有200,000例的HBV感染新病例(Zakim，D.；Doyer，T.D.编辑，″肝脏学：肝病教科书″，W.B.Saunders出版社，费城，1982；Vyas，G.编辑，″病毒性肝炎和肝病″，Grune and Stratton出版社，1984)。约有1-2％的病人会发展为暴发性肝炎，其死亡率为60-70％。6-10％的被感染病人会发展成慢性活动性肝炎。对这种病毒已进行了广泛的基础生物学和分子生物学研究。近年来，有效治疗剂的开发有了明显进展。然而，该病毒的某些不寻常特性使其成为一种富于挑战性的难题。

对患有持续性病毒复制(可导致大多数肝病患者死亡)病人治疗的主要目标是抑制复制。由于无法直接攻击以非复制性微-染色体形式存在的病毒贮囊(reservoir)，而使感染的痊愈变得十分困难并使治疗时间延长。治疗的希望在于尽可能长时间地抑制病毒复制，这样在缺乏补充的状态下就会使微染色体贮囊经自然代谢(turnover)而减少。在减少贮囊治疗过程出现的失败，主要表现是在治疗结束时出现病毒载量的快速反弹。在许多疗法中，已对抗复制型核苷类似物进行了实验动物模型和/或人临床试验。

FTC和3TC均形显示具有抗HBV活性。例如Furman等，″顺式-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基]-胞嘧啶的(-)和(+)旋光对映体的抗乙肝病毒活性、细胞毒性及其合成代谢的特征″，AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1992年12月，2686-2692页；和Cheng等，Journal of Biological Chemistry，卷267(20)，13938-13942页(1992)。

公认α干扰素在HBV的治疗中有广泛的临床应用(Perrillo，R.P.；Schiff，E.R.；Davis，G.L.；Bodenheimer，H.C.；Lindsay，K.；Payne，J.；Dienstag，J.L.；O′Brien，C；Tamburro，C；Jacobson，1.M.；Sampliner，R.；Feit，D.；Lefkovwitch，J.；Kuhns，M.；Meschievitz，C；Sanghvi，B.；Albrecht，J.；Gibas，A.N.Eng.J.Med.1990，323，295-301)。然而，它仅对低HBV水平、无肝硬化和感染未超过10年的病人有高效(Perrillo，R.P.；Schiff，E.R.；Davis，G.L.；Bodenheimer，H.C.；Lindsay，K.；Payne，J.；Dienstag，J.L.；O′Brien，C；Tamburro，C；Jacobson，1.M.；Sampliner，R.；Feit，D.；Lefkovwitch，J.；Kuhns，M.；Meschievitz，C；Sanghvi，B.；Albrecht，J.；Gibas，A.N.，Eng.J.Med.1990，323，295-301)。因此，大多数病人并未从中受益，并且干扰素还有一定的副作用。

已发现氟化D-核苷FIAU具有较强的抗HBV活性(Hantz，O.Allaudeen，H.S.；Ooka，T.；De Clercq，E.；Trepo，C；Antiviral Res.1984，4，187-199；Hantz，O.；Ooka，T.；Vitvitski，L.；Pichoud，C；Trepo，C；Antimicrob.Agents Chemother.1984，25，242-246)。在3项临床试验中，将FIAU给予HBV病人。在头两项试验中，给予FIAU 2周和4周后的病人，出现了血清HBV DNA水平的快速抑制(约95％)(Paar，D.P.；Hooten，T.M.；Smiles，K.A.；Antimicrobial Agents andChemotherapy第32届抗微生物剂和化疗学术会议摘要，1992年，264号摘要)。其中一些病人在试验结束后出现病毒DNA的持续减少(Fried，M.W.；DiBisceglie，A.M.；Straus，S.E.；Savalese，B.；Beames，M.P.；Hoofhagle，J.H.，Hematology 1992，16，127A)。因此，在这些病人中，药物清除了病毒但未出现其他治疗之后常见的反弹现象。

然而，对15个病人进行的长时间治疗试验中，其中有7人出现了延迟性的肝毒性，5人死于肝衰竭(Macilwain，C；Nature，1993，364，275；Touchette，N.，J.NIH Res.，1993，5，33-35.；McKenzie，R.；Fried，M.W.；Sallie，R.；Conjeevaram，H.；Di Bisceglie，A.M.；Park，Y.；Savarese，B.；Kleiner，D.；Tsokos，M.；Luciano，C；Pruett，T.；Stotka，J.L.；Straus，S.E.；Hoofnage，J.H.，New Eng.J.Med.，1995，333，1099-1105)。对伴随的乳酸中毒、周围神经障碍、肌病的研究以及接续的细胞研究表明毒性是由于线粒体损伤所导致的(Parker，W.B.；Cheng，Y-C.，J.NIHRes.1994，6，57-61.；Lewis，W.；Dalakas，M.C.抗病毒药物的线粒体毒性，Nature Medicine，1995，1，417-422)。用纯化线粒体聚合酶γ进行的试验证实：与其他细胞聚合酶相比，上述聚合酶对所用药物的亲合力更强，并且FIAU被引入线粒体DNA中(Lewis，W.；Meyer，R.R.；Simpson，J.F.；Colacino，J.M.；Perrino，F.M.，Biochemistry 1994，33，14620-14624.)。消除毒性的机理尚不清楚(Klecker，R.W.；Katki，A.G.；Collins，J.M.，Mol.Pharmacol.1994，46，1204-1209.），一般认为毒性是由于对线粒体DNA转录的作用所致，或者可能是由于形成了取代线粒体DNA编码的突变蛋白质(Parker，W.B.；Cheng，Y-C.，J.NIHRes.1994，6，57-61.；Lewis，W.；Dalakas，M.C.抗病毒药物的线粒体毒性，Nature Medicine，1995，1，417-422.)。

为了在保持抗病毒活性的同时降低2′-氟化D-核苷的毒性，Chu等(Chu，C；K.，Ma.，T-W.；Shanmuganathan，K.；Wang，-G.；Xiang，Y-J.；Pai，S.B.；Yao，G-Q.；Sommadossi，J-P.；Cheng，Y-C.，Antimicrob.AgentsChemother.1995，39，979-981)合成了L-FMAU，并发现其在体内具有较高的抗土拨鼠肝炎病毒(WHV)(Tennant，B.；Jacob，J.；Graham，L.A.；Peek，S.；Du，J.；Chu，C；K.，Antiviral Res.1996，34(A52)，36)和鸭乙肝病毒(Aguesse-Germon，S.；Liu，S-H.；Chevallier，M.；Pichaud，C；Jamard，C；Borel，C；Chu，C.；K.；Trepo，C；Cheng，Y-C.，Zoulim，F.，Antimicrob.Agents.Chemother.，1998，42.369-376)活性。L-FMAU的毒性作用远低于那些D-FMAU对应物(counterpart)。在肝细胞瘤细胞系中，200μM的L-FMAU对线粒体功能没有不利影响，并且未观察到明显的乳酸形成(Pai，S.P.；Liu，S-H.；Zhu，Y-L.；Chu，C；K.；Cheng，Y-C.，Antimicrob.Agents.Chemother.1996，40，380-386)。

Novirio Pharmaceuticals Inc.在HBV转染的HepG2细胞(2.2.15细胞)中，对所有具有四种DNA成分的非常接近的L-对应物进行了抗HBV活性试验。参见Novirio Limited和Centre National Da La RechercheScientifique的WO 00/09531，名称为“用于治疗乙肝的β-L-2′-脱氧核苷”。亚-微摩尔水平的2′-脱氧-β-L-胸苷(L-dThd)、2′-脱氧-β-L-胞苷(L-dCyd)和2′-脱氧-β-L-腺苷(L-dAdo)均表现出活性(ED_5o≤0.01μM)。当待试L-核苷的浓度高达200μM时，在未感染的HepG2细胞中未发现毒性(ID₅₀＞200μM，其治疗指数＞20,000)。试验中用作阳性对照的拉米夫定(Lamivudine)或3TC，其半数有效浓度(EC_5o)为0.05μM。上述3种L-核苷具有与3TC相当的活性。另外，这些L-核苷表现出特异的抗HBV活性，但对HIV没有活性。L-dThd、L-dCyd和L-dAdo对线粒体DNA合成和乳酸形成没有影响。另外，采用高达100μM的这些L-核苷处理时，HepG2细胞未出现形态变化。

L-dThd是经胸苷激酶和脱氧胞苷激酶磷酸化的，L-dCyd是经脱氧胞苷激酶磷酸化的，L-dAdo是经一种未知激酶磷酸化的。Novirio发现，尽管这些核苷是细胞激酶的底物，但是它们似乎对聚合酶γ(可使线粒体DNA链延长)只有很低的底物活性。因此，它们对线粒体没有影响。

L-胸苷(L-dThd)最早由Czech小组于1964年合成(Smejkal，J.；Sorm，F.，Coll.Czech.Chem.Commun.1964，29，2809-2813)。后来，Holy等合成了一些2′-脱氧-L-核苷，包括L-dThd(Holy，A.，Coll.Czech.Chem.Commun.1972，37，4072-4082)。

丙肝

丙肝病毒(″HCV″)是输血后和散发性非甲肝、非乙肝的致病主因(Alter，H.J.，J.Gastro.Hepatol.(1990)，1，78-94；Dienstag，J.L.，Gastro(1983)85，439-462)。尽管筛查技术有所提高，但是在许多国家HCV仍至少可引起25％的急性病毒性肝炎(Alter，H.J.(1990)同上；Dienstag，J.L.(1983)同上；Alter M.J.等(1990a)J.A.M.A.，264：2231-2235；Alter M.J.等(1992)N.Engl.J.Med.，327：1899-1905；Alter，M.J.等(1990b)N.Engl.J.Med.321：1494-1500)。HCV感染是隐伏性的，许多慢性感染(和易传染的)携带者多年内都不会出现临床症状。由急性发展为慢性感染(70-100％)和肝病(＞50％)的比例较高，HCV在世界上分布广泛且缺乏疫苗，其发病率和死亡率均很高。

肿瘤

肿瘤是细胞生长中出现的失控性紊乱增殖。如果肿瘤是侵袭性和转移性的，则是恶性或癌症。侵袭是指肿瘤进入周围组织的趋向，它会穿透构成组织边界的基底层，因此一般会进入体循环系统。转移是指肿瘤向身体其他区域移动的趋势，这可使该区域增殖而改变其最初部位。

目前在美国，癌症是第二大死亡因素，超过8,000,000人已被诊断患有癌症，而在1994年仅有1,208,000例，每年有超过500,000的人死于这种疾病。

目前还不能在分子水平上完全认识癌症。已知将细胞暴露于致癌物质例如某些病毒、某些化学制品或放射物下，会导致DNA变化，即灭活″抑制性″基因或激活″致癌基因″。抑制性基因是生长调节基因，如果发生突变，则不能再控制细胞生长。致癌基因最初是正常基因(即原癌基因)，经突变改变其表达内容后，则会变成转化基因。转化基因的产物可导致不适宜的细胞生长。超过20种的不同正常细胞基因会因遗传变化而变成致癌基因。在许多方面，包括细胞形态、细胞-细胞相互作用、膜内容物、细胞骨架结构、蛋白分泌、基因表达和和死亡率(转化细胞生长不确定)等方面，转化细胞均不同于正常细胞。

身体中所有类型的细胞均可能转化成良性或恶性肿瘤细胞。最主要的癌症是肺癌，接着是结肠直肠、乳房、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌。其他常见类型的癌包括白血病、中枢神经系统癌包括脑癌、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌和头、颈癌。

癌症目前主要是采用单一或联合疗法治疗，这包括外科手术、放射疗法和化学疗法。外科手术包括整体切除患病组织。外科手术切除有时对治疗位于某些部位例如乳房、结肠和皮肤中的肿瘤是有效的，但是不能用于治疗位于其他区域例如脊柱中的肿瘤，它也不能用于治疗播散性肿瘤病例如白血病。

化学疗法会引起细胞复制或细胞代谢的中断。它一般常用于白血病以及乳房、肺和睾丸癌的治疗。

用于癌症治疗的化学治疗剂主要分为以下5类：天然产物及其衍生物，蒽环类抗生素(anthacyclines)，烷基化剂，抗增殖剂(也称为抗代谢剂)和激素类。抗肿瘤剂一般指化学治疗剂。

本发明的目的是提供用来源方便的糖类制备具有药用价值的2′-脱氧-L-核苷的方法。另外，本发明还公开了由α-D-核苷制备β-L-核苷的方法。

本发明的另一目的是提供新的用于治疗HIV的化合物和方法。

本发明的另一目的是提供新的用于治疗HBV的化合物和方法。

本发明的另一目的是提供新的用于治疗HCV的化合物和方法。

本发明的另一目的是提供新的用于治疗治疗肿瘤包括癌症的化合物和方法。

发明概述

本发明提供了制备式(A)化合物的方法，其中(A)具有下式结构：

其中

X和Y独立地为氢、OH、OR¹、SH、SR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²；

Z为氢、卤素、CN或NH₂；

R为氢、低级烷基、芳烷基、卤素、NO₂、NH₂、NHR³、NR³R⁴、OH、OR³、SH、SR³、CN、CONH₂、CSNH₂、CO₂H、CO₂R³、CH₂CO₂H、CH₂CO₂R³、CH＝CHR³、CH₂CH＝CHR³或C＝CR³；

R¹、R²、R³和R⁴独立地为低级烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6个或更少碳的烷基，包括环状、支链或直链，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一个、两个或多个基团取代，这些基团包括但不限于氨基、羧基、羟基和苯基；

R¹³为氢、烷基、酰基、磷酸根(一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或稳定化的磷酸根)或甲硅烷基；和

可由下述起始物质之一制得：L-核糖、L-木糖、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖或具有天然β-D-糖基构型的核苷。

在一个实施方案中，2’-脱氧-L-核苷的合成包括选择性地将L-核苷的2′-位活化成O-LG、卤素或S(＝O)_mR⁶，其中O-LG具有下式结构：

O-S(＝O)_nR⁵或O-C(＝O)-R⁵；

R⁵为氢、烷基或芳基部分；

R⁶为烷基或芳基；

n为1或2；和m为0，1或2；和

然后还原所得的产物，得到所需的2′-脱氧-L-核苷。

在另一实施方案中，2’-脱氧-L-核苷的合成包括制备具有下式结构的2-S-取代-2-脱氧-L-呋喃糖：

其中B为杂环或芳杂环碱基；

R⁷、R⁸和R⁹独立地为氢或适宜的保护基；

该方法包括环化2-S-取代-2-脱氧-L-呋喃糖而形成具有下式结构的环核苷：

和

然后将环核苷还原成2′-脱氧-L-核苷。

在另一实施方案中，2’-脱氧-L-核苷的合成包括：由适宜保护和活化的L-核苷制备具有下式结构的2′-羰基-L-核苷：

其中B、R⁸和R⁹如上述定义；和

将2′-羰基-L-核苷还原成2′-脱氧-核苷。

在另一实施方案中，2’-脱氧-L-核苷的合成包括采用后面详细描述的方法对2′-脱氧-α-D-核苷的4′位部分进行差向异构化。

在另一实施方案中，2′-脱氧-α-D-核苷的合成括选择性地将L-核苷的2′-位活化成O-LG、卤素或S(＝O)_mR⁶，然后还原所得化合物，得到相应的2′-脱氧-α-D-核苷。

在另一实施方案中，含有嘌呤或嘧啶碱基的2’-脱氧-L-核苷的合成包括对含有不同碱基的β-L-核苷进行碱基置换。

发明详述

本发明在此公开了式(A)化合物的制备方法。

其中

X和Y独立地为氢、OH、OR¹、SH、SR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²；

Z为氢、卤素、CN或NH₂；

R为氢、低级烷基、芳烷基、卤素、NO₂、NH₂、NHR³、NR³R⁴、OH、OR³、SH、SR³、CN、CONH₂、CSNH₂、CO₂H、CO₂R³、CH₂CO₂H、CH₂CO₂R³、CH＝CHR³、CH₂CH＝CHR³或C＝CR³；

R¹、R²、R³和R⁴独立地为低级烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6个或更少碳的烷基，包括环状、支链或直链，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一个、二个或多个基团取代，这些基团包括但不限于氨基、羧基、羟基和苯基；

R¹³为氢、烷基、酰基、磷酸根(一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或稳定化的磷酸根)或甲硅烷基。

在一个实施方案中，提供了这些化合物在治疗人和其他宿主动物HIV、肝炎(B或C)或异常细胞增殖的用途，包括给予有效量的2′-脱氧-L-核苷。或者本发明化合物具有抗病毒(即抗HIV-1，抗HIV-2、抗肝炎(B或C))活性或抗增殖活性，或者可代谢为具有上述活性的化合物。

总之，本发明包括以下特征：

(a)在此所述的2′-脱氧-L-核苷及其药用前药或盐的制备方法；

(b)用于药物治疗，例如治疗或预防HIV或肝炎(B或C)感染或用于治疗异常细胞增殖的某些2′-脱氧-L-核苷及其药用前药或盐；

(c)某些2′-脱氧-L-核苷及其药用前药或盐在制备用于治疗HIV或肝炎感染(B或C)或用于治疗异常细胞增殖的药物中的用途；和

(d)包含某些2′-脱氧-L-核苷或其药用衍生物或其盐与药用载体或稀释剂的药物制剂。

具体地说，本发明提供制备具有以下结构的化合物的方法：

其中

X和Y独立地为氢、OH、OR¹、SH、SR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²；

Z为氢、卤素、OH、OR⁵、SH、SR⁵、CN、NH₂、NHR⁵或NR⁵R⁶；

R¹、R²、R⁵和R⁶独立地为低级烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6个或更少碳的烷基，包括环状、支链或直链，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一个、二个或多个基团取代，这些基团包括但不限于，氨基、羧基、羟基和苯基。

本发明还提供用于合成具有以下结构的化合物的方法：

其中X定义如上。

R为氢、低级烷基、芳烷基、卤素、NO₂、NH₂、NHR³、NR³R⁴、OH、OR³、SH、SR³、CN、CONH₂、CSNH₂、CO₂H、CO₂R³、CH₂CO₂H、CH₂CO₂R³、CH＝CHR³、CH₂CH＝CHR³或C＝CR³；

R¹、R²、R³和R⁴独立地为低级烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6个或更少碳的烷基，包括环状、支链或直链，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一个、二个或多个基团取代，这些基团包括但不限于氨基、羧基、羟基和苯基。

本发明还提供用于治疗患有病毒相关疾病尤其是HIV或肝炎(B或C)的哺乳动物方法，包括将药学有效量的具有以下结构的化合物给予所述哺乳动物：

其中X，Y，Z，R，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶和R¹³如上述定义。

式(A)包括但不限于下述化合物：

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-丙基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氯尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-溴尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-碘尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-硝基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氨基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氨基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氨基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-二甲氨基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄氧基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲基硫尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙硫基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄硫基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氰基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)尿嘧啶-5-甲氨，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)尿嘧啶-5-硫代甲酰胺，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)尿嘧啶-5-羧酸，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯氧羰基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄氧基羰基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-羧甲基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基甲基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基甲基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄氧羰基甲基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-羧基乙烯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-乙氧羰基乙烯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-氟乙烯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-氯乙烯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-溴乙烯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-碘乙烯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙烯基基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙烯基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-炔基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基炔基尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-丙基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-o-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氟-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄氧基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-4，5-二硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲硫基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙硫基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄硫基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-4-硫代尿嘧啶-5-硫代甲酰胺，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-4-硫代尿嘧啶-5-羧酸，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯氧基羰基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄氧基羰基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-羧甲基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基甲基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基甲基-4-硫代尿嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-丙基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氯胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-溴胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-碘胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-硝基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氨基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氨基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氨基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-二甲氨基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄氧基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-硫代胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲硫基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙硫基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄硫基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-氰基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶-5-甲酰胺，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶-5-硫代甲酰胺，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶-5-羧酸，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苯氧羰基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄氧基羰基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-羧甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-甲氧羰基甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧羰基甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-苄氧基羰基甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-羧基乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-乙氧羰基乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-氟乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-氯乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-溴乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-碘乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙烯基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-5-β-甲基乙炔基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-乙基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-苄基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4，N4-二甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-甲基-5-甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-苄基-5-甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-乙基-5-甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4，N4-二甲基-5-甲基胞嘧啶，

