ES2900570T3 - Formulación de combinación de dos compuestos antivirales - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de comprimido de combinación de dosis fija que comprende: a) del 1% al 25% p/p de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso del Compuesto I a copovidona en la dispersión sólida es de 1:1 y en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo teniendo la fórmula: **(Ver fórmula)** b) del 35% al 45% p/p de sofosbuvir caracterizado por reflexiones 2θ de XRPD (º ± 0,2θ) a: 6,1 y 12,7 o a: 6,1, 20,1 y 20,8, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino teniendo la fórmula: **(Ver fórmula)** c) del 1% al 40% p/p de celulosa microcristalina; d) del 1% al 8% p/p de croscarmelosa sódica; y e) del 0,5% al 2,5% p/p de estearato de magnesio; para su uso en el tratamiento de la hepatitis C.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación de combinación de dos compuestos antivirales

ANTECEDENTES

La hepatitis C se reconoce como una enfermedad viral crónica del hígado que se caracteriza por una enfermedad hepática. Aunque se usan ampliamente fármacos dirigidos al hígado y han demostrado su eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC) son útiles para limitar el establecimiento y la progresión de la infección por VHC, así como en los ensayos de diagnóstico para el VHC.

Se sabe que los compuestos {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1,11 -dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, designado en la presente como Compuesto I y 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo, designado en la presente como sofosbuvir, son un agente anti-VHC eficaz, como se describe, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 7,964,580 y 8.575.135. Sin embargo, los beneficios terapéuticos de la administración del Compuesto I y el sofosbuvir cristalino no se conocían hasta ahora.

SUMARIO

El Compuesto I (ver, por ejemplo, la WO 2013/075029 y la Patente de Estados Unidos N° 8.575.135) tiene la siguiente estructura química:

El sofosbuvir es un inhibidor selectivo de la proteína no estructural 5B (NS5B) (ver, por ejemplo, la WO 2010/132601 y la Patente de Estados Unidos N° 7,964,580). El nombre químico de sofosbuvir es 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H))-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo:

Los aspectos de la divulgación se refieren a una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad eficaz de Compuesto I, en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo; y b) una cantidad eficaz de sofosbuvir, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino.

Aspectos adicionales de la divulgación se refieren a formas de dosificación farmacéuticas y comprimidos. La divulgación también proporciona métodos para usar la combinación en el tratamiento de la hepatitis C.

Se contempla que las dispersiones sólidas divulgadas en la presente demostrarían una o más de biodisponibilidad aumentada, eliminación o efecto reducido de los alimentos, interacción fármaco-fármaco negativa reducida con terapias supresoras de ácido, variabilidad reducida entre poblaciones de pacientes y/o linealidad de dosis mejorada en dosis más altas en comparación con la administración del Compuesto I y/o sofosbuvir solos. DESCRIPCIÓN DETALLADA

1. Definiciones

Como se usa en la presente memoria descriptiva, se pretende que las siguientes palabras y frases tengan generalmente los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.

Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" usado en el contexto de medidas cuantitativas significa la cantidad indicada ± 10%. Por ejemplo, "aproximadamente 2:8" significaría 1,8-2,2: 7,2-8,8.

El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de rango largo a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden (transición vítrea).

El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales, cuando se calientan lo suficiente, también mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden (punto de fusión).

El término "sustancialmente amorfo", como se usa en la presente, se pretende que signifique que más del 50%; o más del 55%; o más del 60%; o más del 65%; o más del 70%; o más del 75%; o más del 80%; o más del 85%; o más del 90%; o más del 95% o más del 99% del compuesto presente en una composición está en forma amorfa. "Sustancialmente amorfo" también puede referirse a material que no tiene más de aproximadamente el 20% de cristalinidad, o no más de aproximadamente el 10% de cristalinidad, o no más de aproximadamente el 5% de cristalinidad, o no más de aproximadamente el 2% de cristalinidad.

El término "sustancialmente cristalino" como se usa en la presente se pretende que signifique que más del 50%; o más del 55%; o más del 60%; o más del 65%; o más del 70%; o más del 75%; o más del 80%; o más del 85%; o más del 90%; o más del 95% o más del 99% del compuesto presente en una composición está en forma cristalina. "Sustancialmente cristalino" también puede referirse a material que no tiene más de aproximadamente el 20%, o no más de aproximadamente el 10%, o no más de aproximadamente el 5%, o no más de aproximadamente el 2% en forma amorfa.

El término "matriz polimérica" como se usa en la presente se define para que signifique composiciones que comprenden uno o más polímeros en los que el agente activo está disperso o incluido dentro de la matriz.

El término "dispersión sólida" se refiere a la dispersión de uno o más agentes activos en una matriz polimérica en estado sólido preparada mediante una variedad de métodos, que incluyen secado por pulverización, fundente (fusión), solvente o método de fusión-solvente.

El término "dispersión sólida amorfa", como se usa en la presente, se refiere a dispersiones sólidas estables que comprenden un agente activo amorfo y un polímero. Por "agente activo amorfo" se entiende que la dispersión sólida amorfa contiene agente activo en una forma de estado sólido sustancialmente amorfo.

El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material no tiene propiedades que harían que un practicante médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, teniendo en cuenta la enfermedad o afecciones a tratar y la vía de administración respectiva. Por ejemplo, se requiere comúnmente que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.

El término "portador" se refiere a un deslizante, diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Los ejemplos de portadores se describen en la presente y también en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.

El término "polímero" se refiere a un compuesto químico o mezcla de compuestos que consiste de unidades estructurales repetidas creadas mediante un proceso de polimerización. Los polímeros adecuados útiles en esta invención se describen completamente.

El término "polímero farmacéuticamente aceptable" se refiere a un polímero que no tiene propiedades que harían que un practicante médico razonablemente prudente evitase la administración del material a un paciente, teniendo en cuenta la enfermedad o afecciones a tratar y la vía de administración respectiva..

El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se usan para diluir el compuesto de interés antes de la administración. Los diluyentes también pueden servir para estabilizar compuestos. Los ejemplos no limitativos de diluyentes incluyen almidón, sacáridos, disacáridos, sacarosa, lactosa, polisacáridos, celulosa, éteres de celulosa, hidroxipropilcelulosa, alcoholes de azúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio o sodio, lactosa, lactosa monohidrato, fosfato dicálcico, celulosa, azúcares comprimibles, fosfato cálcico dibásico deshidratado, manitol, celulosa microcristalina y fosfato cálcico tribásico.

El término "aglutinante" cuando se usa en la presente se refiere a cualquier película farmacéuticamente aceptable que pueda usarse para unir entre sí los componentes activo e inertes del portador para mantener porciones cohesivas y discretas. Los ejemplos no limitativos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, copovidona y etilcelulosa.

El término "disgregante" se refiere a una sustancia que, tras la adición a una preparación sólida, facilita su ruptura o disgregación después de la administración y permite la liberación de un ingrediente activo de la manera más eficiente posible para permitir su rápida disolución. Los ejemplos no limitativos de disgregantes incluyen almidón de maíz, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, carboximetil almidón sódico, povidona, almidón pregelatinizado y ácido algínico.

El término "lubricante" se refiere a un excipiente que se añade a una mezcla en polvo para evitar que la masa de polvo compactado se pegue al equipo durante el proceso de formación de comprimidos o encapsulación. Ayuda a la expulsión del comprimido de los troqueles y puede mejorar el flujo de polvo. Los ejemplos no limitativos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice, grasas, estearato de calcio, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio o talco; y solubilizantes como ácidos grasos que incluyen ácido láurico, ácido oleico y ácido graso C&C10.

El término "recubrimiento de película" se refiere a una película delgada, uniforme sobre la superficie de un sustrato (por ejemplo, comprimido). Los recubrimientos de película son particularmente útiles para proteger el ingrediente activo de la degradación fotolítica. Los ejemplos no limitativos de recubrimientos de película incluyen recubrimientos de película a base de alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa.

El término "deslizante", como se usa en la presente, se pretende que signifique agentes usados en formulaciones de comprimidos y cápsulas para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión del comprimido y para producir un efecto antiaglomerante. Los ejemplos no limitativos de deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, talco, sílice ahumado, almidón, derivados de almidón y bentonita.

El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del paciente que se esté tratando, el peso y la edad del paciente, la gravedad de la enfermedad, la forma de administración y similares, lo que puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica.

El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se relacione con una enfermedad o afección, incluye prevenir la aparición de la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.

El término "respuesta virológica sostenida" se refiere a la ausencia de ARN detectable (o en donde el ARN está por debajo del límite de detección) de un virus (es decir, VHC) en una muestra de paciente (es decir, muestra de sangre) durante un período específico de tiempo después de la interrupción de un tratamiento. Por ejemplo, una RVS a las 4 semanas indica que no se detectó ARN o que estaba por debajo del límite de detección en el paciente a las 4 semanas después de suspender la terapia contra el VHC.

El término "% p/p" como se usa en la presente se refiere al peso de un componente basado en el peso total de una composición que comprende el componente. Por ejemplo, si el componente A está presente en una cantidad del 50% p/p en una composición de 100 mg, el componente A está presente en una cantidad de 50 mg.

2. Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación proporcionan una combinación de una cantidad eficaz de Compuesto I y una cantidad eficaz de sofosbuvir en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino.

A. Compuesto I

El compuesto I se ha descrito con anterioridad (ver, por ejemplo, WO 2013/075029) y puede prepararse mediante los métodos descritos en la mismo. En una realización, la composición farmacéutica comprende el Compuesto I formulado como una dispersión sólida dispersada dentro de una matriz polimérica formada por un polímero farmacéuticamente aceptable. El material de partida de la dispersión sólida puede ser una variedad de formas del Compuesto I incluyendo formas cristalinas, formas amorfas, sales del mismo, solvatos y base libre. En una realización, el Compuesto I es sustancialmente amorfo. En ciertas realizaciones, el Compuesto I es la base libre.

En la técnica son bien conocidas varias técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen, pero no se limitan a, extrusión por fusión, secado por pulverización, liofilización y evaporación de solución.

La extrusión por fusión es el proceso de incorporar un compuesto en un portador termoplástico. La mezcla se procesa a temperaturas y presiones elevadas, lo que dispersa el compuesto en la matriz a nivel molecular para formar una solución sólida. El material extruido puede procesarse adicionalmente en una variedad de formas de dosificación, que incluyen cápsulas, comprimidos y sistemas transmucosales.

Para el método de evaporación de la solución, la dispersión sólida puede prepararse disolviendo el compuesto en un solvente líquido adecuado y luego incorporando la solución directamente en la masa fundida de un polímero, que luego se evapora hasta que queda una película transparente libre de solventes. La película se seca adicionalmente hasta un peso constante.

Para la técnica de liofilización, el compuesto y el portador pueden codisolverse en un solvente común, congelarse y sublimarse para obtener una dispersión molecular liofilizada.

Para dispersiones sólidas secadas por pulverización, la dispersión sólida puede prepararse a) mezclando el compuesto y el polímero en un solvente para proporcionar una solución de alimentación; y b) secando por pulverización la solución de alimentación para proporcionar la dispersión sólida.

Las dispersiones sólidas secadas por pulverización del Compuesto I proporcionan un rendimiento y una capacidad de fabricación/escalabilidad in vivo e in vitro mejorados con respecto a los otros enfoques de formulación, tales como las formulaciones de granulación en húmedo y en seco. En una realización, el Compuesto I es sustancialmente amorfo. En ciertas realizaciones, el Compuesto I es la base libre. En otras realizaciones, el Compuesto I es la base libre amorfa.

La selección del polímero para la dispersión sólida se basa en la estabilidad y las características físicas del Compuesto I en la solución. Las dispersiones sólidas de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®) y copovidona mostraron tanto una estabilidad como características físicas adecuadas. En una realización, el polímero usado en la dispersión sólida es polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®) o copovidona. Por consiguiente, en una cierta realización, el polímero usado en la dispersión sólida es polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®). En otra realización, el polímero usado en la dispersión sólida es copovidona.

En una realización, el polímero usado en la dispersión sólida del Compuesto I es hidrófilo. Los ejemplos no limitativos de polímeros hidrófilos incluyen polisacáridos, polipéptidos, derivados de celulosa como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, copovidona, hipromelosa, piroxilina, óxido de polietileno, alcohol polivinílico y copolímeros de ácido metacrílico.

En una realización adicional, el polímero es no iónico. Los polímeros no iónicos mostraron beneficios en la detección de experimentos de solubilidad. Los ejemplos no limitativos de polímeros no iónicos incluyen hipromelosa, copovidona, povidona, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, piroxilina, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, polietilenglicol y polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®).

En otra realización, el polímero es iónico. Los ejemplos de polímeros iónicos incluyen acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y copolímeros de ácido metacrílico.

En una realización adicional, el polímero se selecciona del grupo que consiste de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, Soluplus®, copovidona y povidona. En una realización específica, el polímero es copovidona. En otra realización específica, el polímero es polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®).

En ciertas realizaciones, la relación en peso del Compuesto I al polímero es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. En realizaciones adicionales, la relación en peso del Compuesto I al polímero es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:4, o de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:3, o de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:2, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. En una realización específica, la relación en peso del Compuesto I al polímero es de aproximadamente 1:1. En otra realización, la relación en peso del Compuesto I al polímero es de aproximadamente 1:2. En realizaciones adicionales, la relación en peso del compuesto I al polímero es de aproximadamente 5:1,4:1,3:1,2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3 o 1:2..

La dispersión sólida del Compuesto I puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 40% p/p de la dispersión sólida del Compuesto I. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 35% p/p, o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 30% p/p, o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 25% p/p, o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 20% p/p de la dispersión sólida del Compuesto I. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 8,3% p/p de la dispersión sólida del Compuesto I. En una realización específica adicional, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 20% de la dispersión sólida del Compuesto I. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 1% p/p, aproximadamente el 5% p/p, aproximadamente el 8% p/p, aproximadamente el 10% p/p, aproximadamente el 20% p/p, aproximadamente el 25% p/p, aproximadamente el 30% p/p, aproximadamente el 40% p/p, o aproximadamente el 45% p/p de la dispersión sólida del Compuesto I.

El compuesto I puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 50% p/p de Compuesto I. En realizaciones adicionales, la composición comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 40% p/p, o de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 35 % p/p, o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25% p/p, o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 20% p/p, o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 15% p/p, o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% p/p del Compuesto I. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 0,1% p/p, 0,5% p/p, 1% p/p, 2% p/p, 4% p/p, 5% p/p, aproximadamente el 7% p/p, aproximadamente el 10% p/p, aproximadamente el 12% p/p, aproximadamente el 15% p/p, aproximadamente el 17% p/p, aproximadamente el 20% p/p, aproximadamente el 25% p/p, aproximadamente el 30% p/p, aproximadamente el 35% p/p, aproximadamente el 40% p/p, o aproximadamente el 45% p/p del Compuesto I. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 4,2% p/p de Compuesto I. En otra realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 10% p/p del Compuesto I.

Como se ha indicado anteriormente, después de que se mezcle el Compuesto I con el polímero, la mezcla puede solubilizarse en un solvente. Está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica seleccionar un solvente apropiado en base a las propiedades del fármaco y/o polímero como solubilidad, temperatura de transición vítrea, viscosidad y peso molecular. Los solventes aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, solventes clorados, etanol, diclorometano y metanol. En una realización, el solvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, diclorometano y metanol. En una realización adicional, el solvente es etanol o metanol. En una realización específica, el solvente es etanol.

Tras la solubilización del compuesto y la mezcla de polímero con el solvente, la mezcla puede secarse por pulverización. El secado por pulverización es un proceso bien conocido en el que una materia prima líquida se dispersa en gotitas en una cámara de secado junto con una corriente de gas de proceso calentada para ayudar en la eliminación del solvente y producir un producto en polvo. Los parámetros de secado por pulverización adecuados se conocen en la técnica, y está dentro del conocimiento de un experto en la técnica seleccionar los parámetros apropiados para el secado por pulverización. La concentración de alimentación objetivo es generalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente el 50% con un objetivo de aproximadamente el 20% y una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 cP, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 cP, o de aproximadamente 4 a 60 cP. La temperatura de entrada del aparato de secado por pulverización es típicamente de aproximadamente 50-190° C, mientras que la temperatura de salida es de aproximadamente 30-90° C. La boquilla de dos fluidos y la boquilla de presión hidráulica pueden usarse para pulverizar el Compuesto I seco. El flujo de gas de la boquilla de dos fluidos puede ser de aproximadamente 1-100 kg/h, el flujo de la boquilla de presión hidráulica puede ser de aproximadamente 15-300 kg/h, y el flujo de gas de la cámara puede ser de aproximadamente 25-2500 kg/h. El material secado por pulverización tiene típicamente un tamaño de partícula (D90) de menos de aproximadamente 200 pm, o menos de aproximadamente 120 pm, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 80 pm, o en algunos casos, menos de aproximadamente 25 pm. En algunos casos, puede usarse un paso de molienda, si se desea, para reducir más el tamaño de partícula. Descripciones adicionales de los métodos de secado por pulverización y otras técnicas para formar dispersiones amorfas se proporcionan en la Patente de Estados Unidos N° 6.763.607 y la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2006-0189633.

