CN106220639A - 一种维帕他韦中间体新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维帕他韦中间体新晶型。具体地，本发明公开了式I化合物的多晶型物及其制备方法，所述多晶型物具有良好的纯化效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种维帕他韦中间体新晶型。
背景技术
维帕他韦(Velpatasvir，VLP)是Gilead开发的丙肝治疗药物，该药物和索非布韦(Sofosbuvir)固定剂量组合药物有望在短至8周的时间里治愈所有基因型HCV患者，同时无需注射干扰素或联合利巴韦林(Ribavirin)。
维帕他韦的合成路线如下所示，其中，式I化合物为维帕他韦的关键中间体，式I化合物的质量对后续反应以及维帕他韦原料药的质量有深远影响。
维帕他韦合成路线
式I
结晶是去除杂质、提高产品质量的重要手段。然而由于分子结构的特点，式I化合物本身结晶性很差，很难能得到高纯的式I化合物。
因此，本领域迫切需要开发可用作生产维帕他韦的高纯度中间体，尤其是结晶性固体形态，以便提高最终产物(维帕他韦)的纯度及质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种特别适合于生产维帕他韦的高纯度中间体的多晶型物。
在本发明的第一方面中，提供了一种式I化合物的多晶型物，所述多晶型物为晶型I,
式I
所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、16.2°±0.2°、22.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的纯度≥99.0％。
在另一优选例中，所述晶型I的纯度≥99.2％。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组A1的2θ值：6.4°±0.2°、12.9°±0.2°和22.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组A2的2θ值：11.5°±0.2°、13.9°±0.2°和26.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射图谱为以下条件下测定：Cu-Ka，
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱的起始温度(onset)为181.11±3℃，峰值温度(peak)为194.33±3℃。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的热重分析图谱基本如图3所表征。
在另一优选例中，所述的多晶型物通过以下方法制得，所述方法包括步骤：将式I化合物和惰性溶剂混合，放置，从而得到所述的多晶型物；其中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、异丙醚或两者的混合溶剂。
本发明提供了一种本发明第一方面所述的多晶型物的制备方法，包括步骤：将式I化合物和惰性溶剂混合，放置，从而得到第一方面所述的多晶型物；其中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、异丙醚或两者的混合溶剂。
在另一优选例中，式I化合物和惰性溶剂的重量和体积比(g/mL)为1：0.5～1：100；较佳地，1：1～1：20。
在另一优选例中，所述混合后，所得的混合物为溶液或混悬液。
在另一优选例中，所述放置为放置8-72小时；较佳地，为放置12-48小时；更佳地，为放置12-24小时。
在另一优选例中，放置至有固体析出。
在另一优选例中，所述放置伴随有搅拌。
在另一优选例中，所述放置为在0-50℃(较佳地，15-30℃)下进行。
在另一优选例中，放置后，通过离心或过滤分离所述固体。
在另一优选例中，所述式I化合物的纯度为≤92％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了式I化合物晶型I的X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
图2显示了式I化合物晶型I的差示扫描量热分析谱图(DSC)。
图3显示了式I化合物晶型I的热失重分析谱图(TGA)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，对维帕他韦的制备工艺进行了大量优化研究，首次意外地获得了一种特别适合于生产的结晶性维帕他韦高纯度中间体。所述中间体为式I化合物。本发明的式I化合物的晶型易于制备，有助于减少杂质，进而提高最终产物维帕他韦的质量。发明人在此基础上完成了本发明。
术语
XRPD X-射线粉末衍射
DSC 差示扫描量热
TGA 热重分析
wt％ 重量百分比
中间体及其晶型
如本文所用，术语“本发明中间体”指式I化合物，包括其无定形、多晶型物，或其混合物。
如本文所用，所述“本发明的晶体”、“本发明的晶型”、“本发明的多晶型物”、“本发明的式I化合物的晶型”、“式I化合物的晶型”、“式I化合物晶型”之间，可互换使用，均指式I化合物的晶型I。
如本文所用，所述式I化合物的结构如下所示：
式I
在另一优选例中，所述式I化合物的多晶型物的纯度≥99.0％，更佳地≥99.2％。
在另一优选例中，所述式I化合物的多晶型物为晶型I，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、16.2°±0.2°、22.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物的X射线粉末衍射图谱包括下组A1的2θ值：6.4°±0.2°、12.9°±0.2°、和22.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物的X射线粉末衍射图谱还包括选自下组A2的2θ值：11.5°±0.2°、13.9°±0.2°、和26.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射图谱为以下条件下测定：Cu-Ka，
在另一优选例中，所述多晶型物的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述的多晶型物具有选自下组的一个或多个特征：
(i)其差示扫描量热法分析图谱的起始温度(onset)为181.11±3℃，峰值温度(peak)为194.33±3℃；更佳地，其差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征；
(ii)其热重分析图谱基本如图3所表征。
制备方法
本发明所述的多晶型物可通过如下所述制备方法制得，所述方法包括步骤：将式I化合物和惰性溶剂混合，放置，从而得到本发明所述的多晶型物；其中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、异丙醚或两者的混合溶剂。
所述式I化合物可以是式I化合物的其它多晶型物或无定形。
在另一优选例中，所述式I化合物的纯度为≤92％。