1-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-N4-乙基-5-甲基胞嘧啶，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-碘嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲铵嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤戊呋喃基)-2-羟基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基嘌呤，

-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-O-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氟嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-溴嘌呤

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲硫基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-二甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-溴嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲硫基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-二甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二溴嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-6-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羟基-6-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-6-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴腺嘌呤，

9-(2-脱氧-O-L-赤呋喃戊糖基)-2-碘腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲铵腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-异尿嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二(甲氨基)嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴-6-甲氨基嘌呤

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-6-二(甲氨基)嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-甲氨基-嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲铵-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羟基-6-甲氨基嘌呤，

9-2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代嘌呤-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-氯次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-溴次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-碘次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-三甲铵次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-硫代次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-氟-6-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-氯-6-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-赤呋喃戊糖基)-2-溴-6-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-碘-6-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-6-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲铵-6-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-6-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-6-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-6-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲铵-6-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二(甲硫基)嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-6-甲氨，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6-二(甲氨基)嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-6-甲氨基-嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲铵-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羟基-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代嘌呤-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基-6-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二溴嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-8-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-8-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-8-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羟基-8氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-8-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羟基-8-氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-8-氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二(甲氨基)嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-溴-8-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-羟基-8-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氧基-8-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代嘌呤-8-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基-8-甲氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-o-L-赤呋喃戊糖基)-2-三甲铵-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二羟基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二甲硫基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-8-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-8-甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氟-8-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氯-8-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲氨基-8-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基-8-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-O-L-赤呋喃戊糖基)-2-硫代-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-甲硫基-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二溴嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氯腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲基氨基-8氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-二甲基氨基-8-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氯次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基-8-氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氟-8-氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氯-8-氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-g-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-68-二(甲氨基)嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氯-8-甲基氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-溴-8-甲基氨基嘌呤

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲氨基次黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基-8-甲基氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-硫代嘌呤-8-甲基氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲硫基-8-甲基氨基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-氯-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-氧代腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲基氨基-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-二甲基氨基-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-i-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二羟基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-8-二甲氧基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6，8-二甲硫基嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-二甲基氨基-8-硫代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-硫代-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-6-甲硫基-8-氧代嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6，8-三氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6，8-三溴嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6，8-二氯嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二硫代腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，8-二甲硫基腺嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2，6，8-三(甲氨基)嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-8-甲基黄嘌呤，

9-(2-脱氧-β-L-赤呋喃戊糖基)-2-二甲氨基次黄嘌呤。

本发明还提供包含任一上述定义化合物和药用载体的药物组合物。在本发明优选实施方案中，将所述化合物经药物组合物形式给予哺乳动物包括人。

定义

除非另有所指，在此所用的术语″烷基″指饱和直链、支链或环状，伯、仲或叔烃基，典型地为C₁-C₁₈，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基-戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。所述烷基任选可被一个和多个基团取代，这些取代基选自羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，根据需要可对其进行保护或不保护，这是本领域技术人员熟知的，例如可参见Greene等在″有机合成中的保护基团″，John Wiley and Sons出版社，第二版，1991年中的教导，在此引入作为参考。

除非另有所指，在此所用的术语″低级烷基″指C₁-C₆饱和直链或支链烷基。

除非另有所指，在此所用的术语″芳基″指苯基、联苯基或萘基，优选为苯基。所述芳基任选可被一个和多个基团取代，这些取代基选自羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，根据需要可对其进行保护或不保护，这是本领域技术人员熟知的，例如可参见Greene等在″有机合成中的保护基团″，John Wiley and Sons出版社，第二版，1991年中的教导，在此引入作为参考。

术语″烷芳基″或″烷基芳基″指具有芳基取代基的烷基。

术语″芳烷基″或″芳基烷基″指具有烷基取代基的芳基。

在此所用的术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。

术语″酰基″指式-C(＝O)R′基团，其中R′为烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂芳基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基；芳烷基包括苄基；芳氧基烷基例如苯氧甲基；芳基包括任选被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基任意取代的苯基，或氨基酸残基。

在此所用的术语″还原剂″指以功能团取代碳原子上至少一个氢的试剂。还原剂的非限定性示例包括NaH、KH、LiH、-NH₂/NH₃、NaBH₂S₃、氢化三丁基锡，任选在AIBN、阮内镍存在下；钯/氢气；水合肼和KOH、儿茶酚硼烷和醋酸钠、BH₃-THF，BH₃-醚合物、NaBH₄，、NaBH₃CN、乙硅烷基硼烷(disiamylborane)、LiAlH₄、LiAlH(OMe)₃、LiAlH(O-t-Bu)₃、AlH₃、LiBEt₃H、NaAlEt₂H₂、锌(与酸或碱)、SnCl₂、铬(II)离子，任选与乙二氨或乙醇氨络合，(Me₃Si)₃Si-H-NaBH₄、SmI₂-THF-HMPA，在AlCl₃存在下的Et₃SiH、钛、(C₅H5)₂TiCl₂、Zn-Hg，林德乐催化剂、铑、钌、三(三苯膦)氯化铑(Wilkinson′s催化剂)、氯化三(三苯膦)氢化钌(II)、H₂PtCl₆、RhCl₃、醇钠、DIBALH、Li/NH₃，9-BBN、NaBH₃(OAc)、Et₃SiH、SiHCl₃、Pb(OAc)₄、Cu(OAc)₂、正丁基硼氢化锂、Alpine-硼烷和SeO₂。

术语″氨基酸″包括天然和合成氨基酸，包括但不限于：丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、蛋氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天门冬酰、谷酰胺基。

术语″嘌呤或嘧啶碱基″包括但不限于：腺嘌呤，N⁶-烷基嘌呤，N⁶-酰基嘌呤(其中酰基为C(＝O)(烷基、芳基、烷芳基或芳烷基)，N⁶-苄基嘌呤，N⁶-卤代嘌呤，N⁶-乙烯嘌呤，N⁶-炔基嘌呤，N⁶-酰基嘌呤，N⁶-羟基烷基嘌呤，N⁶-硫烷基嘌呤，N²-烷基嘌呤，N²-烷基-6-硫代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，5-卤代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，C⁵-烷基嘧啶，C⁵-苄基嘧啶，C⁵-卤代嘧啶，C⁵-乙烯嘧啶，C⁵-炔基嘧啶，C⁵-酰基嘧啶，C⁵-羟基烷基嘌呤，C⁵-氨基嘧啶，C⁵-氰基嘧啶，C⁵-硝基嘧啶，C⁵-氨基嘧啶，N²-烷基嘌呤，N²-烷基-6-硫代-嘌呤，5-氮杂胞啶基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和吡唑并嘧啶。嘌呤碱基包括但不限于：鸟嘌呤，腺嘌呤，次黄嘌呤，2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。如有需要可对碱基上的氧和氮官能团进行保护。适宜的保护基是本领域技术人员所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯甲硅烷基、三苯甲基、烷基、酰基例如乙酰基和丙酰基、甲磺酰和对甲苯磺酰基。

在此所用的术语″杂芳基″或″杂芳香基″是指芳香环中包括至少一个硫、氧、氮或磷。术语″杂环″是指其环中含有至少一个杂原子(例如硫、氧、氮或磷)的非芳环。杂芳基和杂环基的非限定性示例包括：呋喃基，呋喃基，吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基，咔唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基，异唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、二氮杂萘基、黄嘌呤基，次黄嘌呤基，噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、唑，异唑基、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪和蝶啶基，氮丙啶、噻唑、异噻唑、1，2，3-二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、氧杂环氮乙烷(oxaziranes)，吩嗪、吩噻嗪、吗啉代基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基，次黄嘌呤基，蝶啶基，5-氮杂胞啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，腺嘌呤，N⁶-烷基嘌呤，N⁶-苄基嘌呤，N⁶-卤代嘌呤，N⁶-乙烯基嘌呤，N⁶-炔基嘌呤，N⁶-酰基嘌呤，N⁶-羟基烷基嘌呤，N⁶-硫烷基嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，2-巯基嘧啶、尿嘧啶，N⁵-烷基嘧啶，N⁵-苄基嘧啶，N⁵-卤代嘧啶，N⁵-乙烯嘧啶，N⁵-炔基嘧啶，N⁵-酰基嘧啶，N⁵-羟基烷基嘌呤，N⁶-硫烷基嘌呤，异唑基、吡咯烷-2-基，吡咯烷-2-酮-5-基、哌啶-2-基。哌啶-2-酮-1-基，哌啶-2-酮-6-基，喹啉-2-基，异喹啉1-基、异喹啉-3-基、吡啶-2-基，4-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基，1-甲基咪唑-5-基，1-正己基咪唑-4-基，1-正己基咪唑-5-基，1-苄基咪唑-4-基，1-苄基咪唑-5-基，1，2-二甲基咪唑-4-基，1，2-二甲基咪唑-5-基，1-正戊基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正戊基-2-甲基-咪唑-5-基，1-正丁基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正丁基-2-甲基-咪唑-5-基，1-苄基-2-甲基-咪唑-4-基，1-苄基-2-甲基-咪唑-5-基，苯并咪唑-2-基，1-甲基苯并咪唑-2-基，1-乙基苯并咪唑-2-基，1-正丙基苯并咪唑-2-基，1-异丙基-苯并咪唑-2-基，1-正丁基苯并咪唑-2-基，1-异丁基苯并咪唑-2-基，1-正戊基苯并咪唑-2-基，1-正己基苯并咪唑-2-基，1-环丙基苯并咪唑-2-基，1-环丁基苯并咪唑-2-基，1-环戊基苯并咪唑-2-基，1-环己基苯并咪唑-2-基，5-硝基-苯并咪唑-2-基，5-氨基-苯并咪唑-2-基，5-乙酰胺基苯并咪唑-2-基，5-甲基-苯并咪唑-2-基，5-甲氧基-苯并咪唑-2-基，5-乙氧基-苯并咪唑-2-基，1-甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-2-基，1，5-二甲基-苯并咪唑-2-基，1，6-二甲基苯并咪唑-2-基，1，4-二甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二-甲基-苯并咪唑-2-基，1，5，6-三甲基-苯并咪唑-2-基，5-氯-苯并咪唑-2-基，5-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，6-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-二甲氨基-苯并咪唑-2-基，5-二甲氨基-1-乙基-苯并咪唑-2-基，5，6-二甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二甲氧基-1-乙基-苯并咪唑-2-基，5-氟-1-.甲基-苯并咪唑-2-基，6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-三氟甲基-苯并咪唑-2-基，5-三氟甲基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，4-氰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-羧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-氨基-羰基-苯并咪唑-2-基，5-氨基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-二甲氨基磺酰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-甲氧羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-甲氨基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-二甲氨基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，4，6-二-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-乙酰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二羟基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，6-甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，7-甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，8-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，5，7-二甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，6-氨基羰基咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，6-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基，6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基，咪唑并[1，2-a]嘧啶-基，5，7-二甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基，咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-正己基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-环丙基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基，1-环己基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，4-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，6-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1，4-二甲基-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基，1，6-二甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1-甲基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2-基，1-正己基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2-基，1-环丙基-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1-环己基-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，3甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，2-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基，3-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，2，3-二甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，2，3-三亚甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，2，3-四亚甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基，咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基，咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基，咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基，咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，嘌呤-8-基，咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基，咪唑并[4，5-d]-哒嗪-2-基，咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-正丙基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-苄基咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-(2-苯基乙基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5-(3-苯基丙基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5，5-四亚甲基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5，5-亚戊基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，5，5-亚己基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，1-苄基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基，4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2-乙基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2-正丙基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2-异丙基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2-苄基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2-(3-苯基丙基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪3-酮-6-基，4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，5，5-二甲基-4，5-二氢-2H哒嗪-3-酮-6-基，4，5-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2，5-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2，4，5-三甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2，4，4-三甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2，5，5-三甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基，2H-哒嗪-3-酮-6-基，2-甲基哒嗪-3-酮-6-基，2-乙基-哒嗪-3-酮-6-基，2-正丙基-哒嗪-3-酮-6-基，3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-乙基-3，4，5，6四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-正丙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-异丙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-正丁基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-异丁基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-正戊基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-正己基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-环戊基-3，4，5，6-四氢-2嘧啶酮-1-基，3-环己基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-环庚基-3，4，5，6四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-苄基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3，4，5，6四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-乙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-正丙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-异丙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-苄基-3，4，5，6-四氢2(1H)-嘧啶酮-1-基，3-(2-苯基乙基)-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基或3-(3-苯基丙基)-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，唑-4-基，2-甲基唑-4-基，2-乙基-唑-4-基，2-正丙基-唑-4-基，2-异丙基-唑-4-基，2-正丁基唑-4-基，2-异丁基-唑-4-基，2-正戊基-唑-4-基，2-异戊基-唑-4-基，2-正己基-唑-4-基，2-苯基-唑-4-基，噻唑-4-基，2-甲基-噻唑-4-基，2-乙基-噻唑-4-基，2-正丙基-噻唑-4-基，2-异丙基-噻唑-4-基，2-正丁基-噻唑-4-基，2-异丁基噻唑-4-基，2-正戊基-噻唑-4-基，2-异戊基-噻唑-4-基，2-正己基-噻唑-4-基，2-苯基-噻唑-4-基，1-甲基-咪唑-4-基，1-乙基-咪唑-4-基，1-正丙基-咪唑-4-基，1-异丙基-咪唑-4-基，1-正丁基-咪唑-4-基，1-异丁基-咪唑-4-基，1-正戊基-咪唑-4-基，1-异戊基-咪唑-4-基，1-正己基-咪唑-4-基，1-正己基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(1-甲基-正戊基)-咪唑-4-基，1-(1-乙基-正丁基)-咪唑-4-基，1-(1-甲基-正己基)-咪唑-4-基，1-(1-乙基-正戊基)-咪唑-4-基，1-(1-正丙基-正丁基)-咪唑-4-基，1-正庚基-咪唑-4-基，1-乙基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正丙基-2-甲基-咪唑-4-基，1-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正丁基-2-甲基-咪唑-4-基，1-异丁基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正戊基-2-甲基-咪唑-4-基，1-异戊基-2-甲基咪唑-4-基，1-正己基-2-甲基-咪唑-4-基，1-正庚基-2-甲基-咪唑-4-基，1环丙基甲基-咪唑-4-基，1-环丁基甲基-咪唑-4-基，1-环戊基甲基-咪唑-4-基，1-环己基甲基-咪唑-4-基，1-环庚基甲基-咪唑-4-基，1-(2环-丙基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-环丁基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-环戊基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-环己基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-环庚基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-环丙基丙基)-咪唑-4-基-，1-(3-环丁基丙基)-咪唑-4-基，1-(3-环戊基丙基)-咪唑-4-基，1-(3-环己基-丙基)-咪唑-4-基，1-(3-环庚基-丙基)-咪唑-4-基，1-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑-4-基，1-(3，3，3-三氟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基-咪唑-4-基，1-(7-正丙氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-异丙氨羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-异丙氨羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-异丙氨羰基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-异丙氨基-羰丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-异丙氨羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-异丙氨羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-异丙氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-二甲氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-二甲氨基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-二甲基氨基羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-二甲基氨羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-二甲基氨羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-二甲基氨羰基-己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-二甲基氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-二乙基氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1(2-二乙基氨基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-二乙基氨基羧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-二乙基氨基羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-二乙基氨基羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-二乙基氨基羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-二乙基氨基羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-二-正丙氨羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-二-正丙氨羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-二-正丙氨基羧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4二-正丙氨羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-二-正丙氨羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-二-正丙基氨基-羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-二-正丙氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-二异丙氨基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-二异丙氨羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-二异丙氨基羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-二-异丙氨羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-二异丙氨羰基-戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-二异丙氨基-羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-二异丙基-氨羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-吗啉代基羰基-甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-吗啉代基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-吗啉代基羰基丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-吗啉代基羰基丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-吗啉代基羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-吗啉代基羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-吗啉代基羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-硫吗啉代基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-硫吗啉代基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-硫吗啉代基羰基丙基)-2甲基-咪唑-4-基，1-(4-硫吗啉代基羰基-丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-硫吗啉代基羰基戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-硫吗啉代基羰基-己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-硫吗啉代基-羰基-庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-氧化硫吗啉基羰基甲基-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-氧化硫吗啉基羰基乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-氧化硫吗啉基羰基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-氧化硫吗啉基-羰基-丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(5-氧化硫吗啉基羰基-戊基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(6-氧化硫吗啉基羰基己基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(7-氧化硫吗啉基-羰基庚基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-羟基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-羟基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-羟基丁基)-咪唑-4-基，1-(2-甲氧乙基)-咪唑-4-基，1-(3-甲氧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-甲氧丁基)-咪唑-4-基，1-(2-乙氧乙基)-咪唑-4-基，1-(3-乙氧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-乙氧丁基)-咪唑-4-基，1-(2-正丙氧乙基)-咪唑并丙氧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-正丙氧丁基1)-咪唑-4-基，I-(2-异丙氧乙基)-咪唑-4-基，1-(3-异丙氧丙基)-咪唑-4-基，1-(4-异丙氧-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-咪唑-1-基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-咪唑-1-基-丙基)咪唑-4-基，1-(4-咪唑-1-基-丁基)-咪唑-4-基，1-(2，2-二苯-乙基)-咪唑-4-基，1-(3，3-二苯-丙基)-咪唑-4-基，1-(4，4-二苯-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-羟基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-羟丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-甲氧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-甲氧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-甲氧丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-乙氧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-乙氧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-乙氧丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-正丙氧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-正丙氧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-正丙氧丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-异丙氧乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3异丙氧丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1(4异丙氧丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(4-咪唑-1-基-丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(2，2-二苯-乙基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-(3，3-二苯-丙基)-2甲基-咪唑-4-基，1-(4，4-二苯-丁基)-2-甲基-咪唑-4-基，1-[2-(2-甲氧基-乙氧)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(2-甲氧乙氧基)-丙基]-咪唑-4-基，1-[4-(2-甲氧乙氧基)-丁基]-咪唑-4-基，1-[2-(2-乙氧乙氧基)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(2-乙氧乙氧基)-丙基]-咪唑-4-基，1-[4-(2-乙氧乙氧基)-丁基]-咪唑-4-基，1-[2-(2-正丙氧乙氧基)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(2-正丙氧乙氧基)-丙基]-咪唑-4-基，1-[4(2-正丙氧乙氧基)-丁基]-咪唑-4-基，1-[2-(2异丙氧乙氧基)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(2异丙氧乙氧基)-丙基]-咪唑-4-基，1-[4-(2异丙氧乙氧基)-丁基]-咪唑-4-基，1-(2-二甲基氨基乙基)-咪唑-4-基，1-(2-二乙基氨基-乙基)-咪唑-4-基，1-(2-二-正丙基氨基-乙基)-咪唑-4-基，1-(2-二异丙氨基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-二甲基氨基丙基)-咪唑-4-基，1-(3-二乙基氨基丙基)-咪唑-4-基，1-(3-二-正丙基氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(3-二-异丙氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-二甲基氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(4-二乙基氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(4-二正丙基氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(4-二异丙氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-吗啉代基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-吗啉代基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-吗啉代基-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-吡咯烷-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-吡咯烷-丙基)咪唑-4-基，1-(4-吡咯烷-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-哌啶-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-哌啶-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-哌啶-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-六亚甲基亚氨基乙基)-咪唑-4-基，1-(3-亚己基亚氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-亚己基亚氨基-丁基)-咪唑-4-基，1-(2-硫吗啉基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-硫吗啉基-丙基)-咪唑-4-基，1-(4-硫吗啉基-丁基)-咪唑-4-基，1-[2-(1-氧-硫吗啉基)-乙基]-咪唑-4-基，1-[3-(1-氧-硫吗啉基)-丙基]-咪唑-4-基或1-[4-(1-氧-硫吗啉基)-丁基]-咪唑-4-基，嘌呤，嘧啶，吡啶、吡咯、吲哚、咪唑、吡唑、喹唑啉、哒嗪、吡嗪、噌啉、二氮杂萘、喹喔啉、黄嘌呤、次黄嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、、胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶、蝶啶、5-氮杂胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-氮杂尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，6-氯嘌呤、三唑并吡啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡咯并嘧啶或吡唑并嘧啶，1-三苯甲基-四唑基或2-三苯甲基-四唑基基团、2-异丙基-哒嗪-3-酮-6-基，2-苄基-哒嗪-3-酮-6-基，2-(2-苯乙基)-哒嗪-3-酮-6-基，2-(3-苯丙基)-哒嗪-3-酮-6-基，4-甲基-哒嗪-3-酮-6-基，5-甲基-哒嗪-3-酮-6-基，4，5-二甲基-哒嗪-3-酮-6-基，2，4-二甲基-p。

杂芳基任选被上述芳基取代。杂环可任选被一个或多个选自下述基团的部分取代：烷基、卤素，卤烷基、羟基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，酰胺基，羧基衍生物，烷基氨基，二烷基氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫醇，亚氨，磺酰基，硫烷基(sulfanyl)，亚磺酰，氨磺酰，酯，羧酸，酰胺，膦酰，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，酰基卤，酸酐，肟，肼(hydrozine)，氨基甲酸酯，膦酸，膦酸酯，或者任何其他不抑制该化合物药理活性的适宜官能团，并可根据需要对其进行保护或不保护，这是本领域技术人员熟知的，例如可参见Greene等在″有机合成中的保护基团″，John Wiley and Sons出版社，第二版，1991年中的教导，在此引入作为参考。如果需要，可将杂芳基部分或完全氢化。作为一种非限定性示例，可用二氢吡啶代替吡啶。如有必要或需要，可对杂芳基上的氧和氮基官能团进行保护。适宜的保护基为本领域技术人员所熟知，其中包括三甲基甲基硅烷基、二甲基己基甲基硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基基团、酰基基团例如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。

除非另有所指，在此所用的术语″保护的″指为了防止进一步反应或其他目的而加到氧、氮或磷原子上的基团。许多氧和氮保护基为有机合成领域的技术人员所熟知，例如Greene，等在“有机合成中的保护基团”，John Wiley and Sons，第二版，1991年中的教导。

在此所用术语″基本上不含″或″基本上没有″，是指核苷组合物中包括至少95-98％或者更优选为99-100％指定的所述核酸对映体。在一个优选实施方案中，施用的化合物基本上不含其相应的β-D异构体。

上述任一用于联合或交替治疗而给予接受者的化合物，应能直接或间接提供其母体化合物或者其本身具有活性的化合物。非限定性示例为药用盐(或称为“生理学可接受的盐”)，以及那些对适宜部位(典型地为羟基或氨基位置)进行了烷基化或酰基化的化合物。这些修饰会影响化合物的生物活性，在某些情况下或会使其活性高于母体化合物。制备衍生物并按已知方法检测其抗病毒活性，会容易地对此作出评价。

在此所用的术语″药用盐″，指该盐保持了在此定义化合物的预期生物活性，而且其不良毒性作用最小。此类盐的非限定性示例为(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，和与有机酸例如氨基酸、醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐；(b)用金属阳离子例如锌、钙、铋、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾等形成的碱加成盐，或用氨、N，N-二苄基乙二氨、D-葡糖氨、四乙铵或乙二氨等生成的阳离子而形成的碱加成盐；或(c)为(a)和(b)的结合；例如鞣酸锌盐等。

与适宜的酯化剂反应，可将所述化合物转化成其药用酯，所用酯化剂例如酸性卤化物或酸酐。采用常规方法例如经适宜的碱处理，可将化合物及其药用衍生物转化成其药用盐。通过例如水解处理，可将化合物的酯或盐转化成母体化合物。

在本发明的实践中，本发明组合物可采用任何已知方法给药，其中包括但不限于：口服、静脉内、腹膜内、肌内或皮下或局部施用。

药物组合物

对于患有上述任何疾病的人，治疗时可给患者施用有效量的活性化合物或其药用衍生物或盐(在药用载体或稀释剂存在下)。可经任一适宜途径给予所述活性物质，例如以液体或固体形式经口服、非肠道、静脉内、真皮内、皮下或局部施用。

适于上述所有病症的化合物优选每日剂量约为1-50mg/kg体重，优选为1-20mg/kg体重，通常为0.1-约100mg/kg体重。按欲施用的母体核苷的重量，可计算出药用衍生物的有效剂量范围。如果衍生物本身具有活性，则可按上述衍生物重量或用本领域已知方法估计其有效剂量范围。

可以任何适宜的单位剂型施用本发明化合物，包括但不限于每单位剂型含有7-3000mg，优选70-1400mg活性成分。一般口服剂量为50-1000mg。

施用活性成分后，活性化合物理想的最高血药浓度应约为0.2-70pM，优选约1.0-10μM。例如，静脉内注射0.1-5％活性成分溶液(任选在盐水中)或者给予活性成分大丸剂，即可达到上述要求。

药物组合物中活性化合物的浓度，取决于药物的吸收、失活和排泄速率及本领域已知的其他因素。注意根据疾病的严重程度而变化剂量。另外，随着时间的推移，应根据个体的需要和医生对给药量的判断，调整给药方案。在此所述的剂量范围仅是示例性的，并不对要求保护的组合物的范围或施用作任何限制。活性成分可以单剂量给药，或分成几个分剂量在不同时间间隔给药。

活性化合物的一种优选给药方式是口服。口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。活性化合物可包含于明胶胶囊或压成片剂。用于口服的活性化合物，可与赋形剂掺合后以片剂、锭剂或胶囊剂形式施用。本发明组合物包括药物相容的粘合剂和/或辅剂。

片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有以下任一成分或具有类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解剂例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯，或橙调味剂。当所用单位剂量形式为胶囊剂时，其中除了含有上述物质外，还含有液态载体例如脂肪油。另外，单位剂量形式中还可含有改善制剂物理形状的其他物质，例如糖包衣、虫胶衣或肠溶衣用的材料。

可以酏剂、混悬液、糖浆、片、口香糖等形式施用化合物。糖浆中除含有活性化合物外还可含有甜味剂蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。

化合物或其药用衍生物或盐可与其他活性物混合，这些活性物质不影响预期的作用、或可补充本发明化合物的作用，这些活性物质例如抗生素、抗真菌剂、抗炎药或其他抗病毒药，包括其他核苷化合物。经非肠道、真皮内、皮下或局部施用的溶液或混悬液包括以下组分：注射用无菌稀释剂例如水，盐水溶液，不挥发油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螫合剂例如乙二氨四乙酸；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和调节张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可将非肠道制剂封装于玻璃或塑料安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

对于静脉内给药，优选载体为生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

在一个优选实施方案中，将活性化合物与可防止化合物从体内快速消除的载体配制成适宜剂型，例如控释制剂，包括植入剂和微囊化的给药系统。可采用生物降解的、生物相容聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酯和聚乳酸。制备这种制剂的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。可从Alza公司购得这些材料。

也优选脂质体混悬液(与单克隆抗体结合的脂质体，可使感染细胞靶向病毒抗原)为药用载体。可按本领域已知方法制备，例如参见US4,522,811(其公开内容引入作为参考)中的描述。例如，可将适宜的类脂(例如硬脂酰磷脂酰乙醇氨、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生酰(arachadoyl)磷脂酰胆碱和胆固醇)溶于无机溶剂中，然后蒸发溶剂，在容器表面留下干类脂薄膜。将活性化合物或其一磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯的水溶液引入容器。手摇容器，将类脂从壁上脱落下来并分散类脂聚集体，从而制得脂质体混悬液。

抗HIV活性

在一个实施方案中，公开的化合物或其药用衍生物或盐或含有这些化合物的药用制剂，用于预防和治疗HIV感染和其他相关病症，例如AIDS-相关综合症(ARC)、持久性全身性淋巴腺病(PGL)、AIDS相关的神经疾病、抗HIV抗体阳性和HIV-阳性疾病、Kaposi肉瘤、血小板减少性紫癜和机会性感染。另外，这些化合物或制剂可用于预防性地防止或延缓那些抗HIV抗体或HIV-抗原呈阳性或者曾接触过HIV的人的临床疾病进一步发展。

采用各种试验技术，可测定核苷抑制HIV的能力。用下面将作详述的一种技术测定在植物凝集素(PHA)刺激的感染了HIV-1(LAV株)的人外周血单核(PBM)细胞中抑制病毒复制的能力。通过测定病毒编码的逆转录酶，来确定所产生的病毒量。酶的产生量与病毒的产生量成正比。

抗病毒和细胞毒性试验

在先技术中描述了在人外周血单核(PBM)细胞中测定化合物的抗HIV-1活性(Schinazi，R.F.；McMillan，A.；Cannon，D.；Mathis，R.；Lloyd，R.M.Jr.；Peck，A.；Sommadossi，J.-P.；St.Clair，M.；Wilson，J.；Furman，P.A.；Painter，G.；Choi，W.-B.；Liotta，D.C.，Antimicrob.AgentsChemother.1992，36，2423；Schinazi，R.F.；Sommadossi，J.-P.；Saalmann，V.；Cannon，D.；Xie，M.-Y.；Hart，G.；Smith，G.；Hahn，E.，Antimicrob.Agents Chemother.1990，34，1061)。在无菌二甲亚砜(DMSO)中配制化合物贮备液(20-40mM)，然后用完全培养基稀释至所需浓度。

于水中配制3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)贮备液。用0.01感染量的原型HIV-1_La1重复感染细胞。以聚(rA)_n低聚(dT)_12-18为模板-引物，在感染后第6天经逆转录酶定量测定来细胞上清液中的病毒。稀释溶液中的DMSO量(＜0.1％)应不影响病毒的产量。可在人PBM、CEM和Vero细胞中测定化合物的毒性。按照Chou和Talalay(Adv.EnzymeRegul.1984，22，27)描述的半数有效方法，由浓度-响应曲线获得抗病毒EC₅₀和细胞毒性IC₅₀。

将来自乙肝和HIV-1血清反应阴性健康供体的经植物凝集素刺激的3天龄PBM细胞(10⁶细胞/ml)，以约100倍于50％组织培养感染剂量(TICD 50)/ml的HIV-1(LAV株)感染，再将感染细胞置于不含或含有各种浓度抗病毒化合物的条件下培养。

感染约1小时后，将含有待试化合物(2倍于培养基中的最终浓度)或不含该化合物的培养基加到瓶中(5ml；终体积为10ml)中。以AZT为阳性对照。

将这些细胞与病毒接触(约2×10⁵dpm/ml，逆转录酶分析测定)，然后置于CO₂孵化器中。HIV-1(LAV株)来自疾病控制中心(亚特兰大，乔治亚州)。PBM细胞培养方法、病毒的收集方法以及逆转录酶活性测定方法，按McDougal等(J.Immun.Meth.，1985，76，171-183)和Spira等(J.Clin.Meth.1987，25，97-99)描述的方法进行，但是培养基中不含二性霉素B(参见Schinazi，等，Antimicrob.Agents Chem.，1988，32，1784-1787；同上，1990，34，1061-1067)。

在第6天，将细胞和上清液移至15ml试管中，并在900g离心10分钟。除去5ml上清液，以40,000rpm速度离心30分钟(Beckman 70.1Ti转轴)使病毒浓缩。处理溶解的病毒团，供逆转录酶水平的测定。结果以dpm/ml样品上清液表示。也可在溶解和测定逆转录酶水平之前，离心浓缩处理少量上清液(1ml)中的病毒。

按半数有效方法(Antimicrob.Agents Chemother.，1986，30，491-498)，测定半数有效(EC₅₀)浓度。简单的说，由逆转录酶测定所确定的病毒抑制百分比对化合物微摩尔浓度作图。EC₅₀表示50％抑制病毒生长时的化合物浓度。

在含有或不含药物的条件下，采用类似于上述抗病毒检测中的条件，培养促细胞分裂剂刺激的未感染人PBM细胞(3.8×10⁵细胞/ml)。6天后，用血细胞计数器和台盼蓝排除法对细胞计数，可参见Schinazi等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1982，22(3)，499中描述的方法。IC₅₀为50％抑制正常细胞生长时的化合物浓度。

抗乙肝活性

采用下面详述的方法，评价活性化合物在2.2.15细胞培养物(用肝炎病毒体转化的HepG2细胞)中抑制肝炎病毒生长的能力。

有关这种培养系统中抗病毒效力测定以及HBV DNA检测的综述和描述，可参见Korba和Milman，Antivial Res.，1991，15，217。最好用两种独立传代(passages)细胞进行抗病毒检测。所有平皿中的所有孔应同时且以相同密度接种。

由于细胞内和细胞外HBV DNA浓度的固有变化，对于那些未处理的细胞中的HBV DNA形式而言，只有大于其平均水平的3.5-倍(对于HBV病毒体DNA)或3.0-倍(对于HBV DNA复制中间体)的降低，才具有统计学上显著意义(P＜0.05)。每个细胞DNA标本(在实验中每个细胞保持恒定)中的整合HBV DNA水平，可用来计算细胞内HBVDNA形式的水平，因此确保等量的细胞DNA以供独立样品间进行比较。

在未处理的细胞中，细胞外HBV病毒体DNA的典型浓度为50-150pg/ml培养基(平均约为76pg/ml)。在未处理的细胞中，细胞内HBVDNA复制中间体为50-100μg/pg细胞DNA(平均约为74pg/μg细胞DNA)。与HBV病毒体DNA的降低相比，经抗病毒化合物处理后，细胞内HBV DNA水平的降低通常不明显，并且发生得更慢(Korba和Milman，Antivial Res.，1991，15，217)。

对这些实验的杂交分析方式，产生了约1.0pg细胞内HBV DNA至2-3基因组复制物/细胞和1.0pg/ml细胞外HBV DNA至3×10⁵病毒颗粒/ml的当量值。

可采用毒性分析，来测试是否存在任何可观察到的对细胞存活具有广泛影响的抗病毒作用。在此所用的方法是测定中性红染料的摄取量，该方法是广泛用于检测许多病毒-宿主系统(包括HSV和HIV)中细胞生存力的标准方法。在96孔平底组织培养皿中进行毒性分析。采用与下述抗病毒评价相同的方案，培养毒性检测所用的细胞并用待试化合物处理。每一化合物测试4个浓度，每种浓度在三份培养物中测试(记为″A″、″B″、和″C″孔)。通过测定中性红染料的摄取量，测定毒性的相对水平。于510nm测定内化(internalized)染料的吸光度(A_sin)，供定量分析。所得值以9个独立的未处理细胞培养物(与待试化合物处于同一96-孔平皿中)的平均A_sin百分比表示。

抗丙肝活性

所述化合物通过抑制HCV聚合酶、抑制复制循环中的其他必需酶或者通过其他抑制方法而表现出抗丙肝活性。业已发表了许多用来评价这些活性的试验方法。

1996年9月27日提交的WO 97/12033(Emory大学，发明人为C.Hagedorn和A.Reinoldus。要求1995年9月提交的U.S.S.N.60/004,383的优先权)，描述了用于评价在此所述化合物活性的HCV聚合酶试验法。该申请和发明已授予Triangle Pharmaceuficals Inc.(Durham，北卡罗来纳州)排他性的许可证。Bartholomeusz等报道了另一种HCV聚合酶分析法：采用克隆的HCV非结构蛋白进行丙肝病毒(HCV)RNA聚合酶试验，Antiviral Therapy，1996，1(增刊4)，18-24。

治疗异常细胞增殖

在另一实施方案中，所述化合物用来治疗异常细胞增殖。采用常规筛查试验，例如用国立癌症研究所提出的或任何其它已知的筛选方法，例如WO 96/07413描述的方法，可对化合物的活性进行评价。

根据下述方法，通过在CEM细胞或其他肿瘤细胞系试验测定化合物，可很容易地评价其抗癌活性的程度。CEM细胞为人淋巴瘤细胞(T-成淋巴增多症细胞系，来自ATCC，Rockville，MD)。化合物对CEM细胞的毒性提供了关于化合物抗肿瘤活性的有用信息。毒性以IC₅₀(微摩尔)测量。IC₅₀是指在培养基中抑制肿瘤细胞50％生长时待试化合物的浓度。IC₅₀越低，化合物的抗肿瘤活性就越强。如果2′-氟-核苷在CEM或其他非灭活肿瘤细胞系中的毒性低于50微摩尔、更优选低于10微摩尔和最优选低于1微摩尔时，通常表明其具有抗肿瘤活性并可用于治疗异常细胞增殖。将2倍于终浓度的药物溶液(包括作为阳性对照的放线菌酮)一式三份置于50μl生长培养基中，并在5％CO₂孵化器中于37℃平衡，向50μl生长培养基中加入Log相细胞，使终浓度为2.5×10³(CEM和SK-MEL-28)、5×10³(MMAN、MDA-MB-435s、SKMES-1、DU-145、LNCap)或1×10⁴(PC-3、MCF-7)细胞/孔，并于5％CO₂空气和37℃下孵化3天(DU-145，PC-3，MMAN)、4天(MCF-7，SK-MEL-28，CEM)或5天(SK-MES-1，MDA-MB-435s，LNCaP)。对照孔为仅含有培养基(即空白)和加有不含药物的培养基的细胞。生长期后，向每孔加入15μL细胞滴度的96试剂盒分析染料溶液(Promega，Madison，WI)，然后将培养皿置于5％CO₂恒温器中37℃下孵化8小时。向每孔加入Promega细胞滴度的96试剂盒分析中止溶液，并在恒温器中孵化4-8小时。采用Biotek Biokinetics平皿记录器(Biotek，Winooski，VT)，以仅含培养基的孔为空白，于570nm测定吸光度。计算出相对于未处理对照组的平均抑制生长百分率。IC₅₀、IC₉₀、斜率及r值的计算方法，参见Chou和Talalay Chou T-C，Talalay P.量效关系的定量分析：多种药物或酶抑制剂的联合作用，Adv Enzyme Regul，1984，22，27-55。

可给予活性化合物治疗异常细胞增殖、尤其是细胞超增殖(hyper-proliferation)。异常细胞增殖的示例包括但不限于：良性肿瘤，包括但不限于：乳头瘤，腺瘤，纤维瘤，软骨瘤，骨瘤，脂肪瘤，血管瘤，淋巴管瘤，平滑肌瘤，横纹肌瘤，脑膜瘤，神经瘤，神经节瘤，痣，嗜铬细胞瘤，神经鞘瘤，纤维腺瘤，畸胎瘤，水泡状脂块，granuosa-theca，布伦纳氏瘤，男性细胞瘤，卵巢门细胞瘤，生殖细胞索间质瘤，促间质细胞瘤和胸腺瘤，以及血管组织的血小板发育过程中的平滑肌细胞增殖；恶性肿瘤(癌)，包括但不限于：癌包括肾细胞癌，前列腺癌，膀胱癌，和腺癌，纤维肉瘤，软骨肉瘤，骨肉瘤，脂肉瘤，血管肉瘤，淋巴管肉瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，髓细胞性白血病，红白血病，多发性骨髓瘤，神经胶质瘤，脑膜肉瘤，胸腺瘤，叶状囊性肉瘤，肾胚细胞瘤，畸胎瘤绒毛癌，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)，原发于皮肤的皮肤肿瘤(例如，基底的细胞癌，鳞状细胞癌，黑素瘤，和博温氏病)，乳房和其他浸润皮肤性肿瘤，卡波西肉瘤，及粘膜组织恶化前和恶性疾病包括口、膀胱和直肠疾病；肿瘤前的损害，蕈样真菌病，牛皮癣，皮肤肌炎，类风湿性关节炎，病毒(例如疣、单纯性疱疹和尖锐湿疣)，触染性软疣，雌性生殖道(子宫颈、阴道和外阴)的恶化前和恶性疾病。所述化合物可用于诱发流产。

在该实施方案中，可施用有效治疗量的活性化合物及其药用盐，以降低靶细胞的超增殖。可将活性化合物修饰成包含靶向部分的形式，使化合物浓缩于活性部位。靶向部分包括可与靶细胞表面蛋白质结合的抗体或抗体片段，包括但不限于表皮生长因子受体(EGFR)、c-Esb-2族受体和血管内皮生长因子(VEGF)。

制备化合物

按下述方法制备本发明化合物。

I.由L-核糖制备

本发明包括合成具有下式(I)结构的3′，5′-二-O-保护的β-L-核糖核苷，然后对2′-羟基基团脱氧(方法一)，或者由L-核糖制备2′-S-桥连环核苷(II)，再进行脱硫(方法二)。

其中

Z为H，F，Cl，Br，I，CN或NH₂；

X和Y独立地为氢、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR’或NR′R″；

X′为Cl、Br、I、

R为烷基、芳烷基、H、F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NHR¹、NR¹R²、OH、OR¹、SH、SR¹、CN、CONH₂、CSNH₂、CO₂H、CO₂R¹、CH₂CO₂H、CH₂CO₂R¹、CH＝CHR¹、CH₂CH＝CHR¹或C≡CR¹；

R¹和R²独立地为C₁-C₆低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6个或更少碳的烷基，包括环状、支链或直链，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一个、二个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于氨基、羧基、羟基和苯基。

I-1.经由2′-O-硫代羰基中间体的方法一

I-1-a.

很容易由L-核糖得到1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-酰基-L-呋喃核糖(1，合成路线1)。例如，采用与D-核糖转化成四-O-乙酰基-D-呋喃核糖相同的方法(Zinner，H.，Chem.Ber.，1950，83，517.)，对L-核糖进行乙酰化处理，得到四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(1，R＝R¹＝Ac)，环境温度下再用适宜溶剂(例如二乙醚或二氯甲烷)中的HBr或HCl处理，可转化成1-溴或1-氯糖(2，R¹＝Ac)。适宜温度(例如-20-120℃，优选25-82℃)下，在惰性溶剂例如乙腈或硝基甲烷中，将化合物2与嘌呤碱基和NaH反应，得到相应的嘌呤核苷(3，B＝嘌呤)(Kazimierczuk，Z.；Cottom，H.B.；Revankar，G.R.；Robins，R.K.，J.Am.Chem.Soc.，1984，106，6379)。适宜温度(例如-20-100℃，优选25-80℃)下，在Lewis酸(例如SnCl₂，TiCI₄、TMSOTf等)存在下，用在惰性溶剂例如乙腈、二氯甲烷，二氯乙烷或硝基甲烷中的硅烷化的嘧啶碱对1直接处理15分钟-1周，优选30分钟-6小时，得到相应保护的核苷(3，B＝嘧啶)(Niedballa，U.；Vorbruggen，H.，J.Org.Chem.，1974，39，3654；Vorbruggen，H.；Krolikiewicz，K.；Bennua，B.，Chem.Ber.，1981，114，1256；Vorbruggen，H.；Hofle，G.，Chem.Ber.，1981，114，1256)。适宜温度(例如-20-100℃，优选25-80℃)下，用醇中的氨或碱金属醇盐，优选甲醇中的氨或甲醇中的醇钠，对3进行脱保护处理5分钟-3天，优选30分钟-4小时，得到脱保护的核苷(4)。在氧化二丁基锡存在下，对4进行选择性酰化处理，得到2′-O-保护的核苷(5，R²＝酰基)，它可转化成3′，5′-二-O-取代的化合物(6)。6中的3′和5′-位的取代基对碱是稳定的，但是可用其他方法除去，例如酸水解、氢解、光解或氟化作用，所述取代基包括但不限于：四氢吡喃基，苄基，o-硝基苄基，异丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯甲硅烷基。用碱除去6的′-O-酰基，得到7，用DMF中的1，1′-硫代羰基二咪唑处理7(Pankiewicz，K.W.；Matsuda，A.；Watanabe，K.A.，J.Org.Chem.，1982，47，485)，或者用吡啶中的苯基氯代硫羰-甲酸处理7(Robins，M.J.；Wilson，J.S.；Hansske，F.，J.Am.Chem.Soc.，1983，105，4059)，可得到相应的′-O-硫代羰基衍生物8。用氢化三丁基锡还原8(Barton，D.H.R.；McCombie，S.W.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1975，1574)，得到保护的2′-脱氧核苷9，再经脱保护得到所需的2′-脱氧-L-嘌呤核苷10。在-20-115℃、优选0-40℃下，用吡啶中的1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷对3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)衍生物形式的4处理3小时-1周，优选12小时-3天，也可直接得到化合物7。按上述方法，也可将7转化成9。于-20-66℃，优选4-25℃下，将9溶于惰性溶剂例如二乙醚、四氢呋喃、二烷等，优选四氢呋喃中，再用2-5当量，优选2.5-3当量的四-正丁基氟化铵或三乙铵氢氟化物处理15分钟-24小时，优选30分钟-2小时，即可合成10。

R¹和R²：为相同和不同的酰基，例如乙酰基，苯甲酰等。

X，Y，Z和R：如前述定义

X′＝Cl或Br

B＝包括以下任一嘌呤或嘧啶：

或

合成路线1.由L-核糖合成2′-脱氧-B-核苷

I-1-b.

按下述制备1D-同族物(congener)的方法，由L-核糖经一锅反应制得1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰-β-L-呋喃核糖(1，R¹＝乙酰基，R²＝苯甲酰，合成路线2)(Recondo，E.F.；Rinderknecht，H.，Helv.Chim.Acta，1959，42，1171)。用HBr/CH₂Cl₂处理1，得到溴代-糖2，再经温和水解得到1，3，5-三-O-苯甲酰-α-L-呋喃核糖(11，R²＝苯甲酰)。可在D-核糖系列中进行这种转化(Brodfuehrer，P.R.；Sapino，C；Howell，H.G.，J.Org.Chem.，1985，50，2597)。在-20-80℃、优选0-35℃温度下，在碱例如吡啶、4-N，N-二甲氨基吡啶、DBU、DBN存在下，用吡啶作溶剂或用惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯，四氢呋喃等)，用1-20当量、优选5-10当量的醋酸酐或乙酰氯对13进行乙酰化处理，得到2-O-乙酰基衍生物12。于适宜温度(例如-20-100℃，优选25-80℃)，在Lewis酸例如SnCl₂、TiCl₄、TMSOTf等存在下，在惰性溶剂例如乙腈、二氯甲烷，二氯乙烷，硝基甲烷中，使硅烷化嘧啶碱与12进行缩合15分钟-1周，优选30分钟-6小时，得到相应保护的核苷(14，B＝嘧啶)。

或者，12经HCl/Et₂O或HBr/CH₂Cl₂处理转化成氯代或溴代糖13(X＝Cl或Br)，然后在-20-120℃、优选25-82℃下，再与惰性溶剂(例如乙腈或硝基甲烷)中的嘌呤钠衍生物缩合，得到14(B＝嘌呤)。在含有几滴盐酸的甲醇中的16(Stanek，J.，tetrahedron Lett.，1966，0000)、或在甲醇和三乙氨混合物中的16进行选择性脱-O-乙酰化处理，得到2′-OH衍生物7，7用在DMF中的1，1′-硫代羰基咪唑或者用吡啶中的苯基氯硫代-甲酸处理，得到2′-硫代羰基衍生物8。用氢化三丁基锡还原8得到3′，5′-二-O-苯甲酰-2′-脱氧核苷9，再于-20℃-100℃，优选25-80℃下，用醇中的氨或碱金属醇盐、优选甲醇中的氨或甲醇中的醇钠对9进行脱保护处理5分钟-3天、优选30分钟-4小时，得到所需的2′-脱氧-L-核苷10。

R¹＝烷基羰基 R＝C₁-C₄低级烷基，

R²＝芳羰基基   3R＝苯基，甲苯基，甲氧苯基等，

X′＝Cl或Br，

X，Y，Z和R：如前述定义；

B＝包括以下任一嘌呤或嘧啶：

合成路线2.由L-核糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

I-2.经由S-桥连中间体的方法二

I-2-a.

由L-核糖合成的方法二的第一步是从在C-2位具有离去基团的1，3，5-三-O-保护的呋喃核糖衍生物开始，例如化合物15(合成路线3)。于0-215℃、优选0-114℃下，例如2，3-二甲基-2，3-丁二醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、二甲亚砜或六甲基磷酰三氨，优选以DMF为溶剂，在碱存在下用8-硫代嘌呤或6-硫代嘧啶处理15，得到相应的2-S-取代的2-脱氧-L-阿拉伯糖衍生物16，其中所述碱例如碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属醇盐，优选碳酸钾。于20-40℃、优选0-25℃下，用醋酸、醋酸酐和硫酸的混合物处理16(乙酰解)，得到环核苷17，再于回流温度下，用乙醇、甲醇、丙醇或异丙醇中的阮内镍处理17，得到3′，5′-二-O-苯甲酰-2′-脱氧-β-L-核苷(9)。据报道有与此类似的反应(Mizuno，Y.；Kaneko，M.；Oikawa，Y.；Ikeda，Y.；Itoh，T.，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，4737)。用5-脱氧-5-碘-1，2-O-异丙叉基-α-D-呋喃木糖对8-巯基腺嘌呤进行烷基化处理，得到8-S-(5-脱氧-1，2-O-异丙叉基-β-D-呋喃木糖-5-基)腺嘌呤，再经醋酸/醋酸酐/硫酸处理，得到8，5′-脱水-9-(5-脱氧-5-硫代-β-D-呋喃木糖基)-腺嘌呤。用甲醇化氨或乙醇化氨、甲醇钠或钾、乙醇钠或乙醇钾对9进行皂化，得到所需的2′-脱氧-L-核苷10。R¹和R²分别为苯甲酰和O-磺酰-咪唑烷(imidazolide)的化合物15已属已知(Du，J.；Choi，Y.-S.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.，Nucleosides Nucleotides，1999，18，187)。

R³＝C₁-C₄低级烷基或芳基例如苯基、甲苯基、甲氧苯基等；

B′＝以下任一嘌呤或嘧啶：

X，X′，Y，Z和R：如前述定义

B＝以下任一嘌呤或嘧啶：

合成路线3.由L-核糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

I-2-b

此外，用碱金属硫代酰化物例如硫代乙酸钠或硫代苯甲酸钾处理化合物15，可得到酰硫基衍生物18(R＝Ac，Bz等)，或者用金属硫化物例如KSH或NaSH处理化合物15，可得到2-脱氧-2-硫代-阿拉伯糖衍生物19(R＝H)(合成路线4)。用6-卤代嘧啶或8-卤代嘌呤处理19可得到16。按前述方法，可将16转化成所需的2′-脱氧-β-L-核苷10。

R³＝C₁-C₄低级烷基或芳基例如苯基、甲苯基、甲氧苯基等；

B′＝以下任一嘌呤或嘧啶：

X，Y，Z和R：如前述定义。

合成路线4.由L-核糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

II.由L-木糖合成

在本发明中，利用了呋喃型木糖的结构，相对于4-羟甲基官能团，其中的2-和3-羟基呈反式和顺式排布。因此就很容易将嘌呤或嘧啶碱基引入β构型中。通过形成简单的缩醛和缩酮，很容易实现对3′-和5′-羟基的选择性保护，从而得到具有下式III结构的核苷。用各种方法对III的2′-羟基进行脱氧处理，得到具有式IV结构的化合物，用碱对其3′-羟基进行差向异构化，即可得到所需的2′-脱氧-β-L-核苷。

碱＝下述任一嘧啶或嘌呤：

R¹＝CH₃，C₂H₅或CH₂Ph

R²＝甲磺酰基，甲苯磺酰基，三氟甲磺酰基等；

R³和R⁴相同或不同，是苄基、硝基苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；

R＝烷基或芳烷基、H、F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、NHR′、NR′R″、OH、OR、SH、SR、CN、CONH₂、CO₂H、CO₂R′、CH₂CO₂H、CH₂CO₂R′、CH＝CHR；其中R′和R″＝相同或不同，为C₁-C₈低级烷基；

R¹和R²＝相同或不同，为H，CH₃，CH₂CH₃，苯基，甲苯基，甲氧苯基；

X和Y＝相同或不同，为H，OH，OR，SH，SR，NH₂，NHR′，NR′R″，其中R和R″定义如上；

Z＝H，F，Cl，Br，I，CN，NH₂。

II-1.合成具有通式III结构的化合物。

在催化量的无机酸或或Lewis酸(例如H₂SO₄，HCl，H₃PO₄，CuSO₄，ZnCl₂，优选H₂SO₄)存在下，用醛(例如甲醛，乙醛，苯甲醛)，或者酮(例如丙酮，丁酮，环己酮)或者相应的缩醛或缩酮(例如二甲氧基甲烷，乙醛缩二甲醇，苯甲醛缩二甲醇，2，2-二甲氧基丙烷，2，2-二甲氧基丁烷，1，1-二甲氧基环己烷，优选丙酮)处理L-木糖，得到相应的醛L-木糖-1，2；3，5-二缩酮或缩醛，例如1，2；3，5-二-O-异丙叉基-α-L-呋喃木糖(19，R¹＝R²＝CH₃，合成路线5)。可经几种不同路线将化合物19转化成具有通式(V)结构的1，2，3，5-四-O-酰基-L-呋喃木糖。然而，最简单的方法是经乙酰解得到L-呋喃木糖四乙酸酯(20)。由于3，5-二-O-异丙叉基团对酸非常不稳定，所以经由3，5-二-O-乙酰基中间体反应，这可稳定呋喃糖环。20与硅烷化嘧啶碱进行Vorbruggen反应，或者对20进行一步卤素反应，然后与Na-嘌呤缩合，即可得到保护的α-L-核苷(21)，在碱(例如甲醇化氨、醇中的碱金属醇盐，优选甲醇中的甲醇钠)中，很容易对21进行2′-脱-O-酰化反应，得到22。采用此部分前述的缩醛化或缩酮化处理，会得到3′，5′-二-O-保护的产物III。优选的方法是，在催化量的对甲苯磺酸存在下，用丙酮中的2，2-二甲氧基丙烷对22进行异亚丙基化，得到高产率的3′，5′-二-O-异丙叉基衍生物(23；III，R¹＝R²＝CH₃)。

B＝以下任一嘧啶或嘌呤：

X，Y，Z和R：如前述定义

合成路线5.由L-木糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

II-2-1.经由硫代羰基中间体

可采用几种方法还原游离OH基团。例如，用DMF中的1，1′-硫代羰基二咪唑或吡啶中的苯基氯硫代甲酸处理23，得到2′-硫代羰基衍生物24。另外，也可将23转化成甲基或乙基黄原酸盐(24，R＝CH₃或C₂H₅)。用氢化三丁基锡还原24，得到3′，5′-O-异丙叉基-β-L-苏式呋喃戊糖基核苷(25)。对26进行脱-O-异丙叉基化处理，再进行甲磺酰化处理，得到3′，5′-二-O-甲磺酰化核苷27。用DMF中的苯甲酸钠对甲磺酰基团进行亲核取代，得到2’-脱氧-β-L-赤式呋喃戊糖基核苷9。皂化9，得到所需的2′脱氧-L-核苷10。

II-2-2.磺酸酯中间体

1.嘧啶核苷

用吡啶中的甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯等对嘧啶核苷28进行磺酰化处理，得到29，它很容易转化成脱水-核苷30(合成路线6)。用硫代乙酸酯或硫代苯甲酸酯对30中的脱水-链进行亲核反应，得到31(R²＝Ac或Bz)。经阮内镍脱硫得到2′-脱氧-β-L-核苷(25)。用80％醋酸对25进行脱保护，得到26，再用吡啶中的甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等，优选甲磺酰氯进行磺酰化处理，得到二磺酸酯(27)。用DMF中的碱金属羧酸盐、优选苯甲酸钠处理27，得到具有所需要β-L-赤构型的3′，5′-二-O-酰基衍生物(9)。皂化9，得到2′-脱氧-β-L-核糖核苷10。

合成路线6.由L-木糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

另外，用醇中的1当量碱金属氢氧化物或醇盐、优选甲醇中的甲醇钠处理29，会得到高产率的30，用四烷基氯化铵或溴化铵等处理30，得到2′-氯或2′-溴衍生物(32，合成路线7)。氢解32可得到25，按上述方法可将25转化成所需的2′-脱氧核苷10。

X′＝O，S，NH，NMe或NEt

X″＝SAc，SBz，Cl，Br或I

合成路线7.由L-木糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

2.嘌呤核苷

对于嘌呤核苷，在用亲核试剂(例如硫代乙酸钠，硫代苯甲酸钠，氯化锂，溴化锂，四烷基氯化铵或四烷基溴化铵)处理磺酸酯33(合成路线8)的过程中，不会发生Walden转化，而得到L-来苏核苷(33，X为″向下″或″α′构型)。按上述方法，可将34转化成所需的2′-脱氧-β-L-赤式呋喃戊糖核苷10。

其中X，X″，Y，Z和R如前述定义。

合成路线8.由L-木糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

II-2-3.2′-羰基中间体：

1.嘌呤核苷

采用DMSO和草酰氯或DMSO和DCC，或者用二氯甲烷中的重铬酸吡啶，对嘌呤核苷23进行温和氧化处理(例如Swern氧化或Moffatt氧化)(Froehlich，M.L.；Swarting，D.J.；Lind，R.E.；Mott，A.W.；Bergstrom，D.E.；Maag，H.；Coll，R.L.，Nucleoside Nucleotide，1989，8，1529)，得到2′-酮(koto)衍生物35(合成路线9)。用二甘醇中的水合肼和KOH进行Huang Minlon改良的沃夫-凯赤勒(Wolff-Kischner)反应，得到所需的2′-脱氧-β-L-核苷。

合成路线9.由L-木糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

2.嘧啶核苷

由于肼会破坏嘧啶环，因此上述方法并不适于嘧啶核苷。然而，用甲苯磺酰基肼处理2-羰基核苷(35，合成路线10，B＝嘧啶)，可得到腙36。用氯仿或二氯甲烷中的儿茶酚硼烷和醋酸钠，对甲苯磺酰基腙35进行Kabalka脱氧处理(Kabalka，G.W.；Baker，J.D.，J.Org.Chem.，1975，40，1834)，或者在Caglioti条件下用NaBH₄(Caglioti，L.，Org.Synth.，1972，52，122)，或NaBH₃CN(Hutchins，R.O.；Milewski，C；A.；Maryanoff，B.E.，J.Am.Chem.Soc.，1973，95，3662)进行还原。该方法也适用于嘌呤核苷以得到相应35。

B＝包括以下任一嘌呤或嘧啶：

其中X，Y，Z和R如前述定义。

合成路线10.由L-木糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

III.由L-阿拉伯糖合成

在本发明中，着重对C-2位进行差向异构化，得到核糖衍生物中间体，该中间体具有易还原官能团，这可使该中间体与碱缩合时对端基异构构型加以控制，从而仅得到所需的β-核苷。使用了两种这类官能团：即酰硫基和硫代酰基。所述主要中间体具有下式VI的烷基L-阿拉伯呋喃糖苷结构，其中3和5位用非参与性(non-participating)基团例如苄基、对甲基苄基、对甲氧苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基保护，并且C-2羟基用磺酰氧基团例如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等取代。糖苷配基为甲基、乙基或苄基。

R¹＝CH₃，C₂H₅或CH₂Ph；

R²＝甲磺酰，甲苯磺酰，三氟甲磺酰基等；

R³和R⁴＝相同或不同，为苄基、硝基苄基、对甲基苄基或对甲氧苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基。

III-1.酰硫基中间体

该方法的一个优点是其合成的1-O-乙酰基-2-乙酰硫基-3，5-二-O-苄基-2-脱氧-L-呋喃核糖(43，R＝CH₃，R²＝苄基，R＝R＝Ac，合成路线11)，可用作多用途的中间体。起始物1，2-O-异丙叉基-α-L-阿拉伯呋喃糖(39，R′＝R″＝CH₃)属于已知，但是合成比较为繁复且在合成中需要汞合金。因此研制出下述较为容易的方法。用1当量的硅烷基化剂例如叔丁基二甲基甲硅烷基卤化物或叔丁基-二苯甲硅烷基卤化物等，对L-阿拉伯糖进行硅烷化处理，得到5-硅烷化的-L-阿拉伯糖(37)，在无机酸(含有或不含脱水剂例如硫酸铜)存在下，用丙酮处理37，或者在无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸等)，或Lewis酸例如氯化锌存在下，用丙酮与2，2-二甲氧基丙烷处理37，得到5-O-保护的-1，2-O-异丙叉基-β-L-阿拉伯呋喃糖(38)。用氟化离子处理38，除去甲硅烷基保护基，得到1，2-O-异丙叉基-β-L-阿拉伯呋喃糖(39)。用惰性溶剂(例如四氢呋喃)中的苄基氯和氢化钠对化合物39进行苄基化处理，得到3，5-二-O-苄基-1，2-O-异丙叉基-α-L-阿拉伯呋喃糖(40，R＝苄基)。甲醇分解40，得到甲基3，5-二-O-苄基-L-阿拉伯呋喃糖苷41(R＝CH₃)。用适宜的磺酰化剂对41进行磺酰化处理，得到2-O-磺酸酯(42，其中R³为甲磺酰、甲苯磺酰或三氟甲磺酰基，优选为三氟甲磺酰基)，用溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺等，优选为N-甲基吡咯烷酮)中的碱金属硫代羧酸盐(例如硫代乙酸钾和硫代苯甲酸钠，优选硫代乙酸钾)处理41，得到甲基2-脱氧-2-硫代乙酰-L-核糖甙苷43(X＝SAc；R＝Ac)。对43进行乙酰解，得到L-呋喃核糖44(X＝SAc)。在Friedel-Crafts催化剂存在下，44与硅烷化的嘧啶核质酵素(nucleo碱基)缩合，可唯一得到相应的(β-L-核苷(45，X＝SAc)。另外，也可将44转化成1-氯-糖，然后再用嘌呤钠等处理，可只得到相应的嘌呤β-L-核苷45。2′-S-酰基基团的存在对于立体有择合成是必要的。用阮内镍对45进行脱硫处理，得到9(R²＝苄基)。对9的苄基基团进行氢解，得到所需的2′-脱氧-β-L-核苷(10)。42中3和5位保护基必须是非参与性的。Reist等(Reist，E.J.；Hart，P.A.；Goodman，L.；Baker，B.R.，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，5176-5180)合成了甲基3，5-二-O-苯甲酰-L-呋喃阿拉伯糖苷，然而经邻基参与才能得到2-S-乙酰基-阿拉伯糖衍生物，或者经2，3-核糖-环氧化物才能得到3-S-乙酰基-木糖衍生物。尽管3-S-乙酰基-呋喃木糖苷在2′-脱氧核苷合成中是有用的，但是该方法不能直接用于制备合成(Anderson，C.D.；Goodman，L.；Baker，B.R.，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，3967-3973)。

另外，用在碱例如吡啶中，用对甲基苯甲酰基卤化物对39进行对甲基苯甲酰化处理，得到40(R²＝p-CH₃Bz)，再经甲醇化处理，得到甲基3，5-二-O-β-甲基苯甲酰-L-阿拉伯呋喃糖苷41(R＝p-CH₃Bz，R＝CH₃)。将41转化成硫代、羰基衍生物(42，R³＝苯氧基硫代羰基，咪唑硫代羰基，N-苯基硫代氨基甲酰或烷基呫吨基)，然后在AIBN的存在下，用回流甲苯中的氢化三正丁基锡进行基团脱氧反应，得到甲基2-脱氧-3，5-二-O-对甲基苯甲酰-L-呋喃核糖苷(44，X＝H，R²＝p-MeBz)。用醋酸中的氯化氢处理后者，得到高产率的晶状2-脱氧-3，5-二-O-对-甲基苯甲酰-α-L-呋喃核糖基氯。该氯代-糖可由L-阿拉伯糖合成，再经甲醇或苯甲醇和氯化氢处理，将其转化为甲基或苄基阿拉伯吡喃糖苷(38a，β-端基异构体为主要产物)。在催化量的酸(例如对甲苯-磺酸，甲磺酸，乙磺酸或硫酸等)存在下，用2，2-二甲氧基丙烷处理丙酮中的阿拉伯糖苷，得到3，4-O-亚异丙基衍生物(39a)。将39a转化成硫代羰基衍生物40a，然后在AIBN的存在下，用回流甲苯中的氢化三正丁基锡对40a进行基团脱氧反应，得到2-脱氧-3，4-O-异丙叉基-L-吡喃核糖苷41。对41a酸水解得到游离的2-脱氧-L-核糖42a，再经氯化氢甲醇溶液短暂处理，得到甲基L-呋喃核糖苷(43，X＝H，R²＝H)。对43(X＝H，R²＝H)进行对甲氧苯甲酰化处理，得到44(X＝H，R²＝p-MeBz)，接着用氯化氢甲醇溶液处理得到相同的氯代糖。

R′和R″：相同或不同，为C₁-C₄低级烷基或芳基例如苯基、甲苯基，

R＝AC或Bz，

B＝以下任一嘌呤或嘧啶：

X，Y，Z和R：如上定义。

合成路线11.由L-阿拉伯糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

IV.由D-阿拉伯糖合成

该方法的优点在于，可比较容易地制备立体有择形式的α-D核苷。在C-4′上的差向异构化，可将α-D-阿拉伯核苷转化成β-L-木糖-核苷。在C-3′位进一步差向异构化，即可得到所需的2′-脱氧-β-L-核糖-核苷。该化学过程未见有报道。其中关键中间体是具有下式VII的1，2-二-O-酰基-D-阿拉伯糖结构。嘌呤或嘧啶碱与具有式VII结构的分子缩合，可得到具有通式VIII结构的α-D-核苷，再从中选择性除去2′-O-酰基，得到2′-位游离羟基的中间体IX。按照对2′-OH脱氧的方法，由IX合成β-L-核苷的方法可分为3个途径。

R¹和R²相同或不同，为C₁-C₃低级烷基或未取代或取代的苯基；

R³和R⁴相同或不同，为苄基，对甲基苄基，对甲氧苄基，邻-硝基苄基，叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基。

IV-1.2′-O-硫代羰基中间体

最容易获得的起始物为1，2-O-异丙叉基-β-D-阿拉伯呋喃糖(46，R′＝R″＝CH₃，合成路线12)。于0-115℃、优选20-60℃下，用吡啶中的苄基氯或苄基溴对46进行苄基化处理1-72小时，或者在-20-100℃、优选0-35℃下，用溶剂例如C₁-C₄低级烷醇中的碱金属氢化物(例如NaH，KH或LiH，优选NaH)将46处理30分钟-24小时、优选1-3小时，得到3，5-二-O-苄基衍生物47(R³＝R⁴＝CH₂Ph)。于-20-40℃，用醋酸、醋酸酐和硫酸对47进行乙酰化30分钟-4小时、优选1-2小时，得到1，2-二-O-乙酰基-D-阿拉伯糖48(R³＝R⁴＝CH₂Ph，R¹＝R²＝Ac)。另外，用醇化的无机酸(例如盐酸，硫酸)水溶液水解47，再对产物进行酰化处理，得到具有例如苯甲酰、对硝基苯甲酰、甲苯甲酰、甲氧苯甲酰、丙酰基的其他1，2-二-O-酰化基团的衍生物48。在Lewis酸存在下，于惰性溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中，用硅烷化嘧啶缩合48，唯一得到α-D-核苷49(B＝嘧啶，R³＝R⁴＝CH₂Ph，R¹＝R²＝Ac)。用HCl/二乙醚或HBr/CH₂Cl₂处理46，将46转化成相应的卤代-糖，然后于0-76℃、优选15-35℃下，与在溶剂(例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等，优选乙腈)中的钠代-嘌呤缩合30分钟-72小时、优选1-4小时，也可制得相应的α-D-嘌呤核苷49(B＝嘌呤，R³＝R⁴＝CH₂Ph，R¹＝R²＝Ac)。皂化52可得到2′-位游离羟基的衍生物50。用N，N-二甲基甲酰胺中的硫代羰基二咪唑或者吡啶中的苯氧基硫代羰基氯处理，可将50转化成2′-O-硫羰基衍生物54。在2，2′-偶氮二(甲基丙腈)存在下，51与甲苯中的氢化三正丁基锡进行Barton还原，得到2′-脱氧-α-D-苏(木糖)-核苷52。经钯催化剂氢解对55进行脱-O-苄基化后，再用二甲亚砜和少量二环己基碳化二亚氨或草酰氯对产物53进行Moffatt或Swern氧化反应，得到醛54。该醛会转化成烯醇乙酸酯(enolacetate)55或类似的烯氨。对55进行最小空间位阻侧链(从上部)的氢化，得到2′-脱氧-苏式呋喃戊糖基-β-L-核苷56。脱-O-乙酰化后，将产物26磺酰化成二-O-磺酰化物57。于10-200℃、优选35-115℃，用在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰三氨，优选N，N-二甲基甲酰胺)中的碱金属羧酸盐(例如醋酸钠或苯甲酸钠，优选苯甲酸钠)，对57处理30分钟-3天、优选1-3小时，得到所需的2′-脱氧-β-L-赤-核糖-核苷，再经皂化可转化成2′-脱氧-β-L-核苷10。

B＝包括以下任一嘌呤或嘧啶：

X，Y，Z和R：如前述定义，

R′和R″相同或不同，为H，CH₃，Ph，p-MePh-，p-MeOPh；

R¹和R²相同或不同，为C(O)R^v，其中R^v为C₁-C₄低级烷基或芳基例如苯基，甲苯基，甲氧苯基等；

R³和R⁴相同或不同，为PhCH₂-，p-MePhCH₂-，p-MeOPhCH₂-，o-NO₂PhCH₂-；

R是OPh，1，3-二唑，SCH₃或SC₂H₅

R″″是CH₃，CF₃，4-MePh，或1，3-二唑。

合成路线12.由D-阿拉伯糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

IV-2.2′-脱氧-2′-酰硫基中间体

对上述化合物50进行磺酰化后，得到58(合成路线13)，其中R为甲基，乙基，p-甲苯基，三氟甲基或咪唑基。用碱金属硫代羧酸盐例如硫代乙酸钾或硫代苯甲酸钠、优选硫代乙酸钾处理58，得到2′-脱氧-2′-酰硫基衍生物59。对于嘧啶核苷59(B＝嘧啶)，产物为阿糖核苷，即具有与经由2，2′-脱水-α-D-核糖-核苷中间体反应所得产物相同的″向下″构型的2′-取代基。对于嘌呤核苷(59，B＝嘌呤)，对2′-磺酰氧基团进行直接亲核置换，会得到核糖-核苷。阮内镍脱硫可得到2′-脱氧-α-D-苏-木糖-核苷52。已经描述了将52转化成所需2′-脱氧-β-L-核苷10的方法。

合成路线13.由D-阿拉伯糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

IV-3.2′-脱氧-2′-卤代中间体

在丙酮、2-丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧乙烷中，用三烷基氯化铵或溴化铵、或四丁基溴化铵、或碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠处理58。得到2′-卤代-阿糖衍生物60(合成路线14)。用钯催化剂催化氢解60，得到2′-脱氧-α-L-赤(核糖)-核苷52。已经描述了将52转化成所需2′-脱氧-β-L-核苷10的方法。

合成路线14.由D-阿拉伯糖合成2′-脱氧-β-L-核苷

应当注意的是，在2′-脱氧糖与碱缩合化学合成2′-脱氧-β-D-核苷的过程中，2′-脱氧-α-D-核苷通常为副产物。采用下述方法，可将该α-D-核苷副产物转化成相应的β-L-核苷。

V.由β-D-核苷合成β-L-核苷

本发明公开了一组2′-脱氧-β-L-核苷的合成方法，所述核苷具有天然2′-脱氧-β-D-核苷的抗HBV活性。

1984年，Yamaguchi和Saneyoshi(Yamaguchi，T.；Saneyoshi，M.，Chem.Pharm.Bull.，1984，32，1441.)报道了将2′-脱氧-β-D-核苷端基异构化成2′-脱氧-α-D-核苷的方法。但该方法并未得到进一步利用。1965年，Pfitzner和Moffatt公开了用天然β-核苷经二甲亚砜(DMSO)和二环己基碳化二亚氨(DCC)氧化制备β-核苷-5′-醛的方法(Pfitzner，K.E.；Moffatt，J.G.，J.Am.Chem.Soc.，1965，87，5661)。后来，Cook和Secrist又将Moffatt醛转化成相应的烯醇(Cook，S.L.；Secrist，J.A.，J.Am.Chem.Soc.，1979，101，1554)。结合这些反应，然后对烯醇进行立体选择还原，有可能首次将天然2′-脱氧-β-D-核苷转化成相应的具有生物活性的2′-脱氧-β-L-核苷。这样，通过反转分子中每个手性中心，可将具有式X结构的天然β-D-糖基构型的2’-脱氧核苷转化成其镜象XI。

碱＝下述任一嘧啶或嘌呤：

R，X，Y和Z：如前述定义

V-1.由2′-脱氧-β-L-核苷制备

制备过酰化的嘧啶β-D-核苷(61，合成路线15)。然后于0-125℃、优选25-100℃下，用在溶剂(例如乙腈、乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三氨，1，2二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，氯仿，二氯甲烷，优选乙腈)中的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，对化合物61进行处理30分钟-24小时、优选2-6小时，得到3′，5′-二-O-酰基-2′-脱氧-α-D-嘧啶核苷52。用碱例如NH₃/MeOH或NaOMe/MeOH，对52进行温和皂化，得到游离核苷53。在二甲亚砜中，在磷酸或二氯醋酸或草酰氯存在下，将53与1当量二环己基碳化二亚氨的二甲亚砜溶液反应，得到5′-醛54。在碳酸钾存在下，用醋酸酐对54进行乙酰化处理，得到乙酰基烯醇酯55。另外，在含有或不含超强碱例如p-N，N-二甲基氨基吡啶的条件下，用无水吡啶中的三烷基甲硅烷基卤化物对54进行硅烷化处理，或者在催化量硫酸铵存在下，加热54和六甲基硅氮烷，得到硅烷化的烯醇酯(55，62-66)。在钯-活性炭催化剂下，用氢处理烯醇酯55(或62-66)，对最小位阻的β-面4′，5′-双键进行氢化，将α-D-核苷转化成具有苏型构型的2′-脱氧-β-L-核苷56。皂化56，然后用试剂例如吡啶中的甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯进行二-O-磺酰化处理，得到3′，5′-二-O-磺酸酯57，再经碱金属羧酸盐例如N，N-二甲基甲酰胺中的苯甲酸钾或苯甲酸钠、或醋酸钾或醋酸钠处理，得到3′，5′-二-O-酰基-2′-脱氧-β-L-核苷9。皂化9即得到所需的β-L-核苷10。

X，Y，Z和R如前述定义；

R³和R⁴相同或不同，为C₁-C₄低级烷羰基或芳羰基例如苯甲酰基，甲苯酰基等。

RC₁-C₄低级烷基，或芳基例如苯基、甲苯基、茴香基、对硝基苯基等。

R″″为CH₃，CF₃，Ph，PhNO₂，PhCH₃或PhOCH₃等。

合成路线15：由2′-脱氧-β-D-嘧啶核苷合成2′-脱氧-β-L-嘧啶核苷

对2′-脱氧嘧啶-β-L-核苷进行转糖苷作用，也可得到2′-脱氧-β-L-核苷例如2′-脱氧-L-腺苷(10，X＝NH₂，Y＝H)和2′-脱氧-L-鸟苷(10，X＝OH，Y＝NH₂，Z＝H)。因此，在乙腈中，用具有二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和三甲基三氟甲磺酸酯的N⁶-苯甲酰-N⁶，N⁹-二(三甲基甲硅烷基)腺嘌呤或N²，N²，N⁹-三(三甲基甲硅烷基)鸟嘌呤，处理61(合成路线16，X＝NHAc，R＝H)，得到保护的2′-脱氧-L-腺苷(10，X＝NHBz，Y＝H，Z＝H)和2′-脱氧-L-鸟苷(10，X＝OH，Y＝NH₂，Z＝H)。

X，Y，Z和R：如前述定义，或为OSiR¹ ₂R²，NR′SiR¹ ₂R²，SSiR¹ ₂R²，

R¹＝CH₃或Ph，R²＝CH₃或C(CH₃)₃，

R′＝Ac，Bz，CH₃(CH₂)_nCO-(n＝1-2)，

R³和R⁴相同或不同，为H，Ac，Bz等。

合成路线16.由2′-脱氧-β-D-嘧啶核苷合成2′-脱氧-β-L-嘌呤核苷

下面的实验详述部分将对本发明作进一步阐明。在此所述的实验详述部分和实施例旨在便于理解本发明。可以理解的是，上述部分并不以任何方式限定附加权利要求书所确定的本发明范畴。

实施例

实施例1

1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰-β-L-呋喃核糖(1，R¹＝Ac，R²＝Bz)

按Recondo和Rinderknecht(loc.cit.)所述由D-核糖制备1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰-β-D-呋喃核糖(1，R¹＝Ac，R²＝Bz)的方法，由L-核糖制备该化合物。将在含有1％盐酸的甲醇(2.5L)中的L-核糖(150g，1.0mol)混合物搅拌2小时，然后用吡啶(250mL)中和。真空浓缩混合物，将残余物溶于吡啶(1L)中。在冷却至0℃的过程中向该溶液中滴加苯甲酰氯(385mL，3.3mol)。室温过夜后，于35-40℃下真空浓缩混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(1.5L)中。用冷水(2×0.5L)、1N H₂SO₄(3×0.5mL)、水(0.5L)和饱和碳酸氢钠(2×0.5mL)依次洗涤有机溶液，硫酸镁干燥，真空浓缩成浆状，再溶于冰醋酸(200mL)和醋酸酐(0.5L)的混合液中。于0℃向该溶液中滴加浓硫酸。过滤固化的产物，并用冷水(2×0.5L)、饱和碳酸氢钠(2×0.5mL)和冷水(2×0.5L)和连续洗涤，从甲醇中重结晶得到化合物1(225g，45％)，mp为124-125℃。该试样经¹H-NMR光谱鉴定为D-异构体。

实施例2

2，3，5-三-O-苯甲酰-D-呋喃核糖基溴化物(2，X′＝Br，R²＝Bz)

用15分钟将溴化氢鼓泡加入化合物1(25.2g，0.05mol)的冰冷二氯甲烷(150mL)溶液中。0℃放置1小时，再于室温放置15分钟后，真空浓缩溶液。与甲苯(25mL×5)连续共沸蒸馏，除去痕量溴化氢。浆状残余物(2)立即与适宜的嘌呤或嘧啶缩合。该浆状物的¹H-NMR光谱包括一个单峰δ 6.5(H-1，β-端基异构体)和一个双峰6.9(H-1α-端基异构体，J_1，2＝4.4Hz)。α/β约为3∶2。

实施例3

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰-β-L-呋喃核糖基)-N⁴-茴香酰胞嘧啶(3，B＝N⁴-茴香酰-胞嘧啶，R²＝Bz)-缩合(不用催化剂)

搅拌六甲基二硅氮烷(50mL)中N⁴-茴香酰胞嘧啶(12.5g，0.05mol)与硫酸铵(～10mg)的混合物并加热回流。待反应混合物变澄清时，真空除去过量六甲基二硅氮烷。向残余物中加入化合物2溶液(X′＝Br，R²＝Bz，由上述25.2g化合物1制得，并溶于70mL无水乙腈)。室温下搅拌混合物24小时，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(300mL)中，并用饱和碳酸氢钠(300mL)和水(300mL)洗涤该溶液，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，从乙醇结晶得到化合物3(B＝N⁴-茴香酰胞嘧啶，R²＝Bz)；24.8g(72％)，mp为229-230℃。其¹H-NMR光谱与D-异构体(Matsuda，A.；Watanabe，K.A.；Fox，J.J.，Synthesis 1981，748.)一致。

实施例4

9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-2，6-二氯嘌呤(3，B＝2，6-二氯嘌呤，R²＝Ac)-钠方法)

向2，6-二氯嘌呤(1.9g，0.01mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，0.4g，0.01mol)。中止氢气流后，滴加化合物2[(X′＝Br，R²＝Ac)，由上述3.2g化合物1(R¹＝R²＝Ac，0.01mol)制得]的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。混合物室温搅拌过夜后，加入几滴醋酸，然后用冷水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并的有机层用水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。从乙醇中结晶得到残余物4.7g(75％)，mp为158-159℃。¹H-NMR光谱与熔融(fusion)方法(Ishido，Y.；Kikuchi，Y.；Sato，T.，Nippon KagakuZasshi，1965，86，240.)制得的D-异构体一致。

实施例5

1-(2，3，5-三-O-苯甲酰-β-L-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(3，B＝胸腺嘧啶，R²＝Bz)-在催化剂存在下直接缩合1)

搅拌六甲基二硅氮烷(120mL)中的胸腺嘧啶(12.6g，0.1mol)与硫酸铵(～10mg)的混合物并加热回流。待反应混合物变澄清时，真空除去过量六甲基二硅氮烷。残余物溶于1，2-二氯乙烷(250mL)中，并加到1，2-二氯乙烷(150mL)中的1(R¹＝Ac，R²＝Bz)(50g，0.1mol)溶液中。向搅拌溶液中加入四氯化锡(25mL)，混合物于室温下搅拌过夜，然后倾入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)中。当起泡中止时，混悬液用Celite垫过滤，再用二氯甲烷(500mL)洗涤。合并有机层用水(500mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，从乙酸乙酯中结晶残余物，得到3(B＝胸腺嘧啶，R²＝Bz)，48.5g(85％)，mp为167-168℃。该试样的¹H-NMR光谱与D-对应物(Watanabe，K.A.；Fox，J.J.，J.Heterocycl.Chem.，1969，6，109.)一致。

实施例6

1-(β-L-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(4，B＝胸腺嘧啶)

将560mL乙醇胺(0℃饱和)中的上述化合物3(B＝胸腺嘧啶，R²＝Bz)(28g，0.05mol)室温下置于过夜。真空浓缩溶液，残余物用乙醚(200mL×2)研磨以除去苯甲酸乙酯和苯甲酰胺。从乙醇中结晶不溶性残余物，得到13.0g(95％)4(B＝胸腺嘧啶)，mp为183-185℃。该试样的¹H-NMR光谱与D-对应物(Fox，J.J.；Yung，N.；Davoll，J.；Brown，G.B.，J.Am.Chem.Soc.，1956，78，2117.)相同。

实施例7

9-(2-O-三氟甲磺酰基-β-L-呋喃核糖基)次黄嘌呤(5，B＝次黄嘌呤，R²＝CF₃SO₂ ^-)

回流加热甲醇(500mL)中的4(B＝次黄嘌呤)(2.68g，0.01mol)与氧化二丁锡(2.5g，0.01mol)的混合物，直至得到澄清溶液，然后真空浓缩。残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，并于室温下用三氟甲磺酰氯(1.85g，0.011mol)处理1小时。真空浓缩混合物，残余物经硅胶色谱纯化，以氯仿-乙醇(9∶1 v/v)为洗脱液，得到泡沫状的5(B＝次黄嘌呤，R²＝CF₃SO₂)，1.5g(37％)。¹H-NMRδ3.64-3.74(2H，m，H-5′，5″)，3.99-4.08(1H，m，H-4′)，4.59(1H，dd，H-3′，J_2′3′＝4.4，J_3′4′＝5.5Hz)，5.77(1H，dd，H-2′，J_1′，2′＝4.1，J_2′3′＝44Hz)，6.38(1H，d，H-1′，J_1′2′＝4.1Hz)，8.12(1H，d，H-2)，8.37(1H，s，H-8)。

实施例8

9-(3，5-O-[1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-基]-β-L-呋喃核糖基)次黄嘌呤(7，R³，R³＝-iPr₂Si-O-iPr₂Si-)

将吡啶(100mL)中的1-苄基-9-(β-L-呋喃核糖基)次黄嘌呤4(B＝1-苄基次黄嘌呤)(7.16g，0.02mol)与1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(7.2g，0.023mol)的混合物于室温搅拌过夜。真空除去吡啶，并将残余物分配于氯仿(300mL)和水(50mL)之中。有机层用水(50mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用硅胶色谱分析，以氯仿-乙醇(40∶1 v/v)为洗脱液，得到泡沫状7[B＝1-苄基次黄嘌呤，R²，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-]，12，0g(81％)。¹H-NMRδ0.94-1.02(28H，m，iPr)，3.95-4.02(3H，m，H-4′，5′，5″)，4.49-4.54(2H，m，H-2′，3′)，5.25(2H，s，CH₂Ph)，5.85(1H，s，H-1′)，7.32(5H，s，CH₂Ph)，8.19，8.52(2个1H单峰，H-2和H-8)。

实施例9

9-(2-O-三氟甲磺酰基-β-L-呋喃核糖基)腺嘌呤(5，B＝腺嘌呤，R²＝CF₃SO₂-)

向二氯甲烷(100mL)中的9-(3，5-O-[1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-基]-β-L-呋喃核糖基)-腺嘌呤7[B＝腺嘌呤，R³，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-](5.0g，0.01mol)、对-二甲氨基吡啶(1.2g，0.01mol)和三乙氨(2.4mL，0.02mol)的混合物中，加入三氟甲磺酰氯(2.12mL，0.02mol)，并将混合物于室温搅拌1小时。混合物真空浓缩后，残余物溶于四氢呋喃(30mL)中的1N三乙氨氢氟酸盐中。混合物室温下过夜，然后真空浓缩。残余物硅胶色谱分析，以氯仿-乙醇(9∶1 v/v)为洗脱液，得到泡沫状5(B＝腺嘌呤，R²＝CF₃SO₂-)，3.0g(75％)。¹H-NMRδ3.66-3.88(2H，m，H-5′，5″)，4.02-4.13(1H，m，H-4′)4.48-4.64(1H，m，H-3′，加入氘化水后在4.61变为dd，J_2′3′＝5.0，J_3′4′＝5.5Hz)，5.89(1H，dd，H-2′，J_1′2′＝4.4，J_2′3′＝5.0Hz)，6.40(1H，d，H-1′，J_1′2′＝4.4Hz)，8.20，8.42(两个1H单峰，H-2，H-8)。

实施例10

9-(3，5-二-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-L-呋喃核糖基)腺嘌呤(6，B＝腺嘌呤，R^2-CF₃SO₂-，R³＝Ac)

将吡啶中(100mL)的5(B＝腺嘌呤，R^2-＝CF₃SO₂ ^-)(4.0g，0.01mol)和醋酸酐(8mL)的混合物放置6小时，然后真空浓缩。与甲苯(50mL×4)和乙醇(50mL×4)共沸蒸馏干燥残余物，得到定量产量的泡沫状6(B＝腺嘌呤，R²＝CF₃SO₂-，R³＝Ac)。，¹H-NMRδ1.98(3H，s，Ac)，2.16(3H，s，Ac)，4.11-4.51(3H，m，H-4′，5′，5″)，5.87(1H，t，H-3′，J_2′3′＝J_3′4′＝5.9Hz)，6.35(1H，dd，H-2′，J_1′2′＝4.1，J_2′3′＝5.9Hz)，6.53(1H，d，H-1′，J_1′，2′＝4.1Hz)，8.17，8.57(两个1H单峰，H-2和H-8)。

实施例11

1-(2-O-[咪唑-1-基]硫代羰基-3，5-O-[1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-基]-β-L-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(8，B＝胸腺嘧啶，R³，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-，R⁴＝[咪唑-1-基]硫代羰基)

室温下，搅拌N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的7(B＝胸腺嘧啶，R³，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-)(10.0g，0.02mol)和硫代羰基二咪唑(7.12g，0.04mol)的混合物4小时，然后分配于乙酸乙酯(600mL)和水(200mL)之中。分离有机层，用水洗涤(2×150mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到8(8，B＝胸腺嘧啶，R³，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-，R⁴＝[咪唑-1-基]硫代羰基)，8.3g(70％)。¹H-NMRδ1.02(28H，m，i-Pr)，1.62(3H，s，5-Me)，3.9-4.6(3H，m，H-4′，5′，5″)，4.7(1H，m，H-3′)，5.82(1H，s，H-1′)，6.15(1H，d，H-2′，J2′，3′＝4.5Hz)，7.11(1H，s，咪唑)7.76(1H，s，H-6)，7.86，8.54(两个1H单峰，咪唑)。

实施例12

1-(2-脱氧-3，5-O-[1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-基]-β-L-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(9，B＝胸腺嘧啶，R³，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-)

向无水甲苯(100mL)中的8(B＝胸腺嘧啶，R³，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-，R⁴＝[咪唑-1-基]硫代羰基)(6.1g，0.01mol)回流溶液中，滴加2，2′-偶氮二(甲基丙腈)(1g)与氢化三正丁基锡(12g，0.04mol)甲苯(100mL)溶液，用时2小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙腈(100mL)中，并用石油醚(3×50mL)萃取溶液。真空浓缩乙腈溶液，残余物硅胶柱色谱分析，先用氯仿(1L)洗去所有三正丁基锡衍生物，然后再用氯仿-乙酸乙酯(7∶3 v/v)洗涤，得到浆状物9(B＝胸腺嘧啶，R³，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-)，4.8g(96％)。¹H-NMRδ1.02(28H，m，iPr)，1.60(3H，s，5-Me)，1.9-2.4(2H，m，H-2′，2″)，3.30(1H，m，H-5′)，3.75(1H，m，H-5″)，3.99(1H，m，H-4′)，4.53(1H，m，H-3′)，6.50(1H，dd，H-1′，J_1′，2′＝5.4，J_1′，2″＝8.8Hz)，7.76(1H，s，H-6)。

实施例13

1-(2-脱氧-β-L-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(10，B＝胸腺嘧啶，L-胸苷)

将化合物9(B＝胸腺嘧啶，R³，R³＝-Si(iPr)₂-O-(iPr)₂Si-)(4.84g，0.01mol)溶于四氢呋喃(40mL)中的1M三乙基氟化铵溶液中。室温下16小时后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)稀释并真空浓缩。将残余物分配于水(50mL)和二乙醚(50mL)之中。分离水层，用乙醚(50mL)洗涤，然后真空浓缩。残余物用吡啶研磨，过滤除去不溶性盐，并真空浓缩滤液，将残余物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-四氢呋喃(1∶2 v/v)为洗脱液。收集有UV吸收的级分并真空浓缩，从乙酸乙酯中结晶得到残余物，mp为183-185C，1.93g(79％)。该试样的¹H-NMR光谱与天然胸苷一致。

实施例14

1，3，5-三-O-苯甲酰-α-L-呋喃核糖(11，R²＝Bz)

化合物2(参见实施例1和2)(由50.4g，0.1mol化合物1制得)溶于乙腈(100mL)。0℃下，向搅拌溶液中滴加水(12mL)，用时30分钟。混合物于0℃放置3小时，过滤收集沉淀产物，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、水(60mL)洗涤，并从乙醇-己烷中重结晶，得到11(26.1g，57％)，mp为142-143℃。该试样的¹H-NMR光谱与D-对应物一致。

实施例15

2-O-乙酰基-1，3，5-三-O-苯甲酰-α-L-呋喃核糖(12，R¹＝Ac，R²＝Bz)

化合物11(9.22g，0.02mol)溶于吡啶(50mL)中。向搅拌溶液中加入醋酸酐(5mL)，混合物于室温过夜。加入乙醇(10mL)，并真空浓缩混合物。残余物与甲苯和乙醇共沸蒸馏数次以除去痕量吡啶和醋酸，得到粗品12(R¹＝Ac，R²＝Bz)，10.1g(100％)。¹H-NMRδ2.10(3H，s，Ac)，4，6-4.8(3H，m，H-4，5，5″)，5.78(1H，d，H-2，J_1，2＝8.0)，6.51(1H，d，H-1，J_1，2＝8.0)，7.3-8.2(15H，m，Ph)。

实施例16

2-O-乙酰基-3，5-二-O-苯甲酰-α-L-呋喃核糖基溴(13，R¹＝Ac，R²＝Bz，X′＝Br)

将溴化氢鼓泡加入化合物12(10.1g，0.02mol)的二氯甲烷(100mL)的冰冷溶液中15分钟。0℃放置1小时和室温放置15分钟后，将该溶液以细流倾入冰水(200mL)中。分离有机层，用冰冷碳酸氢钠溶液(75mL)快速洗涤，然后冰水(100mL)洗涤，用碳酸氢钠干燥并真空浓缩。所得浆状残余物(13)立即用于与适宜的嘌呤或嘧啶缩合。

实施例17

9-(2-O-乙酰基-3，5-二-O-苯甲酰-β-L-呋喃核糖基)-N⁶-苯甲酰基腺嘌呤(14，B＝N⁶-苯甲酰基腺嘌呤，R¹＝Ac，R²＝Bz)

向无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的N⁶-苯甲酰基腺嘌呤(4.8g，0.02mol)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，0.8g，0.02mol)。氢气停止逸出后，滴加在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的13(X′＝Br，R²＝Bz，R¹＝Ac，由10.1g化合物12制得)溶液。混合物室温下搅拌过夜后，加入几滴醋酸，然后用冷水(100mL)稀释，并二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并的有机层用水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到一泡沫物：¹H-NMRδ2.18(3H，s，Ac)，4.75(2H，m，H-5′，5″)，4.46(1H，m，H-4′)，5.50(1H，t，H-3′，)，5.72(1H，t，H-2′)，6.67(1H，d，H-1′)，7.3-8.2(15H，m，Bz)，8.31，8.82(两个1H单峰，H-2，H-8)。粗品14(10.5g，88％)可直接用于下一步反应。

实施例18

9-(3，5-二-O-苯甲酰-β-L-呋喃核糖基)腺嘌呤(7，B＝腺嘌呤，R²＝Bz)

室温下，用甲醇中的1％氯化氢(180mL)对粗品14(6.0g，0.01mol)处理过夜，然后真空蒸发。从乙醇中结晶残余物，得到7(B＝腺嘌呤，R²＝Bz)，4.2g(88％)，mp为192-194℃。该试样的¹H-NMR与D-异构体(Ishido，Y.；Nakazaki，N.；Sakairi，N.J.，C.S.，Perkin Trans.I 1979，2088)一致。

实施例19

1，3，5-三-O-苯甲酰-2-O-三氟乙酰基-α-L-呋喃核糖(15，R¹＝Bz，R²＝-SO₂CF₃)

化合物11(9.22g，0.02mol)溶于吡啶(50mL)中。0℃下，向搅拌溶液中加入三氟醋酸酐(5mL)，混合物冷藏过夜。加入乙醇(10mL)，并在低于35℃温度下真空浓缩混合物。与甲苯和乙醇进行几次真空共沸蒸馏，从残余物中除去痕量吡啶和三氟醋酸，得到粗品15(R¹＝Bz，R²＝-SO₂CF₃)，11.1g(100％)。该化合物对进一步纯化非常不稳定，可直接用于下一步反应。¹H-NMRδ4.6-4.8(3H，m，H-4，5，5′)，5.23(1H，m，H-3)，6.35(1H，d，H-2，J_1，2＝8.0)，6.51(1H，d，H-1，J_1，2＝8.0)，7.3-8.2(15H，m，Ph)。

实施例20

2-脱氧-1，3，5-三-O-苯甲酰-2-硫代-2-S-(4-氧代嘧啶-2-基)-α-L-阿拉伯呋喃糖(16，R¹＝Bz，B′＝4-氧代嘧啶-2-基)

搅拌下，向N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的2-硫尿嘧啶(2.56g，0.02mol)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.6g，0.015mol)。中止氢气逸出后，将该溶液加到15(5.5g，0.01mol，溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中)的搅拌溶液中。混合物加热60-70℃过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，依次用洗涤饱和碳酸氢盐溶液(75mL×2)和水(75mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到泡沫状粗品16(R¹＝Bz，B′＝4-氧代嘧啶-2-基)，5.7g(100％)。¹H-NMRδ4，6-4.8(3H，m，H-4′，5′，5″)，5.0-5.2(2H，m，H-2′，3′)，6.51(1H，s，H-1′)，7.3-8.2(15H，m，Ph)。

实施例21

2，2′-脱水-1-(2-脱氧-2-硫代-3，5-二-O-苯甲酰-β-L-阿拉伯呋喃基)-2-硫尿嘧啶(17，R¹＝Bz，B＝4-氧代嘧啶-2-基)

0℃下，向二氯甲烷(100mL)中的粗品16(5.7g，0.01mol，R¹＝Bz，B′＝4-氧代嘧啶-2-基)溶液中，滴加四氯化锡(1.2mL，0.01mol)，混合物室温下搅拌过夜。搅拌下向混合物中加入甲醇(20mL)，用Celite垫过滤沉淀，并用二氯甲烷(100mL)洗涤。合并滤液和洗液用水(100mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，以氯仿-甲醇(7∶1 v/v)为洗脱液，得到纯17(R¹＝Bz，B＝4-氧代嘧啶-2-基)，3.0g(72％)。¹H-NMRδ3.8-4.5(3H，m，H-4′，5′，5″)，4.67(1H，dd，H-2′，J_1′，2′＝7.1，J_2′，3′＝2.2Hz)，5.20(1H，dd，H-3′，J_2′，3′＝2.2，J_3′，4′＝3.8Hz)，5.93(1H，d，H-5，J_5，6＝7.7Hz)，6.48(1H，d，H-1′，J_1′，2′＝7.1Hz)，7.3-8.2(11H，m，H-6和Ph)。

实施例22

8，2′-脱水-9-(2-脱氧-2-硫代-3，5-二-O-苯甲酰-β-L-阿拉伯呋喃基)腺嘌呤(17，R′＝Bz，B＝腺嘌呤-8-基)

0℃下，向醋酸酐(20mL)和醋酸酐(30mL)混合物中的粗品16(6.1g，0.01mol，R¹＝Bz，B′＝腺嘌呤-8-基)溶液中滴加浓硫酸(4.0mL)。混合物于室温下搅拌过夜后，分配于冰水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之中。分离有机层为，用冷水(50mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)和水(50mL×2)连续洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。与甲苯共沸蒸馏除去痕量醋酸。残余物(4.3g，88％)，粗品17(R¹＝Bz，B＝腺嘌呤-8-基)。

实施例23

8，2′-脱水-9-(2-脱氧-2-硫代-β-L-阿拉伯呋喃基)腺嘌呤(17，R¹＝H，B＝腺嘌呤-8-基)

向乙醇(50mL)中的粗品17(2.5g，0.005mol，R¹＝Bz，B′＝腺嘌呤-8-基)沸腾溶液中滴加新鲜配制的在甲醇(1.2mL)中的1M甲醇钠溶液，混合物加热回流1小时，然后真空浓缩。用乙醚(25mL×2)研磨残余物，并将固体物质溶于水(50mL)。用1N盐酸中和至pH2时，用乙醚(50mL×2)萃取水溶液，然后冻干。从少量水中结晶残余物，得到770mg(52％)17(R¹＝H，B＝腺嘌呤-8-基)，mp为191-194℃。UVλ_max(乙醇)为276nm。

实施例24

9-(2-脱氧-β-L-赤式呋喃戊糖基)腺嘌呤(10，B＝腺嘌呤或2′-脱氧-L-腺苷)

在水(30mL)中，将化合物17(300mg，0.001mol，R¹＝H，B＝腺嘌呤)与阮内镍(2g)回流6小时。滤除催化剂后，真空蒸发溶液，从少量水中结晶残余物，得到108mg(40％)2′-脱氧-L-腺苷(10，B＝腺嘌呤)，mp为184-187℃。UVλ_max(乙醇)为260nm。

实施例25

2-乙酰硫基-1，3，5-三-O-苯甲酰-2-脱氧-L-阿拉伯呋喃糖(18，R¹＝Bz)

向N-甲基-2-吡咯烷酮(100mL)中的1，3，5-三-O-苯甲酰-2-O-三氟甲磺酰基-L-呋喃核糖苷(15，11.1g，0.02mol)溶液加入硫代乙酸钾(3.4g)，混合物于75℃下搅拌6小时，然后真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，过滤并真空蒸发滤液至干，得到粗品2-乙酰硫基-1，3，5-三-O-苯甲酰-2-脱氧-L-阿拉伯呋喃糖(18，R¹＝Bz)(11.2g，100％)。¹H-NMR显示主要产物为α-端基异构体。¹H-NMR(主信号)δ2.41(3H，s，SAc)，3.52(2H，m，H-5，5′)，4.12(1H，m，H-4)，4.25(1H，m，H-3)，4.35(1H，m，H2)，4.92(1H，s，H-1)，7.24-7.40(15H，m，Ph)。

实施例26

2-脱氧-1，3，5-三-O-苯甲酰-2-硫代-2-S-(4-甲氧嘧啶-2-基)-α-L-呋喃阿拉伯糖(16，R¹＝Bz，B′＝4-甲氧嘧啶-2-基)

0℃下，搅拌中向N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的18(R¹＝Bz，11.2g，0.02mol)的溶液中加入1N氢氧化钠溶液(20mL)。室温下2小时后，将N，N二甲基甲酰胺(50mL)中2-氯-4-甲氧嘧啶(2.9g，0.02mol)的溶液加到18的搅拌溶液中。混合物室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用水(75mL)，0.5N盐酸(75mL)、饱和碳酸氢盐溶液(75mL)和水(75mL)连续洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到泡沫状粗品16(R¹＝Bz，B′＝4-甲氧嘧啶-2-基)，11.0g(100％)。¹H-NMRδ3.85(3H，s，OCH₃)，64，6-4.8(3H，m，H-4′，5′，5″)，5.0-5.2(2H，m，H-2′，3′)，6.51(1H，s，H-1′)，7.3-8.2(15H，m，Ph)。

实施例27

9-(β-L-呋喃木糖基)腺嘌呤(22，B＝腺嘌呤)

向在p-二烷(70mL)中的18g溴化氢溶液中加入9.6g(0.03mol)1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃木糖20。(采用下述制备1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃木糖相同的方法制备该化合物，但以L-木糖代替D-木糖(Reist，E.J.；Goodman，L.，Biochemistry，1964，3，15))。加入过程中保持温度低于20℃。混合物用甲苯(70mL)稀释，真空除去溶剂。与甲苯(70mL×2)共沸蒸馏，除去痕量溴化氢，并将残余物溶于无水乙腈(75mL)中。搅拌下，将该溶液加到N⁶-苯甲酰基腺嘌呤钠(用N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的氢化钠(60％，在矿物油中，1.2g，0.03mol))处理N⁶-苯甲酰腺嘌呤(7.1g，0.03mol)而制得)混悬液中。在室温下搅拌过夜，混合物真空浓缩，将残余物用甲醇(100mL)中的1M甲醇钠溶液处理，室温下过夜。加入醋酸(5mL)，真空浓缩混合物。残余物溶于水(100mL)并将溶液通过Amberlite IRC-50床。用水洗涤树脂，真空浓缩合并的水溶液，得到玻璃态粗品22(B＝腺嘌呤)(6.2g，78％)。

实施例28

9-(3，5-O-异丙叉基-β-L-呋喃木糖基)腺嘌呤(23，B＝腺嘌呤)

室温下，将丙酮(200mL)中的粗品22(5.3g，0.02mo1)，乙磺酸(7g)和2，2-二甲氧基丙烷(20mL)的混合物搅拌过夜，将溶液倾入100ml饱和碳酸氢钠溶液。混合物室温下搅拌30分钟，过滤并浓缩成约30mL，并用氯仿60mL萃取五次。合并氯仿提取物，硫酸钠干燥后浓缩，从乙醇中结晶残余物，得到23(B＝腺嘌呤)，4.0g(65％)，mp为203-207℃。据报道D-异构体mp为204-207℃(Baker，B.R.；Hewson，K.，J.Org.Chem.，1957，22，966)。

实施例29

9-(3，5-O-异丙叉基-2-O-苯氧基硫羰基-β-L-呋喃木糖基)腺嘌呤(24，B＝腺嘌呤，R″＝OPh)

向吡啶(60mL)中的23(B＝腺嘌呤)(3.1g，0.01mol)和p-二甲基氨基吡啶(1.2g，0.01mol)混合物中加入苯基氯硫代甲酸酯(2g，1.16mol)，混合物于室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(60mL)，用水洗涤(50mL×2)，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗品24(B＝腺嘌呤)，4.4g(100％)。1H-NMR显示该物质含有亚异丙基和苯基。无需进一步纯化，粗品24可直接用于下一步反应。

实施例30

9-(2-脱氧-3，5-O-异丙叉基-β-L-苏式呋喃戊糖基)腺嘌呤(25，B＝腺嘌呤)

向无水甲苯(100mL)的24(B＝腺嘌呤)(4.4g，0.01mol)的回流溶液中滴加在甲苯(100mL)中2，2′-偶氮二(甲基丙腈)(1g)和氢化三正丁基锡(12g，0.04mol)溶液，用时2小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙腈(100mL)，并用石油醚(3×50mL)萃取该溶液。真空浓缩乙腈溶液，将残余物经硅胶柱色谱纯化，首先用氯仿(1L)洗涤以除去所有的三-正丁基锡衍生物，然后用氯仿-乙酸乙酯(7∶3 v/v)洗脱，得到泡沫状25(B＝腺嘌呤)，2.6g(89％)。1H-NMRδ1.35(3H，s，i-Pr)，1.50(3H，s，i-Pr)，2.0-2.6(2H，m，H-2′，2″)，3.32(1H，m，H-5′)，3.76(1H，m，H-5″)，3.89(1H，m，H-4′)，4.49(1H，m，H-3′)，6.05(1H，dd，H-1′，J_1′，2′＝1.4，J_1′，2″＝7.8Hz)，8.72和8.51(两个1H，s，H-2和8)。

实施例31

1-(3，5-O-异丙叉基-β-L-呋喃木糖基)胸腺嘧啶(28，X＝OH)

室温下，搅拌22(B＝胸腺嘧啶)(5.2g，0.02mo1)，对甲苯磺酸(1g)、2，2-二甲氧基丙烷(5mL)和丙酮(100mL)的混合物8小时。加入固体碳酸氢钠(2g)，混合物搅拌2小时，过滤，真空浓缩滤液。残余物在甲醇中重结晶，得到28(5.4g，91％)，mp为175-177℃。该试样的′H-NMR光谱与以前制得的D-对应物(Fox，J.J.；Codington，J.F.；Yung，N.C.；Kaplan，L.；Lampen，J.O.，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，5155)一致。

实施例32

1-(3，5-O-异丙叉基-2-O-甲磺酰基-β-L-呋喃木糖基)胸腺嘧啶(29，R＝R″＝CH₃，X＝OH)

向吡啶(50mL)中的23(B＝胸腺嘧啶)(3.0g，0.01mol)的溶液中加入甲磺酰氯(1mL，0.013mol)。室温下搅拌过夜，混合物倾入冰水(300mL)中。过滤收集固体沉淀，并在乙醇中结晶，得到28(R″＝CH₃)，3.0g，(80％)，mp为163-165℃。据报道D-对应物的熔点为162-165℃(Fox，J.J.；Codington，J.F.；Yung，N.C.；Kaplan，L.；Lampen，J.O.，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，5155)。

实施例33

2，2′-脱水-1-(3，5-O-异丙叉基-β-L-呋喃来苏糖基)胸腺嘧啶(30，X′＝O，R＝CH₃)

搅拌下，向乙醇(300mL)中的29(R＝R″＝CH₃，X＝OH)(3.8g，0.01mol)混悬液中加入1N氢氧化钠(11mL)，混合物加热回流过夜。真空除去溶剂，残余物用水结晶，得到30(X′＝O，R＝CH₃)，2.1g(75％)，mp为258-261℃。有报道该D-异构体的熔点为259-262℃。^*8

实施例34

1-(2-S-乙酰硫基-2-脱氧-3，5-O-异丙叉基-β-L-呋喃木糖基)胸腺嘧啶(31，R＝CH₃，R²＝Ac，X＝OH)

向N-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的30(R＝CH₃，X′＝O)(1.4g，5mmol)的溶液中加入硫代乙酸钾(1.1g，10mmol)，混合物于65-75℃下搅拌过夜。真空浓缩混合物，将残余物分配于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之中。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到31(R＝CH₃，R²＝Ac，X＝OH)，(1.7g，95％)。¹H-NMRδ1.41(3H，s，iPr)，1.49(3H，s，iPr)，1.88(3H，s，5-CH₃)，2.33(3H，s，SAc)，4.07(1H，m，H-4′)，4.14(2H，m，H-5′，5″)，4.45(1H，m，H-3′)，5.35(1H，s，H-2′)，6.08(1H，s，H-1)，7.87(1H，s，H-6)。

实施例35

1-(3，5-O-异丙叉基-2-O-三氟甲磺酰-β-L-呋喃木糖基)腺嘌呤(33，R＝CF₃，X＝NH₂，Y＝Z＝H)

向吡啶(50mL)中的23(B＝腺嘌呤)(2.9g，0.01mol)溶液中加入三氟甲磺酰氯(1.5g，0.011mol)。室温下搅拌过夜后，将混合物倾入冰水(300mL)中。倾出上清液，沉淀物溶于二氯甲烷(50mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗品33(R″＝CF₃，X＝NH₂，Y＝Z＝H)(4.0g，100％)。该化合物相当不稳定，可直接用于下一步。

实施例36

1-(2-乙酰硫-2-脱氧-3，5-O-异丙叉基-β-L-呋喃来苏糖基)腺嘌呤(34，X＝NH₂，Y＝Z＝H)

向N-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)中的33(X＝NH₂，Y＝Z＝H)(4.2g，0.01mol)溶液中加入硫代乙酸钾(2.2g，20mmol)，混合物在65-75℃下搅拌过夜。真空浓缩该混合物，并将残余物分配于二氯甲烷(80mL)和水(80mL)之中。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到34(X＝NH₂，Y＝Z＝H)，(3g，83％)。¹H-NMRδ1.36(3H，s，i-Pr)，1.42(3H，s，i-Pr)，2.03(3H，s，SAc)，4.16(1H，m，H-4′)，4.02(2H，m，H-5′，5″)，4.43(1H，m，H-3′)，5.24(1H，s，H-2′)，6.12(1H，s，H-1)，8.52和8.71(二个1H，s，H-2和8)。

实施例37

1-(3，5-O-异丙叉基-β-L-苏式呋喃戊-2-酮糖基)腺嘌呤(35，X＝NH₂，Y＝Z＝H)

向二氯甲烷(50mL)中的23(X＝NH₂，Y＝Z＝H)(2.9g，0.01mol)与超细3A分子筛(6g)的混合物加入重铬酸吡啶溶液(6g，0.016mol)的二氯甲烷(40ml)溶液。混合物搅拌1小时，加入异丙醇(12mL)，并继续搅拌1小时，然后用Celite垫过滤。真空浓缩滤液，并用乙酸乙酯(2×200mL)研磨残余物。合并的有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩至干，得到粗品35(X＝NH₂，Y＝Z＝H)(2.9g，100％)。¹H NMRδ1.34(3H，s，iPr)，1.41(3H，s，iPr)，4.00(2H，m，H-5′，5″)，4.16(1H，m，H-4′)，4.43(1H，m，H-3′)，6.52(1H，s，H-1′)，8.52和8.71(两个1H，s，H-2和8)。

实施例38

1-(3，5-O-异丙叉基-β-L-苏式呋喃戊-2-酮糖基)腺嘌呤2-甲苯磺酰基腙(36，B＝腺嘌呤)

将乙醇(75mL)中的35(B＝腺嘌呤)(2.9g，0.01mol)和对甲苯磺酰肼(2.8g，0.02mol)混合物加热回流4小时。室温过夜后，过滤收集沉淀的产物(36，B＝腺嘌呤)(3g，83％)。¹H-NMRδ1.36(3H，s，iPr)，1.42(3H，s，iPr)，2.35(3H，s，CH₃Ph)，4.16(1H，m，H-4′)，4.02(2H，m，H-5′，5″)，4.43(1H，m，H-3′)，6.12(1H，s，H-1′)，7.35-7.85(4H，CH₃Ph)，8.51和8.72(二个1H，s，H-2和H-8)。

实施例39

5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-β-L-阿拉伯糖(37，R¹＝tBuPh₂Si)

室温下，将N，N-二甲基甲酰胺(3L)中的L-阿拉伯糖(360g，2.4mol)、叔丁基氯代二苯基甲硅烷(605g，2.2mol)和咪唑(150g，2.2mol)混合物搅拌过夜。过滤除去固体沉淀物，于低于65℃的温度下真空浓缩滤液。残余物溶于二氯甲烷(3L)并用冷水(1L×2)洗涤。真空浓缩有机层，将残余物与甲苯(300mL×3)共沸干燥。所得浆状残余物(855g，定量产量)含有一个叔丁基基团(¹HNMR，δ1.05，s，9H)和二个苯基基团(δ7.40，m，6H；7.67，d，4H)、端位异构体质子(δ5.90，狭窄的双峰，1H)，并观察到H-2和H-3(δ4.59，明显s，1H；和δ4.42，明显S，1H)。在δ4.04(m，1H)和δ3.81(m，2H)处分别出现H-4和H-5，5′单峰信号。经¹HNMR确定，该浆状物显然仅由β-端基异构体组成。

实施例40

5-O-叔丁基-二苯甲硅烷基-1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖(38，R¹＝tBuPh₂Si，R′＝R″＝CH₃)

向在丙酮(5L)中的上述浆状残余物(855g，2.2mol)溶液中，加入无水硫酸铜(500g)，然后加入浓硫酸(50mL)，将混合物室温下搅拌过夜。过滤固体物，加入固体碳酸氢钠(200g)中和滤液。室温搅拌过夜后，过滤混合物，真空除去溶剂得到浆状物，将浆状物溶于乙醚(2L)中，真空浓缩滤液，得到浆状的5-O-叔丁基二苯甲硅烷基-1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖(38，R¹＝t-BuPh₂Si，R′＝R″＝CH₃)(940g，定量的)：¹H-NMR，δ1.02(3H，s，t-Bu)，1.04(3H，s，t-Bu)，1.06(3H，s，t-Bu)，1.32(3H，s，i-Pr)，1.53(3H，s，i-Pr)，3.77(2H，m，H-5，5′)，4.08(1H，明显t，H-4)，4.20(1H，s，H-3)，4.56(1H，s，H-2)，5.92(1H，s，H-1)，7.40(6H，m，Ph)，7.78(4H，m，Ph)。

实施例41

1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖(39，R′＝R″＝CH₃)

将上述浆状物(940g，2.2mol)溶于乙酸乙酯(3L)，并向溶液中加入75％四丁基氟化铵水溶液。混合物室温搅拌3小时，然后用水(1L)稀释。分离含水层，有机层用水(2×1L)洗涤，合并的水层用乙酸乙酯(2×1L)洗涤，然后在低于40℃温度下真空浓缩。在乙醇和乙醚中重结晶体残余物，得到1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖(39，R′＝R″＝CH₃)(222g，由L-阿拉伯糖合成的总产率为53％)。Mp.117-118℃。¹H-NMRδ1.53(6H，s，2×CH₃)，3.77(2H，m，H-5，5′)，4.10(1H，m，H-4)，4.26(1H，brs，H-3)，4.58(1H，d，H-2，J2，3＝4.1Hz)，5.94(1H，d，H-1，JI，2＝4.1Hz)。

实施例42

3，5-二-O-苄基-1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖(40，R²＝苄基，R′＝R″＝CH₃)

在搅拌下，向N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖(190g，1mol)溶液中，滴加氢化钠(60g)。30分钟后，加入苄基溴(360g，2.1mol)，混合物室温下搅拌过夜，浓缩成浆状物，将其溶于二乙醚(500mL)中，过滤不溶物，然后真空浓缩得到浆状3，5-二-O-苄基-1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖(40，R²＝苄基，R′＝R″＝CH₃)(370g，100％)。¹H-NMRδ1.26(3H，s，CH₃)，1.42(3H，s，CH₃)，3.62(2H，m，H-5，5′)，4.24(1H，m，H-4)，4.46-4.64(6H，m，H-2，3，2×PhCH_z)，5.90(1H，d，H-1，J_1，2＝2.88Hz)，7.25-7.40(10H，m，2×Ph)。

实施例43

甲基3，5-二-O-苄基-L-呋喃阿糖苷(41，R＝CH₃，R²＝苄基)

向甲醇(2L)中的3，5-二-O-苄基-1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖(370g)溶液加入浓硫酸(100g)，然后回流30分钟。混合物用1N氢氧化钠(110mL)中和。混合物真空浓缩，残余物溶于二氯甲烷(2L)，过滤固体无机物。滤液显然含有约2∶1的41端基异构体(R＝CH₃，R²＝苄基)。取等分滤液浓缩至干供¹H-NMR定性。¹H-NMR：δ3.44和3.49为苷甲基(总共3Hs)，4.89和5.00(端基异构双峰和单峰)，7.30-7.40(10H，m，Ph)

实施例44

甲基3，5-二-O-苄基-2-O-三氟乙酰基-L-呋喃阿糖苷(42，R＝CH₃，R²＝苄基，R³＝SO₂CF₃)

将上述滤液冷却至-78℃。在搅拌下向混合物中加入三氟醋酸酐(315g)和2，6-二甲基吡啶(161g)。于-78℃搅拌5小时后，加入2M柠檬酸溶液(1L)中止反应。分离有机层，用冷水(2×1L)洗涤，通过硅胶垫(大约10cm厚)并真空浓缩，得到甲基3，5-二-O-苄基-2-O-三氟甲磺酰基-L-呋喃阿糖苷(42，R＝CH₃，R²＝苄基，R³＝SO₂CF₃)(390g，由1，2-O-异丙叉基-β-L-呋喃阿糖合成的总产率84％)。

实施例45

甲基2-乙酰硫-3，5-二-O-苄基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷(43，R＝CH₃，R²＝苄基，R＝Ac)