El secado por pulverización de etanol dio como resultado altos rendimientos en una amplia variedad de temperaturas de salida de secado por pulverización sin acumulación de material en la cámara de secado por pulverización. Además, el Compuesto I demostró una buena estabilidad química en la solución de alimentación etanólica.

B. Sofosbuvir

El sofosbuvir se ha descrito con anterioridad en la Patente de Estados Unidos N°: 7.964.580 y las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N22010/0016251, 2010/0298257, 2011/0251152 y 2012/0107278. El sofosbuvir se proporciona sustancialmente cristalino en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de preparación de formas cristalinas de sofosbuvir se describen en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N° 2010/0298257 y 2011/0251152. Las formas cristalinas, formas 1-6, de sofosbuvir se describen en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N°: 2010/0298257 y 2011/0251152. Las formas 1 a 6 de sofosbuvir tienen los siguientes valores característicos de patrón 20 de difracción de rayos X en polvo (XRPD) medidos de acuerdo con los métodos XRPD divulgados en las mimas:

(1) reflexiones-20 a aproximadamente: 7,5, 9,6 y 18,3° 20 ± 0,2 (Forma 1);

(2) reflexiones-20 a aproximadamente: 5,0, 7,3 y 18,1° 20 ± 0,2 (Forma 1 );

(3) reflexiones-20 a aproximadamente: 6,9, 24,7 y 25,1° 20 ± 0,2 (Forma 2);

(4) reflexiones-20 a aproximadamente: 19,7, 20,6 y 24,6° 20 ± 0,2 (Forma 3);

(5) reflexiones-20 a aproximadamente: 5,0, 6,8 y 24,9° 20 ± 0,2 (Forma 4);

(6) reflexiones-20 a aproximadamente: 5,2, 6,6 y 19,1° 20 ± 0,2 (Forma 5); y

(7) reflexiones-20 a aproximadamente: 6,1,20,1 y 20,8° 20 ± 0,2 (Forma 6).

A la Forma 6, como se describe en las publicaciones de patentes anteriores, puede hacerse referencia como Forma 2, como por ejemplo, la Food and Drug Administration. Las Formas 1 y 6 se caracterizan alternativamente por los siguientes valores 20 de patrón de XRPD característicos medidos de acuerdo con los métodos descritos en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N°: 2010/0298257 y 2011/0251152:

(1) reflexiones-20 a aproximadamente: 5,0 y 7,3° 20 ± 0,2 (Forma 1); y

(2) reflexiones-20 a aproximadamente: 6,1 y 12,7° 20 ± 0,2 (Forma 6).

En una realización, el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 de XRPD (°20 ± 0,2) a aproximadamente: (1) 7,5, 9,6 y 18,3° 20 ± 0,2; (Forma 1A)

(2) 5,0, 7,3 y 18,1° 20 ± 0,2; (Forma 1B)

(3) 6,9, 24,7 y 25,1° 20 ± 0,2; (Forma 2)

(4) 19,7, 20,6 y 24,6° 20 ± 0,2; (Forma 3)

(5) 5,0, 6,8 y 24,9° 20 ± 0,2; (Forma 4)

(6) 5,2, 6,6 y 19,1° 20 ± 0,2; (Forma 5) o

(7) 6,1,20,1 y 20,8° 20 ± 0,2; (Forma 6).

En ciertas realizaciones, el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 de XRPD a aproximadamente:

(1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3 y 22,2° 20 ± 0,2 (Forma 1);

(2) 5,0, 7,3, 9,4 y 18,1° 20 ± 0,2 (Forma 1);

(3) 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7, 25,1 y 26,1° 20 ± 0,2 (Forma 2);

(4) 6,9, 9,8, 19,7, 20,6 y 24,6° 20 ± 0,2 (Forma 3);

(5) 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9 y 24,9° 20 ± 0,2 (Forma 4);

(6) 5,2, 6,6, 7,1, 15,7, 19,1 y 25,0° 20 ± 0,2 (Forma 5); o

(7) 6,1,8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1,20,8, 21,8 y 23,3° 20 ± 0.2 (Forma 6).

En una realización adicional, el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 de XRPD a aproximadamente: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 y 23,3° 20 ± 0,2. En otra realización más, el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 de XRPD a aproximadamente: 6,1 y 12,7° 20 ± 0,2.

El sofosbuvir puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 70% p/p de sofosbuvir. En realizaciones adicionales, la composición comprende de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 65% p/p, o de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 60% p/p, o de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 55% p/p, o de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 50% p/p, o de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 45% p/p de sofosbuvir. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 10% p/p, aproximadamente el 15% p/p, aproximadamente el 20% p/p, aproximadamente el 25% p/p, aproximadamente el 30% p/p, aproximadamente el 35% p/p, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45% p/p, aproximadamente el 50% p/p, aproximadamente el 55% p/p, aproximadamente el 60% p/p, aproximadamente el 65% p/p, o aproximadamente el 70% p/p, o aproximadamente el 75% p/p. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 40% p/p de sofosbuvir. En otra realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 67% p/p de sofosbuvir.

C. Excipientes

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas de acuerdo con la presente divulgación se administran habitualmente por vía oral. Por lo tanto, esta divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida que comprende el Compuesto I y sofosbuvir como se describe en la presente y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes, disgregantes, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, adyuvantes y combinaciones de los mismos. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples por administración oral. La administración puede ser a través de cápsulas, comprimidos o similares. En una realización, el Compuesto I está en forma de comprimido. En una realización adicional, el comprimido es un comprimido comprimido. Al elaborar las composiciones farmacéuticas que incluyen el sólido descrito en la presente, el ingrediente activo habitualmente se diluye con un excipiente y/o se incluye dentro de un portador que puede estar en forma de cápsula, comprimido, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido (como antes), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo.

La composición farmacéutica puede formularse para liberación inmediata o liberación sostenida. Una "formulación de liberación sostenida" es una formulación que está diseñada para liberar lentamente un agente terapéutico en el cuerpo durante un período de tiempo prolongado, mientras que una "formulación de liberación inmediata" es una formulación que está diseñada para liberar rápidamente un agente terapéutico en el cuerpo durante un período de tiempo más corto. En algunos casos, la formulación de liberación inmediata puede recubrirse de tal manera que el agente terapéutico solo se libere una vez que alcance el objetivo deseado en el cuerpo (por ejemplo, el estómago). En una realización específica, la composición farmacéutica se formula para liberación inmediata.

La composición farmacéutica puede comprender además excipientes farmacéuticos como diluyentes, aglutinantes, cargas, deslizantes, disgregantes, lubricantes, solubilizantes y combinaciones de los mismos. En la presente se describen algunos ejemplos de excipientes adecuados. Cuando la composición farmacéutica se formula en un comprimido, el comprimido puede no estar recubierto o puede recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.

En una realización, la composición farmacéutica comprende un diluyente seleccionado del grupo que consiste en fosfato dicálcico, celulosa, azúcares comprimibles, fosfato cálcico dibásico deshidratado, lactosa, lactosa monohidrato, manitol, celulosa microcristalina, almidón, fosfato cálcico tribásico y combinaciones de los mismos.

En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende lactosa monohidrato en una cantidad de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 60% p/p, o de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 45% p/p, o de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40% p/p, o de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35% p/p, o de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 25% p/p, o de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20% p/p. En realizaciones específicas, la lactosa monohidrato está presente en aproximadamente el 0% p/p, aproximadamente el 5% p/p, aproximadamente el 10% p/p, aproximadamente el 15% p/p, aproximadamente el 20% p/p, aproximadamente el 25% p/p, aproximadamente el 30% p/p, aproximadamente el 35% p/p, aproximadamente el 40% p/p, aproximadamente el 45% p/p, o aproximadamente el 50% p/p.

En otras realizaciones más, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente el 40% p/p, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35% p/p, o de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% p/p, o de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 35% p/p, o de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 35% p/p. En realizaciones específicas, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 5%, o aproximadamente el 10%, o aproximadamente el 15%, o aproximadamente el 20%, o aproximadamente el 25%, o aproximadamente el 30%, o aproximadamente el 35% o aproximadamente el 40% p/p.

En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un disgregante seleccionado del grupo que consiste de croscarmelosa sódica, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, povidona, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% p/p, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15% p/p, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8% p/p, o de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 8% p/p. En realizaciones específicas, la croscarmelosa sódica está presente en una cantidad de aproximadamente el 1%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 13% o aproximadamente el 15% p/p. En una realización específica adicional, la croscarmelosa sódica está en una cantidad de aproximadamente el 5% p/p. En otra realización específica, la croscarmelosa sódica está en una cantidad de aproximadamente el 3% p/p.