在另一优选例中，式I化合物和惰性溶剂的重量和体积比(g/mL)为1：0.5～1：100；较佳地，1：1～1：20。
在另一优选例中，所述混合后，所得的混合物为溶液或混悬液。
在另一优选例中，所述放置为放置8-72小时；较佳地，为放置12-48小时；更佳地，为放置12-24小时。
在另一优选例中，所述放置伴随有搅拌。
在另一优选例中，所述放置为在0-50℃(较佳地，15-30℃)下进行。
在另一优选例中，放置后，通过离心或过滤分离所述固体。
结晶
在本发明中，可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-HeinemanLtd.，1993,ISBN 0750611294。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
用途
本发明制得式I化合物的多晶型物特别适合用于生产药用的维帕他韦。
具体的制备方法可以本发明的式I化合物的晶型I作为原料，参照以下方法制备。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明所述的式I化合物的多晶型物的制备方法简单、快速，便于大规模化生产。
(2)本发明所述的式I化合物在某些溶剂(如甲苯)中的溶解度特别低，因此在短时间内形成沉淀或结晶，因此纯化和分离非常方便和快速。
(3)本发明的晶型I具有非常高的纯度(如≥99％)，特别适合用作生产维帕他韦的中间体，可有效减少最终产物维帕他韦中的杂质，从而提高维帕他韦的质量。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
原料、仪器和通用方法
原料：式I化合物(参见US2015361073A1中的方法进行制备)。
XRPD：Bruker D8Advance X-射线粉末衍射仪，Cu靶，Ka波长，管电压40KV，管电流40mA。扫描范围：3-40°2-Theta；步进：0.02°；扫描速度：1步/秒。
DSC：PE DSC8500差示扫描量热仪；温度范围：45-220℃；加热速率：10 ℃/分钟。
TGA：NETZSCH TG 209F3热重分析仪；温度范围：30-400℃；加热速率：10℃/分钟。
实施例1晶型I的制备
(1)称取74mg式I化合物(HPLC纯度为91.6％)至1.5ml离心管，加入0.1mL甲苯。超声至溶解。在室温下放置16小时，有固体沉淀析出。取部分固体沉淀，经偏光显微镜鉴定，确认为晶体。
(2)将所述离心管置于离心机，在12000转离心5分钟，移去上清液，将分离到的固体于室温下干燥1小时。
(3)将干燥后的固体通过XRPD、DSC和TGA等进行固体形态的表征。
结果
(1)XRPD图谱
式I化合物的晶体被命名为晶型I，其XRPD图谱如图1所示。主要衍射峰以及相对强度如表1所示。
表1该晶体的XRPD数据
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 6.4 | 100.0 |
| 11.1 | 9.9 |
| 11.5 | 11.1 |
| 12.9 | 19.6 |
| 13.9 | 12.5 |
| 16.2 | 7.5 |
| 22.2 | 10.3 |
| 26.9 | 8.6 |
(2)DSC分析结果
式I化合物的晶型I的DSC分析结果如图2所示。结果表明，在50-220°C之间，式I化合物的晶型的热流曲线有一个吸热峰，其起始温度为181.11℃，峰值温度(peak)为194.33℃。
(3)TGA分析结果
式I化合物的晶型I的TGA分析结果如图3所示。结果表明，在150-250℃之间，晶体的热重曲线有一个明显的18.26％的失重台阶(化合物分解)。
(4)纯度分析
HPLC分析表明，式I化合物结晶为晶型I后，HPLC纯度从91.6％提高到了≥99.2％。该结果表明，结晶后可显著去除杂质，因此有助于提高终产物维帕他韦的质量。
实施例2
(1)称取74mg式I化合物(HPLC纯度为91.6％)至1.5ml离心管，加入0.1mL异丙醚。超声形成混悬液。在室温下放置16小时，取部分固体沉淀，经偏光显微镜鉴定，确认为晶体。
(2)将所述离心管置于离心机，在12000转离心5分钟，移去上清液，将分离到的固体于室温下干燥1小时。
(3)将干燥后的固体通过XRPD进行固体形态的表征。
结果
(1)XRPD图谱
对比实施例2所得晶体的XRPD图谱，与晶型I XRPD图谱一致，确认为晶型I。
对比例1
(1)称取50mg式I化合物(HPLC纯度为91.6％)至1.5ml离心管，加入0.15mL甲基环戊基醚并加热到60℃形成澄清溶液。降温至45℃并缓慢滴加0.45mL甲基叔丁基醚，于室温下放置1小时，有固体沉淀析出。取部分固体沉淀，经偏光显微镜鉴定，确认为无定形，纯度小于91％。
综合上述结果表明，本发明的方法对于制备高纯的式I化合物的晶型I特别有效，且操作非常简便，制得的式I化合物的晶型I特别适合用作制备维帕他韦的中间体。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型I,
所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、16.2°±0.2°、22.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的纯度≥99.0％。
3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组A1的2θ值：6.4°±0.2°、12.9°±0.2°和22.2°±0.2°。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组A2的2θ值：11.5°±0.2°、13.9°±0.2°和26.9°±0.2°。
5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
6.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱的起始温度(onset)为181.11±3℃，峰值温度(peak)为194.33±3℃。
7.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征。
8.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的热重分析图谱基本如图3所表征。
9.如权利要求1所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式I化合物和惰性溶剂混合，放置，从而得到权利要求1所述的多晶型物；其中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、异丙醚或两者的混合溶剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物的纯度为≤92％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161214 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |