CN106146485B - 一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体。所述方法包括如下反应：
Figure DDA0000692514540000011
即：由式I化合物：2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯与式II化合物：(R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基噁唑烷‑2‑酮进行SUZUKI偶联反应，得到泰地唑胺。所得到的泰地唑胺结晶体在X‑射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为14.1±0.2°处具有峰强为100％的主特征峰。本发明方法具有工艺简单，产品纯度高，质量稳定，易于规模化生产等优点，对泰地唑胺磷酸酯原料的工业化生产及保证相应制剂的质量具有显著性价值。

Description

一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体
技术领域
本发明是涉及一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体，属于药物化学技术领域。
背景技术
泰地唑胺磷酸酯(Tedizolid Phosphate)是一种第二代噁唑烷酮类抗生素，已于2014年06月20日获得FDA上市批准。泰地唑胺磷酸酯的化学名为：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，分子式为：C17H16FN6O6P，分子量为450.32，CAS号为856867-55-5，其结构式为：
Figure BDA0000692514520000011
泰地唑胺，化学名为：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，是合成泰地唑胺磷酸酯的关键中间体，其结构式为：
Figure BDA0000692514520000012
东亚制药株式会社在中国专利CN200480037612.2的说明书第21页的实施例1中报道了泰地唑胺的制备方法：以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，氯化锂为碱，使(R)-3-(4-三正丁基锡基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇与2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶在二氯双(三苯膦)钯催化作用下于120℃反应，反应结束后加水用乙酸乙酯萃取，分离收集有机相，再进行洗涤、脱水、过滤、浓缩、柱层析纯化得到目标物，具体反应式如下所示：
Figure BDA0000692514520000013
该专利方法不仅后处理需要柱层析，且收率很低(仅为26％)，不适合工业化生产；且该专利中也未报道所得目标物的型态和纯度。
特留斯治疗公司在中国专利CN200980140144.4的说明书第14页的实施例6中报道了又一种制备泰地唑胺的方法，具体反应式如下所示：
Figure BDA0000692514520000021
该专利方法得到的粗品纯度为97.8％，经过甲醇/水打浆后，可使纯度提升至98.4％，其中钯含量为10ppm。该专利工艺操作繁琐，各步中间体均需纯化处理，且其中所含的杂质在后续制备泰地唑胺磷酸酯过程中难以去除，所得泰地唑胺磷酸酯的纯度只有95.3％(见该专利说明书的实施例7)，需经过成盐再酸化处理，才能得到纯度达到99.5％的泰地唑胺磷酸酯(见该专利说明书的实施例9)，不仅增加了泰地唑胺磷酸酯的制备成本，也使得制备工艺非常繁琐，因此也不利于泰地唑胺磷酸酯的工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体，实现以简单工艺制备高纯度泰地唑胺磷酸酯的目的。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备泰地唑胺的方法，包括如下反应：
Figure BDA0000692514520000022
即：由式I化合物：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯与式II化合物：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮进行SUZUKI偶联反应，得到泰地唑胺。
作为优选方案，所述的SUZUKI偶联反应是在钯催化剂、有机膦配体和碱的存在下，于水与有机溶剂形成的混合溶剂中进行。
作为进一步优选方案，所述的SUZUKI偶联反应包括如下操作：在室温下，向容器中加入式I化合物、式II化合物、碱、有机膦配体和钯催化剂，然后加入水和有机溶剂，经过真空和氮气置换后加热至回流，保温在回流状态下进行SUZUKI偶联反应。
所述的钯催化剂优选为Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、PdCl2或Pd(AcO)2。
所述的有机膦配体优选为三苯基膦或三环己基膦。
所述的碱可以为有机碱也可以为无机碱；所述的有机碱优选为吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或二异丙基胺；所述的无机碱优选为碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。
所述的有机溶剂优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或甲苯。
所述的混合溶剂中，水与有机溶剂的体积比优选为1：(0.1～10)。
作为进一步优选方案，当SUZUKI偶联反应完全，结束反应，用硅藻土趁热过滤反应液，使收集的滤液自然降温析晶，得到泰地唑胺结晶体。
本发明所述的泰地唑胺结晶体，在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为14.1±0.2°处具有峰强为100％的主特征峰。
进一步说，本发明所述的泰地唑胺结晶体，在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为9.7°、11.7°、14.1°、16.6°、19.0°、19.3°、21.1°、22.4°、22.8°、23.5°、25.8°、26.1°、28.4°、29.0°处具有特征峰，测试误差为±0.2°。
更进一步说，本发明所述的泰地唑胺结晶体，具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
实验证明：本发明提供的制备泰地唑胺的方法，具有工艺简单，产品纯度高(HPLC纯度高达99％以上)，质量稳定，易于规模化生产等优点，对泰地唑胺磷酸酯原料的工业化生产及保证相应制剂的质量具有显著性价值。
附图说明
图1为本发明获得的泰地唑胺结晶体的X-射线粉末衍射(XRD)谱图；
图2为本发明获得的泰地唑胺结晶体的差热分析(DSC)谱图；
图3为本发明获得的泰地唑胺结晶体的热重分析(TGA)谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例中所用的：
式I化合物：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯和式II化合物：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮均由吴江市协和药业有限公司生产提供，纯度均为99％。