En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un deslizante seleccionado del grupo que consiste de dióxido de silicio coloidal, talco, almidón, derivados de almidón y combinaciones de los mismos.

En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 5% p/p, o de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 4,5% p/p, o de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 4% p/p, o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 5,0% p/p, o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 3% p/p, o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 2% p/p, o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 1,5% p/p. En realizaciones específicas, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de aproximadamente el 0% p/p, 0,1% p/p, 0,5% p/p, 0,75% p/p, 1,25% p/p, 1,5% p/p, o 2% p/p. En una realización específica adicional, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de aproximadamente el 1% p/p. En otra realización específica, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de aproximadamente el 0% p/p.

En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un lubricante seleccionado del grupo que consiste de estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y combinaciones de los mismos.

En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p, o de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2,5% p/p, o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 3% p/p, o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 2,5% p/p, o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 2% p/p, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 3% p/p, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 2% p/p. En realizaciones específicas, el estearato de magnesio está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,5, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 2,5% o aproximadamente el 3% p/p. En una realización específica adicional, el estearato de magnesio está en una cantidad de aproximadamente el 1,5% p/p.

En una realización, la composición farmacéutica comprende a) de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50% p/p de sofosbuvir y b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 45% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I. En una realización relacionada, la composición comprende a) de aproximadamente el 40% p/p de sofosbuvir y b) aproximadamente el 20% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I. En otra realización relacionada adicional, la composición comprende además a) de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40% p/p de celulosa microcristalina, b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p de croscarmelosa sódica, y c) de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p de estearato de magnesio. En otra realización, la composición comprende a) aproximadamente el 67% p/p de sofosbuvir y b) aproximadamente el 8% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I. En otra realización más, la composición comprende además a) de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 25% p/p de celulosa microcristalina, b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% de croscarmelosa sódica, y c) de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p de estearato de magnesio.

3. Formas de dosificación farmacéutica

La divulgación proporciona comprimidos, píldoras y similares, que comprenden las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación descritas en la presente. Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación pueden recubrirse para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Los comprimidos también pueden formularse para su liberación inmediata como se ha descrito anteriormente. En ciertas realizaciones, el comprimido comprende un recubrimiento de película. Un recubrimiento de película es útil para limitar la degradación fotolítica. Los recubrimientos de película adecuados se seleccionan mediante una selección rutinaria de preparaciones disponibles comercialmente. En una realización, el recubrimiento de película es un recubrimiento a base de alcohol polivinílico.

Los comprimidos se pueden formular en comprimidos monocapa o bicapa. Típicamente, los comprimidos monocapa comprenden los ingredientes activos (es decir, el Compuesto I y sofosbuvir) mezclados conjuntamente en una única capa uniforme. Para elaborar comprimidos monocapa, los métodos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, comezcla (o bigranulación) y granulación en seco conjunta. La granulación por mezclado conjunto es un proceso de varios pasos que consiste de granulaciones en seco separadas para cada ingrediente activo con excipientes, seguido de la combinación de las dos granulaciones. La granulación en seco conjunta comprende la granulación en

seco de tanto los ingredientes activos como los excipientes juntos.

Los comprimidos bicapa comprenden los ingredientes activos (es decir, Compuesto I y sofosbuvir) en capas

separadas y pueden elaborarse haciendo una mezcla que comprenda excipientes y un ingrediente activo (es decir,

Compuesto I), y haciendo una mezcla separada que comprenda el segundo ingrediente activo (es decir, sofosbuvir)

y excipientes. Luego, puede precomprimirse una mezcla y luego puede añadirse la segunda mezcla encima de las

primeras mezclas precomprimidas. El comprimido resultante comprende dos capas separadas, cada capa

comprendiendo un ingrediente activo diferente.

En una realización el comprimido comprende a) de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 70% p/p

de sofosbuvir y b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 45% p/p de la dispersión sólida que comprende

el Compuesto I. En una realización relacionada, el comprimido comprende a) aproximadamente el 40% p/p de

sofosbuvir y b) aproximadamente el 20% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I. En una

realización relacionada el comprimido comprende a) aproximadamente el 67% p/p de la dispersión sólida que

comprende el Compuesto I. En una realización relacionada, el comprimido comprende a) aproximadamente el 67%

p/p de sofosbuvir y b) aproximadamente el 8% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I. En una

realización adicional, el comprimido comprende a) de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg de

sofosbuvir y b) de aproximadamente 5 a aproximadamente 150 mg del Compuesto I. En una realización adicional

más, el comprimido comprende a) aproximadamente 400 mg de sofosbuvir y b) aproximadamente 25 mg del

Compuesto I. En una realización adicional, el comprimido comprende además a) de aproximadamente el 5 a

aproximadamente el 40% p/p de celulosa microcristalina, b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10%

p/p de croscarmelosa sódica y c) de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p de estearato de

magnesio. En otra realización relacionada, el comprimido comprende además a) de aproximadamente el 15 a

aproximadamente el 40% p/p de celulosa microcristalina, b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10%

p/p de croscarmelosa sódica y c) de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p de magnesio estearato.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas como se describen en la presente se

formulan en una forma de dosificación unitaria o farmacéutica. El término "formas de dosificación unitaria" o "formas

de dosificación farmacéutica" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias

para pacientes humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material

activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico

adecuado (por ejemplo, un comprimido o cápsula). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad

farmacéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 g de

Compuesto I. En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 1 a

aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, o de aproximadame aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadame aproximadamente 50 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 50 a

aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, o de aproximadamen aproximadamente 120 mg, o de aproximadamente 90 a aproximadamente 110 mg. En realizaciones específicas, la

forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 5, o aproximadamente 10, o aproximadamente 15,

o aproximadamente 25, o aproximadamente 50, o aproximadamente 100, o aproximadamente 150, o

aproximadamente 200, o aproximadamente 250, o aproximadamente 300, o aproximadamente 450, o

aproximadamente 600 mg de Compuesto I. En una realización específica adicional, la forma de dosificación

farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto I. En una realización específica adicional más, la

forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto I.

En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 1 mg a

aproximadamente 3 g de sofosbuvir. En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de

aproximadamente 1 a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg, o de

aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg, o de

aproximadamente 350 a aproximadamente 450 mg de sofosbuvir. En realizaciones específicas, la forma de

dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 50, o aproximadamente 100, o aproximadamente 150, o

aproximadamente 200, o aproximadamente 250, o aproximadamente 300, o aproximadamente 350, o

aproximadamente 450, o aproximadamente 500, o aproximadamente 550, o aproximadamente 600, o

aproximadamente 650, o aproximadamente 700, o aproximadamente 750, o aproximadamente 800 mg de

sofosbuvir. En una realización específica adicional, la forma de dosificación farmacéutica comprende

aproximadamente 400 mg de sofosbuvir. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad de Compuesto I y/o sofosbuvir

administrada realmente se determinará habitualmente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes,

incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad

relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

En una realización específica, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 400 mg

de sofosbuvir y aproximadamente 100 mg de Compuesto I. En otra realización específica, la forma de dosificación

farmacéutica comprende aproximadamente 400 mg de sofosbuvir y aproximadamente 25 mg de Compuesto I.

En una realización, la composición farmacéutica, o alternativamente, la forma de dosificación farmacéutica o comprimido comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto I formulado en una dispersión sólida que comprende una relación de polímero: Compuesto I de 1:1, aproximadamente 400 mg de sofosbuvir cristalino, celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40% p/p, croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p. En una realización, el polímero es copovidona.

En otra realización, la composición farmacéutica, o alternativamente, la forma de dosificación farmacéutica o comprimido comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto I formulado en una dispersión sólida que comprende una relación de polímero: Compuesto I de 1:1, aproximadamente 400 mg de sofosbuvir cristalino, celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 25% p/p, croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p. En una realización, el polímero es copovidona.

En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido como se describen en la presente están libres de interacciones fármaco-fármaco negativas.

4. Métodos de uso

Las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente se administran a un paciente que padece el virus de la hepatitis C (VHC) en una dosis diaria por administración oral. En una realización, el paciente es un humano.