向N-甲基-2-吡咯烷酮(100mL)中的甲基3，5-二-O-苄基-2-O-三氟甲磺酰基-L-呋喃阿糖苷(4.8g)溶液加入硫代乙酸钾(1.7g)，混合物在50℃搅拌4小时，然后真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(50mL)，过滤并真空蒸发至干，得到甲基2-乙酰硫-3，5-二-O-苄基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷(43，R＝CH₃，R²＝苄基，R＝Ac)(4.0g)。¹H-NMR显示混合物中β和α端基异构体为12∶1。这些端基异构体经硅胶柱分离：¹H-NMRβ端基异构体：δ2.41(3H，s，SAc)，3.39(3H，s，OCH3)，3.60(2H，m，H-5，5′)，4.20(1H，m，H-4)，4.25(1H，m，H-3)，4.35(1H，m，H-2)，4.92(1H，s，H-1)，7.24-7.40(10H，m，Ph)；α端基异构体：δ2.40(3H，s，SAc)，3.40(2H，m，H-5，5′)，3.45(3H，s，OCH₃)，4.00(1H，m，H-4)，4.12(1H，m，H-3)，4.28(1H，m，H-2)，5.08(1H，d，H1)，7.25-7.40(10H，m，Ph)。

实施例46

1-(3，5-二-O-乙酰基-α-D-甘油基戊-4-烯呋喃糖基(pento-4-eno furanosyl)胸腺嘧啶(55，B＝胸腺嘧啶，R′＝R″＝Ac)

80℃下，将54(B＝胸腺嘧啶，R′＝Ac)(Pfitzner，K.E.；Moffatt，J.G.，J.Am.Chem.Soc.，1965，87，5661)(2.8g，0.01mol)、无水碳酸钾(5.5g，0.04mol)和醋酸酐(50mL)混合物加热1小时。真空除去过量醋酸酐，向残余物加入氯仿(250mL)并搅拌，过滤并用氯仿(2×50mL)洗涤固体。合并滤液和洗涤液并真空蒸发，残余物用硅胶柱色谱分析，以二氯甲烷-甲醇(19∶1 v/v)洗脱液。将适当级分浓缩后，得到泡沫状的55(B＝胸腺嘧啶，R′＝R″＝Ac)，3.7g(56％)。¹H-NMRδ1.86(3H，s，5-CH₃)，206(3H，s，3′-OAc)，2.15(3H，s，5′-OAc)，2.43(1H，q，H-2′，J_2′2″＝13.0，J_1′，2′＝6.6Hz)，2.75(1H，q，J_2′，2″＝13.0，J_1′，2″＝6.7Hz)，4.58(1H，m，H-4′)，5.65(1H，m，H-3′)，5.78(1H，t，H-1′，J_1′，2′＝J_1′，2″＝6.6Hz)，6.92(1H，s，H-5′)，7.75(1H，s，H-6)。

实施例47

1-(3，5-二-O-乙酰基-β-D-苏式呋喃戊糖基)胸腺嘧啶(56，B＝胸腺嘧啶，R′＝R″＝Ac)

将化合物55(B＝胸腺嘧啶，R′＝R″＝Ac)(3.2g，0.01mol)溶于乙醇(250mL)中，并在帕尔装置中经10％Pd-C催化剂氢化3小时，初压为4atm。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩。残余物用硅胶柱用色谱纯化，以二氯甲烷-甲醇(19∶1 v/v)洗脱。真空浓缩主要的UV-吸收级分，得到56(B＝胸腺嘧啶，R′＝R″＝Ac)，2.6g(81％)。¹H-NMRδ1.85(3H，s，5-CH₃)，206(3H，s，3′-OAc)，2.13(3H，s，5′-OAc)，2.41(1H，q，H-2′，J_2′，2″＝13.0，J_1′，2′＝6.6Hz)，2.69(1H，q，J_2′，2″＝13.0，J_1′，2″＝6.7Hz)，4.23-4.38(2H，m，H-5′，5″)，4.58(1H，m，H-4′)，5.65(1H，m，H-3′)，5.75(1H，t，H-1′，J_1′，2′＝J_1′，2″＝6.6Hz)，7.75(1H，s，H-6)。

实施例48

甲基β-L-吡喃阿糖苷

将在含有1.5％氯化氢(1L)的甲醇中的L-阿拉伯糖(100g)混合物缓慢回流3小时。冷却至室温，在搅拌下分批加入固体碳酸氢钠(100g)。混合物冷藏过夜，过滤并将滤液真空浓缩成可结晶的稀浆状物。得到可用热乙酸乙酯萃取纯化的粗品甲基-β-L-吡喃阿糖苷约30g。残余物在乙醇中重结晶，mp为169℃。从母液还可获得更多产物。

实施例49

苄基3，4-O-异丙叉基-β-L-吡喃阿糖苷

0℃下，将L-阿拉伯糖(200g)溶于经氯化氢饱和的苄醇(1L)中，混合物室温搅拌过夜。缓慢搅拌下加入乙酸乙酯(1.5L)，混合物冷藏2小时，然后过滤。室温下，在对甲苯磺酸一水合物(5g)存在下，用丙酮(2.5L)中的2，2-二甲氧基丙烷(400mL)对该固体处理2小时。混合物用三乙胺中和后真空浓缩。将残余物置于硅胶垫(20cm×10cm-直径)的顶部，并用己烷和乙酸乙酯3∶1的混合物洗涤。得到白色固体的苄基3，4-0-异丙叉基-β-L-吡喃阿糖苷(340g)，mp为52℃。¹H NMR(CDCl₃)δ7.39-7.30(m，5H，CH₂Ph)，4.94(d，1H，H-1，J1，2＝3.6Hz)，4.76(d，1H，CH₂Ph，J＝11.7Hz)，4.55(d，1H，CH₂Ph，J＝11.7Hz)，4.25-4.21(m，1H，H-2)，4.21(q，1H，H-3，J＝6.1Hz)，4.01(dd，1H，H-5′，J_5，5′＝13.2Hz，J5′，4＝2.4Hz)，3.94(dd，1H，H-5，J_5，5′＝13.2Hz，J_5，4＝1.1Hz)，3.80(宽d，1H，H-4，J＝3.2Hz)，2.28(宽s，1H，OH)，1.53(s，3H，CH₃)，1.36(s，3H，CH₃)。

实施例50

苄基3，4-O-异丙叉基-2-O-苯氧基硫代羰基-β-L-吡喃阿糖苷

0℃下，向二氯甲烷(500mL)中的硫代光气(phospgene)(40mL)搅拌溶液缓慢加入苯酚(55mL)和吡啶(60mL)的二氯甲烷(250mL)溶液，用时30分钟。所得暗红色溶液室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入在吡啶(60mL)和二氯甲烷(250mL)混合物中的苄基3，4-O-异丙叉基-β-L-吡喃阿糖苷(100g)溶液，用时30分钟。所得暗绿色溶液室温下搅拌1小时，并用二氯甲烷(1L)稀释和用水(100mL×5)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO₄)并过滤，真空浓缩得到粗品苄基3，4-O-异丙叉基-2-O-苯氧基-硫代羰基-β-L-吡喃阿糖苷，该粗品不经纯化即可直接用于下一步。

实施例51

苄基3，4-O-异丙叉基-2-脱氧-β-L-赤吡喃戊糖苷

向甲苯(1.5L)中上述制得的粗品苄基3，4-O-异丙叉基-2-O-苯氧基硫代羰基-β-L-吡喃阿糖苷回流溶液中加入氢化三正丁基锡(115mL)和AIBN(12g)的甲苯溶液，用时1小时。加完后，将褐色溶液在回流下再搅拌30分钟。真空浓缩混合物，并将残余物置于硅胶垫(20cm×20cm-直径)顶部，用6∶1的正己烷和乙酸乙酯混合物洗脱。洗脱液用5％氢氧化钠洗涤以除去苯酚，然后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到90g苄基3，4-O-异丙叉基-β-L-赤吡喃戊糖苷。产物足够纯，可供下一步使用。¹H NMR(CDCl₃)δ7.47-7.35(m，SH，CH₂Ph)，5.08(t，1H，H-1，J_1，2a＝J_1，2b＝5.3Hz)，4.88(d，1H，CH₂Ph，J_gem＝11.9Hz)，4.60(d，1H，CH₂Ph，J_gem＝11.9Hz)，4.56(q，1H，H-3，J＝5.7Hz)，4.25(dt，1H，H-4，J_4，3＝6.5，J_4，5a＝2.6Hz)，4.00(dd，1H，H-5a，J_5a，5b＝12.9，J5a，4＝2.6Hz)，3.87(dd，1H，H-5b，J_5a，5b＝12.9Hz，J_5b，4＝2.6Hz)，2.27(dt，1H，H-2a，J_2a，2b＝14.7Hz，J_2a，1＝J_2a，3＝4.6Hz)，1.96(ddd，1H，H-2b，J_2b，2a＝14.7Hz，J_2b，1＝6.0Hz，J_2b，3＝5.7Hz)，1.61(s，3H，CH₃)，1.44(s，3H，CH₃)。

实施例52

2′-脱氧-α-胞苷(53，R＝R′＝R″＝H，X＝NH₂)

将2′-脱氧胞苷(61，R＝R′＝R″＝H，X＝NH₂)(4.5g，0.02mol)溶于吡啶(50mL)，并加入醋酸酐(10mL)。混合物搅拌过夜，然后用乙醇(20mL)稀释。混合物搅拌30分钟，真空浓缩混合物。与乙醇和甲苯共沸蒸馏除去痕量醋酸和吡啶，将残余物溶于N-甲基吡咯烷酮(100mL)。向混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2mL)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(4g，0.02mol)，混合物室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物分配于氯仿(50mL)和冷的饱和碳酸氢钠溶液(50mL)之中。用氯仿(50mL)洗涤水层。合并氯仿层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到61和52的粗品混合物(X＝NHAc，R＝H，R＝CH₃)。蒸真空发溶剂后，将残余物溶于甲醇化的氨(100mL)中，将混合物室温下过夜。混合物经闪蒸，将含有61(R＝H，X＝NH₂，R³＝R⁴＝H)和53(R＝H，X＝NH₂，R′＝R″＝H)的残余物溶于15mL 30％甲醇中，然后置于用30％甲醇水溶液预平衡的Bio-Rad AG1 2X(OH^-)柱(3×25cm)上。用30％甲醇洗脱，收集两种有UV吸收的级分。真空浓缩每种级分，并从甲醇结晶残余物。第一级分经蒸发单离，然后从乙醇中结晶残余物，得到2′-脱氧胞苷(61，R＝R³＝R⁴＝H，X＝NH₂)，1.6g，(36％)，mp为200-202℃。从第二级分中得到2′-脱氧-α-胞苷(53，X＝NH₂，R＝R′＝R″＝H)(2.0g，44％)，mp为195-197℃。有报道2′-脱氧-α-胞苷的熔点为192-193℃(Fox，J.J.；Yung，N.C.；Wempen，I.；Hoffer，M.，J.Am.Chem.Soc.，1961，83，4066)。¹H-NMR显示在δ6.15有一不同的H-1′双重双峰(J_1′，2′＝2.3，J_1′，2″＝7.4Hz)。

通过上述优选实施方案对本发明作了描述。根据上述说明书对本发明所作的改进和变化，对于本领域技术人员来说是显而易见的。

Claims (31)

1.一种制备2′-脱氧-L-核苷的方法，包括以下步骤：

a)制备具有下式结构的2′-卤代-L-核苷：

其中B为杂环或芳香杂环碱基，

R⁸和R⁹独立地为氢或适宜的保护基，

V为卤素；和

b)将2′-卤代-L-核苷还原成2′-脱氧-L-核苷。

2.如权利要求1的方法，其中2′-卤代-L-核苷的制备包括以下步骤：

a)选择性地将L-核苷的2′-羟基活化成2′-位取代的活化核苷，其中取代基选自：

O-S(＝O)_n-R⁵或O-C(＝O)-R⁵；

其中n和R⁵如前述定义；和

b)用卤化物取代2′-基团，得到2′-卤代-L-核苷。

3.如权利要求1的方法，其中2′-卤代-L-核苷的合成还包括以下步骤：

a)由适宜保护和活化的L-核苷制备具有下式结构的脱水-L-核苷：

其中B、R⁸和R⁹如前述定义；和

b)用卤素取代2′-基团，得到2′-卤代-L-核苷。

4.如权利要求3的方法，其中脱水-L-核苷的合成进一步地包括以下步骤：

a)选择性地将L-核苷的2′-羟基活化成2′-位取代的活化核苷，其中取代基选自：

O-S(＝O)_n-R⁵或O-C(＝O)-R⁵；

其中n和R⁵如前述定义；和

b)用杂环或杂芳碱对核苷进行分子间环化，得到脱水-L-核苷。

5.如权利要求1的方法，其中2′-卤代-L-核苷的还原包括通过氢解还原成2′-脱氧-L-核苷。

6.一种制备2′-脱氧-L-核苷的方法，包括以下步骤：

a)由适宜保护和活化的L-核苷制备具有下式结构的2′-羰基-L-核苷：

其中B、R⁸和R⁹如前述定义；和

b)将2′-羰基-L-核苷还原成2′-脱氧-核苷。

7.如权利要求6的方法，其中2′-羰基-L-核苷的还原包括使用水合肼和氢氧化物为还原剂。

8.如权利要求6的方法，其中2′-羰基-L-核苷的还原包括以下步骤：先用甲苯磺酰基肼，然后用硼烷或硼氢化物并任选醋酸盐为还原剂。

9.如权利要求8的方法，其中硼烷是与乙酸钠反应的儿茶酚硼烷。

10.如权利要求8的方法，其中硼氢化物为硼氢化钠。

11.如权利要求8的方法，其中硼氢化物为NaBH₃CN。

12.一种制备2′-脱氧-L-核苷的方法，包括以下步骤：

a)制备经适宜保护的2′-脱氧-α-D-核苷；

b)氧化2′-脱氧-α-D-核苷，得到具有下式结构的醛：

其中B和R⁹如前述定义；

c)将醛转化成下式烯醇乙酸酯或烯氨：

其中L为O或N；L为O时R¹⁰为-C(＝O)R¹¹，或L为N时R¹⁰为R¹¹R¹²；和R¹¹和R¹²独立地为烷基或芳基基团；

d)氢化烯醇乙酸酯或烯氨，得到具有下式结构的2′-脱氧-β-L-核苷：

其中B、R⁸和R⁹如前述定义；和

e)任选在3′位进行差向异构化。

13.如权利要求12的方法，其中2′-脱氧-α-D-核苷的制备还包括对相应任选保护的2′-脱氧-β-D-核苷差向异构化。

14.如权利要求12的方法，其中2′-脱氧-α-D-核苷的制备还包括以下步骤：

a)选择性活化α-D-核苷的2′-羟基，得到2′-位取代的活化核苷，其中取代基选自：

O-S(＝O)_n-R⁵或O-C(＝O)-R⁵；

其中n和R⁵如前述定义；和

b)用氢化物还原2′-位基团，得到2′-脱氧-α-D-核苷。

15.如权利要求14的方法，其中氢化物来自于氢化三丁基锡。

16.如权利要求12的方法，其中2′-脱氧-α-D-核苷的制备还包括以下步骤：

a)选择性活化α-D-核苷的2′-羟基，形成2′-位取代的活化核苷，其中取代基选自：

O-S(＝O)_n-R⁵或O-C(＝O)-R⁵；

其中n和R⁵如前述定义；和

b)用卤素取代2′-位基团，得到2′-卤代-α-D-核苷；和

c)还原2′-卤代-核苷，得到2′-脱氧-α-D-核苷。

17.如权利要求16的方法，其中经氢解完成还原反应。

18.如权利要求12的方法，其中2′-脱氧-α-D-核苷的制备还包括以下步骤：

a)选择性活化α-D-核苷的2′-羟基，形成2′-位取代的活化核苷，其中取代基选自：

O-S(＝O)_n-R⁵或O-C(＝O)-R⁵；

其中n和R⁵如前述定义；和

b)用-S(＝O)_mR⁶或-S(＝O)_mR⁶的等价物取代2′-位基团，其中R⁶为烷基或芳基，得到2′-S-取代-α-D-核苷；和

c)还原2′-S-取代-α-D-核苷，得到2′-脱氧-α-D-核苷。

19.如权利要求18的方法，其中-S(＝O)_mR⁶为硫代羧酸根或硫代苯甲酸根。

20.如权利要求18的方法，其中-S(＝O)_mR⁶为硫代乙酸根。

21.如权利要求18的方法，其中经阮内镍脱硫还原得到2′-脱氧-α-D-核苷。

22.一种制备2′-脱氧-L-核苷的方法，包括对嘧啶β-L-核苷的C-4′位进行差向异构化。

23.一种制备包含嘌呤的2′-脱氧-L-核苷的方法，包括用嘌呤与嘧啶β-L-核苷进行碱基交换。

24.如权利要求1的方法，其中下式(A)化合物的制备还包括用嘌呤或嘧啶碱与2-O-乙酰基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖进行缩合，然后对2′-OH基团进行选择性卤化或硫代羰基化反应，并接着还原；所述式(A)为如下结构：

其中

X和Y独立地为H、OH、OR、SH、SR¹、NH₂、NHR¹或NR¹R²；

Z为氢、卤素、CN或NH₂；

R为氢、低级烷基、芳烷基、卤素、NO₂、NH₂、NHR³、NR³R⁴、OH、OR³、SH、SR³、CN、CONH₂、CSNH₂、CO₂H、CO₂R³、CH₂CO₂H、CH₂CO₂R³、CH＝CHR³、CH₂CH＝CHR³或C≡CR³；

R¹、R²、R³和R⁴独立地为低级烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，和具有6个或更少碳的烷基，包括环状、支链或直链，未取代或取代的烷基，其中烷基可被一个、二个或多个基团取代，这些取代基团包括但不限于氨基、羧基、羟基和苯基；

R¹³为氢、烷基、酰基、磷酸根(一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根或稳定化的磷酸根)或甲硅烷基。

25.如权利要求1的方法，其中上述式(A)化合物的制备还包括：缩合2，3，5-三-O-保护的-L-木糖衍生物，然后经卤化或硫代羰基化反应除去2′-OH基团，然后对3′-OH基团进行差向异构化，得到所需的2′-脱氧-β-L-核苷。

26.如权利要求3的方法，其中上述含有嘧啶碱基的式(A)化合物的制备还包括：用嘧啶缩合2，3，5-三-O-保护的-L-核糖，然后通过形成2，2′-脱水核苷而对2′-OH脱氧。

27.如权利要求6的方法，其中上述含有嘌呤碱基的式(A)化合物的制备还包括：用嘌呤缩合2，3，5-三-O-保护的-L-木糖，将2′-OH氧化成酮基团，然后经沃夫-凯赤勒还原或类似的改性方法除去酮基团。

28.如权利要求6的方法，其中上述含有嘧啶碱基的式(A)化合物的制备还包括：用嘧啶缩合2，3，5-三-O-保护的-L-木糖，将2′-OH氧化成酮基团，然后经沃夫-凯赤勒还原或类似的改性方法除去酮基团。

29.如权利要求1或3的方法，其中上述式(A)化合物的制备还包括：用嘌呤和嘧啶缩合2，3，5-三-O-保护的-L-阿拉伯糖，然后经取代OH或硫代羰基化反应对2′-OH脱氧，并接着进行还原。

30.如权利要求12的方法，其中上述含有嘌呤碱基的式(A)化合物的制备还包括：用嘌呤缩合2，3，5-三-O-保护的-D-阿拉伯糖，得到相应的β-D-核苷，然后通过反转4′-羟甲基基团，得到所需的-L-阿糖-核苷。

31.如权利要求12的方法，其中上述式(A)化合物的制备还包括：由天然β-D-核苷经连续正位异构化和C-4′位差向异构化而形成所述L-核苷。