本发明获得的X-射线粉末衍射(XRD)谱图是在具有1.5460埃
Figure BDA0000692514520000042
的波长α1、1.54439埃
Figure BDA0000692514520000043
的波长α2的辐射源，分析范围2-50°，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度的Dedye～Scherrer INEL CPS～120设备中测定分析得到。本领域技术人员应当理解，X-射线粉末衍射分析取决于所使用的测量条件，在不同的测量条件下所获得X-射线粉末衍射图谱可能具有一定的测量误差。特别地，通常X-射线粉末衍射图谱中的强度可能会随着测试条件的不同而有所波动。应该进一步理解，相对强度也可能随实验条件的不同而改变，因此，不应考虑强度的精确数值。此外，对于常规X-射线粉末衍射图，衍射角的测量误差典型的约5％或者更少，对于上述衍射角，应考虑这样程度的测量误差。
本发明获得的差热分析(DSC)谱图是在密闭容器中，通入50mL/min的氮气流，于20～320℃下，加热速率为10℃/min，在DSC Q 2000(美国TA公司)设备中测定分析得到。
本发明获得的热重分析(TGA)谱图是在密闭容器中，通入100mL/min的氮气流，于20～320℃下，加热速率为10℃/min，在SDT Q600(美国TA公司)设备中测定分析得到。
本发明进行泰地唑胺的HPLC纯度测试分析的条件如下：
Figure BDA0000692514520000041
实施例1
在室温下，向容器中加入1.0g式I化合物、1.2g式II化合物、0.8g碳酸钾、60mg三环己基膦和72mg三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)催化剂，然后加入4mL水和15mL 1,4-二氧六环，经过真空和氮气置换后加热至回流，保温在回流状态下进行SUZUKI偶联反应；当SUZUKI偶联反应完全(约4小时)，结束反应，用硅藻土趁热过滤反应液，使收集的滤液自然降温析晶，得到1.0g泰地唑胺结晶体(类白色固体)，HPLC纯度为99.5％，摩尔收率为78％。
图1为所获得的泰地唑胺结晶体的XRD谱图，由图1可见：所述结晶体在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为14.1±0.2°处具有峰强为100％的主特征峰，在衍射角度2θ为9.7°、11.7°、14.1°、16.6°、19.0°、19.3°、21.1°、22.4°、22.8°、23.5°、25.8°、26.1°、28.4°、29.0°处具有特征峰，测试误差为±0.2°。
图2为所获得的泰地唑胺结晶体的DSC谱图，由图2可见：所述结晶体在201℃有吸热峰。
图3为所获得的泰地唑胺结晶体的TGA谱图，由图3可见：所述结晶体在196℃以上发生熔融并分解。
实施例2
在室温下，向容器中加入1.0g式I化合物、1.5g式II化合物、1.0g碳酸钠、60mg三苯基膦和60mg Pd(PPh3)4催化剂，然后加入10mL水和5mL四氢呋喃，经过真空和氮气置换后加热至回流，保温在回流状态下进行SUZUKI偶联反应；当SUZUKI偶联反应完全(约8小时)，结束反应，用硅藻土趁热过滤反应液，使收集的滤液自然降温析晶，得到0.9g泰地唑胺结晶体(类白色固体)，HPLC纯度为99.1％，摩尔收率为70％。
本实施例所得泰地唑胺结晶体也具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
实施例3
在室温下，向容器中加入1.0g式I化合物、1.1g式II化合物、1.0g三乙胺、30mg三苯基膦和30mg PdCl2(PPh3)2催化剂，然后加入2mL水和20mL甲苯，经过真空和氮气置换后加热至回流，保温在回流状态下进行SUZUKI偶联反应；当SUZUKI偶联反应完全(约8小时)，结束反应，用硅藻土趁热过滤反应液，使收集的滤液自然降温析晶，得到1.0g泰地唑胺结晶体(类白色固体)，HPLC纯度为99.3％，摩尔收率为78％。
本实施例所得泰地唑胺结晶体也具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
实施例4
在室温下，向容器中加入1.0g式I化合物、1.5g式II化合物、1.0g 2,6-二甲基吡啶、50mg三环己基膦和50mg PdCl2(dppf)催化剂，然后加入2mL水和10mL DMF，经过真空和氮气置换后加热至回流，保温在回流状态下进行SUZUKI偶联反应；当SUZUKI偶联反应完全(约2小时)，结束反应，用硅藻土趁热过滤反应液，使收集的滤液自然降温析晶，得到1.0g泰地唑胺结晶体(类白色固体)，HPLC纯度为99.2％，摩尔收率为78％。
本实施例所得泰地唑胺结晶体也具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种制备泰地唑胺的方法，包括如下反应：
Figure FDA0002909415480000011
即，由式I化合物：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯与式II化合物：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮进行SUZUKI偶联反应，得到泰地唑胺；其特征在于，所述的SUZUKI偶联反应包括如下操作：在室温下，向容器中加入式I化合物、式II化合物、碱、有机膦配体和钯催化剂，所述的钯催化剂选用Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、PdCl2或Pd(AcO)2；所述的有机膦配体选用三苯基膦或三环己基膦；然后加入水和有机溶剂，所述的有机溶剂选用四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或甲苯，并且，水与有机溶剂的体积比为1：(0.1～10)；经过真空和氮气置换后加热至回流，保温在回流状态下进行SUZUKI偶联反应，当SUZUKI偶联反应完全，结束反应，用硅藻土趁热过滤反应液，使收集的滤液自然降温析晶，得到泰地唑胺结晶体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱为有机碱或无机碱，所述的有机碱选用吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或二异丙基胺，所述的无机碱选用碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的泰地唑胺结晶体在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为14.1±0.2°处具有峰强为100％的主特征峰。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的泰地唑胺结晶体在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为9.7°、11.7°、14.1°、16.6°、19.0°、19.3°、21.1°、22.4°、22.8°、23.5°、25.8°、26.1°、28.4°、29.0°处具有特征峰，测试误差为±0.2°。
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