En una realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente son eficaces para tratar uno o más de los pacientes infectados por VHC de genotipo 1, pacientes infectados por VHC de genotipo 2, pacientes infectados por VHC de genotipo 3, pacientes infectados por VHC de genotipo 4, pacientes infectados por VHC de genotipo 5 y/o pacientes infectados por VHC de genotipo 6. En una realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados por VHC de genotipo 1, incluyendo el genotipo 1a y/o el genotipo 1b. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas, y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados por VHC de genotipo 2, incluyendo el genotipo 2a, el genotipo 2b, el genotipo 2c y/o el genotipo 2d. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados por VHC de genotipo 3, incluyendo el genotipo 3a, genotipo 3b, genotipo 3c, genotipo 3d, genotipo 3e y/o genotipo 3f. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados con VHC de genotipo 4, incluyendo el genotipo 4a, el genotipo 4b, el genotipo 4c, el genotipo 4d, el genotipo 4e, el genotipo 4f, el genotipo 4g, el genotipo 4h, el genotipo 4i y/o el genotipo 4j. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente son eficaces para tratar a pacientes infectados con VHC de genotipo 5, incluyendo el genotipo 5a. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados por VHC de genotipo 6, incluyendo el genotipo 6a. En una realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y los comprimidos de Compuesto I y sofosbuvir como se describen en la presente son pangenotípicas, lo que significa que son útiles en todos los genotipos y mutantes resistentes a fármacos de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido de Compuesto I y sofosbuvir como se describe en la presente se administra, ya sea solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos para tratar el VHC (como un inhibidor de la proteasa de NS3 del VHC) o un inhibidor de la polimerasa de NS5B del VHC), durante aproximadamente 24 semanas, durante aproximadamente 16 semanas o durante aproximadamente 12 semanas o menos. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido del Compuesto I y sofosbuvir se administra, ya sea solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos para tratar el VHC (como un inhibidor de la proteasa de NS3 del VHC o un inhibidor de la polimerasa de NS5B del VHC), durante aproximadamente 24 semanas o menos, aproximadamente 22 semanas o menos, aproximadamente 20 semanas o menos, aproximadamente 18 semanas o menos, aproximadamente 16 semanas o menos, aproximadamente 12 semanas o menos, aproximadamente 10 semanas o menos, aproximadamente 8 semanas o menos, aproximadamente 6 semanas o menos, o aproximadamente 4 semanas o menos. La composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido pueden administrarse una vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana o cinco veces a la semana.

En realizaciones adicionales, se logra una respuesta virológica sostenida aproximadamente a las 24 semanas, aproximadamente a las 20 semanas, aproximadamente a las 16 semanas, aproximadamente a las 12 semanas, aproximadamente a las 10 semanas, aproximadamente a las 8 semanas, aproximadamente a las 6 semanas o aproximadamente a las 4 semanas, o aproximadamente a los 4 meses, o aproximadamente a los 5 meses, o aproximadamente a los 6 meses, o aproximadamente al de 1 año, o aproximadamente al de 2 años.

En una realización, la dosis diaria es de 25 mg de Compuesto I y 400 mg de sofosbuvir administrados en forma de comprimido. En una realización adicional, la dosis diaria es un comprimido que comprende a) de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 70% p/p de sofosbuvir, b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 45% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I, c) de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 25% p/p de celulosa microcristalina, d) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p de croscarmelosa sódica, y e) de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p de estearato de magnesio.

En una realización, la dosis diaria es de 100 mg de Compuesto I y 400 mg de sofosbuvir administrados en forma de comprimido. En una realización adicional, la dosis diaria es un comprimido que comprende a) de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50% p/p de sofosbuvir, b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 45% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I, c) de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40% p/p de celulosa microcristalina, d) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p de croscarmelosa sódica, y e) de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p de estearato de magnesio.

En realizaciones adicionales, el paciente también padece cirrosis. En una realización adicional más, el paciente no padece cirrosis.

5. Terapia de combinación

En los métodos descritos en la presente, el método puede comprender además la administración de otro agente terapéutico para tratar el VHC y otras afecciones como las infecciones por VIH. En una realización, los ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa de NS3 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa de NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa de NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos o agentes terapéuticos para tratar el VHC.

Más específicamente, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste de: 1) interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MOR-22, O^pC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-nl (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferón lambda-1 PEGilado (IL-29 PEGilado) y belerofon;

2) ribavirina y sus análogos, por ejemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus) y taribavirina (Viramidine);

3) Inhibidores de la proteasa de NS3 del VHC, por ejemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ABT-450, ACH-1625, ITMN-191, MK5172, MK6325 y MK2748;

4) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B;

5) hepatoprotectores, por ejemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina y MitoQ; 6) inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa de NS5B del VHC, por ejemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), MK-0608 e INX-189 (ahora BMS986094);

7) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa de NS5B del VHC, por ejemplo, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA- 598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, ABT-072, ABT-333, GS-9669, PSI-7792 y GS-9190;

8) Inhibidores de NS5A del VHC, por ejemplo, GS-5885, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK4882, MK8742, PSI-461, IDX719, ABT-267 y A-689;

9) agonistas de TLR-7, por ejemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) y SM-360320;

10) inhibidores de ciclofilina, por ejemplo, DEBIO-025, SCY-635 y NIM811;

11) inhibidores de IRES de VHC, por ejemplo, MCI-067;

12) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 y roxitromicina; y

13) otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS- 9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide y VX-497 (merimepodib).

En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente. Por ejemplo, el agente terapéutico usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente puede ser interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa de NS3, inhibidores de polimerasa de NS5B, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de inhibidores no nucleósidos de la polimerasa de NS5B del VHC (ABT-072 y ABT-333), inhibidores de NS5A del VHC (ABT-267, ACH-3102 y ACH-2928) e inhibidores de la proteasa de NS3 del VHC (AbT-450 y ACH-1625).

En una realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente es un inhibidor de la proteasa de NS3 del VHC. Los ejemplos no limitativos incluyen uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de:

En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente es un inhibidor de ciclofilina incluyendo, por ejemplo, un inhibidor de ciclofilina divulgado en la WO 2013/185093. Los ejemplos no limitativos incluyen uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de:

y estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros de los mismos.

En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa de NS5B del VHC. Un ejemplo no limitativo incluye GS-9669.

Ejemplos de agentes anti-VHC adicionales que pueden combinarse con las composiciones proporcionadas en la presente incluyen, sin limitación, los siguientes:

A. interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-nl (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa X^l , BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, Interferón lambda PEGilado (IL-29 PEGilado), o belerofón, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta e infergen actimmuneribavirina y análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497,y viramidina (taribavirina);

B. Inhibidores de NS5A, por ejemplo, Compuesto X-1 (descrito a continuación), Compuesto X-2 (descrito a continuación), ABT-267, Compuesto X-3 (descrito a continuación), JNJ-47910382, daclatasvir (B^m S-790052), ABT-267, MK-8742, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A -689) y BMS-790052;

C. Inhibidores de la polimerasa de NS5B, por ejemplo, Compuesto X-4 (descrito a continuación), Compuesto X-5 (descrito a continuación), ABT-333, Compuesto X-6 (descrito a continuación), ABT-072, Compuesto X-7 (descrito a continuación), tegobuvir (GS-9190), GS-9669, TMC647055, setrobuvir (AnA-598), filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (VHC-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325 y BILB-1941; D. Inhibidores de la proteasa de NS3, por ejemplo, compuesto X-8, compuesto X-9, compuesto X-10, ABT-450, compuesto X-11 (descrito a continuación), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065 y BILN-2061;

E. Inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B;

F. hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451;

G. inhibidores no nucleósidos del VHC, por ejemplo, derivados de benzoimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina; y

H. otros agentes anti-VHC, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811.

El compuesto X-1 es un inhibidor de la proteína NS5A del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

(ver, por ejemplo, la Publicación de solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2010/0310512 A1.).

El compuesto X-2 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto X-3 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

Ver la Publicación de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en la misma.

El compuesto X-4 es un inhibidor de la polimerasa de NS5B Thumb II y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto X-5 es un profármaco inhibidor de nucleótidos diseñado para inhibir la replicación del ARN viral por la polimerasa de NS5B del VHC, y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto X-6 es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:

Ver Publicación de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en la misma.

El compuesto X-7 es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:

Ver Publicación de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en la misma.

El compuesto X-8 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

Ver Publicación de Estados Unidos N° 2014/0017198 y referencias en la misma.

El compuesto X-9 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto X-10 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto X-11 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

Ver Publicación de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en la misma.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un método para tratar la hepatitis C en un paciente humano con necesidad de ello, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente y un tratamiento adicional seleccionado del grupo que consiste de rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, rebetol, copegus, levovirin, VX-497, viramidine (taribavirin), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, derivados de benzoimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización más, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de Compuesto I; y una cantidad eficaz de sofosbuvir en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino como se describe en la presente y b) una segunda composición farmacéutica que comprende por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleotídicos del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa de NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC y combinaciones de los mismos.

El agente terapéutico adicional puede ser uno que trate otras afecciones como infecciones por VIH. En consecuencia, el agente terapéutico adicional puede ser un compuesto útil en el tratamiento del VIH, por ejemplo, compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleotídicos del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa de NS3, inhibidores de polimerasa de NS5b, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros medicamentos para tratar el VHC.

Más específicamente, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste de 1) Inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100,

2) un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico del VIH, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, d Pc -961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806,

3) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico del VIH, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina,, fozivudina tidoxilo, fosalvudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir lamivudina, abacavir lamivudina zidovudina, zidovudina lamivudina,

4) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleotídico del VIH, por ejemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina efavirenz y adefovir,

5) un inhibidor de la integrasa del VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C,

6) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9,

7) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070,

8) un inhibidor de entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355,

9) un inhibidor de gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR,

10) un inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina,

11) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc,

12) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actimmune, IFN-omega con DUROS y albuferon,

13) análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497 y viramidina (taribavirina)

14) inhibidores de NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052,

15) Inhibidores de la polimerasa de NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, y XTL-2125,

16) inhibidores de la proteasa de NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065,

17) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B,

18) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451,

19) inhibidores no nucleosídicos del VHC, por ejemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina,

20) otros medicamentos para tratar la hepatitis C, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribine), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NIM811,

21) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores de ARNasa H, por ejemplo, ODN-93 y ODN-112, y

22) otros agentes anti-VIH, por ejemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, cytolin, polymun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889, y PA-1050040.

En una realización, el agente terapéutico adicional es ribavirina. Por consiguiente, los métodos descritos en la presente incluyen un método para tratar la hepatitis C en un paciente humano que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ribavirina y una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica o comprimido como se describe en la presente. En una realización adicional, la ribavirina y la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido que comprenden sofosbuvir y el Compuesto I se administran durante aproximadamente 12 semanas o menos. En realizaciones adicionales, la ribavirina y la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido que comprende sofosbuvir y el Compuesto I se administran durante aproximadamente 8 semanas o menos, o durante aproximadamente 6 semanas o menos, o durante aproximadamente 4 semanas o menos.

Se contempla que el agente terapéutico adicional se administrará de una manera conocida en la técnica y la dosificación puede ser seleccionada por alguien experto en la técnica. Por ejemplo, el agente adicional puede administrarse en una dosis de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 2 gramos al día.

EJEMPLOS

En los siguientes ejemplos y a lo largo de esta divulgación, las abreviaturas como se usan en la presente tienen los significados respectivos como sigue:

Ejemplo 1: Preparación y formulación de comprimidos

A. Selección de dosis de comprimidos

I. Sofosbuvir

La dosis de sofosbuvir seleccionada para la formulación del comprimido es de 400 mg una vez al día. El respaldo para la dosis de 400 mg de sofosbuvir puede derivarse del modelo Emax PK/PD con datos de exposición virológica y humana temprana que también respaldan la selección de una dosis de 400 mg de sofosbuvir sobre otras probadas.

La media de AUCtau del metabolito principal de sofosbuvir para la dosis de 400 mg de sofosbuvir se asocia con aproximadamente el 77% del cambio máximo de ARN del VHC con respecto al valor de referencia que se puede alcanzar según lo determinado por este modelo, un valor que se encuentra en la cúspide de la meseta de la curva sigmoidea de respuesta a la exposición. En un modelo de Emax sigmoidal, hay una relación de respuesta a la exposición relativamente lineal en el intervalo de efecto máximo del 20 al 80%. Por lo tanto, como la exposición a sofosbuvir con comprimidos de 200 mg parece proporcional a la dosis con dosis únicas de hasta 1200 mg, se espera que dosis inferiores a 400 mg produzcan reducciones considerables en la magnitud del cambio del ARN del VHC con respecto al valor de referencia. De manera similar, para mejorar una predicción de eficacia del 77% en la meseta de la curva de respuesta a la exposición, se necesitarían aumentos sustanciales en la exposición (y por lo tanto en la dosis) para un aumento apreciable del efecto antivírico.

La dosis de sofosbuvir de 400 mg una vez al día se asoció con tasas de RVS más altas en pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 en comparación con la dosis de 200 mg una vez al día cuando se administra junto con terapias adicionales contra el VHC durante 24 semanas. La seguridad y la tolerabilidad parecieron similares en ambos niveles de dosis. Además, cuando se administraron 400 mg de sofosbuvir una vez al día más otras terapias contra el VHC a pacientes infectados por el VHC de genotipo 2 o 3, se observó una RVS24 del 100%. ii. Compuesto I

Después de dosis orales únicas y múltiples del Compuesto I, las concentraciones en plasma máximas se produjeron entre 1,50 y 3,25 horas (mediana de Tmax). El compuesto I mostró PK no lineal en el intervalo de dosis de 5 a 450 mg. Los aumentos en la exposición, evaluados por la AUC y la Cmax, fueron mayores que proporcionales a la dosis de 5 a 50 mg y menos que proporcionales a la dosis de 50 a 450 mg. Consistente con la vida media del Compuesto I, se observó una acumulación modesta con el tiempo. Después de múltiples dosis una vez al día de Compuesto I mayores de 5 mg, las concentraciones en plasma medias de Compuesto I a las 24 horas posteriores a la dosis estuvieron por encima de la concentración ajustada por proteínas de un compuesto que inhibe la replicación del virus en un 50% (EC50) para los replicones de VHC de los genotipos 1 a 6. (Tabla 1)

Tab la 1

B. Dispersión sólida que comprende el compuesto I

Para elaborar los comprimidos que comprenden la combinación de sofosbuvir y el Compuesto I como se describe en la presente, se coformuló una dispersión sólida que comprendía el Compuesto I con sofosbuvir cristalino. El material de partida de la dispersión sólida puede ser una variedad de formas del Compuesto I incluyendo formas cristalinas, formas amorfas, sales del mismo, solvatos y/o bases libres. En ciertas realizaciones, el compuesto I es la base libre amorfa.

La solución de alimentación secada por pulverización se preparó solubilizando el Compuesto I y el polímero en el solvente de alimentación. En ciertos casos, puede usarse un mezclado u homogeneización agresivos para evitar la formación de grumos de la composición.

La solución de alimentación se evaluó inicialmente para determinar el solvente apropiado con respecto a la solubilidad, estabilidad y viscosidad. El etanol, el metanol, la acetona y el diclorometano demostraron todos una excelente solubilidad. Se evaluó la facilidad de preparación de las materias primas de alimentación a base de etanol y metanol y se secaron por pulverización a un intervalo de temperaturas de entrada y salida para evaluar la solidez del proceso de secado por pulverización. Ambos solventes dieron una rápida disolución del Compuesto I y la copovidona.

El secado por pulverización de etanol dio como resultado altos rendimientos en una amplia variedad de temperaturas de salida de secado por pulverización sin acumulación de material en la cámara de secado por pulverización. En general, la dispersión sólida del Compuesto I en una relación de Compuesto I a copovidona de 1:1 demostró una buena estabilidad química en la solución de alimentación etanólica.

Se preparó una solución etanólica de 10% de Compuesto I y 10% de copovidona usando homogeneización. La viscosidad de las soluciones etanólicas del Compuesto I: copovidona fue baja.

El secado por pulverización se realizó usando un secador por pulverización disponible comercialmente (por ejemplo, secador por pulverización Anhydro, Buchi o Niro).

Las impurezas orgánicas volátiles, incluido el etanol del solvente seco por pulverización, pueden eliminarse rápidamente durante el secado secundario en un horno de bandejas a 60° C, purgarse con aire ambiente o mediante un secador de doble cono. La pérdida por desecación puede atribuirse al agua, lo que puede confirmarse mediante titulación de Karl Fischer. El etanol residual se redujo por debajo de las pautas del ICH del 0,5% p/p por las 6 horas de secado.

C. Preparación de comprimidos

I. Comprimido monocapa

La dispersión sólida que comprende el Compuesto I se mezcló con sofosbuvir y excipientes y se molió para facilitar el mezclado y la uniformidad de la combinación. Puede usarse un proceso de granulación de comezclado o de cosecado. La granulación por comezclado es un proceso de varios pasos que consiste de granulaciones secas separadas para cada ingrediente activo con excipientes, seguido de la combinación de las dos granulaciones. La granulación por cosecado consistió de granular en seco tanto los ingredientes activos como los excipientes juntos.

Puede usarse un paso de molienda en el proceso para desaglomerar aglomerados relativamente pequeños pero duros presentes en la sustancia farmacéutica. Para limitar cualquier pérdida de sustancia farmacológica, el Compuesto I puede mezclarse con todos los excipientes intragranulares antes de moler a través de un molino de tamiz cónico, por ejemplo, con un tamiz 125R y una velocidad de punta de 6 m/s. Se probó un paso de molido, pero se consideró innecesario. Puede realizarse una mezcla secundaria antes de la lubricación con estearato de magnesio, seguido de compactación con rodillos y molienda a través de un molino oscilante en línea. Este proceso da como resultado mezclas de polvos con características de flujo y propiedades de compresión satisfactorias.

Luego, los gránulos se mezclaron con un lubricante antes de la compresión del comprimido. El peso total del comprimido central resultante fue de aproximadamente 1000 mg para el comprimido de 100 mg de Compuesto I/400 mg de Sofosbuvir. El peso total del comprimido central resultante fue de aproximadamente 600 mg para el comprimido de 25 mg de Compuesto I/400 mg de Sofosbuvir.

Se proporciona una película de recubrimiento de los comprimidos para reducir la degradación fotolítica. Los comprimidos se recubrieron hasta un aumento de peso objetivo del 3%. El material de recubrimiento de película era un recubrimiento a base de alcohol polivinílico. En las Tablas 2 y 3 se proporcionan ejemplos de formulaciones de comprimidos.

Tabla 2

Tabla 3

continuación

ii. Comprimido bicapa

Los comprimidos que comprenden la coformulación de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I y sofosbuvir cristalino también pueden elaborarse como un comprimido bicapa en el que cada ingrediente activo está en una capa separada. Para elaborar el comprimido bicapa, se prepara una dispersión sólida de compuesto I: copovidona disolviendo el Compuesto I y la copovidona en etanol, y luego secando por pulverización la mezcla. La dispersión sólida de compuesto I: copovidona (1:1) secada por pulverización se seca adicionalmente en un secador secundario. Luego, la dispersión sólida de compuesto I: copovidona secada por pulverización se mezcla entonces con excipientes. La mezcla se muele y luego se mezcla con lubricante antes de la granulación en seco. Los gránulos del Compuesto I se mezclan con lubricante extragranular. Por separado, la sustancia del fármaco sofosbuvir se mezcla con excipientes, y luego la mezcla se muele y luego se mezcla con lubricante antes de la granulación en seco. Los gránulos de sofosbuvir se mezclan luego con lubricante extragranular. Finalmente, la mezcla de polvo de sofosbuvir y la mezcla de polvo del Compuesto I se comprimen en núcleos de comprimido bicapa. Luego, los núcleos de los comprimidos bicapa se recubren con una película antes del envasado. En las Tablas 4 y 5 se muestran ejemplos de composiciones representativas de comprimidos bicapa que comprenden la dispersión sólida del Compuesto I y sofosbuvir.

Tabla 4

Tabla 5

Ejemplo 2: Interacción fármaco-fármaco entre SOF y el compuesto I

Se evaluó una interacción farmáco-fármaco entre SOF y el Compuesto I. Las exposiciones plasmáticas del Compuesto I (AUCtau, Cmax y Ctau) no se vieron afectadas por la coadministración de SOF y, por tanto, no se requiere ajuste de dosis para el Compuesto I. Las exposiciones plasmáticas de sofosbuvir aumentaron aproximadamente 1,8 veces (Cmax) y 2,4- veces (AUC) cuando se coadministra con el Compuesto I. La ICmax y la AUC del metabolito SOF aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,8 veces, respectivamente, cuando se coadministró SOF con el Compuesto I (dispersión sólida, Compuesto I: copovidona 1:1). aproximadamente 1,8 veces (Cmáx.) y 2,4 veces (AUC) cuando se coadministró con el Compuesto I. El metabolito II de SOF (el metabolito nucleósido circulante predominante de SOF) La Cmax disminuyó aproximadamente un 36%, pero la AUC no se vio afectada por la coadministración de SOF y el Compuesto I. Ver Tabla 6.

Tabla 6

El efecto del Compuesto I sobre la exposición a SOF (y al metabolito I de SOF) probablemente se deba a la inhibición del Compuesto I de los transportadores de fármacos de eflujo intestinal p-glicoproteína (Pgp) y posiblemente la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), ya que se sabe que SOF es un sustrato de estos transportadores. El aumento en la exposición sistémica de SOF (y metabolito I de SOF) por el Compuesto I fue similar al observado anteriormente con inhibidores de Pgp y/o BCRP y no justifica ninguna modificación de la dosis de SOF.

Ejemplo 3: Efecto de los alimentos

La exposición de la dispersión sólida del Compuesto I (Compuesto I: copovidona 1:1) administrada con una comida rica en grasas/calorías (HFM) como agente único se redujo modestamente (14% de disminución de la AUC y 25% de disminución de la Cmax) en comparación con la administración en ayunas (Tabla 7). La exposición del Compuesto I (dispersión sólida) cuando se administró con HFM como parte de la FDC de sofosbuvir/Compuesto I (dispersión sólida) mejoró comparativamente, lo que resultó en un aumento modesto de la exposición en comparación con la administración en ayunas (aumento del ~20% en AUC y aumento del ~5% en Cmax, Tabla 8). Este aumento en la exposición sugiere que la biodisponibilidad del Compuesto I administrado como parte de sofosbuvir/Compuesto I FDC se mejora con respecto al Compuesto I como un comprimido de agente único. La Tabla 8, a continuación muestra las exposiciones y las GMR del Compuesto I de la combinación de dosis fija en los diferentes estados de alimentación.

Tab la 7

Tab la 8

Ejemplo 4: Seguridad y eficacia del tratamiento con una combinación de ribavirina libre de interferón del compuesto I y sofosbuvir durante 12 semanas en pacientes sin tratamiento previo con infección por el VHC del genotipo 1-6

El compuesto I es un inhibidor de NS5A del VHC que ha demostrado una potente actividad contra el VHC de genotipo 1-6 en un estudio de monoterapia de 3 días. Este ejemplo muestra los resultados del estudio de la combinación de sofosbuvir (SOF) y la dispersión sólida del Compuesto I (Compuesto I: copovidona 1:1) en pacientes con infección por VHC de genotipo 1 -6.

Métodos: Los pacientes infectados por VHC con genotipo 1-6 sin tratamiento previo sin cirrosis fueron aleatorizados 1:1 para recibir 400 mg de SOF y 25 mg de Compuesto I una vez al día o 400 mg de SOF y 100 mg de Compuesto I una vez al día durante 12 semanas.

Resultados: 154 pacientes (36% de GT1, 14% de GT2, 35% de GT3, 9% de GT4, <1% de GT5 y 6% de GT6) fueron aleatorizados y tratados; 64% eran hombres, 85% blancos y 48% tenían el genotipo CC de IL28B. Todos los pacientes tenían ARN del VHC <LLOQ en la semana 4 de tratamiento, excepto un paciente infectado con VHC de genotipo 3 tratado con 400 mg de SOF y 25 mg de Compuesto I (este paciente detuvo el tratamiento por falta de respuesta en la semana 8). Los resultados hasta la semana 4 posterior al tratamiento (RVS4) se presentan a continuación. Dos pacientes recayeron, uno con infección por VHC de genotipo 1 y otro con infección por VHC de genotipo 3, ambos recibieron 400 mg de SOF y 25 mg de Compuesto I. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia (>10%) fueron fatiga, dolor de cabeza y náuseas. No hubo interrupciones debido a eventos adversos. Cuatro pacientes informaron de 5 SAE; ninguno se consideró relacionado con el fármaco del estudio.

El tratamiento de SOF y Compuesto I durante 12 semanas fue bien tolerado y dio como resultado altas tasas de RVS4 en pacientes con infección por VHC de genotipo 1-6 (Tabla 9).

+

Se describen con más detalle las siguientes cláusulas numeradas 1) a 59):

1) una composición farmacéutica que comprende:

a) una cantidad eficaz de un Compuesto I que tiene la fórmula:

en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo; y

b) una cantidad eficaz de sofosbuvir que tiene la fórmula:

en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino;

2) la composición farmacéutica de la cláusula 1, en donde el Compuesto I se formula como una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por un polímero farmacéuticamente aceptable;

3) la composición farmacéutica de la cláusula 2, en donde el polímero es hidrófilo;

4) la composición farmacéutica de la cláusula 2, en donde el polímero es un polímero no iónico; 5) la composición farmacéutica de la cláusula 3 o 4, en donde el polímero es hipromelosa, copovidona, povidona o Soluplus®;

6) la composición farmacéutica de la cláusula 5, en donde el polímero es copovidona;

7) la composición farmacéutica de la cláusula 2, en donde el polímero es un polímero iónico;

8) la composición farmacéutica de la cláusula 7, en donde el polímero iónico es acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o acetato ftalato de celulosa;

9) la composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 2-8, en donde la relación en peso del Compuesto I al polímero en la dispersión sólida es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5;

10) la composición farmacéutica de la cláusula 9, en donde la relación en peso del Compuesto I al polímero en la dispersión sólida es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2;

11) la composición farmacéutica de la cláusula 10, en donde la relación en peso del Compuesto I al polímero en la dispersión sólida es de aproximadamente 1:1;

12) la composición farmacéutica de la cláusula 10, en donde la relación en peso del Compuesto I al polímero en la dispersión sólida es de aproximadamente 1:2;

13) la composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 70% p/p de sofosbuvir;

14) la composición farmacéutica de la cláusula 13, que comprende de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 45% p/p de sofosbuvir;

15) la composición farmacéutica de la cláusula 14, que comprende aproximadamente un 40% p/p de sofosbuvir; 16) la composición farmacéutica de la cláusula 13, que comprende de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70% p/p de sofosbuvir;

17) la composición farmacéutica de la cláusula 14, que comprende aproximadamente un 67% p/p de sofosbuvir; 18) la composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 2-17, que comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 45% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I;

19) la composición farmacéutica de la cláusula 18, que comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 25% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I;

20) la composición farmacéutica de la cláusula 19, que comprende aproximadamente el 1% p/p, aproximadamente el 8% p/p o aproximadamente el 20% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I;

21) la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 de XRPD en aproximadamente:

(1) 7,5, 9,6 y 18,3° 20 ± 0,2;

(2) 5,0, 7,3 y 18,1° 20 ± 0,2;

(3) 6,9, 24,7 y 25,1° 20 ± 0,2;

(4) 19,7, 20,6 y 24,6° 20 ± 0,2;

(5) 5,0, 6,8 y 24,9° 20 ± 0,2;

(6) 5,2, 6,6 y 19,1° 20 ± 0,2; o

(7) 6,1,20,1 y 20,8° 20 ± 0,2;

22) la composición farmacéutica de la cláusula 21, en donde el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 de XRPD a aproximadamente: 6,1,8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1,20,8, 21,8 y 23,3° 20 ± 0,2; 23) la composición farmacéutica de la cláusula 22, en donde el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 de XRPD a aproximadamente: 6,1 y 12,7° 20 ± 0,2;

24) la composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende además un diluyente, un disgregante, un lubricante y cualquier combinación de los mismos;

25) la composición farmacéutica de la cláusula 24, en donde el diluyente se selecciona del grupo que consiste de fosfato dicálcico, celulosa, azúcares comprimibles, fosfato cálcico dibásico deshidratado, lactosa, lactosa monohidrato, manitol, celulosa microcristalina, almidón, fosfato cálcico tribásico y combinaciones de los mismos; 26) la composición farmacéutica de la cláusula 25, en donde el diluyente es celulosa microcristalina y está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40% p/p;

27) la composición farmacéutica de la cláusula 24, en donde el disgregante se selecciona del grupo que consiste de croscarmelosa sódica, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, povidona, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico y combinaciones de los mismos;

28) la composición farmacéutica de la cláusula 27, en donde el disgregante es croscarmelosa sódica y está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p;

29) la composición farmacéutica de la cláusula 24, en donde el lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y combinaciones de los mismos;

30) la composición farmacéutica de la cláusula 29, en donde el lubricante es estearato de magnesio y está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 3% p/p;

31) la composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 24-30, que comprende:

a) de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 70% p/p de sofosbuvir; y

b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 45% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I;

32) la composición farmacéutica de la cláusula 31, que comprende

a) aproximadamente el 40% p/p de sofosbuvir; y

b) aproximadamente el 20% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I;

33) la composición farmacéutica de la cláusula 32, que comprende además

b) de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40% p/p de celulosa microcristalina,

c) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p de croscarmelosa sódica,

e) de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p de estearato de magnesio;

34) la composición farmacéutica de la cláusula 31, que comprende

a) aproximadamente el 67% p/p de sofosbuvir y

b) aproximadamente el 8% p/p de la dispersión sólida que comprende el Compuesto I;

35) la composición farmacéutica de la cláusula 34, que comprende además

b) de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 25% p/p de celulosa microcristalina,

c) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% p/p de croscarmelosa sódica,

e) de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% p/p de estearato de magnesio;

36) la composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 1-35, en donde la composición está formulada para liberación inmediata;

37) una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 450 mg de Compuesto I; 38) la forma de dosificación farmacéutica de la cláusula 37, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 150 mg de Compuesto I;

39) la forma de dosificación farmacéutica de la cláusula 38, que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto I;

40) la forma de dosificación farmacéutica de la cláusula 38, que comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto I;

41) la forma de dosificación farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 37-40, que comprende de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg de sofosbuvir;

42) la forma de dosificación farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 37-40, que comprende de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg de sofosbuvir;

43) la forma de dosificación farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 37-40, que comprende aproximadamente 400 mg de sofosbuvir;

44) un comprimido que comprende la forma de dosificación farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 37-43; 45) el comprimido de la cláusula 44, que comprende además un recubrimiento de película;

46) el comprimido de la cláusula 45, en donde el recubrimiento de película es un recubrimiento a base de alcohol polivinílico;

47) un método para tratar la hepatitis C en un paciente humano con necesidad de ello, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 1-36, una forma de dosificación farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 37-43, o un comprimido de cualquiera de las cláusulas 44-46;

48) el método de la cláusula 47, en donde la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido se administra durante aproximadamente 12 semanas o menos;

49) el método de la cláusula 47, en donde la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido se administra durante aproximadamente 8 semanas o menos;

50) el método de la cláusula 47, en donde la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido se administra durante aproximadamente 4 semanas o menos;

51) el método de cualquiera de las cláusulas 47-50, en donde se logra una respuesta virológica sostenida en aproximadamente 4 semanas;

52) el método de cualquiera de las cláusulas 47-50, en donde se logra una respuesta virológica sostenida en aproximadamente 12 semanas;

53) el método de cualquiera de las cláusulas 47-50, en donde se logra una respuesta virológica sostenida en aproximadamente 6 meses;

54) el método de cualquiera de las cláusulas 47-53, que comprende además administrar un agente terapéutico adicional;

55) el método de la cláusula 54, en donde el agente terapéutico adicional es ribavirina;

56) un método para tratar la hepatitis C en un paciente humano con necesidad de ello, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ribavirina y una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de cualquiera de las cláusulas 1-36, forma de dosificación farmacéutica de cualquiera de cláusulas 37-43, o un comprimido de cualquiera de las cláusulas 44-46; en donde la ribavirina y la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido se administran durante aproximadamente 12 semanas o menos;

57) el método de la cláusula 56, en donde la ribavirina y la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido se administran durante aproximadamente 8 semanas o menos;

58) el método de la cláusula 56, en donde la ribavirina y la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido se administran durante aproximadamente 4 semanas o menos; y

59) el método de cualquiera de las cláusulas 47-58, en donde la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido pueden administrarse sin tener en cuenta los alimentos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica en forma de comprimido de combinación de dosis fija que comprende:

a) del 1% al 25% p/p de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso del Compuesto I a copovidona en la dispersión sólida es de 1:1 y en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo teniendo la fórmula:

b) del 35% al 45% p/p de sofosbuvir caracterizado por reflexiones 20 de XRPD (° ± 0,20) a: 6,1 y 12,7 o a: 6,1, 20,1 y 20,8, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino teniendo la fórmula:

c) del 1% al 40% p/p de celulosa microcristalina;

d) del 1% al 8% p/p de croscarmelosa sódica; y

e) del 0,5% al 2,5% p/p de estearato de magnesio;

para su uso en el tratamiento de la hepatitis C.

2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende el 40% p/p de sofosbuvir.

3. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende el 20% p/p de la dispersión sólida.

4. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende el 35% p/p de celulosa microcristalina.

5. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende el 3% p/p de croscarmelosa sódica.

6. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende el 1,5% p/p de estearato de magnesio.

7. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica en forma de comprimido de combinación de dosis fija comprende:

a) el 20% p/p de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso del Compuesto I a copovidona en la dispersión sólida es de 1:1 y en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo teniendo la fórmula:

b) el 40% p/p de sofosbuvir caracterizado por reflexiones 20 de XRPD (° ± 0,20) en: 6,1 y 12,7 o en: 6,1,20,1 y 20,8, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino teniendo la fórmula:

c) el 35% p/p de celulosa microcristalina;

d) el 3% p/p de croscarmelosa sódica; y

e) el 1,5% p/p de estearato de magnesio.

8. Una composición farmacéutica en forma de comprimido de combinación de dosis fija que comprende:

a) 200 mg de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso del Compuesto I a copovidona en la dispersión sólida es de 1:1 y en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo teniendo la fórmula:

d) 30 mg de croscarmelosa sódica; y

e) 15 mg de estearato de magnesio;

para su uso en el tratamiento de la hepatitis C.

9. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el comprimido comprende un recubrimiento de película.

10. La composición para el uso de la reivindicación 9, en donde el recubrimiento de película es un recubrimiento a base de alcohol polivinílico.